ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EM03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ALPELISIB

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

PIQRAY

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-PIQRAY

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση300 mg αλπελισίμπη

Μέγ. δόση300 mg

Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αλπελισίμπη (2x 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως σε συνεχιζόμενη βάση. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση Piqray είναι 300 mg.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω ≥75 ετών και ιδιαίτερα για αυτούς που είναι ≥85 ετών.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία: δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή δόσης. Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: χρειάζεται προσοχή καθώς δεν υπάρχει εμπειρία.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A, B ή C): δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Piqray σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-PIQRAY

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-PIQRAY

Προειδοποιήσεις

expand_more

Φουλβεστράντη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης (n=39, μελέτη CBYL719X2101)

Η αποτελεσματικότητα δεν θεωρείται τεκμηριωμένη σε αυτόν τον πληθυσμό.
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης και του αναφυλακτικού σοκ)
Σοβαρές

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά και δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη. Πρέπει να γίνεται έγκαιρη έναρξη της ενδεικνυόμενης θεραπείας.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα (ΕΜ), Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS))
Σοβαρές

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό σοβαρών δερματικών αντιδράσεων

Η θεραπεία με Piqray δεν πρέπει να ξεκινάει.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα (ΕΜ), Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS))
Σοβαρές

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Πρέπει να συμβουλεύονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Αν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα, το Piqray πρέπει να διακόπτεται μέχρι να καθοριστεί η αιτιολογία. Συνιστάται αναζήτηση συμβουλών από δερματολόγο. Αν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά και δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη. Αν δεν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή (βλ. Δοσολογία).
Υπεργλυκαιμία (HHNKS, κετοξέωση)
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν Piqray

Πρέπει να δίνεται η οδηγία για αλλαγές του τρόπου ζωής (π.χ. περιορισμοί στη διατροφή και φυσική δραστηριότητα). Με βάση την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή (βλέπε Δοσολογία). Πρέπει να δίνονται συμβουλές για τα σημεία και τα συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας.
Υπεργλυκαιμία

ΠληθυσμόςΑσθενείς που ήταν διαβητικοί, προδιαβητικοί, είχαν BMI ≥30 ή ήταν ηλικίας ≥75 ετών

Συνιστάται η συχνή αυτό-παρακολούθηση κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες και ιδιαιτέρως εντός των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας.
Υπεργλυκαιμία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιατρικό ιστορικό διαβήτη Τύπου 2

Μπορεί να χρειαστούν εντατική θεραπεία για τον διαβήτη και θα πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση.
Υπεργλυκαιμία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με διαβήτη Τύπου 1 και μη ελεγχόμενο διαβήτη Τύπου 2

Η ασφάλεια του Piqray δεν έχει εδραιωθεί καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη φάσης III.
Πνευμονίτιδα / Οξεία διάμεση πνευμονοπάθεια
Σοβαρές

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λάμβαναν Piqray

Πρέπει να παρέχεται συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε νέο αναπνευστικό σύμπτωμα ή αναπνευστικό σύμπτωμα που παρουσιάζει επιδείνωση. Σε ασθενείς που έχουν νέα αναπνευστικά συμπτώματα ή επιδείνωση ή υποψία πνευμονίτιδας, η θεραπεία με Piqray πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής να αξιολογείται. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο. Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένη πνευμονίτιδα.
Διάρροια (αφυδάτωση, οξεία νεφρική βλάβη)
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λάμβαναν Piqray

Με βάση την βαρύτητα της διάρροιας, μπορεί να απαιτηθεί διακοπή της χορήγησης του Piqray, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή (βλ. Δοσολογία). Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες να ξεκινήσουν αντιδιαρροϊκή αγωγή, να αυξήσουν τα υγρά από του στόματος, και να ενημερώσουν τον ιατρό τους εάν παρουσιαστεί διάρροια.
Οστεονέκρωση της γνάθου

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Piqray και διφωσφωνικά ή αναστολείς σύνδεσης του RANK

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται.
Οστεονέκρωση της γνάθου

ΠληθυσμόςΑσθενείς με οστεονέκρωση της γνάθου από προηγούμενη ή ταυτόχρονη θεραπεία με διφωσφωνικά/denosumab σε εξέλιξη

Η θεραπεία με Piqray δεν πρέπει να ξεκινά.
Οστεονέκρωση της γνάθου

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται συμβουλή να αναφέρουν άμεσα κάθε νέο ή επιδεινούμενο στοματικό σύμπτωμα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν οστεονέκρωση της γνάθου, πρέπει να ξεκινά η καθιερωμένη ιατρική αντιμετώπιση.
Συμπτωματική σπλαχνική νόσος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με συμπτωματική σπλαχνική νόσο

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχουν μελετηθεί.
Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

SPC-PIQRAY

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Αναστολείς BCRP
προσοχή

Αύξηση συστηματικής έκθεσης στην αλπελισίμπη

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για τοξικότητα.
Ουσίες που μειώνουν την οξύτητα (π.χ. ρανιτιδίνη, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές υποδοχέα H2, αντιόξινα)
προσοχή

Μείωση βιοδιαθεσιμότητας/έκθεσης της αλπελισίμπης (πιο εμφανές σε κατάσταση νηστείας)

ΣύστασηΜπορεί να συγχορηγηθεί με την προϋπόθεση η αλπελισίμπη να λαμβάνεται αμέσως μετά το φαγητό.
Υποστρώματα CYP2B6, CYP2C9, CYP3A
προσοχή

Η αλπελισίμπη μπορεί να προκαλέσει την μεταβολική κάθαρση αυτών των φαρμάκων.
Υποστρώματα CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (χρονοεξαρτώμενη αναστολή)
προσοχή

Η αλπελισίμπη μπορεί να αναστείλει την μεταβολική κάθαρση αυτών των φαρμάκων.
Υποστρώματα CYP3A4 (π.χ. εβερόλιμο, μιδαζολάμη)

Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (με εβερόλιμο).

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.
Υποστρώματα CYP3A4 με δυνατότητα χρονοεξαρτώμενης αναστολής, επαγωγής (π.χ. ριφαμπικίνη, ριμποσικλίμπη, ενκοραφενίμπη)
προσοχή

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βαρφαρίνη)
προσοχή

Η φαρμακολογική δραστικότητα μπορεί να μειωθεί από την επαγωγική επίδραση της αλπελισίμπης.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2B6 ή υποστρώματα CYP2B6 με στενό θεραπευτικό παράθυρο (π.χ. βουπροπιόνη)
προσοχή

Η αλπελισίμπη μπορεί να μειώσει την κλινική δραστικότητα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

ΣύστασηΠρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.
Ευαίσθητα υποστρώματα μεταφορέων (OAT3, σπλαχνική BCRP, P-gp) με στενό θεραπευτικό δείκτη
προσοχή

Η αλπελισίμπη μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.

ΣύστασηΘα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ορμονικά αντισυλληπτικά

Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες που να αξιολογούν τη δυνατότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου.

sick

SPC-PIQRAY

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Ουρολοίμωξη

Αίμα

Αναιμία
Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Μεταβολισμός

Αυξημένη γλυκόζη πλάσματος
Μειωμένη γλυκόζη πλάσματος
Μειωμένη όρεξη
Υποκαλιαιμία
Υπασβεστιαιμία
Μειωμένο μαγνήσιο
Αφυδάτωση
Κετοξέωση
Σύνδρομο υπεργλυκαιμικής υπερώσμωσης απουσία κετοξέωσης
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Δυσγευσία

Οφθαλμικές

Θάμβος όρασης
Ξηροφθαλμία

Αγγειακές

Υπέρταση
Λεμφοίδημα

Αναπνευστικό

Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Στοματίτιδα
Έμετος
Κοιλιακό άλγος
Δυσπεψία
Πονόδοντος
Ουλίτιδα
Πόνος ούλων
Παγκρεατίτιδα

Δέρμα

Χειλίτιδα
Εξάνθημα
Αλωπεκία
Κνησμός
Ξηροδερμία
Ερύθημα
Δερματίτιδα
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Πολύμορφο ερύθημα
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Σύνδρομο DRESS

Μυοσκελετικό

Μυϊκοί σπασμοί
Μυαλγία
Οστεονέκρωση γνάθου

Νεφρά/Ουροποιητικό

Οξεία νεφρική βλάβη

Γενικές

Κόπωση
Φλεγμονή βλεννογόνου
Περιφερικό οίδημα
Πυρεξία
Ξηρότητα βλεννογόνου
Οίδημα

Εργαστηριακές

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση
Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη λιπάση
Παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)
Μειωμένη λευκωματίνη
Αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη γλυκόζη πλάσματος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη λιπάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη γλυκόζη πλάσματος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένη λευκωματίνη

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένο μαγνήσιο

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων

Αίμα

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ξηρότητα βλεννογόνου

Γενικές

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Φλεγμονή βλεννογόνου

Γενικές

Πολύ συχνές
Αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Δερματίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Θάμβος όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Λεμφοίδημα

Αγγειακές

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Συχνές
Οίδημα

Γενικές

Συχνές
Οξεία νεφρική βλάβη

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Οστεονέκρωση γνάθου

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουλίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Πολύμορφο ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Πονόδοντος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πόνος ούλων

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Χειλίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Κετοξέωση

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Όχι συχνές
Σύνδρομο DRESS

Δέρμα

Μη γνωστές
Σύνδρομο υπεργλυκαιμικής υπερώσμωσης απουσία κετοξέωσης

Μεταβολισμός

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-PIQRAY

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Το Piqray ενδείκνυται σε άντρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες. Οι μελέτες σε ζώα και ο μηχανισμός δράσης έχουν δείξει ότι η αλπελισίμπη μπορεί να είναι επιβλαβής για το αναπτυσσόμενο έμβρυο, προκαλώντας εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση. Το Piqray δεν ενδείκνυται και δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες. Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα. Το Piqray δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Η κατάσταση εγκυμοσύνης πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. μέθοδο διπλού φραγμού) όταν λαμβάνουν Piqray και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας. Οι άνδρες ασθενείς με σεξουαλικούς συντρόφους που είναι έγκυες, πιθανώς έγκυες ή που θα μπορούσαν να μείνουν έγκυες πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά την σεξουαλική επαφή κατά την διάρκεια λήψης του Piqray και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό αν η αλπελισίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ανθρώπων ή των ζώων. Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο θηλάζον βρέφος συνιστάται οι γυναίκες να μην θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Piqray.
Γονιμότητα
Μπορεί να διαταράξει

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της αλπελισίμπης στη γονιμότητα. Με βάση μελέτες για την τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης σε ζώα η αλπελισίμπη μπορεί να διαταράξει τη γονιμότητα ανδρών και γυναικών με αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).

neurology

SPC-PIQRAY

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικές ουσίες, άλλες αντινεοπλασματικές ουσίες, κωδικός ATC: L01XX65 ### Μηχανισμός δράσης Η αλπελισίμπη είναι α-ειδικός κατηγορίας I αναστολέας φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3Kα). Οι μεταλλάξεις αύξησης…

monitor_heart

SPC-PIQRAY

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-PIQRAY

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η φαρμακοκινητική της αλπελισίμπης ερευνήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν από του στόματος δοσολογικό σχήμα που κυμαινόταν από 30 ως 450 mg ημερησίως. Υγιείς συμμετέχοντες έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις που κυμαίνονταν από 300 ως 400 mg. Η…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c)	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	Κατά τη διαλογή, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray	—
Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c)	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας και έπειτα κάθε 3 μήνες	—
Γλυκόζη νηστείας	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	Τις εβδομάδες 1, 2, 4, 6 και 8 μετά την έναρξη της θεραπείας και μετά κάθε μήνα	—
		Τακτικά, πιο συχνά στις πρώτες 4 εβδομάδες και ειδικά εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας	—
		Καθημερινά για τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας. Μετά συνεχίστε να παρακολουθείτε όσο συχνά χρειάζεται.	Διαβήτης, προδιαβήτης, BMI ≥30 ή ηλικία ≥75
		Τακτικά, τουλάχιστον μέχρι η γλυκόζη νηστείας μειωθεί σε φυσιολογικά επίπεδα	Εμφάνιση υπεργλυκαιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας
		Τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για 8 εβδομές, και στη συνέχεια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιδιαβητικά φάρμακα
Γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG)	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	Κατά τη διαλογή, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-PIQRAY

expand_more

Η έναρξη της θεραπείας με Piqray πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών. Οι ασθενείς με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR) αρνητικό σε υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) προχωρημένο καρκίνο του μαστού πρέπει να επιλέγονται για τη θεραπεία με Piqray με βάση την παρουσία της μετάλλαξης PIK3CA στον όγκο ή στα δείγματα πλάσματος με τη χρήση έγκυρης εξέτασης. Αν δεν εντοπιστεί μετάλλαξη σε δείγμα πλάσματος, πρέπει να εξετάζεται ο ιστός του όγκου εφόσον είναι διαθέσιμος.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αλπελισίμπη (2x 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως σε συνεχιζόμενη βάση. Το Piqray πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά από το φαγητό, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση Piqray είναι 300 mg.

Αν παραληφθεί μια δόση Piqray, μπορεί να ληφθεί αμέσως μετά το φαγητό και εντός 9 ωρών μετά την ώρα που χορηγείται συνήθως. Μετά από περισσότερες από 9 ώρες, η δόση πρέπει να παραλείπεται για εκείνη την ημέρα. Την επόμενη ημέρα το Piqray πρέπει να λαμβάνεται τη συνηθισμένη ώρα. Αν ο ασθενής κάνει εμετό μετά τη λήψη της δόσης του Piqray, ο ασθενής δεν πρέπει να λαμβάνει επιπρόσθετη δόση εκείνη την ημέρα και πρέπει να συνεχίζει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα την επόμενη ημέρα τη συνηθισμένη ώρα.

Το Piqray πρέπει να συγχορηγείται με φουλβεστράντη. Η συνιστώμενη δόση φουλβεστράντης είναι 500 mg που χορηγούνται ενδομυϊκά στις ημέρες 1, 15 και 29 και μία φορά μηνιαίως εφεξής. Παρακαλείσθε να συμβουλεύεστε τις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες για την φουλβεστράντη.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Μπορεί να χρειαστούν τροποποιήσεις δόσης για την βελτίωση της ανεκτικότητας.

Τροποποιήσεις δόσης

Για τη διαχείριση των σοβαρών ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών (ADR) μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή δόσης, μείωση ή/και οριστική διακοπή του Piqray. Αν χρειαστεί μείωση της δόσης, οι κατευθυντήριες οδηγίες μείωσης δόσης για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται στον Πίνακα 1. Συνιστάται μέγιστος αριθμός 2 μειώσεων δόσης μετά τις οποίες ο ασθενής θα πρέπει να διακόπτει οριστικά την θεραπεία με Piqray. Η μείωση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην χειρότερη προηγούμενη τοξικότητα.

Πίνακας 1 Κατευθυντήριες οδηγίες συνιστώμενης μείωσης δόσης για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του Piqray1

Επίπεδο δόσης Piqray	Δόση και σχήμα	Αριθμός και περιεκτικότητα δισκίων
Δόση έναρξης	300 mg/ημέρα συνεχόμενα	2x 150 mg δισκία
Πρώτη μείωση δόσης	250 mg/ημέρα συνεχόμενα	1x 200 mg δισκίο και 1x 50 mg δισκίο
Δεύτερη μείωση δόσης	200 mg/ημέρα συνεχόμενα	1x 200 mg δισκίο

1 Μόνο μία μείωση δόσης επιτρέπεται για την παγκρεατίτιδα.

Οι Πίνακες 2-5 συνοψίζουν τις συστάσεις για προσωρινή διακοπή ή μείωση δόσης ή οριστική διακοπή του Piqray για τη διαχείριση συγκεκριμένων Ανεπιθύμητων Ενεργειών. Η κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού, συμπεριλαμβανομένων των εργαστηριακών τιμών αν κριθεί απαραίτητο, πρέπει να καθοδηγεί το σχέδιο διαχείρισης κάθε ασθενούς με βάση την ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου για την θεραπεία με Piqray.

Υπεργλυκαιμία

Η διαβούλευση με έναν επαγγελματία υγείας που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη και συνιστάται για ασθενείς που είναι προδιαβητικοί ή εκείνους με γλυκόζη νηστείας (FG) >250 mg/dl ή 13,9 mmol/l, δείκτη μάζας σώματος (BMI) ≥30 ή ηλικία ≥75 ετών. Η διαβούλευση με διαβητολόγο ή επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πρέπει να γίνεται πάντοτε για ασθενείς με διαβήτη.

Πίνακας 2 Τροποποίηση δόσης και διαχείριση της υπεργλυκαιμίας 1

| Τιμές γλυκόζης νηστείας (FG)1 | Σύσταση | |—| | Η τροποποίηση της δόσης και ο χειρισμός πρέπει να βασίζονται μόνο στις τιμές γλυκόζης νηστείας (στο πλάσμα/αίμα). | | >ULN-160 mg/dl ή >ULN-8,9 mmol/l | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2. | | >160-250 mg/dl ή >8,9-13,9 mmol/l | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2. Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 21 ημερών με την κατάλληλη από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2,3, μειώστε τη δόση του Piqray κατά 1 επίπεδο δόσης και ακολουθήστε τις ειδικές για την τιμή της FG συστάσεις. | | >250-500 mg/dl ή >13,9-27,8 mmol/l | Διακόψτε το Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2 και εξετάστε το ενδεχόμενο επιπρόσθετων αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων όπως η ινσουλίνη3 για 1-2 ημέρες μέχρι να υποχωρήσει η υπεργλυκαιμία όπως ενδείκνυται κλινικά. Χορηγείστε ενδοφλέβια ενυδάτωση και εξετάστε το ενδεχόμενο της ενδεικνυόμενης θεραπείας (π.χ. παρέμβαση για διαταραχές ηλεκτρολυτών/κετοξέωσης/υπερώσμωσης). Αν η FG μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 3 έως 5 ημερών υπό την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο κατώτερο επίπεδο δόσης. Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 3 έως 5 ημερών υπό την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία, συνιστάται η παροχή συμβουλών από επαγγελματία υγείας με πείρα στην θεραπεία της υπεργλυκαιμίας. Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 21 ημερών μετά την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία2,3, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray. | | >500 mg/dl ή ≥27,8 mmol/l | Διακόψτε το Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία2,3 (χορηγείστε ενδοφλέβια ενυδάτωση και εξετάστε την ενδεικνυόμενη θεραπεία [π.χ. παρέμβαση για διαταραχές ηλεκτρολυτών/κετοξέωσης/υπερώσμωσης]), κάντε επανέλεγχο εντός 24 ωρών και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Αν η FG μειωθεί σε ≤500 mg/dl ή ≤27,8 mmol/l, ακολουθήστε έπειτα τις ειδικές για την τιμή της FG συστάσεις για τα <500 mg/dl. Αν η FG επιβεβαιωθεί στα >500 mg/dl ή ≥27,8 mmol/l μετά από 24 ώρες, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray. |

1 Τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας αντανακλούν το βαθμό υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 4.03 CTCAE = Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα. 2 Τα ενδεικνυόμενα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η μετφορμίνη, οι αναστολείς SGLT2 ευαισθητοποιητές ινσουλίνης (όπως θειαζολιδινεδιόνες ή αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4) πρέπει χορηγούνται και να εξετάζονται οι αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης για συστάσεις δοσολογίας και τιτλοποίησης δόσης, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση του διαβήτη. Η μετφορμίνη συστήθηκε στην φάσης III κλινική μελέτη με τις ακόλουθες οδηγίες: η έναρξη της μετφορμίνης πρέπει να γίνεται στα 500 mg μία φορά ημερησίως. Με βάση την ανεκτικότητα η δόση της μετφορμίνης μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg δύο φορές ημερησίως, στη συνέχεια σε 500 mg με το πρωινό και 1000 mg με το βραδινό γεύμα και στη συνέχεια με περαιτέρω αύξηση σε 1000 mg δύο φορές ημερησίως αν χρειαστεί (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). 3 Όπως συνιστάται στην κλινική μελέτη φάσης III κλινική μελέτη, η ινσουλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για 1-2 ημέρες μέχρι να υποχωρήσει η υπεργλυκαιμία. Ωστόσο, αυτό μπορεί να μην είναι απαραίτητο στην πλειονότητα των περιπτώσεων υπεργλυκαιμίας που προκλήθηκε από την αλπελισίμπη, δεδομένης της σύντομης ημίσειας ζωής της αλπελισίμπης και της προσδοκίας ότι τα επίπεδα γλυκόζης θα σταθεροποιηθούν μετά την διακοπή του Piqray.

Διαβητική και προδιαβητική κατάσταση κατά την έναρξη, BMI ≥30 κατά την έναρξη και ηλικία ≥75 ετών κατά την έναρξη, έχουν βρεθεί να αποτελούν παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αλπελισίμπη. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου ήταν παρόντες στο 74,7% των ασθενών με κάθε βαθμού υπεργλυκαιμία και στο 86,2% των ασθενών με υπεργλυκαιμία βαθμού 3 ή 4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Εξάνθημα

Η χορήγηση αντιισταμινικών από του στόματος μπορεί να εξεταστεί ως προφύλαξη κατά τη χρονική στιγμή έναρξης της θεραπείας με Piqray. Επιπροσθέτως, τα αντιισταμινικά συνιστώνται για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του εξανθήματος. Η τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή πρέπει να ξεκινάει με τα πρώτα σημεία εξανθήματος και τα συστηματικά κορτικοστεροειδή πρέπει να εξετάζονται ως επιλογή για τα μέτρια ως σοβαρά εξανθήματα. Με βάση την βαρύτητα του εξανθήματος το Piqray μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή μείωση δόσης ή οριστική διακοπή όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Πίνακας 3 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση του εξανθήματος 1

| Βαθμός | Σύσταση | |—| | Όλοι οι βαθμοί | Πρέπει πάντα να εξετάζεται το ενδεχόμενο παροχής συμβουλών από δερματολόγο. | | Βαθμός 1 (<10% εμβαδόν επιφάνειας σώματος [ΕΕΣ] με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Εξετάστε την προσθήκη από του στόματος θεραπείας με αντιισταμινικά για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Εάν το ενεργό εξάνθημα δεν βελτιώνεται εντός 28 ημερών κατάλληλης θεραπείας, προσθέστε μια χαμηλή δόση συστηματικού κορτικοστεροειδούς. | | Βαθμός 2 (10-30% ΕΕΣ με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και από του στόματος αντιισταμινικά. Εξετάστε τη χορήγηση θεραπείας με χαμηλή δόση συστηματικού κορτικοστεροειδούς. Εφόσον το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1 εντός 10 ημερών το συστηματικό κορτικοστεροειδές μπορεί να διακοπεί | | Βαθμός 3 (π.χ. σοβαρό εξάνθημα που δεν ανταποκρίνεται σε ιατρική αντιμετώπιση) (>30% ΕΕΣ με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Διακόψτε το Piqray μέχρι το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την θεραπεία με τοπικά/από του στόματος κορτικοστεροειδή και αντιισταμινικά. Μόλις το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. | | Βαθμός 4 (π.χ. σοβαρές πομφόλυγες, δερματικές διαταραχές με εξάνθημα ή αποφολίδωση) (οποιοδήποτε% ΕΕΣ σχετίζεται με εκτενή επιλοίμωξη, με ένδειξη για ενδοφλέβια αντιβιοτικά, απειλητικές για τη ζωή συνέπειες) | Διακόψτε oριστικά το Piqray. |

1 Βαθμολόγηση σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.0

Διάρροια

Πίνακας 4 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση της διάρροιας

| Βαθμός1 | Σύσταση | |—| | Βαθμός 1 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. | | Βαθμός 2 | Διακόψτε τη χορήγηση του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Εάν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμό ≤1, τότε ξαναρχίστε το Piqray στο ίδιο επίπεδο δόσης. Εάν η διάρροια επανεμφανισθεί σε βαθμό ≥2 διακόψτε τη χορήγηση του Piqray μέχρι να βελτιωθεί σε βαθμό ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. | | Βαθμός 32 | Διακόψτε τη χορήγηση του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολούθηση σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Εάν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμό ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. | | Βαθμός 42 | Διακόψτε οριστικά το Piqray |

1 Βαθμολόγηση σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5. 2 Επιπλέον ο χειρισμός των ασθενών πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα φροντίδας, περιλαμβανομένων παρακολούθησης ηλεκτρολυτών, χορήγηση αντιεμετικών και αντιδιαρροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων ή/και αναπλήρωση υγρών και συμπληρώματα ηλεκτρολυτών σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.

Άλλες τοξικότητες

Πίνακας 5 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση άλλων τοξικοτήτων (με την εξαίρεση της υπεργλυκαιμίας, του εξανθήματος και της διάρροιας)1

1 Βαθμός σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.0 2 Για την παγκρεατίτιδα βαθμού 2 και 3 διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι την βελτίωση σε βαθμό ≤1 και ξαναρχίστε στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. Επιτρέπεται μόνο μία μείωση δόσης. Αν επανεμφανιστεί η τοξικότητα, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray. 3 Για αύξηση ολικής χολερυθρίνης βαθμού 2 διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι την υποχώρηση σε βαθμού ≤1 και ξαναρχίστε στο ίδιο επίπεδο δόσης αν η βελτίωση έγινε σε ≤14 ημέρες ή ξαναρχίστε στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης εάν η βελτίωση έγινε σε >14 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω (βλ. Φαρμακοκινητικές). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω ≥75 ετών και ιδιαίτερα για αυτούς που είναι ≥85 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με το Piqray σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία Με βάση μια μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία σε ασθενείς χωρίς καρκίνο με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A, B ή C, αντίστοιχα) (βλέπε Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Piqray σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Piqray προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Δεν πρέπει να τα μασώνται, να συνθλίβονται ούτε να κόβονται στα δύο πριν από την κατάποση. Τα δισκία που είναι σπασμένα, έχουν ραγίσει ή δεν είναι ακέραια καθ’ οιονδήποτε τρόπο δεν πρέπει να λαμβάνονται.

block

Αντενδείξεις

SPC-PIQRAY

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-PIQRAY

expand_more

Φουλβεστράντη

Εξ’ αιτίας περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης (n=39, μελέτη CBYL719X2101), η αποτελεσματικότητα δεν θεωρείται τεκμηριωμένη σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης)

Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης και του αναφυλακτικού σοκ), που εκδηλώνονται με συμπτώματα που περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, δύσπνοια, εξάψεις, εξάνθημα, πυρετό ή ταχυκαρδία αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Piqray σε κλινικές μελέτες (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά και δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη σε ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Πρέπει να γίνεται έγκαιρη έναρξη της ενδεικνυόμενης θεραπείας.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με την αλπελισίμπη. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και το πολύμορφο ερύθημα (ΕΜ) αναφέρθηκαν σε 1 (0,4%) και 3 (1,1%) ασθενείς, αντίστοιχα. Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Η θεραπεία με Piqray δεν πρέπει να ξεκινάει σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών δερματικών αντιδράσεων.

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων (π.χ. πρόδρομο πυρετού, γριππώδη συμπτώματα, βλάβες του βλεννογόνου ή επιδεινούμενο δερματικό εξάνθημα). Αν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, το Piqray πρέπει να διακόπτεται μέχρι να καθοριστεί η αιτιολογία της αντίδρασης. Συνιστάται αναζήτηση συμβουλών από δερματολόγο.

Αν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη του Piqray σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενες σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Αν δεν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Piqray, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλέπε Δοσολογία).

Υπεργλυκαιμία

Σοβαρή υπεργλυκαιμία, σε μερικές περιπτώσεις σχετιζόμενη με σύνδρομο υπεργλυκαιμικής υπερώσμωσης απουσία κετοξέωσης (HHNKS) ή κετοξέωση, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Piqray. Μερικά περιστατικά κετοξέοσης με θανατηφόρο έκβαση έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά την κυκλοφορία.

Στη φάσης III κλινική μελέτη, η υπεργλυκαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που ήταν διαβητικοί (0 από 12 ασθενείς [0%] με βαθμού 1-2 και 10 από 12 ασθενείς [83,3%] με βαθμού 3-4), προδιαβητικοί (42 από 159 ασθενείς [26,4%] με βαθμού 1-2 και 77 από 159 ασθενείς [48,4%] με βαθμού 3-4), είχαν BMI ≥30 κατά την διαλογή (13 από 74 ασθενείς [17,6%] με βαθμού 1-2 και 38 από 74 ασθενείς [51,4%] με βαθμού 3-4) ή ήταν ηλικίας ≥75 ετών (6 από 34 ασθενείς [17,6%] με βαθμού 1-2 και 19 από 34 ασθενείς [55,9%] με βαθμού 3-4).

Καθώς η υπεργλυκαιμία μπορεί να παρουσιαστεί με αιφνίδια έναρξη μετά από την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται η συχνή αυτό-παρακολούθηση κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες και ιδιαιτέρως εντός των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Ένα συγκεκριμένο πρόγραμμα για την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας προτείνεται στον Πίνακα 6. Στη φάσης III κλινική μελέτη οι ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη ενίσχυσαν τη χρήση των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Piqray. Σε όλους τους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία για αλλαγές του τρόπου ζωής που μπορεί να μειώσουν την υπεργλυκαιμία (π.χ. περιορισμοί στη διατροφή και φυσική δραστηριότητα).

Πίνακας 6 Πρόγραμμα για την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας

	Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Piqray	Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε ασθενείς με διαβήτη, προδιαβητικούς, με BMI ≥30 η ηλικίας ≥75 που λαμβάνουν θεραπεία με Piqray
Κατά τη διαλογή πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray	Έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης νηστείας στο πλάσμα (FPG), HbA1c και βελτίωση των επιπέδων γλυκόζης αίματος του ασθενούς. (βλ. πίνακα 2)
Μετά την έναρξη της θεραπείας με Piqray σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις	Παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τις εβδομάδες 1, 2, 4, 6 και 8 μετά την έναρξη της θεραπείας και μετά κάθε μήνα.
Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τακτικά, πιο συχνά στις πρώτες 4 εβδομάδες και ειδικά εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας*.	Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας καθημερινά για τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας. Μετά συνεχίστε να παρακολουθείτε την γλυκόζη νηστείας όσο συχνά χρειάζεται για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας*.
	Η HbA1c πρέπει να παρακολουθείται μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας και έπειτα κάθε 3 μήνες.
Αν εμφανιστεί υπεργλυκαιμία μετά την έναρξη της θεραπείας με το Piqray σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις	Παρακολουθήστε την γλυκόζη νηστείας τακτικά, σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα φροντίδας υγείας και τουλάχιστον μέχρι η γλυκόζη νηστείας μειωθεί σε φυσιολογικά επίπεδα.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιδιαβητικά φάρμακα συνεχίστε την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για 8 εβδομάδες, και στη συνέχεια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες και παρακολουθείτε την γλυκόζης νηστείας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας με ειδικότητα στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας.

*Όλη η παρακολούθηση της γλυκόζης πρέπει να γίνεται κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πρέπει να δίνονται συμβουλές στους ασθενείς για τα σημεία και τα συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας (π.χ. υπερβολική δίψα, περισσότερη ούρηση απ’ ό,τι συνήθως ή μεγαλύτερη ποσότητα ούρων απ’ ό,τι συνήθως, αυξημένη όρεξη με απώλεια βάρους).

Στους 190 ασθενείς με υπερλυκαιμία, 87,4% (166/190) αντιμετωπίστηκαν με αντιδιαβητική αγωγή, και 75,8% (144/190) ανέφεραν τη χρήση μετφορμίνης ως μόνου παράγοντα ή σε συνδυασμό με άλλη αντιδιαβητική αγωγή (π.χ. ινσουλίνη, αναστολείς της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 (DPP-4), αναστολείς SGLT2 και σουλφονυλουρίες).

Από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή χρησιμοποιήθηκε σε 154 ασθενείς. Από αυτούς τους 154 ασθενείς, 17 (11,0%) διέκοψαν την υπό μελέτη θεραπεία λόγω υπεργλυκαιμίας. Ταυτόχρονη αγωγή με ινσουλίνη χρησιμοποιήθηκε σε 54 ασθενείς. Από αυτούς 13 (24,1%) διέκοψαν την υπό μελέτη θεραπεία λόγω υπεργλυκαιμίας.

Από 162 ασθενείς με υπεργλυκαιμία βαθμού ≥2, 155 είχαν βελτίωση τουλάχιστον κατά1 βαθμό, ο διάμεσος χρόνος έως την βελτίωση ήταν 8 ημέρες (95% CI: 8 έως 10 ημέρες).

Από τους ασθενείς με αυξημένη FPG που συνέχισαν τη θεραπεία με φουλβεστράντη μετά την διακοπή του Piqray, (n=58), 98,3% (n=57) είχαν επίπεδα FPG που επέστρεψαν στις αρχικές τιμές. Η ασφάλεια του Piqray σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1 και μη ελεγχόμενο διαβήτη Τύπου 2 δεν έχει εδραιωθεί καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη φάσης III. Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ιατρικό ιστορικό διαβήτη Τύπου 2. Οι ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να χρειαστούν εντατική θεραπεία για τον διαβήτη και θα πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση. Με βάση την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή του Piqray όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλέπε Δοσολογία).

Πνευμονίτιδα

Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιπτώσεων πνευμονίτιδας/ οξείας διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς που λάμβαναν Piqray σε κλινικές μελέτες. Πρέπει να παρέχεται συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε νέο αναπνευστικό σύμπτωμα ή αναπνευστικό σύμπτωμα που παρουσιάζει επιδείνωση. Σε ασθενείς που έχουν νέο αναπνευστικό σύμπτωμα ή αναπνευστικό σύμπτωμα που παρουσιάζει επιδείνωση ή που υποπτεύονται ότι έχουν αναπτύξει πνευμονίτιδα, η θεραπεία με Piqray πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να αξιολογείται για πνευμονίτιδα. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά σημεία από το αναπνευστικό και συμπτώματα όπως υποξία, βήχα, δύσπνοια ή διάμεσες διηθήσεις σε ακτινολογική εξέταση και στους οποίους έχει αποκλειστεί η λοίμωξη, η νεοπλασία και άλλα αίτια μέσω των ενδεικνυόμενων εξετάσεων. Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένη πνευμονίτιδα.

Διάρροια

Σοβαρή διάρροια και κλινικές συνέπειες, όπως η αφυδάτωση και η οξεία νεφρική βλάβη, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray και υποχώρησαν με την κατάλληλη παρέμβαση. 59,5% των ασθενών (n=169) παρουσίασαν διάρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray. Διάρροια βαθμού 3 παρουσιάστηκε στο 7% (n=20) των ασθενών ενώ περιστατικά βαθμού 4 δεν έχουν αναφερθεί. Μεταξύ των ασθενών με διάρροια βαθμού 2 ή 3 (n=71), ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 50 ημέρες (εύρος: 1 έως 954 ημέρες). Μειώσεις δόσης του Piqray απαιτήθηκαν σε 5,6% των ασθενών και 2,8% των ασθενείς διέκοψαν το Piqray εξαιτίας της διάρροιας. Στους 169 ασθενείς που παρουσίασαν διάρροια, αντιδιαρροϊκή αγωγή (π.χ. λοπεραμίδη) για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων απαιτήθηκε για το 64,5% (109/169). Με βάση την βαρύτητα της διάρροιας, μπορεί να απαιτηθεί διακοπή της χορήγησης του Piqray, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 (βλ. Δοσολογία). Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες να ξεκινήσουν αντιδιαρροϊκή αγωγή, να αυξήσουν τα υγρά από του στόματος, και να ενημερώσουν τον ιατρό τους εάν παρουσιαστεί διάρροια ενόσω λαμβάνουν Piqray.

Οστεονέκρωση της γνάθου

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται όταν το Piqray και διφωσφωνικά ή αναστολείς σύνδεσης του RANK (π.χ. denosumab) χρησιμοποιούνται είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά. Η θεραπεία με Piqray δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με οστεονέκρωση της γνάθου από προηγούμενη ή ταυτόχρονη θεραπεία με διφωσφωνικά/denosumab σε εξέλιξη. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται συμβουλή να αναφέρουν άμεσα κάθε νέο ή επιδεινούμενο στοματικό σύμπτωμα (όπως οδοντική κινητικότητα πόνος ή οίδημα, μη επούλωση πληγών του στόματος ή έκκριμα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Piqray. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν οστεονέκρωση της γνάθου, πρέπει να ξεκινά η καθιερωμένη ιατρική αντιμετώπιση.

Συμπτωματική σπλαχνική νόσος

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με συμπτωματική σπλαχνική νόσο.

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-PIQRAY

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της αλπελισίμπης στο πλάσμα

Αναστολείς BCRP Η αλπελισίμπη είναι υπόστρωμα για το BCRP in vitro, και εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ και στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Το BCRP εμπλέκεται στην αποβολή μέσω ήπατος και χοληφόρων και στην εντερική απέκκριση της αλπελισίμπης, επομένως η αναστολή του BCRP στο ήπαρ και στο έντερο κατά τη διάρκεια της αποβολής μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης στην αλπελισίμπη. Για το λόγο αυτό συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για τοξικότητα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με αναστολείς του BCRP (π.χ. ελτρομβοπάγη, λαπατινίμπη, παντοπραζόλη).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της αλπελισίμπης στο πλάσμα

Ουσίες που μειώνουν την οξύτητα Η συγχορήγηση του ανταγωνιστή του υποδοχέα H2 ρανιτιδίνη σε συνδυασμό με εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg αλπελισίμπη μείωσε ελαφρώς τη βιοδιαθεσιμότητα της αλπελισίμπης και μείωσε τη συνολική έκθεση στην αλπελισίμπη. Κατά την λήψη γεύματος με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες (LFLC), η AUCinf μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 21% και η Cmax κατά 36% με τη ρανιτιδίνη. Κατά την απουσία τροφής, η επίδραση ήταν πιο εμφανής με 30% μείωση της AUCinf και 51% μείωση στη Cmax με τη ρανιτιδίνη σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας χωρίς τη συγχορήγηση ρανιτιδίνης. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε σημαντική επίδραση της συγχορήγησης ουσιών μείωσης των οξέων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων αντλίας πρωτονίων, των ανταγωνιστών υποδοχέα H2 και των αντιόξινων, στην φαρμακοκινητική της αλπελισίμπης. Συνεπώς, η αλπελισίμπη μπορεί να συγχορηγηθεί με παράγοντες που μειώνουν τα οξέα, με την προυπόθεση η αλπελισίμπη να λαμβάνεται αμέσως μετά το φαγητό (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθούν από την αλπελισίμπη

Με βάση τα αποτελέσματα των μεταβολικών μελετών επαγωγής και αναστολής in vitro η αλπελισίμπη μπορεί να προκαλέσει την μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα CYP2B6, CYP2C9 και CYP3A και μπορεί να αναστείλει την μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 (χρονοεξαρτώμενη αναστολή) αν επιτευχθούν επαρκώς υψηλές συγκεντρώσεις in vivo.

Υποστρώματα CYP3A4 Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης κατά τη συγχορήγηση του Piqray με υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. εβερόλιμο, μιδαζολάμη). Σε μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων η συγχορήγηση της αλπελισίμπης με εβερόλιμο, που είναι ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4, επιβεβαιώθηκε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (αύξηση της AUC κατά 11,2%) μεταξύ αλπελισίμπης και υποστρωμάτων CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην έκθεση στον εβερόλιμο σε δόσεις της αλπελισίμπης που κυμαίνονταν από 250 ως 300 mg. Συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται το Piqray σε συνδυασμό με υποστρώματα CYP3A4 που επίσης έχουν επιπρόσθετη δυνατότητα χρονοεξαρτώμενης αναστολής και επαγωγής του CYP3A4 που επηρεάζει τον μεταβολισμό τους (π.χ. ριφαμπικίνη, ριμποσικλίμπη, ενκοραφενίμπη).

Υποστρώματα του CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη Καθώς δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για το CYP2C9, συνιστάται προσοχή. Αξιολογήσεις in vitro έδειξαν ότι η φαρμακολογική δραστικότητα των υποστρωμάτων του CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η βαρφαρίνη μπορεί να μειωθεί από την επαγωγική επίδραση της αλπελισίμπης στο CYP2C9.

Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2B6 με στενό θεραπευτικό δείκτη Τα ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη) ή υποστρώματα του CYP2B6 με στενό θεραπευτικό παράθυρο πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με το Piqray, καθώς η αλπελισίμπη μπορεί να μειώσει την κλινική δραστικότητα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Υποστρώματα που είναι υποστρώματα μεταφορέων In vitro αξιολογήσεις έδειξαν ότι η αλπελισίμπη (ή/και ο μεταβολίτης της BZG791) έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τις δραστηριότητες των μεταφορέων φαρμάκων ΟΑΤ3 και σπλαχνική BCRP και P-gp. Το Piqray θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα αυτών των μεταφορέων που επιδεικνύουν στενό θεραπευτικό δείκτη γιατί το Piqray μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Δεν διενεργήθηκαν κλινικές μελέτες που να αξιολογούν τη δυνατότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ αλπελισίμπης και ορμονικών αντισυλληπτικών.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-PIQRAY

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε δεδομένα από 284 ασθενείς στο σκέλος Piqray συν φουλβεστράντη της διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης φάσης ΙΙΙ.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αναφέρθηκαν σε συχνότητα >20% στον συνδυασμένο πληθυσμό της μελέτης με και χωρίς τη μετάλλαξη) ήταν αυξημένη γλυκόζη πλάσματος (79,2%), αυξημένη κρεατινίνη (67,6%), διάρροια (59,5%), αύξηση της γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (53,2%), εξάνθημα (51,8%), μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων (55,3%), ναυτία (46,8%), αύξηση αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (44,0%), αναιμία (44,0%), κόπωση (43,3%), αύξηση λιπάσης (42,6%), μείωση της όρεξης (35,9%), στοματίτιδα (30,3%), έμετος (28,5%), μείωση του βάρους (27,8%), υπασβεστιαιμία (27,8%), μείωση της γλυκόζης του πλάσματος (26,8%) και παράταση του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) (22,2%) και αλωπεκία (20,4%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 (αναφέρθηκαν σε συχνότητα ≥2%) ήταν αυξημένη γλυκόζη πλάσματος (39,1%), εξάνθημα (19,4%), αύξηση γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (12,0%), μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων (9,2%), διάρροια (7,0%), αυξημένη λιπάση (7,0%), υποκαλιαιμία (6,3%), κόπωση (5,6%), μείωση του σωματικού βάρους (5,3%), αναιμία (4,9%), υπέρταση (4,6%), αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (4,2%), ναυτία (2,8%), κρεατινίνη αυξημένη (2,8%) στοματίτιδα (2,5%), υπασβεστιαιμία (2,1%) και φλεγμονή του βλεννογόνου (2,1%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν η υπεργλυκαιμία (6,3%), εξάνθημα (4,2%), διάρροια (2,8%) και κόπωση (2,5%).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την κλινική μελέτη φάσης III και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (Πίνακας 7) παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται πρώτες. Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μικρότερης βαρύτητας. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στην κλινική μελέτη φάσης III και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-PIQRAY

expand_more

Το Piqray ενδείκνυται σε άντρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες ή θηλάζουν (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται ότι οι μελέτες σε ζώα και ο μηχανισμός δράσης έχουν δείξει ότι η αλπελισίμπη μπορεί να είναι επιβλαβής για το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου σε αρουραίους και κουνέλια έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση της αλπελισίμπης κατά την οργανογένεση προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Σε περίπτωση που γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία λαμβάνουν Piqray πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. μέθοδο διπλού φραγμού) όταν λαμβάνουν Piqray και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας με Piqray. Οι άνδρες ασθενείς με σεξουαλικούς συντρόφους που είναι έγκυες, πιθανώς έγκυες ή που θα μπορούσαν να μείνουν έγκυες πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά την σεξουαλική επαφή κατά την διάρκεια λήψης του Piqray και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας με Piqray. Παρακαλείσθε να συμβουλευτείτε την (βλ. Κύηση και γαλουχία) των πληροφοριών συνταγογράφησης για την φουλβεστράντη.

Κύηση

Το Piqray δεν ενδείκνυται και δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις). Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του alplisib σε έγκυους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Το Piqray δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Η κατάσταση εγκυμοσύνης για γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η αλπελισίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ανθρώπων ή των ζώων. Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο θηλάζον βρέφος συνιστάται οι γυναίκες να μην θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Piqray.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της αλπελισίμπης στη γονιμότητα. Με βάση μελέτες για την τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης σε ζώα η αλπελισίμπη μπορεί να διαταράξει τη γονιμότητα ανδρών και γυναικών με αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-PIQRAY

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικές ουσίες, άλλες αντινεοπλασματικές ουσίες, κωδικός ATC: L01XX65

Μηχανισμός δράσης

Η αλπελισίμπη είναι α-ειδικός κατηγορίας I αναστολέας φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3Kα). Οι μεταλλάξεις αύξησης λειτουργικότητας στο γονίδιο που κωδικοποιούν την καταλυτική α-υπομονάδα της PI3K (PIK3CA) οδηγούν σε ενεργοποίηση της PI3Kα και της σηματοδότησης της AKT, κυτταρική μεταμόρφωση και την δημιουργία όγκων σε μοντέλα in vitro και in vivo. Στις κυτταρικές γραμμές του καρκίνου του μαστού η αλπελισίμπη ανέστειλε τη φωσφορυλίωση των κατωφερών στόχων της PI3K συμπεριλαμβανομένης της AKT και εμφάνισε δραστηριότητα σε κυτταρικές γραμμές που ενισχύουν την μετάλλαξη PIK3CA. In vivo, η αλπελισίμπη ανέστειλε το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT και μείωσε την ανάπτυξη των όγκων σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων του καρκίνου του μαστού. Υπάρχουν ευρήματα ότι η αναστολή της PI3K μέσω της θεραπείας με αλπελισίμπη προκαλεί αύξηση της μεταγραφής του υποδοχέα οιστρογόνων (ER) στα καρκινικά κύτταρα του μαστού. Ο συνδυασμός αλπελισίμπης και φουλβεστράντης εμφάνισε αυξημένη αντικαρκινική δράση σε σύγκριση με το κάθε φάρμακο σε μονοθεραπεία στα μοντέλα ξενομοσχευμάτων που προέκυψαν από θετικές σε υποδοχέα οιστρογόνων κυτταρικές γραμμές καρκίνου του μαστού με μετάλλαξη PIK3CA. Το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT ευθύνεται για την ομοιόσταση της γλυκόζης και η υπεργλυκαιμία είναι μια αναμενόμενη στα πλαίσια του στόχου ανεπιθύμητη αντίδραση της αναστολής της PI3K.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Το Piqray αξιολογήθηκε σε μία βασική φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της αλπελισίμπης σε συνδυασμό με φουλβεστράντη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR+), αρνητικό σε ανθρώπινο αυξητικό επιδερμικό παράγοντα 2 (HER2-) προχωρημένο (τοπικοπεριοχικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό) καρκίνο του μαστού των οποίων η νόσος είχε εμφανίσει εξέλιξη ή υποτροπή κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με βάση αναστολέα αρωματάσης (με ή χωρίς συνδυασμό με αναστολέα κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6). Συνολικά 572 ασθενείς εντάχθηκαν σε δύο κοόρτες, μία κοόρτη με καρκίνο του μαστού με την μετάλλαξη PIK3CA και μια κοόρτη χωρίς την μετάλλαξη PIK3CA. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν είτε αλπελισίμπη 300 mg συν φουλβεστράντη είτε εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη σε αναλογία 1:1. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την παρουσία μετάστασης σε πνεύμονες ή/και ήπαρ και την προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα (αναστολείς) κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6. Στην κοόρτη με την μετάλλαξη PIK3CA 169 ασθενείς με μία ή περισσότερες PIK3CA μεταλλάξεις (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G>T μόνο], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ή H1047Y) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν αλπελισίμπη σε συνδυασμό με φουλβεστράντη και 172 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με φουλβεστράντη. Σε αυτήν την κοόρτη 170 (49,9%) ασθενείς είχαν μεταστάσεις σε ήπαρ/πνεύμονες και 20 (5,9%) ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6. Οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος: 25 ως 92 ετών). Το 44,9% των ασθενών ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι και ≤85 ετών. Στους ασθενείς συμπεριλαμβάνονταν Λευκοί (66,3%), Ασιάτες (21,7%) και Μαύροι ή Αφροαμερικανοί (1,2%). Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριλάμβανε έναν άνδρα ασθενή που εντάχθηκε στην κοόρτη με μετάλλαξη PIK3CA και έλαβε θεραπεία με αλπελισίμπη και φουλβεστράντη. 66% και 33,4% των συμετεχόντων είχαν κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 και 1, αντίστοιχα. Το 97,7% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία. Για το 67,7% των συμμετεχόντων η τελευταία θεραπεία πριν από την ένταξη στη μελέτη ήταν ενδοκρινική θεραπεία. Η λετροζόλη και η αναστροζόλη ήταν οι ενδοκρινικές θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν πιο συχνά. Το πλαίσιο της τελευταίας ενδοκρινικής θεραπείας πριν από την ένταξη στην μελέτη ήταν θεραπευτικό για το 47,8% των συμμετεχόντων και επικουρική θεραπεία για το 51,9% των συμμετεχόντων. Συνολικά, το 85,6% των ασθενών θεωρήθηκαν ότι είχαν νόσο με αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία. Πρωτογενής αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (de novo αντίσταση) παρατηρήθηκε στο 13,2% και δευτερογενής αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (υποτροπή/επιδείνωση μετά από μια αρχική ανταπόκριση) στο 72,4% των ασθενών. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσας κατά την έναρξη, η κατάσταση λειτουργικότητας ECOG, η επιβάρυνση από τον όγκο και η προηγούμενη αντινεοπλασματική θεραπεία ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης θεραπείας η αλπελισίμπη 300 mg ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε από του στόματος μία φορά την ημέρα σε συνεχιζόμενη βάση. Η φουλβεστράντη 500 mg χορηγήθηκε ενδομυϊκά στον κύκλο 1 τις ημέρες 1 και 15 και έπειτα την ημέρα 1 του κύκλου 28 ημερών κατά την φάση της θεραπείας (χορήγηση ±3 ημέρες). Δεν επετράπη στους ασθενείς να αλλάξουν από εικονικό φάρμακο σε αλπελισίμπη κατά τη διάρκεια της μελέτης ή μετά την εξέλιξη της νόσου. Το κύριο καταληκτικό σημείο για την μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) με την χρήση των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης Συμπαγών Όγκων (RECIST v1.1), με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού με μετάλλαξη PIK3CA. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) για τους ασθενείς με κατάσταση μετάλλαξης PIK3CA. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη PIK3CA και την συνολική επιβίωση (OS) για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη PIK3CA. Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης (μεταξύ τυχαιοποίησης και ημερομηνίας αποκοπής δεδομένων στις 12-Ιουνίου-2018) στην κοόρτη με μετάλλαξη PIK3CA ήταν 20 μήνες. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην κοόρτη με μετάλλαξη PIK3CA έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στους ασθενείς που λάμβαναν αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη με εκτιμώμενη μείωση κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου 35%.

Πίνακας 8 Μελέτη C2301 - Σύνοψη των εκβάσεων αποτελεσματικότητας (κοόρτη με μετάλλαξη PIK3CA)

| | Piqray + φουλβεστράντη (n=169) | Εικονικό φάρμακο + φουλβεστράντη (n=172) | |—| | Δεδομένα με χρήση δεδομένων της πρωτογενούς ανάλυσης με ημερομηνία αποκοπής 12 Ιουνίου 2018 | | | | Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFSᵃ) (μήνες, 95% CI) | | | | Ακτινολογική αξιολόγηση του ερευνητή# | | | | Κοόρτη μετάλλαξης PIK3CA (N=341) | 11,0 (7,5 έως 14,5) | 5,7 (3,7 έως 7,4) | | Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,65 (0,50 έως 0,85) | | | Τιμή pᵃ | 0,00065 | | | Αξιολόγηση τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής αναθεώρησης*# | | | | Κοόρτη μετάλλαξης PIK3CA (N=173) | 11,1 (7,3 έως 16,8) | 3,7 (2,1 έως 5,6) | | Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,48 (0,32 έως 0,71) | | | Τιμή p | N/A | | | Δεδομένα με χρήση δεδομένων της 2ης ενδιάμεσης OS με ημερομηνία αποκοπής 30 Σεπτεμβρίου 2019 | | | | Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFSᵃ) (μήνες, 95% CI) | | | | Ακτινολογική αξιολόγηση του ερευνητή# | | | | Κοόρτη μετάλλαξης PIK3CA (N=341) | 11,0 (7,5 έως 14,5) | 5,7 (3,7 έως 7,4) | | Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,64 (0,50 έως 0,81) | | | Τιμή p | N/A | | | Συνολική επιβίωση (OS) (Μήνες, 95% CI) | | | | Κοόρτη μετάλλαξης PIK3CA (N=341) | 40,6 (32,2-NE) | 31,2 (26,8-NE) | | Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,77 (0,56 έως 1,06) | | | Τιμή p ᵃ | 0,06 | |

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ασθενών, N/A = δεν εφαρμόζεται, ΝΕ = δεν μπορεί να εκτιμηθεί ᵃ Η τιμή p λαμβάνεται από το μονής κατεύθυνσης στρωματοποιημένο τεστ log-rank.

Σύμφωνα με τα RECIST 1.1

Με βάση προσέγγιση που βασίζεται σε έλεγχο 50%

Στην κοορτή με μετάλλαξη PIK3CA οι αναλύσεις υποομάδων όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή μέσω παραγόντων στρωματοποίησης τυχαιοποίησης έδειξαν γενικά σταθερή επίδραση της θεραπείας υπέρ του σκέλους της αλπελισίμπης, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία μεταστάσεων σε πνεύμονες/ήπαρ. Μεταξύ 20 ασθενών με προηγούμενη χρήση αναστολέων CDK4/6 ο λόγος κινδύνου (HR) ήταν 0,48 (95% CI: 0,17, 1,36). Η διάμεση PFS ήταν 1,8 μήνες (95% CI: 1,7, 3,6) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη και 5,5 μήνες (95% CI: 1,6, 16,8) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη. Με τη χρήση δεδομένων ημερομηνίας αποκοπής 12-Ιουνίου-2018, τα αποτελέσματα για την PFS για την υποομάδα των ασθενών με ενδοκρινική αντίσταση (HR=0,64; 95% CI: 0,49, 0,85, n=292) και των ασθενών με ενδοκρινική ευαισθησία (HR=0.87; 95% CI: 0.35, 2.17, n=39) ευνοούσαν το σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη. Ο αριθμός των ασθενών με ενδοκρινική ευαισθησία με μετάλλαξη PIK3CA ήταν περιορισμένος (n=39) και τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Με χρήση ημερομηνίας αποκοπής 12-Ιουνίου-2018, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ήταν 35,7% (95% CI: 27,4, 44,7)) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 16,% (95% CI: 10,4, 23,5) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη.

Σχήμα 1 Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στην κοόρτη με μετάλλαξη PIK3CA σύμφωνα με την αξιολόγηση του τοπικού ερευνητή

[Γράφημα Kaplan-Meier, δεν μπορεί να αναπαρασταθεί σε κείμενο.]

Χρονικές στιγμές αποκοπής Αλπελισίμπη + fulv. (n/N = 103/169) Placebo + fulv. (n/N = 129/172) Λόγος κινδύνου = 0,65 95% CI [0,50, 0,85] Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%) Χρόνος (μήνες) Διάμεσες τιμές Kaplan-Meier (μήνες) Αλπελισίμπη + fulv.: 11,0 εικονικό φάρμακο + fulv.: 5,7 Log rank p-τιμή 1-κατεύθυνση = 0,00065 Χρόνος (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων που είναι ακόμα σε κίνδυνο Αλπελισίμπη + fulv. Placebo + fulv.

Κοόρτη χωρίς μετάλλαξη PIK3CA Δεν παρατηρήθηκε όφελος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν είχαν μετάλλαξη ιστού PIK3CA.

Προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης στη μελέτη CBYL719X2102 Ασθενείς με προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης δεν περιλήφθηκαν στην κύρια μελέτη. Στη μελέτη φάσης Ι CBYL719X2101, 39 ασθενείς ανέφεραν προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης. Οι βέλτιστες συνολικές ανταποκρίσεις στη θεραπεία με αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη για τους 21 ασθενείς με μεταλλάξεις PIK3CA και μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ήταν μερική ανταπόκριση σε 7 ασθενείς, σταθερή νόσος σε 11 ασθενείς και επιδείνωση της νόσου σε 2 ασθενείς. Ως εκ τούτου, τα στοιχεία αποτελεσματικότητας αυτής της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με φουλβεστράντη δεν έχουν τεκμηριωθεί εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων που υπάρχουν αυτή τη στιγμή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Piqray σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-PIQRAY

expand_more

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση της αλπελισίμπης από του στόματος ο διάμεσος χρόνος ως την επίτευξη της κορυφαίας συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) κυμαινόταν μεταξύ 2,0 ως 4,0 ώρες, ανεξαρτήτως της δόσης, του χρόνου ή του θεραπευτικού σχήματος. Με βάση τη δημιουργία μοντέλου για την απορρόφηση η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε ότι ήταν πολύ υψηλή (>99%) υπό συνθήκες λήψης τροφής αλλά χαμηλότερη σε συνθήκες νηστείας (~68,7% σε δόση 300 mg). Τα επίπεδα πλάσματος της αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση μετά από την καθημερινή δοσολογία μπορούν να αναμένονται ότι θα επιτευχθούν την ημέρα 3 μετά την έναρξη της θεραπείας στους περισσότερους ασθενείς.

Επίδραση της τροφής Η απορρόφηση της αλπελισίμπης επηρεάζεται από την τροφή. Σε υγιείς εθελοντές μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg αλπελισίμπη, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά και πολλές θερμίδες (HFHC) (985 θερμίδες με 58,1 g λίπους) αύγασε την AUCinf κατά 73% και την Cmax κατά 84% και ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες (LFLC) (334 θερμίδες με 8,7 g λίπους) αύξησε την AUCinf κατά 77% και την Cmax κατά 145%. Δεν βρέθηκε καμία σημαντική διαφορά για την AUC inf μεταξύ γεύματος με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες και γεύματος με υψηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες με γεωμετρική μέση αναλογία 0,978 (CI: 0,876, 1,09), συμπεραίνοντας ότι ούτε το περιεχόμενο σε λιπαρά ούτε η συνολική πρόσληψη θερμίδων δεν είχε σημαντικό αντίκτυπο στην απορρόφηση. Η αύξηση της γαστρεντερικής διαλυτότητας από την χολή, που απεκκρίνεται ως ανταπόκριση στην πρόσληψη τροφής είναι η πιθανή αιτία της επίδρασης της τροφής. Επομένως, το Piqray πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά το φαγητό και περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα.

Κατανομή

Η αλπελισίμπη δεσμεύεται μέτρια στην πρωτεΐνη με ελεύθερο κλάσμα 10,8% ανεξαρτήτως της συγκέντρωσης. Η αλπελισίμπη ήταν εξίσου κατανεμημένη μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος με μέση in vivo αναλογία αίματος-πλάσματος 1,03. Καθώς η αλπελισίμπη είναι υπόστρωμα των ανθρώπινων μεταφορέων εκροής, δεν αναμένεται να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους ανθρώπους. Ο όγκος της κατανομής της αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση (Vss/F) εκτιμάται στα 114 λίτρα (διακύμανση μεταξύ ατόμων CV% 46%).

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες έδειξαν ότι ο σχηματισμός του μεταβολίτη υδρόλυσης BZG791 μέσω χημικής και ενζυματικής αμιδικής υδρόλυσης είναι σημαντικό μεταβολικό μονοπάτι και ακολουθείται από μικρή συμβολή του CYP3A4. Η υδρόλυση της αλπελισίμπης συμβαίνει συστηματικά τόσο από την χημική αποσύνθεση όσο και από την ενζυματική υδρόλυση μέσω ευρέως εκφραζόμενων υψηλής δυνατότητας ενζύμων (εστεράσες, αμιδάσες, χολινεστεράση) που δεν περιορίζονται στο ήπαρ. Οι διαμεσολαβούμενοι από το CYP3A4 μεταβολίτες και γλυκουρονίδια κάλυψαν το ~15% της δόσης, το BZG791 κάλυψε το ~40-45% της δόσης. Το υπόλοιπο μέρος της δόσης που απορροφήθηκε απεκκρίθηκε ως αλπελισίμπη.

Αποβολή

Η αλπελισίμπη εμφανίζει χαμηλή κάθαρση με 9,2 l/ώρα (CV% 21%) με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπό συνθήκες λήψης τροφής. Η ημίσεια ζωή που προκύπτει από τον πληθυσμό, ανεξαρτήτως δόσης και χρόνου ήταν 8 ως 9 ώρες σε σταθερή κατάσταση με 300 mg μία φορά την ημέρα. Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας ανθρώπων, μετά την από του στόματος χορήγηση η αλπελισίμπη και οι μεταβολίτες της αποβλήθηκαν στα κόπρανα (81,0%), κυρίως μέσω της αποβολής μέσω του ήπατος και των χοληφόρων ή/και της εντερικής απέκκρισης της αλπελισίμπης ή μεταβολίστηκαν σε BZG791. Η απέκκριση στα ούρα είναι ελάχιστη (13,5%), με αμετάβλητη αλπελισίμπη (2%). Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση [14C]-αλπελισίμπης, το 94,5% της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε εντός 8 ημερών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική διαπιστώθηκε ότι ήταν γραμμική όσον αφορά τη δόση και τον χρόνο υπό συνθήκες λήψης τροφής μεταξύ 30 και 450 mg. Μετά από πολλαπλές δόσεις η έκθεση στην αλπελισίμπη (AUC) σε σταθερή κατάσταση είναι μόνο ελαφρώς υψηλότερη από την εφάπαξ δόση με μέση συσσώρευση 1,3 ως 1,5 με ημερήσιο δοσολογικό σχήμα.

Μεταβολική αλληλεπίδραση

Υποστρώματα CYP3A4 Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων με το ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4 εβερόλιμους, η AUC αυξήθηκε κατά 11,2%. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική μεταβολή ως αποτέλεσμα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με υποστρώματα του CYP3A4.

Επαγωγείς και αναστολείς του CYP3A4 Οι επιδράσεις των επαγωγέων ή αναστολέων του CPY3A4 δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές μεταβολές στη συνολική έκθεση ως αποτέλεσμα του χαμηλού κλάσματος (<15%) που μεταβολίζεται από το CYP3A4.

Αλληλεπίδραση με βάση τους μεταφορείς

Με βάση δεδομένα in vitro, η αναστολή του νεφρικού μεταφορέα οργανικών ανιόντων ΟΑΤ3 από την αλπελισίμπη (ή/και τον μεταβολίτη της BZG791) δεν μπορεί να απορριφθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν την θεραπευτική δόση. Η αλπελισίμπη εμφάνισε μόνο ασθενή αναστολή in vitro προς τους ευρέως εκφραζόμενους μεταφορείς εκροής (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), τους μεταφορείς φορέων διαλυτών στην ηπατική πύλη (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) και τους μεταφορείς φορέων διαλυτών στους νεφρούς (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Καθώς οι μη δεσμευμένες συστηματικές συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση (ή οι συγκεντρώσεις στην ηπατική πύλη) τόσο στη θεραπευτική δόση όσο και στη μέγιστη ανεκτή δόση είναι σημαντικά χαμηλότερες από τις πειραματικά καθοριζόμενες μη δεσμευμένες σταθερές της αναστολής ή IC50, η αναστολή δεν θα μεταφράζεται σε κλινική σημαντικότητα. Λόγω των υψηλών συγκεντρώσεων αλπελισίμπης στον εντερικό αυλό, η επίδραση στην εντερική P-gp και BCRP δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως.

Ειδικοί πληθυσμοί

Επίδραση της ηλικίας, του βάρους και του φύλου Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους ή του φύλου στη συστηματική έκθεση της αλπελισίμπης που θα χρειάζονταν προσαρμογή δόσης του Piqray.

Παιδιατρικοί ασθενείς (κάτω των 18 ετών) Η φαρμακοκινητική του Piqray σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχει εδραιωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω) Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν Piqray στην μελέτη φάσης III (στο σκέλος αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη), 117 ασθενείς ήταν ≥65 ετών και 34 ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 75 και 87 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην έκθεση του Piqray μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών (βλέπε Δοσολογία).

Φυλή/Εθνικότητα Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού και αναλύσεις φαρμακοκινητικής από μελέτη φάσης I σε Ιάπωνες ασθενείς με καρκίνο έδειξαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της εθνικότητας στη συστηματική έκθεση του Piqray. Μη διαμερισματοποιημένες παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά από εφάπαξ και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις Piqray για τους Ιάπωνες ασθενείς ήταν παρόμοιες με τις παράμετρους που αναφέρθηκαν στον πληθυσμό των Καυκάσιων.

Νεφρική δυσλειτουργία Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιλάμβανε 117 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 ως <90 ml/min/1,73 m2)/ (CLcr 60 ως <90 ml/min) και 45 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 ως <60 ml/min/1,73 m2), η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Με βάση φαρμακοκινητική μελέτη ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία, η μέτρια και η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχε αμελητέα επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε Δοσολογία). Η μέση έκθεση για την αλπελισίμπη αυξήθηκε κατά 1,26 φορές σε ασθενείς με σοβαρή (GMR: 1,00 για την Cmax, 1,26 για την AUClast/AUCinf) ηπατική διαταραχή. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε 230 ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, 41 ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή και κανένα ασθενή με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία υποστηρίχθηκαν περαιτέρω τα ευρήματα από την επικεντρωμένη στην ηπατική δυσλειτουργία μελέτη, η ήπια και η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε Δοσολογία).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science