ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L02BB06 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DAROLUTAMIDE

Δαρολουταμίδη

**Φαρμακοδυναμική** Η νταρολουταμίδη, μέσω των εππιπτώσεών της στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, αντιμετωπίζει τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη. Αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και μειώνει σημαντικά τα επίπεδα του ειδικού προστατικού …

Εμπορικά Ονόματα

NUBEQA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-NUBEQA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Γενικός πληθυσμός

Δόση600 mg δύο φορές ημερησίως

Μέγ. δόση1200 mg συνολικά ημερησίως

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικό ιατρό, με εμπειρία στην θεραπεία του καρκίνου του προστάτη. Φαρμακευτικός ευνουχισμός με ένα ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό.
Ηλικιωμένοι

Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση

Δόση300 mg δύο φορές ημερησίως

Συνιστώμενη δόση έναρξης.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B και C)

Δόση300 mg δύο φορές ημερησίως

Συνιστώμενη δόση έναρξης.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της δαρολουταμίδης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της θεραπείας του nmCRPC.

block

SPC-NUBEQA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες

ΠληθυσμόςΓυναίκες

warning

SPC-NUBEQA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Νεφρική δυσλειτουργία

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες
Ηπατική δυσλειτουργία

Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες
Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο κατά τους τελευταίους 6 μήνες, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού επεισοδίου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της σοβαρής/ασταθούς στηθάγχης, της αορτοστεφανιαίας/περιφερικής αρτηριακής παράκαμψης και της συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας

Εάν το NUBEQA συνταγογραφηθεί, οι ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για αυτές τις καταστάσεις σύμφωνα με τις καθιερωμένες συστάσεις.
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και της Pgp

δεν συνιστάται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μικρότερη πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp.
Ταυτόχρονη χρήση με υποστρώματα BCRP, OATP1B1 και OATP1B3

Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν δαρολουταμίδη

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες των υποστρωμάτων
Ταυτόχρονη χρήση με ροσουβαστατίνη

θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή
Παράταση του διαστήματος QT

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QT

οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν την αναλογία οφέλους-κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη του NUBEQA.
Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

SPC-NUBEQA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ισχυροί, μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4, επαγωγείς της Pgp (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό (St. John's Wort), φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη)
Προσοχή

Μείωση της έκθεσης (AUC και Cmax) της δαρολουταμίδης. (Π.χ. μείωση 72% AUC και 52% Cmax με ριφαμπικίνη)

ΣύστασηΔεν συνιστάται η χρήση, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Να εξετάζεται η επιλογή εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος με ανύπαρκτη ή ασθενή πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp.
Αναστολείς του CYP3A4, της Pgp και της BCRP (π.χ. ιτρακοναζόλη)
Παρακολούθηση

Αύξηση της έκθεσης (AUC και Cmax) της δαρολουταμίδης, πιθανή αύξηση κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών. (Π.χ. αύξηση 1,7 φορές AUC και 1,4 φορές Cmax με ιτρακοναζόλη)

ΣύστασηΣυνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση των ασθενών για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της δαρολουταμίδης και ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας της δαρολουταμίδης όπου χρειάζεται. Μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα.
Αναστολείς UGT1A9
Αμελητέα

Αύξηση της έκθεσης (AUC) της δαρολουταμίδης κατά 1,2 φορές.

ΣύστασηΔεν αναμένεται κλινική συσχέτιση. Μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα.
Υποστρώματα της BCRP, του OATP1B1, του OATP1B3 (π.χ. ροσουβαστατίνη, μεθοτρεξάτη, σουλφασαλαζίνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πιταβαστατίνη)
Προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων πλάσματος των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων (π.χ. αύξηση ~5 φορές AUC και Cmax της ροσουβαστατίνης).

ΣύστασηΗ συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Η συγχορήγηση με άλλες BCRP ουσίες θα πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες των υποστρωμάτων.
Υποστρώματα της Pgp (π.χ. διγοξίνη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη)
Αμελητέα

Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση. (Π.χ. καμία αύξηση στην έκθεση της δαβιγατράνης).

ΣύστασηΜπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα.
Υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. βαρφαρίνη, L-θυροξίνη, ομεπραζόλη, μιδαζολάμη)
Αμελητέα

Η δαρολουταμίδη είναι ήπιος επαγωγέας. (Π.χ. μείωση 29% AUC και 32% Cmax της μιδαζολάμης).

ΣύστασηΔεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση. Μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αλοπεριδόλη)
Προσοχή

Η θεραπεία αποκλεισμού ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT.

ΣύστασηΝα αξιολογείται προσεκτικά η συγχορήγηση.

sick

SPC-NUBEQA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Καρδιά

Ισχαιμική καρδιοπάθεια
Καρδιακή ανεπάρκεια

Δέρμα

Εξάνθημα

Μυοσκελετικό

Πόνος στα άκρα
Μυοσκελετικός πόνος
Κάταγμα

Γενικές

Κόπωση
Ασθενικές καταστάσεις

Αίμα

Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων

Εργαστηριακές

Αυξημένη χολερυθρίνη
Αυξημένη AST

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Κόπωση/ασθενικές καταστάσεις (συμπεριλαμβάνει κόπωση και εξασθένηση, λήθαργο και κακουχία)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Πόνος στα άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη

Εργαστηριακές

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Ισχαιμική καρδιοπάθεια (συμπεριλαμβάνει αρτηριοσκλήρωση στεφανιαίας αρτηρίας, στεφανιαία νόσο, απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας, στένωση στεφανιαίας αρτηρίας, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, στηθάγχη, ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου)

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές
Κάταγμα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια (συμπεριλαμβάνει καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενή καταπληξία)

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές

pregnant_woman

SPC-NUBEQA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Δεν ενδείκνυται. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες. Μπορεί να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου.

Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με έγκυο γυναίκα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με NUBEQA.
Γαλουχία
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που θηλάζουν.

Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε αρσενικά.

Δεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπους. Με βάση μελετών σε ζώα το NUBEQA μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε αρσενικά με αναπαραγωγική ικανότητα.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Οι δράσεις των ανδρογόνων στους υποδοχείς ανδρογόνων (AR) ενισχύουν την ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Η νταρολουταμίδη ανταγωνιστικά αναστέλλει τη σύνδεση των ανδρογόνων με τους υποδοχείς τους,…

monitor_heart

SPC-NUBEQA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB06 ### Μηχανισμός δράσης Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) με μια ευέλικτη δομή πολικά υποκατεστημένης πυραζόλης η οποία συνδέεται με…

biotech

SPC-NUBEQA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Γενική εισαγωγή Η δαρολουταμίδη αποτελείται από δύο διαστερεομερή [(S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη] τα οποία αλληλομετατρέπονται μέσω του κύριου κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ονομάζεται κετοδαρολουταμίδη. In vitro, και οι τρεις ουσίες εμφανίζουν…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η νταρολουταμίδη μεταβολίζεται κυρίως από το ηπατικό μικροσωμικό ένζυμο CYP3A4, εκτός από τις UGT1A9 και UGT1A1. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης κετο-νταρολουταμίδη ανευρίσκεται στο πλάσμα σε συγκέντρωση 2 φορές μεγαλύτερη από τη νταρολουταμίδη.

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η νταρολουταμίδη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Στη νηστεία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών, και εντός 3-8 ωρών μετά τη λήψη τροφής. Η διάμεση Tmax κυμαίνεται μεταξύ 3-6 ωρών. Η μέση…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
Ανεπιθύμητες ενέργειες υποστρωμάτων BCRP	more_horizΆλλο / λοιπά	—	Συγχορήγηση με δαρολουταμίδη
Ανεπιθύμητες ενέργειες υποστρωμάτων OATP1B1	more_horizΆλλο / λοιπά	—	Συγχορήγηση με δαρολουταμίδη
Ανεπιθύμητες ενέργειες υποστρωμάτων OATP1B3	more_horizΆλλο / λοιπά	—	Συγχορήγηση με δαρολουταμίδη

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-NUBEQA

expand_more

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικό ιατρό, με εμπειρία στην θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 600 mg δαρολουταμίδης (δύο δισκία των 300 mg) λαμβανόμενα δύο φορές ημερησίως, που ισοδυναμεί με συνολική ημερήσια δόση 1.200 mg (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Φαρμακευτικός ευνουχισμός με ένα ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό.

Δόση που παραλείφθηκε

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η δόση θα πρέπει να ληφθεί μόλις το θυμηθεί ο ασθενής πριν την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει δύο δόσεις μαζί για να αναπληρώσει μια δόση που παραλείφθηκε.

Τροποποίηση της δόσης

Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 ή μια μη ανεκτή ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες), η δόση πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται σε 300 mg δύο φορές ημερησίως έως ότου τα συμπτώματα βελτιωθούν. Η θεραπεία μπορεί κατόπιν να ξεκινήσει εκ νέου σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως. Μείωση της δόσης κάτω των 300 mg δύο φορές ημερησίως δεν συνιστάται, διότι η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης στη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Η δαρολουταμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Child-Pugh B και C), η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της δαρολουταμίδης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της θεραπείας του nmCRPC.

Τρόπος χορήγησης

Το NUBEQA προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα με τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-NUBEQA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γυναίκες οι οποίες είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ. Κύηση και γαλουχία).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-NUBEQA

expand_more

Νεφρική δυσλειτουργία

Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Καθώς η έκθεση μπορεί να είναι αυξημένη, οι συγκεκριμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και η δαρολουταμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς η έκθεση μπορεί να είναι αυξημένη, οι συγκεκριμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσος

Ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο κατά τους τελευταίους 6 μήνες, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού επεισοδίου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της σοβαρής/ασταθούς στηθάγχης, της αορτοστεφανιαίας/περιφερικής αρτηριακής παράκαμψης και της συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της δαρολουταμίδης σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Εάν το NUBEQA συνταγογραφηθεί, οι ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για αυτές τις καταστάσεις σύμφωνα με τις καθιερωμένες συστάσεις.

Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και της Pgp κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δαρολουταμίδη μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση της δαρολουταμίδης στο πλάσμα και δεν συνιστάται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μικρότερη πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες των υποστρωμάτων BCRP, OATP1B1 και OATP1B3, καθώς η συγχορήγηση με δαρολουταμίδη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των υποστρωμάτων το πλάσμα.

Η συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT

Σε ασθενείς με ιστορικό παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. Αλληλεπιδράσεις), οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν την αναλογία οφέλους-κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη του NUBEQA.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Το NUBEQA περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-NUBEQA

expand_more

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαρολουταμίδη

Επαγωγείς του CYP3A4 και της Pgp Η δαρολουταμίδη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp). Η χρήση ισχυρών και μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 και επαγωγέων της Pgp [π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό (St. John’s Wort), φαινυτοΐνη και ριφαμπικίνη] κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δαρολουταμίδη δεν συνιστάται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με ανύπαρκτη ή ασθενή πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση ριφαμπικίνης (600 mg), ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4 και ενός επαγωγέα της Pgp, με μια εφάπαξ δόση δαρολουταμίδης (600 mg) μαζί με τροφή, οδήγησε σε μείωση κατά 72% στη μέση έκθεση (AUC0-72) και μείωση κατά 52% στη Cmax της δαρολουταμίδης.
Αναστολείς του CYP3A4, της Pgp και της BCRP Η δαρολουταμίδη είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4, της Pgp και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων σε περίπτωση χορήγησης αναστολέων του CYP3A4, της Pgp ή της BCRP. Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP3A4, της Pgp ή της BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση δαρολουταμίδης μαζί με ένα συνδυασμό P-gp και δυνατό αναστολέα CYP3A4 αυξάνει την έκθεση της δαρολουταμίδης και πιθανώς να αυξηθεί ο κίνδυνος των ανεπιθύμητων ενεργειών της δαρολουταμίδης. Συνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση στους ασθενείς για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της δαρολουταμίδης και ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας της δαρολουταμίδης όπου χρειάζεται. Η χορήγηση ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως την ημέρα 1 και εφάπαξ ημερησίως τις επόμενες 7 ημέρες), ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, της Pgp και της BCRP, με μια εφάπαξ δόση δαρολουταμίδης (600 mg την ημέρα 5 μαζί με τροφή) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,7 φορές στη μέση έκθεση (AUC0-72) και αύξηση κατά 1,4 φορές στη Cmax της δαρολουταμίδης.
Αναστολείς UGT1A9 Η δαρολουταμίδη είναι ένα υπόστρωμα του UGT1A9. Δεν αναμένεται κλινική συσχέτιση με τη χρήση του φαρμάκου σε περίπτωση χορήγησης του αναστολέα UGT1A9. Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με αναστολείς UGT1A9. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων UGT1A9 με δαρολουταμίδη είχε αύξηση της έκθεσης (AUC0-72) της δαρολουταμίδης 1,2 φορές.

Επιδράσεις της δαρολουταμίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα της BCRP, του OATP1B1 και του OATP1B3 Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 και 1B3. Η συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μικρότερη πιθανότητα αναστολής των BCRP, OATP1B1 και OATP1B3. Η χορήγηση δαρολουταμίδης (600 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες) πριν τη συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ροσουβαστατίνης (5 mg) μαζί με τροφή οδήγησε σε αύξηση περίπου κατά 5 φορές στη μέση έκθεση (AUC) και στη Cmax της ροσουβαστατίνης. Η συγχορήγηση της δαρολουταμίδης μαζί με άλλες BCRP ουσίες θα πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν. Η συγχορήγηση της δαρολουταμίδης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος άλλων συγχορηγούμενων υποστρωμάτων BCRP, OATP1B1 και OATP1B3 (π.χ. μεθοτρεξάτη, σουλφασαλαζίνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πιταβαστατίνη). Συνεπώς, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για ανεπιθύμητες ενέργειες των υποστρωμάτων BCRP, OATP1B1 και OATP1B3. Επιπλέον, η σχετική σύσταση στις πληροφορίες προϊόντος αυτών των υποστρωμάτων θα πρέπει να τηρείται κατά τη συγχορήγηση με δαρολουταμίδη.
Υποστρώματα της Pgp Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων σε περίπτωση χορήγησης υποστρωμάτων της Pgp. Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με υποστρώματα της Pgp (π.χ. διγοξίνη, βεραπαμίλη ή νιφεδιπίνη). Η συγχορήγηση της δαρολουταμίδης μαζί με το ευαίσθητο υπόστρωμα της Pgp ετεξιλική δαβιγατράνη δεν αποκάλυψε καμία αύξηση στην έκθεση (AUC και Cmax) της δαβιγατράνης.
Υποστρώματα του CYP3A4 Η δαρολουταμίδη είναι ήπιος επαγωγέας του CYP3A4. Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων σε περίπτωση χορήγησης υποστρωμάτων του CYP. Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP (π.χ. βαρφαρίνη, L-θυροξίνη, ομεπραζόλη). Η χορήγηση δαρολουταμίδης (600 mg δύο φορές ημερησίως για 9 ημέρες) πριν τη συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης του ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4 μιδαζολάμη (1 mg) μαζί με τροφή, μείωσε τη μέση έκθεση (AUC) και τη Cmax της μιδαζολάμης κατά 29% και 32%, αντίστοιχα. Η δαρολουταμίδη δεν ανέστειλε τον μεταβολισμό επιλεγμένων υποστρωμάτων του CYP in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT Καθώς η θεραπεία αποκλεισμού ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes). Αυτά συμπεριλαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα όπως τα αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα τάξης IA (π.χ., κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης III (π.χ., αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη), η μεθαδόνη, η μοξιφλοξασίνη και τα αντιψυχωσικά (π.χ., αλοπεριδόλη).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-NUBEQA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρείται πιο συχνά είναι κόπωση/ασθενικές καταστάσεις (15,8%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω. Είναι ταξινομημένες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ομαδοποιούνται ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισης τους. Οι ομάδες συχνότητας καθορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κόπωση Κόπωση/ασθενικές καταστάσεις αναφέρθηκαν στο 15,8% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 11,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συμβάντα με χειρότερο βαθμό 3 αναφέρθηκαν στο 0,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Κόπωση (χωρίς να συμπεριλαμβάνει εξασθένηση, λήθαργο ή κακουχία) παρουσιάστηκε στην πλειονότητα των ασθενών (12,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και 8,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο).
Κατάγματα Κατάγματα παρουσιάστηκαν στο 4,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 3,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Ισχαιμική καρδιοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια Ισχαιμική καρδιοπάθεια παρουσιάστηκε στο 3,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συμβάντα βαθμού 5 παρουσιάστηκαν στο 0,3% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Καρδιακή ανεπάρκεια παρουσιάστηκε στο 1,9% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 19,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 9,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το ναδίρ ήταν 256 ημέρες. Οι ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων εκδηλώθηκαν κυρίως ως έντασης βαθμού 1 ή 2. Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 3,5% και στο 0,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Μόνο ένας ασθενής διέκοψε μόνιμα τη δαρολουταμίδη λόγω ουδετεροπενίας. Η ουδετεροπενία ήταν είτε παροδική είτε αναστρέψιμη (88% των ασθενών) και δεν συσχετίστηκε με οποιαδήποτε κλινικά σχετικά σημεία ή συμπτώματα.
Αυξημένη χολερυθρίνη Αυξημένη χολερυθρίνη αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 16,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 6,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα επεισόδια ήταν κυρίως έντασης βαθμού 1 ή 2, δεν σχετίζονταν με οποιαδήποτε κλινικά σχετικά σημεία ή συμπτώματα και ήταν αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της δαρολουταμίδης. Αυξημένη χολερυθρίνη βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 0,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στο σκέλος της δαρολουταμίδης ο μεσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση αυξημένης χολερυθρίνης ήταν 153 ημέρες και η μέση διάρκεια του πρώτου επεισοδίου ήταν 182 ημέρες. Η θεραπεία δεν διακόπηκε σε κανέναν ασθενή λόγω αύξησης της χολερυθρίνης.
Αυξημένη AST Αυξημένη AST αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 22,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 13,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα επεισόδια ήταν κυρίως έντασης βαθμού 1 ή 2, δεν σχετίζονταν με οποιαδήποτε κλινικά σχετικά σημεία ή συμπτώματα και ήταν αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της δαρολουταμίδης. Αυξημένη AST βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 0,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στο σκέλος της δαρολουταμίδης, ο μέσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση αυξημένης AST ήταν 258 ημέρες και η μέση διάρκεια από του πρώτου επεισοδίου ήταν 118 ημέρες. Η θεραπεία δεν διακόπηκε σε κανέναν ασθενή λόγω αύξησης της AST.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-NUBEQA

expand_more

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν ενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, μπορούν να μείνουν έγκυες ή θηλάζουν (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις και Αντενδείξεις).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες της είναι παρόντα στο σπέρμα. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να χρησιμοποιείται μια αντισυλληπτική μέθοδος υψηλής αποτελεσματικότητας (< 1% ποσοστό αποτυχίας ανά έτος) κατά τη διάρκεια και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με NUBEQA για να αποφευχθεί εγκυμοσύνη.

Κύηση

Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η δαρολουταμίδη μπορεί να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μη κλινικές μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες της είναι παρόντα στο σπέρμα. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με έγκυο γυναίμα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με NUBEQA. Η έκθεση του εμβρύου σε έναν αναστολέα του υποδοχέα των ανδρογόνων μέσω μεταφοράς με το σπέρμα στην έγκυο γυναίκα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό θα μπορούσε να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της απέκκρισης της δαρολουταμίδης ή των μεταβολιτών της στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπους σχετικά με την επίδραση της δαρολουταμίδης στη γονιμότητα. Με βάση μελετών σε ζώα το NUBEQA μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε αρσενικά με αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-NUBEQA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB06

Μηχανισμός δράσης

Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) με μια ευέλικτη δομή πολικά υποκατεστημένης πυραζόλης η οποία συνδέεται με υψηλή συγγένεια απευθείας στην περιοχή σύνδεσης με τον συνδέτη υποδοχέα. Ένας κύριος μεταβολίτης κέτο-δαρολουταμίδη παρουσίασε παρόμοια in vitro δράση με αυτή της δαρολουταμίδης. Η δαρολουταμίδη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων, την πυρηνική μετατόπιση του AR και τη μεσολαβούμενη από τον AR μεταγραφή. Η θεραπεία με δαρολουταμίδη μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στον προστάτη οδηγώντας σε ισχυρή αντικαρκινική δραστικότητα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Δεν παρατηρήθηκε καμία παράταση του μέσου διαστήματος QTcF (δηλ. μεγαλύτερη από 10 ms) μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg δαρολουταμίδης δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-NUBEQA

expand_more

Γενική εισαγωγή

Η δαρολουταμίδη αποτελείται από δύο διαστερεομερή [(S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη] τα οποία αλληλομετατρέπονται μέσω του κύριου κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ονομάζεται κετοδαρολουταμίδη. In vitro, και οι τρεις ουσίες εμφανίζουν παρόμοια φαρμακολογική δράση. Η δαρολουταμίδη είναι ελάχιστα διαλυτή σε υδατικούς διαλύτες σε ένα μεγάλο εύρος τιμών pH και είναι γενικά περισσότερο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg (2 δισκία των 300 mg), οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της δαρολουταμίδης 4,79 mg/l (συντελεστής μεταβολής: 30,9%) επιτυγχάνονται συνήθως περίπου 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η αναλογία των δύο διαστερεομερών, (S,R)δαρολουταμίδη προς (S,S)δαρολουταμίδη, άλλαξε από αναλογία 1:1 στο δισκίο σε αναλογία περίπου 1:9 στο πλάσμα με βάση τα δεδομένα AUC0-12 σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μαζί με τροφή, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 2-5 ημέρες επαναλαμβανόμενης χορήγησης δύο φορές ημερησίως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με μια ενδοφλέβια ένεση είναι περίπου 30% μετά την από του στόματος χορήγηση ενός δισκίου NUBEQA που περιέχει 300 mg δαρολουταμίδης υπό συνθήκες νηστείας. Η βιοδιαθεσιμότητα της δαρολουταμίδης ενισχύθηκε κατά 2,0 έως 2,5 φορές όταν χορηγήθηκε με τροφή. Μια παρόμοια αύξηση της έκθεσης παρατηρήθηκε για τον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 119 l, το οποίο υποδεικνύει ότι η δαρολουταμίδη κατανέμεται ευρέως σε ολόκληρο τον οργανισμό τόσο σε χώρους ενδοκυττάριου όσο και εξωκυττάριου υγρού. Η δαρολουταμίδη συνδέεται μετρίως (92%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος χωρίς οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των δύο διαστερεομερών. Ο κύριος μεταβολίτης της δαρολουταμίδης, κετοδαρολουταμίδη, συνδέεται σε υψηλό βαθμό (99,8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η διέλευση της δαρολουταμίδης από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Ωστόσο, η έκθεση του εγκεφάλου στη δαρολουταμίδη από την άποψη της AUC0-24 είναι πολύ χαμηλή, με 4,5% της έκθεσης πλάσματος μετά από μια εφάπαξ δόση σε αρουραίους και 1,9-3,9% μετά από επαναλαμβανόμενη δόση σε ποντικούς. Αυτό υποδεικνύει χαμηλή διέλευση της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό σε αρουραίους και ποντικούς και χαμηλή πιθανότητα διέλευσης της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό στον άνθρωπο σε κλινικά σχετικό βαθμό.

Βιομετασχηματισμός

Τα διαστερεομερή (S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη μπορούν να αλληλομετατρέπονται μέσω του μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη με προτίμηση για την (S,S)δαρολουταμίδη. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 300 mg 14C-δαρολουταμίδης χορηγούμενης ως πόσιμο διάλυμα, η κετοδαρολουταμίδη είναι ο μόνος κύριος μεταβολίτης με περίπου 2 φορές υψηλότερη συνολική έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τη δαρολουταμίδη. Η δαρολουταμίδη και η κετοδαρολουταμίδη αντιπροσώπευαν μαζί το 87,4% της ραδιενέργειας 14C στο πλάσμα, το οποίο υποδεικνύει ότι όλοι οι άλλοι μεταβολίτες είναι ήσσονος σημασίας. Η δαρολουταμίδη μεταβολίζεται ως επί το πλείστον μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου κυρίως από το CYP3A4, καθώς και μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης μεσολαβούμενης προτιμησιακά από το UGT1A9 και το UGT1A1. Επιπλέον, καταδείχθηκε ότι κυρίως οι ισομορφές AKR1C καταλύουν την αναγωγή της κετοδαρολουταμίδης στα διαστερεομερή της ουσίας.

Αποβολή

Η αποτελεσματική ημίσεια ζωή της δαρολουταμίδης και της κετοδαρολουταμίδης στο πλάσμα των ασθενών είναι περίπου 20 ώρες. Από τα δύο διαστερεομερή που αποτελούν τη δαρολουταμίδη, η (S,R)δαρολουταμίδη έχει μικρότερη αποτελεσματική ημίσεια ζωή 9 ωρών σε σύγκριση με την (S,S)δαρολουταμίδη με αποτελεσματική ημίσεια ζωή 22 ωρών. Η κάθαρση της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 116 ml/min (CV: 39,7%). Συνολικά 63,4% του σχετικού με την ουσία υλικού απεκκρίνεται στα ούρα (περίπου 7% αμετάβλητο), ενώ 32,4% απεκκρίνεται στα κόπρανα. Πάνω από 95% της δόσης ανακτήθηκε εντός 7 ημερών μετά τη χορήγηση.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Στο εύρος δόσεων 100 έως 700 mg (μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη κατάσταση), η έκθεση στα δύο διαστερεομερή και στον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη αυξάνεται γραμμικά με τρόπο σχεδόν σχετικό με τη δόση. Με βάση την κορεσμένη απορρόφηση, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της έκθεσης στη δαρολουταμίδη στα 900 mg δύο φορές ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης (65-95 έτη).
Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η AUC και η Cmax για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 2,5 και 1,6 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδεικνύει κατά 1,1, 1,3 και περίπου 1,5 φορές υψηλότερη έκθεση (AUC) της δαρολουταμίδης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 89 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοδιαπίδυση (αιμοκάθαρση) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Ηπατική δυσλειτουργία Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η Cmax και η AUC για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 1,5 και 1,9 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).
Εθνικές διαφορές Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης με βάση την εθνικότητα (Λευκοί, Ιάπωνες, μη Ιάπωνες Ασιάτες, Μαύροι ή Αφροαμερικανοί). Μια φαρμακοκινητική ανάλυσης πληθυσμού έδειξε 1,4 φορές αύξηση στην έκθεση (AUC) σε ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με ασθενείς από όλες τις άλλες περιοχές.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η νταρολουταμίδη, μέσω των εππιπτώσεών της στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, αντιμετωπίζει τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη. Αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και μειώνει σημαντικά τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) μέσω ισχυρού ανταγωνισμού στον υποδοχέα ανδρογόνων.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Οι δράσεις των ανδρογόνων στους υποδοχείς ανδρογόνων (AR) ενισχύουν την ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Η νταρολουταμίδη ανταγωνιστικά αναστέλλει τη σύνδεση των ανδρογόνων με τους υποδοχείς τους, αναστέλλοντας την πυρηνική μετατόπιση του AR, καθώς και τη μεταγραφή που μεσολαβείται από τον AR. Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των διαδικασιών είναι η μείωση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και του μεγέθους του όγκου. Ο κύριος μεταβολίτης της, η κετο-νταρολουταμίδη, εμφανίζει παρόμοια φαρμακολογική δραστηριότητα με το μητρικό φάρμακο, νταρολουταμίδη. Η νταρολουταμίδη έχει βρεθεί ότι συνδέεται ισχυρότερα στον υποδοχέα AR από την [απαλουταμίδη] και την [ενζαλουταμίδη], οι οποίες είναι άλλοι ανταγωνιστές του υποδοχέα ανδρογόνων. Η νταρολουταμίδη μπορεί να δράσει ως ανταγωνιστής του υποδοχέα προγεστερόνης (PR) στο εργαστηριακό περιβάλλον με περίπου 1% δραστηριότητα σε σύγκριση με τις δράσεις της στον υποδοχέα ανδρογόνων. Η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή αυτή τη στιγμή.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η νταρολουταμίδη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Στη νηστεία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών, και εντός 3-8 ωρών μετά τη λήψη τροφής. Η διάμεση Tmax κυμαίνεται μεταξύ 3-6 ωρών. Η μέση σταθερή μέγιστη πλασματική συγκέντρωση νταρολουταμίδης μετά από δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως είναι περίπου 4,79 mg/L. Η Cmax επιτυγχάνεται περίπου 4 ώρες μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg. Η AUC 0-12h είναι περίπου 52,82 h•μg/mL. Επιδράσεις τροφής Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νταρολουταμίδης είναι περίπου 30% μετά από νηστεία και λήψη μίας εφάπαξ δόσης 300 mg. Σταθερές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται μεταξύ 2 και 5 ημερών μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση με τροφή. Η βιοδιαθεσιμότητα της νταρολουταμίδης αυξάνεται κατά 2,0 έως 2,5 φορές όταν χορηγείται με τροφή.

Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, μια ραδιοσημασμένη δόση νταρολουταμίδης σε από του στόματος διάλυμα έδειξε ότι το 63,4% του υλικού που σχετίζεται με τη νταρολουταμίδη απεκκρίθηκε στα ούρα (7% εκ των οποίων ήταν αμετάβλητο φάρμακο) και το 32,4% στα κόπρανα (με 30% αμετάβλητο φάρμακο).

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο φαινομενικός όγκος κατανομής της νταρολουταμίδης είναι περίπου 119L.

Η κάθαρση της νταρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια δόση είναι 116 mL/min (39,7%).

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος για τη νταρολουταμίδη είναι 92% και 99,8% για την κετο-νταρολουταμίδη, τον ενεργό μεταβολίτη. Συνδέονται κυρίως με την αλβουμίνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η νταρολουταμίδη μεταβολίζεται κυρίως από το ηπατικό μικροσωμικό ένζυμο CYP3A4, εκτός από τις UGT1A9 και UGT1A1. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης κετο-νταρολουταμίδη ανευρίσκεται στο πλάσμα σε συγκέντρωση 2 φορές μεγαλύτερη από τη νταρολουταμίδη.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της νταρολουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη της, κετο-νταρολουταμίδης, είναι περίπου 20 ώρες. Μια μελέτη φάσης 1 προσδιόρισε τερματικό χρόνο ημίσειας ζωής που κυμαίνεται μεταξύ 10-15 ωρών.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

περίπου 20 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

92%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

67171867

Μοριακός τύπος

C19H19ClN6O2

Μοριακό βάρος

398.8

IUPAC

N-[(2S)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide

InChIKey

BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N