Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ D11AH08 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ABROCITINIB

Αμπροσιτινίμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Chemical structure of ABROCITINIB

Εμπορικά Ονόματα

CIBINQO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-CIBINQO

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
από του στόματος
Χορήγηση:
μία φορά την ημέρα, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα
Δόση έναρξης:
200 mg μία φορά την ημέρα
Τιτλοποίηση:
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η δόση μπορεί να μειωθεί ή να αυξηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα. Για τη συντήρηση θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση της χαμηλότερης αποτελεσματικής δόσης. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 200 mg.
  • Ενήλικες
    Δόση200 mg
    Μέγ. δόση200 mg
    Συνιστώμενη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα. Η δόση μπορεί να μειωθεί ή να αυξηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα.
  • Ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών
    Δόση100 mg
    Συνιστώμενη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα.
  • Ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς CYP2C19 και μέτριους αναστολείς CYP2C9 ή μόνο ισχυρούς αναστολείς CYP2C19 (π.χ. φλουβοξαμίνη, φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη, τικλοπιδίνη)
    Δόση100 mg ή 50 mg
    Η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ, μία φορά την ημέρα.
  • Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 mL/min)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως < 60 mL/min)
    Δόση100 mg ή 50 mg
    Η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ, μία φορά την ημέρα.
  • Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 mL/min)
    Δόση50 mg
    Μέγ. δόση100 mg
    Συνιστώμενη δόση έναρξης 50 mg μία φορά την ημέρα. Μέγιστη ημερήσια δόση 100 mg.
  • Ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
  • Έφηβοι ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών
    Έχει μελετηθεί, αλλά απαιτούνται πρόσθετα μακροπρόθεσμα δεδομένα λόγω ευρημάτων στα οστά σε νεαρούς αρουραίους.
block
SPC-CIBINQO

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξη, περιλαμβανομένης της φυματίωσης (TB)
  • Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
  • Κύηση και θηλασμός
warning
SPC-CIBINQO

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Σοβαρές λοιμώξεις
    Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξη. Πριν από την έναρξη, να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη, έκθεση σε TB, ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης, διαμονή/ταξίδι σε ενδημικές περιοχές TB ή μυκητιάσεων, ή υποκείμενες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε λοίμωξη. Εάν αναπτυχθεί νέα λοίμωξη, να υποβάλλονται σε πλήρεις διαγνωστικές εξετάσεις, να ξεκινούν κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία, και η θεραπεία να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται.
  • Φυματίωση
    Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση για TB πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή TB. Για ασθενείς με νέα διάγνωση λανθάνουσας TB ή προηγούμενης μη αντιμετωπισθείσας λανθάνουσας TB, η προληπτική θεραπεία για τη λανθάνουσα TB θα πρέπει να αρχίζει πριν από την έναρξη της θεραπείας.
  • Επανενεργοποίηση ιών
    προσοχή
    Εάν ένας ασθενής αναπτύξει έρπητα ζωστήρα, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας έως ότου υποχωρήσει το επεισόδιο. Η εξέταση για ιογενή ηπατίτιδα θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη της θεραπείας, αλλά και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς με HBV DNA αρνητικό ή κάτω από το LLQ μπορούσαν να ξεκινήσουν θεραπεία. Εάν υπήρχε ανίχνευση του HBV DNA, ο ασθενής παραπέμπονταν σε ηπατολόγο.
  • Εμβολιασμός
    Η χρήση ζωντανών, εξασθενημένων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια ή αμέσως πριν από τη θεραπεία. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται να έχουν ολοκληρώσει οι ασθενείς όλους τους προβλεπόμενους εμβολιασμούς, περιλαμβανομένου του προφυλακτικού εμβολιασμού κατά του έρπητα ζωστήρα.
  • Θρομβωτικά συμβάντα, περιλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για ΕΒΦΘ/ΠΕ (προχωρημένη ηλικία, παχυσαρκία, ιατρικό ιστορικό ΕΒΦΘ/ΠΕ, χρήση συνδυαστικών ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ή σε παρατεταμένη ακινητοποίηση)
    Η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Εάν εκδηλωθούν κλινικά χαρακτηριστικά ΕΒΦΘ/ΠΕ, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται, οι ασθενείς να αξιολογούνται αμέσως και να εφαρμόζεται έγκαιρα κατάλληλη θεραπεία.
  • Κακοήθεια (περιλαμβανομένων των μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος)
    Οι κίνδυνοι και τα οφέλη από τη θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με γνωστή κακοήθεια άλλη εκτός από επιτυχώς αντιμετωπισθέν ΜΜΚΔ ή in situ καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ή κατά την εξέταση της συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια. Σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος συνιστάται η περιοδική εξέταση του δέρματος.
  • Αιματολογικές διαταραχές
    Η θεραπεία με αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 150 × 103/mm3, ALC < 0,5 × 103/mm3, ANC < 1,2 × 103/mm3 ή σε ασθενείς που έχουν τιμή αιμοσφαιρίνης < 10 g/dL.
  • Λιπίδια
    Οι ασθενείς με παθολογικές παραμέτρους των λιπιδίων θα πρέπει να υποβάλλονται σε περαιτέρω παρακολούθηση και αντιμετώπιση σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Σε ασθενείς με μεγάλο αριθμό καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, θα πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της αμπροσιτινίμπης σε σύγκριση με αυτά των άλλων διαθέσιμων θεραπειών της ατοπικής δερματίτιδας. Εάν επιλεχθεί η αμπροσιτινίμπη, θα πρέπει να εφαρμόζονται παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση των συγκεντρώσεων των λιπιδίων.
  • Ηλικιωμένοι
    ΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ασθενείς (65 ετών και άνω)
    Υψηλότερο ποσοστό διακοπής, σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, χαμηλών τιμών αιμοπεταλίων και ALC, και υψηλότερο ποσοστό έρπητα ζωστήρα σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Περιορισμένα στοιχεία για ασθενείς άνω των 75 ετών.
  • Καταστάσεις ανοσοκαταστολής ή φαρμακευτικά προϊόντα
    Ο συνδυασμός με ανοσοτροποιητικούς βιολογικούς παράγοντες, ισχυρά ανοσοκατασταλτικά όπως η κυκλοσπορίνη ή άλλους αναστολείς κινάσης Janus (JAK) δεν συνιστάται, καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος πρόσθετης ανοσοκαταστολής.
  • Λακτόζη μονοϋδρική
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
    Δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
  • Νάτριο
    Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
SPC-CIBINQO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP2C19, μέτριοι αναστολείς του CYP2C9 ή μόνο ισχυροί αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. φλουβοξαμίνη, φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη, τικλοπιδίνη)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης (κατά 91% με φλουβοξαμίνη, 155% με φλουκοναζόλη).
    ΣύστασηΗ συνιστώμενη δόση αμπροσιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ, σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα.
  • Μέτριοι ή ισχυροί επαγωγείς των ενζύμων του CYP2C19, CYP2C9 (π.χ. ριφαμπικίνη, απαλουταμίδη, εφαβιρένζη, ενζαλουταμίδη, φαινυτοΐνη)
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης (περίπου 56% με ριφαμπικίνη).
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία.
  • Αναστολείς του OAT3 (π.χ. προβενεσίδη)
    Αύξηση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης (περίπου 66%).
    ΣύστασηΔεν είναι κλινικά σημαντικό και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH (αντιόξινα, ανταγωνιστές Η2 υποδοχέων όπως φαμοτιδίνη, αναστολείς αντλίας πρωτονίων όπως ομεπραζόλη)
    προσοχή
    Μπορεί να μειώνει την απορρόφηση της αμπροσιτινίμπης λόγω χαμηλής διαλυτότητας σε pH > 4.
  • Από του στόματος αντισυλληπτικά (π.χ. αιθινυλοιστραδιόλη, λεβονοργεστρέλη)
    Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της αμπροσιτινίμπης.
  • Υποστρώματα P-gp (π.χ. δαβιγατράνη)
    προσοχή
    Η αμπροσιτινίμπη αυξάνει την AUCinf και τη Cmax της δαβιγατράνης κατά περίπου 53% και 40% αντίστοιχα.
    ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση αμπροσιτινίμπης και δαβιγατράνης.
  • Υποστρώματα P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη)
    προσοχή
    Ενδέχεται να αυξηθούν τα επίπεδα.
    ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
  • Υποστρώματα CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη)
    προσοχή
    Οι εκθέσεις ενδέχεται να μειωθούν.
  • Υποστρώματα CYP1A2 (π.χ. αλοσετρόνη, δουλοξετίνη, ραμελτεόνη, τιζανιδίνη)
    προσοχή
    Οι εκθέσεις ενδέχεται να μειωθούν.
  • Υποστρώματα CYP2C19 (π.χ. S-μεφαινυτοΐνη)
    προσοχή
    Οι εκθέσεις ενδέχεται να αυξηθούν αρχικά και έπειτα να μειωθούν.
sick
SPC-CIBINQO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Έμετος
Διαταραχές του γαστρεντερικού
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας (Συχνές)
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
Δέρμα
  • Ακμή
Λοιμώξεις
  • Απλός έρπητας
  • Έρπης ζωστήρας
  • Πνευμονία
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Φωσφοκινάση κρεατίνης αυξημένη (> 5 × ULN) (Συχνές)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
  • Υπερλιπιδαιμία (Συχνές)
Αίμα
  • Θρομβοπενία
  • Λεμφοπενία
Αγγειακές διαταραχές
  • Θρομβωτικά συμβάντα, περιλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής (Όχι συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Έρπητας ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ακμή
    Δέρμα
    Συχνές
  • Απλός έρπητας
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Υπερλιπιδαιμία (περιλαμβάνει δυσλιπιδαιμία και υπερχοληστερολαιμία)
    Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
    Συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Θρομβωτικά συμβάντα (περιλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής και εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης)
    Αγγειακές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
pregnant_woman
SPC-CIBINQO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.
    Θα πρέπει να ενθαρρύνεται η πρόληψη και ο προγραμματισμός της εγκυμοσύνης.
  • Κύηση
    Αντενδείκνυται
    Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (εμβρυϊκή θνησιμότητα, σκελετικές ανωμαλίες, επηρεάζει τον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη).
  • Θηλασμός
    Αντενδείκνυται
    Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία της αμπροσιτινίμπης στο ανθρώπινο γάλα. Απεκκρίνονταν στο γάλα των αρουραίων. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Με προσοχή
    Μπορεί να προκαλέσει προσωρινά μειωμένη γονιμότητα σε θηλυκά σε αναπαραγωγική ηλικία (σε αρουραίους). Οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες εντός 1 μηνός από τη διακοπή της χορήγησης.
neurology
SPC-CIBINQO

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH08 ### Μηχανισμός δράσης Η αμπροσιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της κινάσης Janus (JAK) 1. Οι JAK…
monitor_heart
SPC-CIBINQO

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH08 ### Μηχανισμός δράσης Η αμπροσιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της κινάσης Janus (JAK) 1. Οι JAK…
biotech
SPC-CIBINQO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η αμπροσιτινίμπη απορροφάται καλά, με απορρόφηση από του στόματος σε βαθμό μεγαλύτερο από 91% και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 60%. Η απορρόφηση της αμπροσιτινίμπης από του στόματος είναι ταχεία και οι μέγιστες…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Γενική αίματος (CBC) bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα σύμφωνα με την τυπική αντιμετώπιση —
Παράμετροι λιπιδίων monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος Περίπου 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα ανάλογα με τον κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο —
HBV DNA coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος — Αρνητικό HBsAg, θετικό anti-HBc, θετικό anti-HBs
Έλεγχος ιογενούς ηπατίτιδας coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος Πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας —
Σημεία και συμπτώματα λοίμωξης coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος Κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία —
Φυματίωση (TB) έλεγχος coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος Πριν από την έναρξη της θεραπείας —
Ετησίως Ασθενείς σε ενδημικές περιοχές φυματίωσης
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Δερματική εξέταση dermatologyΔερματολογικός έλεγχος Περιοδική Αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του δέρματος
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-CIBINQO
expand_more

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 200 mg μία φορά την ημέρα.

  • Η δόση έναρξης 100 mg μία φορά την ημέρα συνιστάται για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Για άλλους ασθενείς που μπορεί να έχουν όφελος από τη δόση έναρξης 100 mg, (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η δόση μπορεί να μειωθεί ή να αυξηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα. Για τη συντήρηση θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση της χαμηλότερης αποτελεσματικής δόσης. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 200 mg. Το Cibinqo μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ή χωρίς φαρμακευτικές τοπικές θεραπείες για την ατοπική δερματίτιδα. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους μετά από 24 εβδομάδες.

Εργαστηριακή παρακολούθηση

Πίνακας 1. Εργαστηριακές μετρήσεις και οδηγίες παρακολούθησης

Εργαστηριακές μετρήσεις Οδηγία παρακολούθησης Ενέργεια
Γενική εξέταση αίματος που περιλαμβάνει αριθμό αιμοπεταλίων, απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC), απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) και αιμοσφαιρίνη (Hb) Πριν από την έναρξη της θεραπείας, 4 εβδομάδες μετά την έναρξη και μετέπειτα σύμφωνα με την τυπική αντιμετώπιση του ασθενούς. Αιμοπετάλια: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι αριθμοί αιμοπεταλίων είναι < 50 × 10^3/mm^3.
ALC: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ALC είναι < 0,5 × 10^3/mm^3 και μπορεί να συνεχιστεί όταν ο ALC επανέλθει πάνω από αυτή την τιμή. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν η τιμή επιβεβαιωθεί.
ANC: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ANC είναι < 1 × 10^3/mm^3 και μπορεί να συνεχιστεί όταν ο ANC επανέλθει πάνω από αυτή την τιμή.
Hb: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η Hb είναι < 8 g/dL και μπορεί να συνεχιστεί όταν η Hb επανέλθει πάνω από αυτή την τιμή.
Λιπίδια Πριν από την έναρξη της θεραπείας, 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα ανάλογα με τον κίνδυνο του ασθενούς για καρδιαγγειακή νόσο και τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για υπερλιπιδαιμία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπερλιπιδαιμία.

Έναρξη της θεραπείας Η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 150 × 10^3/mm^3, απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) < 0,5 × 10^3/mm^3, απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) < 1,2 × 10^3/mm^3 ή σε ασθενείς που έχουν τιμή αιμοσφαιρίνης < 10 g/dL (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Προσωρινή διακοπή της δόσης Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει σοβαρή λοίμωξη, σηψαιμία ή ευκαιριακή λοίμωξη, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της δόσης έως ότου ελεγχθεί η λοίμωξη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ενδέχεται να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της δόσης για την αντιμετώπιση των παθολογικών τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων όπως περιγράφονται στον Πίνακα 1.

Δόσεις που παραλείφθηκαν Εάν παραλειφθεί μία δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να λάβουν τη δόση το συντομότερο δυνατόν, εκτός και εάν απομένουν λιγότερο από 12 ώρες έως την επόμενη δόση, οπότε ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε. Στη συνέχεια η χορήγηση δόσης θα συνεχίζεται με το κανονικό χρονοδιάγραμμα.

Αλληλεπιδράσεις Σε ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αγωγή με ισχυρούς αναστολείς του CYPC19 και μέτριους αναστολείς του CYP2C9 ή μόνο ισχυρούς αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. φλουβοξαμίνη, φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη και τικλοπιδίνη) η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ, σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς των ενζύμων του CYP2C19/CYP2C9 (π.χ. ριφαμπικίνη, απαλουταμίδη, εφαβιρένζη, ενζαλουταμίδη, φαινυτοΐνη) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, δηλαδή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 60 έως < 90 mL/min. Σε ασθενείς με μέτρια (eGFR 30 έως < 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση αμπροσιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ, σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Σε ασθενείς με σοβαρή (eGFR < 30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 100 mg (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η αμπροσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Η αμπροσιτινίμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις).

Ηλικιωμένοι Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι 100 mg μία φορά την ημέρα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cibinqo σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Το Cibinqo έχει μελετηθεί σε εφήβους ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών. Ωστόσο, λόγω των ευρημάτων στα οστά σε νεαρούς αρουραίους (συγκρίσιμα με έναν άνθρωπο 3 μηνών) (βλέπε Προκλινικά δεδομένα), απαιτούνται πρόσθετα μακροπρόθεσμα δεδομένα σε αναπτυσσόμενους έφηβους ώστε να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις ενότητες Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές.

Τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος μία φορά την ημέρα με ή χωρίς τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ναυτία, η λήψη των δισκίων μαζί με φαγητό μπορεί να βελτιώσει τη ναυτία. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν θα πρέπει να διαιρούνται, να συνθλίβονται ή να μασώνται επειδή αυτές οι μέθοδοι δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

block

Αντενδείξεις

SPC-CIBINQO
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξη, περιλαμβανομένης της φυματίωσης (TB) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).
  • Κύηση και θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-CIBINQO
expand_more

Σοβαρές λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις σε κλινικές δοκιμές ήταν ο απλός έρπητας, ο έρπητας ζωστήρας και η πνευμονία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξη (βλ. Αντενδείξεις).

Πριν από την έναρξη της αμπροσιτινίμπης θα πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας σε ασθενείς:

  • με χρόνια ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη
  • οι οποίοι έχουν εκτεθεί σε TB
  • με ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης
  • που διαμένουν ή έχουν ταξιδέψει σε περιοχές όπου υπάρχει ενδημική TB ή μυκητιάσεις ή,
  • με υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε λοίμωξη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά τη θεραπεία με αμπροσιτινίμπη. Ένας ασθενής που αναπτύσσει νέα λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να υποβάλλεται αμέσως σε πλήρεις διαγνωστικές εξετάσεις και να ξεκινά κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία. Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε στενή παρακολούθηση και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στην τυπική θεραπεία.

Φυματίωση

Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση για TB πριν από την έναρξη της θεραπείας, ενώ για ασθενείς σε περιοχές όπου η TB είναι σε μεγάλο βαθμό ενδημική θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ετήσιας εξέτασης. Η αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή TB (βλ. Αντενδείξεις). Για ασθενείς με νέα διάγνωση λανθάνουσας TB ή προηγούμενης μη αντιμετωπισθείσας λανθάνουσας TB, η προληπτική θεραπεία για τη λανθάνουσα TB θα πρέπει να αρχίζει πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Επανενεργοποίηση ιών

Σε κλινικές μελέτες έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ιών, περιλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα (π.χ. έρπητα ζωστήρα, απλού έρπητα) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το ποσοτικό ποσοστό των λοιμώξεων από έρπητα ζωστήρα ήταν υψηλότερο σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα κατά την έναρξη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν ένας ασθενής αναπτύξει έρπητα ζωστήρα, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας έως ότου υποχωρήσει το επεισόδιο.

Η εξέταση για ιογενή ηπατίτιδα θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη της θεραπείας, αλλά και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς με ενδείξεις λοίμωξης ενεργής ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C (θετική εξέταση PCR για ηπατίτιδα C) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι ασθενείς που είχαν αρνητικό αντιγόνο επιφανείας ιού της ηπατίτιδας Β, θετικό αντίσωμα πυρήνα ιού ηπατίτιδας Β και θετικό αντίσωμα επιφανείας ιού της ηπατίτιδας Β υποβλήθηκαν σε εξέταση για DNA του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV). Οι ασθενείς που είχαν HBV DNA πάνω από το κατώτατο όριο ποσοτικοποίησης (LLQ) αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς που είχαν HBV DNA αρνητικό ή κάτω από το LLQ μπορούσαν να ξεκινήσουν θεραπεία. Οι ασθενείς αυτοί υποβάλλονταν σε παρακολούθηση του HBV DNA. Εάν υπήρχε ανίχνευση του HBV DNA, ο ασθενής παραπέμπονταν σε ηπατολόγο.

Εμβολιασμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ανταπόκριση σε εμβολιασμό για τους ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη. Η χρήση ζωντανών, εξασθενημένων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια ή αμέσως πριν από τη θεραπεία. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, συνιστάται να έχουν ολοκληρώσει οι ασθενείς όλους τους προβλεπόμενους εμβολιασμούς, περιλαμβανομένου του προφυλακτικού εμβολιασμού κατά του έρπητα ζωστήρα, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού.

Θρομβωτικά συμβάντα, περιλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής

Έχουν παρατηρηθεί συμβάντα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) σε ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για ΕΒΦΘ/ΠΕ. Οι παράγοντες κινδύνου που θα πρέπει λαμβάνονται υπόψη κατά τον καθορισμό του κινδύνου του ασθενούς για ΕΒΦΘ/ΠΕ περιλαμβάνουν την προχωρημένη ηλικία, την παχυσαρκία, το ιατρικό ιστορικό ΕΒΦΘ/ΠΕ, τη χρήση συνδυαστικών ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και τους ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ή σε παρατεταμένη ακινητοποίηση. Εάν εκδηλωθούν κλινικά χαρακτηριστικά ΕΒΦΘ/ΠΕ, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται, οι ασθενείς να αξιολογούνται αμέσως και να εφαρμόζεται έγκαιρα κατάλληλη θεραπεία.

Κακοήθεια (περιλαμβανομένων των μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος)

Σε κλινικές μελέτες με την αμπροσιτινίμπη παρατηρήθηκαν κακοήθειες, περιλαμβανομένων των μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος (ΜΜΚΔ). Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή για την αξιολόγηση της πιθανής σχέσης μεταξύ της έκθεσης στην αμπροσιτινίμπη και της ανάπτυξης κακοηθειών. Μακροχρόνιες αξιολογήσεις της ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη.

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη από τη θεραπεία με αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με γνωστή κακοήθεια άλλη εκτός από επιτυχώς αντιμετωπισθέν ΜΜΚΔ ή in situ καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ή κατά την εξέταση της συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια. Σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος συνιστάται η περιοδική εξέταση του δέρματος.

Αιματολογικές διαταραχές

Επιβεβαιωμένος ALC < 0,5 × 103/mm3 και αριθμός αιμοπεταλίων < 50 × 103/mm3 παρατηρήθηκαν σε λιγότερους από 0,5% των ασθενών σε κλινικές μελέτες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η θεραπεία με αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 150 × 103/mm3, ALC < 0,5 × 103/mm3, ANC < 1,2 × 103/mm3 ή σε ασθενείς που έχουν τιμή αιμοσφαιρίνης < 10 g/dL (βλ. Δοσολογία). Η γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα σύμφωνα με την τυπική αντιμετώπιση των ασθενών (βλ. Πίνακα 1).

Λιπίδια

Αναφέρθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των παραμέτρων των λιπιδίων του αίματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι παράμετροι των λιπιδίων θα πρέπει να αξιολογούνται περίπου 4 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα ανάλογα με τον κίνδυνο του ασθενούς για καρδιαγγειακή νόσο (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση αυτών των αυξήσεων των παραμέτρων των λιπιδίων στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί. Οι ασθενείς με παθολογικές παραμέτρους των λιπιδίων θα πρέπει να υποβάλλονται σε περαιτέρω παρακολούθηση και αντιμετώπιση σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, λόγω των γνωστών καρδιαγγειακών κινδύνων που σχετίζονται με την υπερλιπιδαιμία. Σε ασθενείς με μεγάλο αριθμό καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, θα πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της αμπροσιτινίμπης σε σύγκριση με αυτά των άλλων διαθέσιμων θεραπειών της ατοπικής δερματίτιδας. Εάν επιλεχθεί η αμπροσιτινίμπη, θα πρέπει να εφαρμόζονται παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση των συγκεντρώσεων των λιπιδίων, σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Ηλικιωμένοι

Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό του πληθυσμού των ενηλίκων, εκτός από τις ακόλουθες εξαιρέσεις: υψηλότερο ποσοστό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω διέκοψαν από τις κλινικές μελέτες και ήταν πιο πιθανό να έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ήταν πιο συχνό να παρουσιάσουν χαμηλές τιμές αιμοπεταλίων και ALC. Το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ήταν υψηλότερο από αυτό των νεότερων ασθενών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών.

Καταστάσεις ανοσοκαταστολής ή φαρμακευτικά προϊόντα

Οι ασθενείς με διαταραχές ανοσοανεπάρκειας ή συγγενή πρώτου βαθμού με κληρονομική ανοσοανεπάρκεια αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες και δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για αυτούς τους ασθενείς.

Ο συνδυασμός με ανοσοτροποιητικούς βιολογικούς παράγοντες, ισχυρά ανοσοκατασταλτικά όπως η κυκλοσπορίνη ή άλλους αναστολείς κινάσης Janus (JAK) δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση με αμπροσιτινίμπη δεν συνιστάται, καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος πρόσθετης ανοσοκαταστολής.

Έκδοχα

Λακτόζη μονοϋδρική

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-CIBINQO
expand_more

Δυνητική επίδραση άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης

Η αμπροσιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP2C19 και CYP2C9 και σε μικρότερο βαθμό από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2B6 και οι δραστικοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται από τους νεφρούς και αποτελούν υποστρώματα του μεταφορέα οργανικού ανιόντος 3 (OAT3). Κατά συνέπεια, οι εκθέσεις της αμπροσιτινίμπης ή/και των δραστικών μεταβολιτών της μπορεί να επηρεάζονται από φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν αυτά τα ένζυμα και τον μεταφορέα. Οι κατάλληλες τροποποιήσεις της δόσης περιγράφονται στην (βλ. Δοσολογία).

Συγχορήγηση με αναστολείς του CYP2C19/CYP2C9 Όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα 100 mg αμπροσιτινίμπης με φλουβοξαμίνη (ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 και μέτριος αναστολέας του CYP3A) ή με φλουκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP2C19, μέτριος αναστολέας του CYP2C9 και CYP3A), ο βαθμός έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης (βλ. Φαρμακοκινητικές) αυξήθηκε κατά 91% και 155%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση ως μονοθεραπεία (βλ. Δοσολογία).

Συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP2C19/CYP2C9 Η χορήγηση 200 mg αμπροσιτινίμπης μετά από πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης, ισχυρό επαγωγέα των ενζύμων CYP, προκάλεσε μείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά περίπου 56% (βλ. Δοσολογία).

Συγχορήγηση με αναστολείς του ΟΑΤ3 Όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα 200 mg αμπροσιτινίμπης με προβενεσίδη, έναν αναστολέα του OAT3, οι εκθέσεις της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης αυξήθηκαν κατά περίπου 66%. Αυτό δεν είναι κλινικά σημαντικό και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Συγχορήγηση με προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH Η επίδραση της αύξησης του γαστρικού pH με αντιόξινα, ανταγωνιστές Η2 υποδοχέων (φαμοτιδίνη) ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη) στη φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να μειώνει την απορρόφηση της αμπροσιτινίμπης λόγω της χαμηλής διαλυτότητας της αμπροσιτινίμπης σε pH υψηλότερο από 4.

Δυνητική επίδραση της αμπροσιτινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της αμπροσιτινίμπης σε μελέτες αλληλεπίδρασης με από του στόματος αντισυλληπτικά (π.χ. αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη). In vitro, η αμπροσιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης (υπόστρωμα της P-gp), με εφάπαξ δόση 200 mg αμπροσιτινίμπης αύξησε την AUCinf και τη Cmax της δαβιγατράνης κατά περίπου 53% και 40%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση ως μονοθεραπεία. Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση αμπροσιτινίμπης και δαβιγατράνης. Η επίδραση της αμπροσιτινίμπης στην φαρμακοκινητική άλλων υποστρωμάτων της P-gp δεν έχει αξιολογηθεί. Απαιτείται προσοχή καθώς ενδέχεται να αυξηθούν τα επίπεδα των υποστρωμάτων της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η διγοξίνη. In vitro, η αμπροσιτινίμπη είναι επαγωγέας του CYP2B6 και του CYP1A2, και επαγωγέας και αναστολέας των ενζύμων CYP2C19. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης με υποστρώματα των CYP2B6, CYP1A2 και CYP2C19. Οι εκθέσεις των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη) και το CYP1A2 (π.χ. αλοσετρόνη, δουλοξετίνη, ραμελτεόνη, τιζανιδίνη) ενδέχεται να μειωθούν, ενώ αυτών που μεταβολίζονται από το CYP2C19 (π.χ. S-μεφαινυτοΐνη) ενδέχεται να αυξηθούν αρχικά και έπειτα να μειωθούν κατά την ταυτόχρονη χρήση με αμπροσιτινίμπη.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-CIBINQO
expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία (15,1%), κεφαλαλγία (7,9%), ακμή (4,8%), απλός έρπητας (4,2%), φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος αυξημένη (3,8%), έμετος (3,5%), ζάλη (3,4%) και άλγος άνω κοιλιακής χώρας (2,2%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λοιμώξεις (0,3%) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Συνολικά 3.128 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε κλινικές μελέτες της ατοπικής δερματίτιδας, αντιπροσωπεύοντας 2.089 ασθενο-έτη έκθεσης. Υπήρχαν 994 ασθενείς με τουλάχιστον 48 εβδομάδες έκθεσης. Ενσωματώθηκαν πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (703 ασθενείς που λάμβαναν 100 mg μία φορά την ημέρα, 684 ασθενείς που λάμβαναν 200 mg μία φορά την ημέρα και 438 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο) για την αξιολόγηση της ασφάλειας της αμπροσιτινίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε διάρκεια έως 16 εβδομάδων. Στον Πίνακα 2 αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της ατοπικής δερματίτιδας, ανά τάξη συστήματος οργάνων και συχνότητα, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Απλός έρπηταςα, Έρπητας ζωστήραςβ Πνευμονία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Θρομβοπενία, Λεμφοπενία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Υπερλιπιδαιμίαγ
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία, Ζάλη
Αγγειακές διαταραχές Θρομβωτικά συμβάντα, περιλαμβανομένης πνευμονικής εμβολήςδ
Διαταραχές του γαστρεντερικού Ναυτία Έμετος, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Ακμή
Παρακλινικές εξετάσεις Φωσφοκινάση κρεατίνης αυξημένη˃ 5 × ULNε

α. Ο απλός έρπητας περιλαμβάνει τον στοματικό έρπητα, τον οφθαλμικό απλό έρπητα, τον έρπητα των γεννητικών οργάνων και την ερπητική δερματίτιδα. β. Ο έρπητας ζωστήρας περιλαμβάνει τον οφθαλμικό έρπητα ζωστήρα. γ. Η υπερλιπιδαιμία περιλαμβάνει τη δυσλιπιδαιμία και την υπερχοληστερολαιμία. δ. Τα θρομβωτικά συμβάντα περιλαμβάνουν την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. ε. Περιλαμβάνει τις αλλαγές που εντοπίζονται κατά την εργαστηριακή παρακολούθηση (βλ. παρακάτω κείμενο).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, αναφέρθηκαν λοιμώξεις σε 27,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σε 34,9% και 34,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη 100 mg και 200 mg, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με λοίμωξη στις ομάδες 200 mg και 100 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν: απλός έρπητας (4,2% και 2,8% έναντι 1,4%), έρπητας ζωστήρας (1,2% και 0,6% έναντι 0%), πνευμονία (0,1% και 0,1% έναντι 0%). Ο απλός έρπητας ήταν πιο συχνός σε ασθενείς με ιστορικό απλού έρπητα ή ερπητικού εκζέματος. Τα περισσότερα από τα συμβάντα έρπητα ζωστήρα αφορούσαν ένα μεμονωμένο δερματοτόμιο και ήταν μη σοβαρά. Όλες οι ευκαιριακές λοιμώξεις ήταν περιπτώσεις δερματικού έρπητα ζωστήρα πολλαπλών δερματοτομίων (0,6%), οι περισσότερες από τις οποίες ήταν μη σοβαρές. Το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (7,40 ανά 100 ασθενο-έτη) ήταν υψηλότερο από αυτό των ασθενών ηλικίας 18 έως κάτω των 65 ετών (3,44 ανά 100 ασθενο-έτη) και ηλικίας κάτω των 18 ετών (2,12 ανά 100 ασθενο-έτη). Το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα κατά την έναρξη (4,93 ανά 100 ασθενο-έτη) ήταν υψηλότερο από αυτό των ασθενών με μετρίου βαθμού ατοπική δερματίτιδα κατά την έναρξη (2,49 ανά 100 ασθενο-έτη) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων ήταν 1,81 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 3,32 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και 1,12 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 200 mg. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη, περιλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης επέκτασης, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 2,18 ανά 100 ασθενο-έτη που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και 2,11 ανά 100 ασθενο-έτη που έλαβαν θεραπεία με 200 mg. Οι σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν απλός έρπητας, έρπητας ζωστήρας και πνευμονία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θρομβωτικά συμβάντα, περιλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη, περιλαμβανομένων των ασθενών στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης, το ποσοστό της ΠΕ ήταν 0,23 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 200 mg και 0 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 100 mg. Το ποσοστό της ΕΒΦΘ ήταν 0,23 ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα 200 mg και 0 ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα 100 mg (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θρομβοπενία Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, η θεραπεία σχετίζονταν με μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Οι μέγιστες επιδράσεις στα αιμοπετάλια παρατηρήθηκαν εντός 4 εβδομάδων, χρονικό διάστημα μετά από το οποίο ο αριθμός αιμοπεταλίων επέστρεψε προς τις αρχικές τιμές, παρά τη συνέχιση της θεραπείας. Αναφέρθηκαν επιβεβαιωμένοι αριθμοί αιμοπεταλίων < 50 × 10^3/mm^3 σε 0,1% των ασθενών που εκτέθηκαν σε 200 mg και σε 0 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 100 mg ή εικονικό φάρμακο. Μεταξύ όλων των ασθενών που εκτέθηκαν στην αμπροσιτινίμπη, περιλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης επέκτασης, αναφέρθηκαν επιβεβαιωμένοι αριθμοί αιμοπεταλίων < 50 × 10^3/mm^3 σε 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 200 mg, οι οποίοι παρουσιάστηκαν κατά την Εβδομάδα 4. Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω παρουσίασαν χαμηλότερη τιμή αιμοπεταλίων < 75 × 10^3/mm^3 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Λεμφοπενία Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, εκδηλώθηκαν επιβεβαιωμένοι ALC < 0,5 × 10^3/mm^3 σε 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 200 mg και σε 0% των ασθενών που έλαβαν 100 mg ή εικονικό φάρμακο. Και οι δύο περιπτώσεις παρουσιάστηκαν κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες έκθεσης. Μεταξύ όλων των ασθενών που εκτέθηκαν στην αμπροσιτινίμπη, περιλαμβανομένης της μακροχρόνιας επέκτασης, αναφέρθηκαν επιβεβαιωμένοι ALC < 0,5 × 10^3/mm^3 σε 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 200 mg και σε 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 100 mg, οι περισσότεροι εκ των οποίων ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αυξήσεις των λιπιδίων Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, υπήρχε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης της χοληστερόλης (LDL-c), της ολικής χοληστερόλης και της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης της χοληστερόλης (HDL-c) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά την Εβδομάδα 4, η οποία παρέμεινε αυξημένη κατά την τελική επίσκεψη της περιόδου θεραπείας. Δεν υπήρχε σημαντική μεταβολή στην αναλογία LDL/HDL σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συμβάντα που σχετίζονταν με υπερλιπιδαιμία παρουσιάστηκαν σε 0,4% των ασθενών που εκτέθηκαν σε αμπροσιτινίμπη 100 mg, 0,6% των ασθενών που εκτέθηκαν σε 200 mg και 0% των ασθενών που εκτέθηκαν σε εικονικό φάρμακο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αυξήσεις της φωσφοκινάσης κρεατίνης (CPK) Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, παρουσιάστηκαν σημαντικές αυξήσεις των τιμών της CPK (> 5 × ULN) σε 1,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, σε 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και σε 3,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 200 mg αμπροσιτινίμπης, αντίστοιχα. Οι περισσότερες αυξήσεις ήταν παροδικές και καμία δεν οδήγησε σε διακοπή.

Ναυτία Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, αναφέρθηκε ναυτία σε 1,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σε 6,3% και 15,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και 200 mg, αντίστοιχα. Διακοπή λόγω ναυτίας συνέβη σε 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη. Μεταξύ των ασθενών με ναυτία, το 63,5% των ασθενών είχαν έναρξη της ναυτίας κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας. Η διάμεση διάρκεια της ναυτίας ήταν 15 ημέρες. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνολικά 635 έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε κλινικές μελέτες για ατοπική δερματίτιδα αντιπροσωπεύοντας 425,9 ασθενο-έτη έκθεσης. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε εφήβους στις κλινικές μελέτες ατοπικής δερματίτιδας ήταν παρόμοιο με αυτό του ενήλικου πληθυσμού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-CIBINQO
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Cibinqo. Θα πρέπει να ενθαρρύνεται η πρόληψη και ο προγραμματισμός της εγκυμοσύνης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αμπροσιτινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Η αμπροσιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια, σκελετικές ανωμαλίες σε έμβρυα εγκύων αρουραίων και κουνελιών και επηρεάζει τον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη σε αρουραίους (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Cibinqo αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις).

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία της αμπροσιτινίμπης στο ανθρώπινο γάλα, για τις επιδράσεις σε βρέφη που θηλάζουν ή για τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Η αμπροσιτινίμπη απεκκρίνονταν στο γάλα των αρουραίων που θήλαζαν. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και το Cibinqo αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Με βάση τα ευρήματα σε αρουραίους, η από του στόματος χορήγηση του Cibinqo μπορεί να προκαλέσει προσωρινά μειωμένη γονιμότητα σε θηλυκά σε αναπαραγωγική ηλικία. Οι επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων ήταν αναστρέψιμες εντός 1 μηνός από τη διακοπή της χορήγησης από του στόματος αμπροσιτινίμπης (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-CIBINQO
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH08

Μηχανισμός δράσης

Η αμπροσιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της κινάσης Janus (JAK) 1. Οι JAK είναι ενδοκυττάρια ένζυμα που διαβιβάζουν σήματα από αλληλεπιδράσεις κυτταροκινών ή υποδοχέων αυξητικών παραγόντων, επηρεάζοντας τις κυτταρικές διαδικασίες. Η αναστολή της JAK1 ρυθμίζει τις οδούς σηματοδότησης αποτρέποντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των μετατροπέων σήματος και ενεργοποιητών της μεταγραφής (STAT). Σε βιοχημικούς προσδιορισμούς, η αμπροσιτινίμπη διαθέτει εκλεκτικότητα για την JAK1 σε σχέση με τις 3 άλλες ισομορφές της JAK, JAK2 (28-φορές), JAK3 (> 340-φορές) κινάση τυροσίνης 2 (TYK2, 43-φορές). Σε κυτταρικές συνθήκες, αναστέλλει κατά προτίμηση τη φωσφορυλίωση των STAT που επάγεται από κυτταροκίνες με σηματοδότηση ζευγών που αφορούν τη JAK1, ενώ αποφεύγει τη σηματοδότηση από ζεύγη JAK2/JAK2 ή JAK2/TYK2. Η σχέση της εκλεκτικής ενζυματικής αναστολής των συγκεκριμένων ενζύμων JAK με το κλινικό αποτέλεσμα δεν είναι έως τώρα γνωστή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινικοί βιολογικοί δείκτες Η θεραπεία με την αμπροσιτινίμπη σχετίζονταν με δοσοεξαρτώμενη μείωση των βιολογικών δεικτών φλεγμονής στον ορό στην ατοπική δερματίτιδα [ιντερλευκίνη-31 (IL-31), ιντερλευκίνη-22 (IL-22), αριθμός ηωσινοφίλων και χημειοκίνη ρυθμιζόμενη από τον θύμο και την ενεργοποίηση (thymus and activation-regulated chemokine, TARC)], σηματοδότησης JAK1 [αριθμός κυττάρων φυσικών φονέων (NK) και πρωτεΐνη 10 επαγόμενη από ιντερφερόνη-γ (interferon gamma-induced protein 10, IP-10)] ή και των δύο [C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP)]. Οι αλλαγές αυτές ήταν αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Ο μέσος απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων αυξήθηκε στις 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με αμπροσιτινίμπη και επέστρεψε στις αρχικές τιμές έως τον Μήνα 9 της θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς διατήρησαν έναν ALC εντός του εύρους αναφοράς. Η θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σχετίζονταν με δοσοεξαρτώμενη αύξηση του αριθμού των Β-κυττάρων και δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των κυττάρων NK. Η κλινική σημασία αυτών των αλλαγών στον αριθμό των Β-κυττάρων και των κυττάρων ΝΚ δεν είναι γνωστή.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση της αμπροσιτινίμπης στο διάστημα QΤc εξετάστηκε σε συμμετέχοντες που έλαβαν εφάπαξ υπερθεραπευτική δόση αμπροσιτινίμπης 600 mg σε λεπτομερή μελέτη του QT ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με συγκριτικό φάρμακο. Παρατηρήθηκε μια επίδραση της αμπροσιτινίμπης στην παράταση του QΤc που εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση. Η μέση αύξηση του διαστήματος QTc (90% διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 6,0 (4,52, 7,49) msec, υποδεικνύοντας έλλειψη κλινικά σχετικής επίδρασης της αμπροσιτινίμπης στο QTc στη δόση που εξετάστηκε.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με τοπικές φαρμακευτικές θεραπείες υποβάθρου σε διάρκεια 12-16 εβδομάδων αξιολογήθηκαν σε 1.616 ασθενείς σε 3 κύριες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3, (MONO-1, MONO-2 και COMPARE). Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης σε μονοθεραπεία σε διάρκεια 52 εβδομάδων (με την επιλογή της θεραπείας διάσωσης σε ασθενείς που παρουσιάζουν έξαρση) αξιολογήθηκε σε 1.233 ασθενείς σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη επαγωγής Φάσης 3 με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (REGIMEN). Οι ασθενείς σε αυτές τις 4 μελέτες ήταν ηλικίας 12 ετών και άνω με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, όπως ορίζονταν από βαθμολογία στη συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, από βαθμολογία στον δείκτη έκτασης και βαρύτητας εκζέματος (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, από προσβολή του BSA ≥ 10% και από βαθμολογία στην κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥ 4, κατά την έναρξη πριν από την τυχαιοποίηση. Κατάλληλοι για συμπερίληψη ήταν ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση ή για τους οποίους δεν συνίσταντο ιατρικά οι τοπικές θεραπείες ή οι οποίοι είχαν λάβει συστηματικές θεραπείες. Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις μητρικές μελέτες ήταν κατάλληλοι για ένταξη στην μακροχρόνια μελέτη επέκτασης EXTEND.

Αρχικά χαρακτηριστικά Στις μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (MONO-1, MONO-2, COMPARE) και στη μελέτη επαγωγής, ανοικτής επισήμανσης, με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας (REGIMEN), σε όλες τις ομάδες θεραπείας, ποσοστό 41,4% έως 51,1% ήταν γυναίκες, 59,3% έως 77,8% ήταν Καυκάσιοι, 15,0% έως 33,0% ήταν Ασιάτες και 4,1% έως 8,3% ήταν Μαύροι, ενώ η μέση ηλικία ήταν 32,1 έως 37,7 ετών. Στις μελέτες αυτές εντάχθηκαν συνολικά 134 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Στις μελέτες αυτές, ποσοστό 32,2% έως 40,8% είχαν αρχική βαθμολογία IGA 4 (σοβαρή ατοπική δερματίτιδα), ενώ 41,4% έως 59,5% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για ατοπική δερματίτιδα. Η αρχική μέση βαθμολογία EASI κυμαινόταν από 28,5 έως 30,9, η αρχική βαθμολογία PP-NRS κυμαινόταν από 7,0 έως 7,3 ενώ ο αρχικός δείκτης ποιότητας ζωής δερματολογίας (Dermatology Life Quality Index, DLQI) κυμαινόταν από 14,4 έως 16,0.

Κλινική ανταπόκριση Μελέτες μονοθεραπείας 12 εβδομάδων (MONO-1, MONO-2) και συνδυαστικής θεραπείας 16 εβδομάδων (COMPARE) Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε και τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία βαθμολογίας IGA 0 ή 1 ή/και EASI-75 με αμπροσιτινίμπη 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την Εβδομάδα 12 ή την Εβδομάδα 16 (βλ. Πίνακα 3 και Πίνακα 4). Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε βελτίωση κατά τουλάχιστον 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS με αμπροσιτινίμπη 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση αυτή παρατηρήθηκε ήδη από την Εβδομάδα 2 και παρέμεινε έως την Εβδομάδα 12 (Εικόνα 1). Στη μελέτη COMPARE, καταδείχθηκε ανωτερότητα της αμπροσιτινίμπης 200 mg σε σύγκριση με τη δουπιλουμάμπη κατά την Εβδομάδα 2 για το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κατά τουλάχιστον 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS, με σημαντικά υψηλότερες ανταποκρίσεις στον κνησμό που παρατηρήθηκαν ήδη από την Ημέρα 4 μετά την πρώτη δόση. Οι επιδράσεις της θεραπείας στις υποομάδες (π.χ. βάρος, ηλικία, φύλο, φυλή και προηγούμενη συστηματική ανοσοκατασταλτική θεραπεία) στις μελέτες MONO-1, MONO-2 και COMPARE ήταν σύμφωνες με τα αποτελέσματα του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.

Πίνακας 3. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της αμπροσιτινίμπης ως μονοθεραπεία κατά την Εβδομάδα 12

MONO-1δ Εβδομάδα 12 MONO-2δ Εβδομάδα 12
Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία
200 mg QD (N=154) 100 mg QD (N=156)
% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% CI)
IGA 0 ή 1α 43,8ε (35,9, 51,7) 23,7ε (17,0, 30,4)
EASI-75β 62,7ε (55,1, 70,4) 39,7ε (32,1, 47,4)
PP-NRS4γ 57,2ε (48,8, 65,6) 37,7ε (29,2, 46,3)

Συντμήσεις: CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, EASI=δείκτης έκτασης και βαρύτητας εκζέματος, IGA=συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή, N=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, Εικ. Φ.=εικονικό φάρμακο, PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα. α. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση IGA ήταν ασθενείς με βαθμολογία IGA καθαρή (0) ή σχεδόν καθαρή (1) (σε μια κλίμακα βαθμολόγησης 5 βαθμών) και μείωση από την έναρξη κατά ≥ 2 βαθμούς. β. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση EASI-75 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 75% στη βαθμολογία EASI σε σχέση με την έναρξη. γ. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση PP-NRS4 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS σε σχέση με την έναρξη. δ. Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία. ε. Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 4. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της αμπροσιτινίμπης σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία κατά την Εβδομάδα 12 και την Εβδομάδα 16

COMPAREδ Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 16
Αμπροσιτινίμπη + τοπικοί παράγοντες Εικ. Φ. + τοπικοί παράγοντες
200 mg QD (N=243) 100 mg QD (N=226)
% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% CI)
IGA 0 ή 1α 48,4ε (41,8, 55,0) 36,6ε (30,4, 42,8)
EASI-75β 70,3ε (64,3, 76,4) 58,7ε (52,4, 65,0)
PP-NRS4γ 63,1 (56,7, 69,6) 47,5 (40,9, 54,1)

Συντμήσεις: CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, DUP=δουπιλουμάμπη, EASI=δείκτης έκτασης και βαρύτητας εκζέματος, IGA=συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή, N=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, Εικ. Φ.=εικονικό φάρμακο, PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα. α. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση IGA ήταν ασθενείς με βαθμολογία IGA καθαρή (0) ή σχεδόν καθαρή (1) (σε μια κλίμακα βαθμολόγησης 5 βαθμών) και μείωση από την έναρξη κατά ≥ 2 βαθμούς. β. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση EASI-75 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 75% στη βαθμολογία EASI σε σχέση με την έναρξη. γ. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση PP-NRS4 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS σε σχέση με την έναρξη. δ. Αμπροσιτινίμπη σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία. ε. Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PP-NRS4 σε σχέση με το χρόνο στις μελέτες MONO-1, MONO-2 και COMPARE παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1. Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PP-NRS4 σε σχέση με το χρόνο στις μελέτες MONO-1, MONO-2 και COMPARE (Συντμήσεις: PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα, Q2W=κάθε 2 εβδομάδες. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση PP-NRS4 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS σε σχέση με την έναρξη. α. Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία. β. Αμπροσιτινίμπη σε συνδυασμό με τοπική φαρμακευτική θεραπεία. * Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου. ** Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι της δουπιλουμάμπης.)

Εκβάσεις σχετιζόμενες με την υγεία Τόσο στις μελέτες μονοθεραπείας (MONO-1 και MONO-2), όσο και στη μελέτη συνδυαστικής θεραπείας (COMPARE), η αμπροσιτινίμπη βελτίωσε σημαντικά τις εκβάσεις που αναφέρονται από τον ασθενή, περιλαμβανομένου του κνησμού, του ύπνου (VAS SCORAD ύπνου), των συμπτωμάτων AD (POEM), της ποιότητας ζωής (DLQI) και των συμπτωμάτων άγχους και κατάθλιψης (HADS), τα οποία δεν είχαν διορθωθεί για πολλαπλότητα, κατά τις 12 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5. Αποτελέσματα εκβάσεων που αναφέρονται από τους ασθενείς για την αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία και ως συνδυαστική θεραπεία με τοπική θεραπεία κατά την Εβδομάδα 12

Μονοθεραπεία Συνδυαστική θεραπεία
MONO-1 MONO-2
200 mg QD (N=154) 100 mg QD (N=156)
VAS SCORAD ύπνου, μεταβολή από την έναρξη (95% CI) -1,6 (-2,2, 1,0) -3,0* (-3,4, 2,6)
Βελτίωση DLQI ≥ 4 βαθμούς,% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση 72,6%* 67,2%*
POEM, μεταβολή από την έναρξη (95% CI) -3,7 (-5,5, 1,9) -8,7* (-9,9, 7,5)
HADS άγχος, μεταβολή από την έναρξη (95% CI) -1,0 (-1,7, 0,4) -1,6* (-2,1, 1,1)
HADS κατάθλιψη, μεταβολή από την έναρξη (95% CI) -1,0* (-1,5, 0,6) -1,8* (-2,2, -1,4)

Συντμήσεις: CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, DLQI=δείκτης ποιότητας ζωής δερματολογίας, HADS=κλίμακα άγχους και κατάθλιψης στο νοσοκομείο, Ν=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, Εικ. Φ.=εικονικό φάρμακο, POEM=μέτρηση εκζέματος προσανατολισμένη στον ασθενή, QD=μία φορά την ημέρα, SCORAD=βαθμολογία ατοπικής δερματίτιδας, VAS=οπτική αναλογική κλίμακα. *Στατιστικά σημαντικό χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα

Μελέτη επαγωγής, ανοικτής επισήμανσης, με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας Συνολικά 1.233 ασθενείς έλαβαν ανοικτής επισήμανσης αμπροσιτινίμπη 200 mg μία φορά την ημέρα κατά την εισαγωγική φάση διάρκειας 12 εβδομάδων. Μεταξύ αυτών των ασθενών, 798 ασθενείς (64,7%) πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης (τα οποία ορίζονται ως ανταπόκριση IGA [0 ή 1] και EASI-75) και τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο (267 ασθενείς), αμπροσιτινίμπη 100 mg μία φορά την ημέρα (265 ασθενείς) ή αμπροσιτινίμπη 200 mg μία φορά την ημέρα (266 ασθενείς). Η συνεχής θεραπεία (συνεχής χορήγηση 200 mg) και η θεραπεία επαγωγής-συντήρησης (200 mg επί 12 εβδομάδες ακολουθούμενα από 100 mg) απέτρεψαν την έξαρση με πιθανότητα 81,1% και 57,4%, αντίστοιχα, έναντι 19,1% μεταξύ των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία (τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο) μετά από επαγωγή διάρκειας 12 εβδομάδων. Τριακόσιοι πενήντα ένας (351) ασθενείς, που περιλάμβαναν 16,2% των ασθενών με 200 mg, 39,2% των ασθενών με 100 mg και 76,4% των ασθενών με εικονικό φάρμακο έλαβαν φαρμακευτική αγωγή διάσωσης με αμπροσιτινίμπη 200 mg σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία.

Εικόνα 2. Χρόνος έως την έξαρση όπως καθορίζεται στο πρωτόκολλο (Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία. Έξαρση όπως καθορίζεται στο πρωτόκολλο=απώλεια τουλάχιστον 50% της ανταπόκρισης EASI κατά την Εβδομάδα 12 και βαθμολογία IGA 2 ή υψηλότερη. Ελεγχόμενο για πολλαπλότητα p < 0,0001 200 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, 100 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, 200 mg έναντι 100 mg.)

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα Κατάλληλοι ασθενείς που ολοκλήρωσαν ολόκληρη την περίοδο θεραπείας μιας μητρικής μελέτης που αποτελούσε κριτήριο εισαγωγής (π.χ. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) εξετάστηκαν για ένταξη στην μακροχρόνια μελέτη επέκτασης EXTEND. Στη μελέτη EXTEND, οι ασθενείς έλαβαν αμπροσιτινίμπη με ή χωρίς τοπική φαρμακευτική θεραπεία υποβάθρου. Οι ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως τυχαιοποιηθεί στις μητρικές μελέτες στο φαρμακευτικό προϊόν σε δόση 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα συνέχισαν με την ίδια δόση στη μελέτη EXTEND όπως και στη μητρική μελέτη. Στη μελέτη EXTEND, οι ασθενείς έλαβαν διπλά τυφλή θεραπεία έως ότου ολοκληρωθεί η μητρική μελέτη και έπειτα οι ασθενείς έλαβαν μονή τυφλή θεραπεία (η εκχώρηση της θεραπείας ήταν γνωστή στους ερευνητές αλλά όχι στους ασθενείς). Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και εισήλθαν στη μελέτη EXTEND, η πλειονότητα των ασθενών διατήρησαν την ανταπόκρισή τους κατά την Εβδομάδα 48 αθροιστικής θεραπείας και για τις δύο δόσεις αμπροσιτινίμπης [60% και 70% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1), 79% και 87% για EASI-75, και 62% και 83% για PP-NRS4, με 100 mg μία φορά την ημέρα και 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα]. Μεταξύ των ασθενών που δεν πέτυχαν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και εισήλθαν στη μελέτη EXTEND, ένα ποσοστό των ασθενών πέτυχε καθυστερημένη ανταπόκριση κατά την Εβδομάδα 24 (από την έναρξη) με συνεχή θεραπεία με αμπροσιτινίμπη [25% και 29% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1) και 50% και 59% για EASI-75, με 100 mg μία φορά την ημέρα και 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα]. Οι ασθενείς που πέτυχαν μερική ανταπόκριση κατά την Εβδομάδα 12 ήταν πιο πιθανό να πετύχουν θεραπευτικό όφελος κατά την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με αυτούς χωρίς ανταπόκριση στην Εβδομάδα 12. Οι ασθενείς που έλαβαν δουπιλουμάμπη στη μελέτη COMPARE και στη συνέχεια εισήλθαν στη μελέτη EXTEND τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν 100 mg ή 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά την ημέρα κατά την είσοδο στη μελέτη EXTEND. Μεταξύ των ατόμων που δεν παρουσίασαν ανταπόκριση στη δουπιλουμάμπη, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών πέτυχε ανταπόκριση 12 εβδομάδες μετά την αλλαγή σε αμπροσιτινίμπη [34% και 47% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1), και 68% και 80% για EASI-75 με 100 mg μία φορά την ημέρα ή 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα].

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αμπροσιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε στις 2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3 (MONO-1, MONO-2), στις οποίες συμπεριλήφθηκαν 124 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αξιολογήθηκαν επίσης σε μια μελέτη επαγωγής, ανοικτής επισήμανσης, με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας (REGIMEN), στην οποία συμπεριλήφθηκαν 246 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών. Σε αυτές τις μελέτες, τα αποτελέσματα στην υποομάδα εφήβων ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα του γενικού πληθυσμού της μελέτης. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης σε συνδυασμό με τοπική φαρμακευτική θεραπεία υποβάθρου αξιολογήθηκαν στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη ΤΕΕΝ Φάσης 3. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 287 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα, όπως ορίζεται από βαθμολογία IGA ≥ 3, βαθμολογία EASI ≥ 16, προσβολή BSA ≥ 10%, και PP-NRS ≥ 4 κατά την επίσκεψη έναρξης πριν από την τυχαιοποίηση. Κατάλληλοι για συμπερίληψη ήταν ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση ή είχαν λάβει συστηματική θεραπεία.

Αρχικά χαρακτηριστικά Στη μελέτη TEEN, σε όλες τις ομάδες θεραπείας, το 49,1% ήταν γυναίκες, το 56,1% ήταν Καυκάσιοι, το 33,0% ήταν Ασιάτες και το 6,0% ήταν Μαύροι ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν 15 ετών και το ποσοστό των ασθενών με σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα (IGA βαθμού 4) ήταν 38,6%.

Πίνακας 6. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε εφήβους στη μελέτη ΤΕΕΝ

Μελέτη TEENδ
Αμπροσιτινίμπη
200 mg QD (N=96)
IGA 0 ή 1α 46,2ε (36,1, 56,4)
% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% CI)
EASI-75β 72,0ε (62,9, 81,2)
% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% CI)
PP-NRS4γ 55,4ε (44,1, 66,7)
% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% CI)

Συντμήσεις: CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, EASI=δείκτης έκτασης και βαρύτητας εκζέματος, IGA=συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή, N=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, Εικ. Φ.=εικονικό φάρμακο, PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα. α. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση IGA ήταν ασθενείς με βαθμολογία IGA καθαρή (0) ή σχεδόν καθαρή (1) (σε μια κλίμακα βαθμολόγησης 5 βαθμών) και μείωση από την έναρξη κατά ≥ 2 βαθμούς. β. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση EASI-75 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 75% στη βαθμολογία EASI σε σχέση με την έναρξη. γ. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση PP-NRS4 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS σε σχέση με την έναρξη. δ. Αμπροσιτινίμπη σε συνδυασμό με τοπική φαρμακευτική θεραπεία. ε. Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-CIBINQO
expand_more

Απορρόφηση

Η αμπροσιτινίμπη απορροφάται καλά, με απορρόφηση από του στόματος σε βαθμό μεγαλύτερο από 91% και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 60%. Η απορρόφηση της αμπροσιτινίμπης από του στόματος είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της αμπροσιτινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 48 ωρών μετά από χορήγηση μία φορά την ημέρα. Τόσο η Cmax όσο και το AUC της αμπροσιτινίμπης αυξάνουν δοσοεξαρτώμενα έως τα 200 mg. Η συγχορήγηση αμπροσιτινίμπης με γεύμα με υψηλά λιπαρά δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις της αμπροσιτινίμπης (το AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά περίπου 26% και 29%, αντίστοιχα, ενώ η Tmax ήταν παρατεταμένη κατά 2 ώρες). Σε κλινικές μελέτες, η αμπροσιτινίμπη χορηγούνταν ανεξάρτητα με τη λήψη τροφής (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της αμπροσιτινίμπης είναι περίπου 100 L. Περίπου το 64%, 37% και 29% της κυκλοφορούσας αμπροσιτινίμπης και των δραστικών μεταβολιτών της Μ1 και Μ2 αντίστοιχα, είναι δεσμευμένα στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η αμπροσιτινίμπη και οι δραστικοί μεταβολίτες της κατανέμονται ισότιμα μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Ο in vitro μεταβολισμός της αμπροσιτινίμπης διαμεσολαβείται από πολλαπλά ένζυμα CYP, το CYP2C19 (~53%), το CYP2C9 (~30%), το CYP3A4 (~11%) και το CYP2B6 (~6%). Σε μια μελέτη με ραδιοσημασμένες ουσίες σε ανθρώπους, η αμπροσιτινίμπη ήταν ο πιο συχνός τύπος που κυκλοφορούσε, με 3 κύριους πολικούς μονο-υδροξυλιωμένους μεταβολίτες που ταυτοποιούνται ως M1 (3-υδροξυπρόπυλο), M2 (2-υδροξυπρόπυλο) και M4 (πυρρολιδινόνη πυριμιδίνη). Στη σταθερή κατάσταση, ο Μ2 και ο Μ4 είναι οι κύριοι μεταβολίτες, ενώ ο Μ1 είναι ελάσσων μεταβολίτης. Από τους 3 μεταβολίτες στην κυκλοφορία, ο Μ1 και ο Μ2 έχουν παρόμοια προφίλ αναστολής της JAK όπως η αμπροσιτινίμπη, ενώ ο Μ4 ήταν φαρμακολογικά ανενεργός. Η φαρμακολογική δραστικότητα της αμπροσιτινίμπης αποδίδεται στην έκθεση στο μη δεσμευμένο μητρικό μόριο (~60%) καθώς και στο M1 (~10%) και στο M2 (~30%) που βρίσκονται στη συστηματική κυκλοφορία. Το άθροισμα των εκθέσεων της μη δεσμευμένης αμπροσιτινίμπης, του Μ1 και του Μ2, όπου η κάθε μία εκφράζεται σε μοριακές μονάδες και προσαρμόζεται ως προς τις σχετικές δραστικότητες, αναφέρεται ως δραστική ομάδα της αμπροσιτινίμπης.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης της αμπροσιτινίμπης είναι περίπου 5 ώρες. Η αμπροσιτινίμπη απεκκρίνεται κυρίως με μεταβολικούς μηχανισμούς αποβολής, όπου λιγότερο από το 1% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Οι μεταβολίτες της αμπροσιτινίμπης M1, M2 και M4 απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα και αποτελούν υποστρώματα του μεταφορέα OAT3.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σωματικό βάρος, φύλο, γενότυπος, φυλή και ηλικία Το σωματικό βάρος, το φύλο, ο γενότυπος CYP2C19/2C9, η φυλή και η ηλικία δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της αμπροσιτινίμπης (βλ. Δοσολογία).

Έφηβοι (≥ 12 έως <18 ετών) Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεν υπήρχε κλινικά σχετική διαφορά στις μέσες εκθέσεις αμπροσιτινίμπης σε σταθερή κατάσταση σε εφήβους ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες στα τυπικά σωματικά βάρη.

Παιδιά (< 12 ετών) Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια μελέτη με ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι ασθενείς με σοβαρή (eGFR < 30 mL/min) και μέτρια (eGFR 30 έως< 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία είχαν περίπου 191% και 110% αύξηση του AUCinf της δραστικής ομάδας, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 mL/min) (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης δεν έχει καθοριστεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, ωστόσο, με βάση τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε άλλες ομάδες, αναμένεται αύξηση έως και 70% στην έκθεση της δραστικής ομάδας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως< 90 mL/min). Η αύξηση έως και 70% δεν είναι κλινικά σημαντική, καθώς η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (n=756) ήταν συγκρίσιμες με αυτές του γενικού πληθυσμού στις κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3. Ο eGFR σε μεμονωμένους ασθενείς εκτιμήθηκε με χρήση του τύπου τροποποίησης της δίαιτας σε νεφρική νόσο (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Η αμπροσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (βλ. Δοσολογία). Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, η αμπροσιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα με αρχικές τιμές κάθαρσης κρεατινίνης χαμηλότερες από 40 mL/min.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν μείωση περίπου 4% και αύξηση περίπου 15% του AUCinf της δραστικής ομάδας, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι αλλαγές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές, και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Σε κλινικές μελέτες, η αμπροσιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις) ή σε ασθενείς που είχαν θετική εξέταση για ενεργό ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

oral

Μορφή

tablet

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

1
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
78323835
Μοριακός τύπος
C14H21N5O2S
Μοριακό βάρος
323.42
IUPAC
N-[3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclobutyl]propane-1-sulfonamide
InChIKey
IUEWXNHSKRWHDY-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Μεσογειακή Ταξινόμηση Φαρμακολογίας

  • Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.