ZICONOTIDE
Ζικονοτίδη
Ο ζικονοτίδη αναστέλλει τους διαύλους ασβεστίου τύπου Ν, οι οποίοι εμπλέκονται στη σηματοδότηση του πόνου, κυρίως στη ραχιαία κόρνη του νωτιαίου μυελού. Παρόλο που η πρόσδεση είναι αναστρέψιμη, απαιτείται προσεκτική δοσολογία για τη διασφάλιση θεραπευτικών αποτελεσμάτων, …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
medication
SPC-PRIALT
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Ενδορραχιαία
- Χορήγηση: συνεχή έγχυση
- Δόση έναρξης: 2,4 μg/ημέρα
- Τιτλοποίηση: Η τιτλοδότηση στους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με αυξήσεις δόσεων ≤ 2,4 μg/ημέρα. Το ελάχιστο διάστημα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων είναι 24 ώρες. Το συνιστώμενο διάστημα, για λόγους ασφαλείας, είναι 48 ώρες ή μεγαλύτερο.
-
Ενήλικοι (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ατόμων άνω των 65 ετών)ΔόσηΗ τιτλοδότηση στους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με αυξήσεις δόσεων ≤ 2,4 μg/ημέρα.Μέγ. δόση21,6 μg/ημέραΤο ελάχιστο διάστημα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων είναι 24 ώρες. Το συνιστώμενο διάστημα, για λόγους ασφαλείας, είναι 48 ώρες ή μεγαλύτερο. Περίπου 75% των ασθενών που αντιδρούν ικανοποιητικά στη θεραπεία χρειάζονται δόση ≤ 9,6 μg/ημέρα.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΗ χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΗ χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ζικονοτίδης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-PRIALT
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Συνδυασμός με χημειοθεραπεία ενδορραχιαίας χορήγησης
warning
SPC-PRIALT
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Μακροχρόνια χρήσηπροσοχήΑπαιτείται προσοχή κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.
-
Κίνδυνος λοιμώξεωνπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς και ιατροίΘα πρέπει να επαγρυπνούν για τυπικά σημεία και συμπτώματα μηνιγγίτιδας. Το σημείο τοποθέτησης του άκρου του καθετήρα θα πρέπει να μελετηθεί με προσοχή.
-
Συστηματική χημειοθεραπείαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν συστηματική χημειοθεραπείαΗ χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
-
Αυξήσεις της κινάσης κρεατινίνηςπροσοχήΣε περίπτωση προοδευτικής ή κλινικά σημαντικής αύξησης σε συνδυασμό με κλινικά χαρακτηριστικά μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης, θα πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση διακοπής της ζικονοτίδης.
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςπροσοχήΔεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης.
-
Νοητικές και νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. σύγχυση, ψευδαισθήσεις, ψύχωση, κατάθλιψη, κίνδυνος αυτοκτονίας)προσοχήΗ δόση της ζικονοτίδης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται αν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα διαταραχών της νοητικής λειτουργίας ή νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αφού όμως μελετηθούν και άλλες αιτίες που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην κατάσταση.
-
Νευροψυχιατρική αξιολόγησηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείςΣυνιστάται να υποβάλλονται σε νευροψυχιατρική αξιολόγηση πριν και μετά την έναρξη της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης.
-
Καταστολή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) / Επηρεασμένα επίπεδα συνείδησηςπροσοχήΗ ζικονοτίδη θα πρέπει να διακοπεί μέχρι να αποκατασταθεί το συμβάν. Η επανέναρξη θεραπείας με ζικονοτίδη δε συνιστάται στους ασθενείς αυτούς. Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί η περίπτωση απόσυρσης των κατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων του ΚΝΣ που χορηγούνται ταυτόχρονα.
swap_horiz
SPC-PRIALT
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
ενδορραχιαία χημειοθεραπείααντένδειξηΗ ζικονοτίδη αντενδείκνυται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ενδορραχιαίας χορήγησης.
-
συστηματική χημειοθεραπείαπροσοχήΗ χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
-
αμελητέαΔεν έχουν άμεσα φανερή επίδραση στην έκθεση της ζικονοτίδης στο πλάσμα.
-
αμελητέαΔεν έχουν άμεσα φανερή επίδραση στην έκθεση της ζικονοτίδης στο πλάσμα.
-
οπιούχαπροσοχήΗ ζικονοτίδη δεν αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς οπιούχων. Αν διακοπεί η χορήγηση οπιούχων, η μείωση θα πρέπει να είναι σταδιακή.ΣύστασηΗ δόση έγχυσης του ενδορραχιαίου οπιούχου θα πρέπει να ελαττώνεται σταδιακά εντός λίγων εβδομάδων και να αντικαθίσταται με φαρμακολογικά αντίστοιχη δόση οπιούχων που λαμβάνονται από το στόμα.
-
ενδορραχιαία μορφίνηπροσοχήΠροσθήκη ζικονοτίδης σε σταθερή δόση μορφίνης: μεγάλο ποσοστό νευροψυχιατρικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων, έμετος, ανορεξία, περιφερικό οίδημα. Προσθήκη μορφίνης σε σταθερές δόσεις ζικονοτίδης: καλύτερα ανεκτή (έχει αναφερθεί κνησμός).ΣύστασηΗ προσθήκη ενδορραχιαίας ζικονοτίδης σε σταθερή δόση ενδορραχιαίας μορφίνης απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή.
-
συστηματική χορήγηση βακλοφαίνης, κλονιδίνης, βουπιβακαΐνης ή προποφόληςπροσοχήΑυξημένη συχνότητα υπνηλίας.ΣύστασηΔεν ενθαρρύνεται η ταυτόχρονη χρήση τους.
-
μερικοί αγωνιστές οπιοειδών (π.χ. βουπρενορφίνη)άγνωστηΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
sick
SPC-PRIALT
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Σηψαιμία
- Μηνιγγίτιδα
- Αναφυλακτική αντίδραση
- Μειωμένη όρεξη
- Ανορεξία
- Απώλεια βάρους
- Κατάσταση σύγχυσης
- Άγχος
- Ακουστική ψευδαίσθηση
- Αϋπνία
- Παραλήρημα
- Ψυχωσική διαταραχή
- Διέγερση
- Αποπροσανατολισμός
- Ψευδαίσθηση
- Οπτική ψευδαίσθηση
- Κατάθλιψη
- Παράνοια
- Ευερεθιστότητα
- Επιδεινωθείσα κατάθλιψη
- Νευρικότητα
- Συναισθηματική αστάθεια
- Μεταβολές της νοητικής κατάστασης
- Επιδείνωση άγχους
- Επιδείνωση σύγχυσης
- Απόπειρα αυτοκτονίας
- Ανακοπή της σκέψης
- Ανώμαλα όνειρα
- Επιθετικότητα
- Εκνευρισμός
- Ιδεασμός
- Αυτοκτονίας
- Ζάλη
- Νυσταγμός
- Επηρεασμένη μνήμη
- Κεφαλαλγία
- Υπνηλία
- Δυσαρθρία
- Αμνησία
- Δυσγευσία
- Τρόμος
- Διαταραχή ισορροπίας
- Αταξία
- Αφασία
- Αίσθημα εγκαύματος
- Καταστολή
- Παραισθησία
- Υπαισθησία
- Διαταραχή προσοχής
- Διαταραχή λόγου
- Απώλεια αντανακλαστικών
- Μη φυσιολογικός συντονισμός
- Ζάλη θέσης
- Νοητική διαταραχή
- Υπεραισθησία
- Ελάττωση αντανακλαστικών
- Αγευσία
- Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης
- Δυσαισθησία
- Παροσμία
- Ασυναρτησία
- Απώλεια συνείδησης
- Κώμα
- Λήθαργος
- Σπασμοί
- Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
- Εγκεφαλοπάθεια
- Ίλιγγος
- Θαμπή όραση
- Διπλωπία
- Οπτική διαταραχή
- Φωτοφοβία
- Εμβοές
- Κολπική μαρμαρυγή
- Ορθοστατική υπόταση
- Υπόταση
- Δύσπνοια
- Αναπνευστική δυσχέρεια
- Ναυτία
- Έμετος
- Διάρροια
- Ξηροστομία
- Δυσκοιλιότητα
- Επιδείνωση ναυτίας
- Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
- Δυσπεψία
- Κνησμός
- Αυξημένη εφίδρωση
- Εξάνθημα
- Πόνος στα άκρα
- Μυαλγία
- Μυϊκοί σπασμοί
- Μυϊκή κράμπα
- Μυϊκή αδυναμία
- Αρθραλγία
- Ραβδομυόλυση
- Μυοσίτιδα
- Οσφυαλγία
- Μυϊκές δεσμιδώσεις
- Αυχεναλγία
- Δυσκολία στο βάδισμα
- Περιφερική διόγκωση
- Μη φυσιολογικό βάδισμα
- Ασθένεια
- Κόπωση
- Πυρεξία
- Περιφερικό οίδημα
- Ρίγη
- Θωρακικό άλγος
- Αίσθηση ψυχρού
- Πόνος
- Επιδείνωση άλγους
- Αυξημένη θερμοκρασία σώματος
- Κατακράτηση ούρων
- Δυσκολία στην ούρηση
- Δυσουρία
- Ακράτεια ούρων
- Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
- Πτώση
- Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
- Μη φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογράφημα
- Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
- Αυξημένο κλάσμα MM κρεατινοφωσφοκινάσης αίματος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑσθένειαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΕπηρεασμένη μνήμηΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΘαμπή όρασηΟφθαλμικές
-
Πολύ συχνέςΚατάσταση σύγχυσηςΨυχιατρικές
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΜη φυσιολογικό βάδισμαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΝυσταγμόςΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΆλγος άνω κοιλιακής χώραςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΑίσθημα εγκαύματοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΑίσθηση ψυχρούΓενικές
-
ΣυχνέςΑγευσίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΑκουστική ψευδαίσθησηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΑκράτεια ούρωνΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΑμνησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑπώλεια αντανακλαστικώνΝευρικό
-
ΣυχνέςΑπώλεια βάρουςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑταξίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΑυξημένη εφίδρωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΑυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑφασίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔιαταραχή ισορροπίαςΝευρικό
-
ΣυχνέςΔιαταραχή λόγουΝευρικό
-
ΣυχνέςΔιαταραχή προσοχήςΝευρικό
-
ΣυχνέςΔιπλωπίαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΔυσαισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσαρθρίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσγευσίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσκολία στην ούρησηΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΔυσουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕκνευρισμόςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΕλάττωση αντανακλαστικώνΝευρικό
-
ΣυχνέςΕμβοέςΑυτί
-
ΣυχνέςΕπηρεασμένο επίπεδο συνείδησηςΝευρικό
-
ΣυχνέςΕπιδείνωση άλγουςΓενικές
-
ΣυχνέςΕπιδείνωση ναυτίαςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΖάλη θέσηςΝευρικό
-
ΣυχνέςΘωρακικό άλγοςΓενικές
-
ΣυχνέςΙδεασμόςΨυχιατρικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΚατακράτηση ούρωνΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΚαταστολήΝευρικό
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΛήθαργοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜη φυσιολογικός συντονισμόςΝευρικό
-
ΣυχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκή κράμπαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΝοητική διαταραχήΝευρικό
-
ΣυχνέςΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟπτική διαταραχήΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΟρθοστατική υπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΠαραισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΠαραλήρημαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΠαροσμίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΠεριφερική διόγκωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠτώσηΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
ΣυχνέςΠόνοςΓενικές
-
ΣυχνέςΠόνος στα άκραΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΤρόμοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπαισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπεραισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΦωτοφοβίαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΨυχωσική διαταραχήΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΑποπροσανατολισμόςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΔιέγερσηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΕπιδείνωση άγχουςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΕπιδείνωση σύγχυσηςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΕπιδεινωθείσα κατάθλιψηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΕυερεθιστότηταΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΜεταβολές της νοητικής κατάστασηςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΝευρικότηταΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΟπτική ψευδαίσθησηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΠαράνοιαΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΣυναισθηματική αστάθειαΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΨευδαίσθησηΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΑγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιοΝευρικό
-
Μη γνωστέςΑνακοπή της σκέψηςΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΑναπνευστική δυσχέρειαΑναπνευστικό
-
Μη γνωστέςΑναφυλακτική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΑνώμαλα όνειραΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΑπόπειρα αυτοκτονίαςΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΑπώλεια συνείδησηςΝευρικό
-
Μη γνωστέςΑσυναρτησίαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΑυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΑυξημένη θερμοκρασία σώματοςΓενικές
-
Μη γνωστέςΑυξημένο κλάσμα MM κρεατινοφωσφοκινάσης αίματοςΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΑυτοκτονίαςΨυχιατρικές διαταραχές
-
Μη γνωστέςΑυχεναλγίαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΔυσκολία στο βάδισμαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΕγκεφαλοπάθειαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΕπιθετικότηταΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΚολπική μαρμαρυγήΚαρδιά
-
Μη γνωστέςΚώμαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΜη φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογράφημαΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΜηνιγγίτιδαΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΜυοσίτιδαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΜυϊκές δεσμιδώσειςΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΟξεία νεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Μη γνωστέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΡαβδομυόλυσηΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΣηψαιμίαΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΣπασμοίΝευρικό
pregnant_woman
SPC-PRIALT
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΔεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί διακοπήΔεν είναι γνωστό εάν η ζικονοτίδη/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται (-ονται) στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με ζικονοτίδη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με τη ζικονοτίδη σε ανθρώπους. Σε αρουραίους παρατηρήθηκαν μειώσεις στα ωχρά σωμάτια, τα σημεία εμφύτευσης και τον αριθμό των ζώντων εμβρύων στα θηλυκά.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-PRIALT
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-PRIALT
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κρεατινική κινάση (CK) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | — | Θεραπεία με ενδορραχιαία ζικονοτίδη |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-PRIALT
expand_more
Δοσολογία
Η θεραπεία με ζικονοτίδη θα πρέπει να γίνεται μόνο από ιατρούς έμπειρους στην ενδορραχιαία χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων.
Δοσολογία
Ενήλικοι (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ατόμων άνω των 65 ετών) Η δοσολογία της ζικονοτίδης πρέπει να αρχίσει από τα 2,4 μg/ημέρα και η τιτλοδότηση να γίνεται εξατομικευμένα, ανάλογα με την αναλγητική απόκριση του ασθενούς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η τιτλοδότηση στους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με αυξήσεις δόσεων ≤ 2,4 μg/ημέρα, έως τη μέγιστη δόση των 21,6 μg/ημέρα. Το ελάχιστο διάστημα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων είναι 24 ώρες. Το συνιστώμενο διάστημα, για λόγους ασφαλείας, είναι 48 ώρες ή μεγαλύτερο. Αν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να μειωθεί κατά οποιαδήποτε ποσότητα (ακόμη και μέχρι τη διακοπή της έγχυσης) για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Περίπου 75% των ασθενών που αντιδρούν ικανοποιητικά στη θεραπεία χρειάζονται δόση ≤ 9,6 μg/ημέρα.
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία. Η χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ζικονοτίδης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Ενδορραχιαία χρήση.
Η ζικονοτίδη πρέπει να χορηγείται υπό συνεχή έγχυση μέσω ενδορραχιαίου καθετήρα, χρησιμοποιώντας μια εξωτερική ή εσωτερικά εμφυτευμένη αντλία μηχανικής έγχυσης, που μπορεί να χορηγήσει ακριβή όγκο έγχυσης. Καθώς ο κίνδυνος δευτεροπαθούς μηνιγγίτιδας, στον παρατεταμένο καθετηριασμό του ενδορραχιαίου χώρου, είναι μεγαλύτερος με σύστημα έγχυσης μέσω εξωτερικού καθετήρα, συνιστάται η χρήση εσωτερικών συστημάτων για τη χορήγηση ζικονοτίδης για παρατεταμένες περιόδους (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σύστημα εξωτερικού καθετήρα θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν δεν μπορεί να εμφυτευτεί εσωτερικό σύστημα.
Όταν απαιτούνται χαμηλές δόσεις ζικονοτίδης, για παράδειγμα κατά την έναρξη της τιτλοδότησης, η ζικονοτίδη πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χρήση με 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου χωρίς συντηρητικά. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
block
Αντενδείξεις
SPC-PRIALT
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
- Συνδυασμός με χημειοθεραπεία ενδορραχιαίας χορήγησης (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-PRIALT
expand_more
Προειδοποιήσεις
Μακροχρόνια χρήση
Παρότι η ζικονοτίδη έχει μελετηθεί σε μακροχρόνιες ανοιχτές κλινικές δοκιμές ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, δεν έχουν πραγματοποιηθεί ελεγχόμενες μελέτες με διάρκεια μεγαλύτερη των 3 εβδομάδων (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Ενδεχόμενες μακροπρόθεσμες τοπικές τοξικές επιδράσεις στο νωτιαίο μυελό δεν έχουν αποκλεισθεί και τα προκλινικά δεδομένα ως προς το θέμα αυτό είναι περιορισμένα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Επομένως, απαιτείται προσοχή κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.
Κίνδυνος λοιμώξεων
Η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων μέσω της ενδορραχιαίας οδού ενέχει τον κίνδυνο δυνητικώς σοβαρών λοιμώξεων, όπως η μηνιγγίτιδα, οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Η μηνιγγίτιδα, που οφείλεται στην είσοδο οργανισμών μέσω της οδού του καθετήρα ή σε ακούσια μόλυνση του συστήματος έγχυσης, αποτελεί γνωστή επιπλοκή της ενδορραχιαίας χορήγησης φαρμακευτικών προϊόντων, ιδιαίτερα με εξωτερικά συστήματα.
Οι ασθενείς και οι ιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για τυπικά σημεία και συμπτώματα μηνιγγίτιδας. Η βέλτιστη ενδορραχιαία τοποθέτηση του άκρου του καθετήρα δεν έχει αποδειχθεί. Η χαμηλότερη τοποθέτηση του άκρου του καθετήρα, π.χ. στο οσφυϊκό επίπεδο, ενδέχεται να μειώσει την εμφάνιση νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ζικονοτίδη. Επομένως, το σημείο τοποθέτησης του άκρου του καθετήρα θα πρέπει να μελετηθεί με προσοχή ώστε να υπάρχει επαρκής πρόσβαση σε τμήματα των νωτιαίων υποδοχέων του ερεθισμάτων του πόνου, ενώ ταυτόχρονα να ελαχιστοποιούνται οι συγκεντρώσεις του φαρμακευτικού προϊόντος στα εγκεφαλικά επίπεδα.
Ο αριθμός των ασθενών που έχουν δεχτεί συστηματική χημειοθεραπεία και ενδορραχιαία ζικονοτίδη είναι μικρός. Η χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματική χημειοθεραπεία (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αυξήσεις της κινάσης κρεατινίνης
Αυξήσεις της κινάσης της κρεατίνης, οι οποίες είναι συνήθως ασυμπτωματικές, είναι συχνές σε ασθενείς που λαμβάνουν ενδορραχιαία ζικονοτίδη. Προοδευτική αύξηση της κινάσης της κρεατίνης δεν είναι συχνή. Ωστόσο, συνιστάται η παρακολούθηση της κινάσης της κρεατίνης. Σε περίπτωση προοδευτικής αύξησης ή κλινικά σημαντικής αύξησης σε συνδυασμό με κλινικά χαρακτηριστικά μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης, θα πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση διακοπής της ζικονοτίδης.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, δεν έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και η ανοσογονικότητα της ζικονοτίδης που χορηγείται μέσω της ενδορραχιαίας οδού φαίνεται να είναι χαμηλή. Ωστόσο, δε μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης και έχουν ληφθεί αυθόρμητες αναφορές αναφυλακτικών αντιδράσεων.
Νοητικές και νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Νοητικές και νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σύγχυση, είναι συνήθεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ζικονοτίδη. Οι νοητικές διαταραχές εμφανίζονται κατά κανόνα μετά από αρκετές εβδομάδες θεραπείας. Επεισόδια οξειών ψυχιατρικών διαταραχών, όπως ψευδαισθήσεις, παρανοϊκές αντιδράσεις, εχθρότητα, επιθετικότητα, παραλήρημα, ψύχωση και μανιακές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ζικονοτίδη. Η δόση της ζικονοτίδης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται αν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα διαταραχών της νοητικής λειτουργίας ή νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αφού όμως μελετηθούν και άλλες αιτίες που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην κατάσταση. Οι επιδράσεις της ζικονοτίδης στη νοητική λειτουργία είναι κατά κανόνα αντιστρεπτές εντός 1 - 4 εβδομάδων μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος, αλλά, σε μερικές περιπτώσεις, ενδέχεται να επιμένουν.
Συνιστάται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε νευροψυχιατρική αξιολόγηση πριν και μετά την έναρξη της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης.
Σε ασθενείς με σοβαρό χρόνιο πόνο, υπάρχει μεγαλύτερη συχνότητα αυτοκτονίας και απόπειρας αυτοκτονίας από ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Η ζικονοτίδη ενδέχεται να προκαλέσει κατάθλιψη ή να επιδεινώσει την κατάθλιψη με κίνδυνο αυτοκτονίας σε ευαίσθητους ασθενείς.
Καταστολή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ)
Υπάρχουν ασθενείς που έχουν εμφανίσει επηρεασμένα επίπεδα συνείδησης κατά την περίοδο που λαμβάνουν ζικονοτίδη. Ο ασθενής συνήθως διατηρεί τη συνείδησή του και δεν υπάρχει ελάττωση της αναπνευστικής ικανότητας. Το συμβάν μπορεί να είναι αυτο-περιοριζόμενο, αλλά η ζικονοτίδη θα πρέπει να διακοπεί μέχρι να αποκατασταθεί το συμβάν. Η επανέναρξη θεραπείας με ζικονοτίδη δε συνιστάται στους ασθενείς αυτούς. Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί η περίπτωση απόσυρσης των κατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων του ΚΝΣ που χορηγούνται ταυτόχρονα, διότι αυτά μπορεί να συμβάλλουν στο μειωμένο επίπεδο αφύπνισης.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-PRIALT
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμακευτικών προϊόντων με τη ζικονοτίδη. Ωστόσο, οι χαμηλές συγκεντρώσεις ζικονοτίδης στο πλάσμα, ο μεταβολισμός με ευρέως διαδεδομένες πεπτιδάσες και η σχετικά χαμηλή δέσμευση των πρωτεϊνών στο πλάσμα (βλ. Φαρμακοκινητικές), κάνουν απίθανη την περίπτωση αλληλεπιδράσεων που βασίζονται στο μεταβολισμό ή αλληλεπιδράσεων τύπου εκτόπισης των πρωτεϊνών από το πλάσμα ανάμεσα στη ζικονοτίδη και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την αλληλεπίδραση μεταξύ ενδορραχιαίας χημειοθεραπείας και ενδορραχιαίας ζικονοτίδης. Η ζικονοτίδη αντενδείκνυται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ενδορραχιαίας χορήγησης (βλ. Αντενδείξεις).
Μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών έχει λάβει συστηματική χημειοθεραπεία και ενδορραχιαία ζικονοτίδη. Η χορήγηση της ζικονοτίδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματική χημειοθεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν ειδικές πεπτιδάσες/πρωτεάσες δε θα ήταν αναμενόμενο να έχουν επίδραση στην έκθεση της ζικονοτίδης στο πλάσμα. Με βάση πολύ περιορισμένες κλινικές έρευνες, τόσο οι αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. μπεναζεπρίλη, λισινοπρίλη και μοεξιπρίλη) όσο και οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, ινδιναβίρη) δεν έχουν άμεσα φανερή επίδραση στην έκθεση της ζικονοτίδης στο πλάσμα.
Η ζικονοτίδη δεν αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς οπιούχων. Αν διακοπεί η χορήγηση οπιούχων όταν αρχίσει η θεραπεία με ζικονοτίδη, η μείωση των οπιούχων θα πρέπει να είναι σταδιακή. Για ασθενείς στους οποίους διακόπτεται η χορήγηση ενδορραχιαίων οπιούχων, η δόση έγχυσης του ενδορραχιαίου οπιούχου θα πρέπει να ελαττώνεται σταδιακά εντός λίγων εβδομάδων και να αντικαθίσταται με φαρμακολογικά αντίστοιχη δόση οπιούχων που λαμβάνονται από το στόμα. Η προσθήκη ενδορραχιαίας ζικονοτίδης σε σταθερή δόση ενδορραχιαίας μορφίνης (βλ. Φαρμακοδυναμικές) είναι δυνατή, αλλά απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή, καθώς μεγάλο ποσοστό νευροψυχιατρικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (σύγχυση/μη φυσιολογική σκέψη, παρανοϊκές αντιδράσεις και ψευδαισθήσεις και μη φυσιολογικό βάδισμα), ορισμένες από τις οποίες είναι σοβαρές, παρατηρήθηκαν στη μελέτη 202, παρά τη χαμηλή δόση ζικονοτίδης. Όταν η ενδορραχιαία ζικονοτίδη προστέθηκε στην ενδορραχιαία μορφίνη, παρατηρήθηκε επίσης έμετος και ανορεξία, καθώς και περιφερικό οίδημα. Η προσθήκη ενδορραχιαίας μορφίνης σε σταθερές δόσεις ενδορραχιαίας ζικονοτίδης είναι καλύτερα ανεκτή (έχει αναφερθεί κνησμός) (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Αυξημένη συχνότητα υπνηλίας έχει παρατηρηθεί όταν χορηγείται ζικονοτίδη ταυτόχρονα με συστηματική χορήγηση βακλοφαίνης, κλονιδίνης, βουπιβακαΐνης ή προποφόλης, συνεπώς για την ώρα δεν ενθαρρύνεται η ταυτόχρονη χρήση τους.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση μερικών αγωνιστών οπιοειδών (π.χ. βουπρενορφίνη) και ζικονοτίδης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-PRIALT
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια της ζικονοτίδης που χορηγείται μέσω συνεχούς ενδορραχιαίας έγχυσης έχει αξιολογηθεί σε περισσότερους από 1.400 ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές για οξύ και χρόνιο πόνο. Η διάρκεια της θεραπείας κυμαίνεται από διαλείπουσα ωριαία έγχυση (bolus) μέχρι συνεχή χρήση για διάστημα μεγαλύτερο των 6 ετών. Ο διάμεσος χρόνος έκθεσης ήταν 43 ημέρες. Ο ρυθμός δόσης έγχυσης κυμαινόταν από 0,03 - 912 μg/ημέρα, με διάμεσο ρυθμό τελικής δόσης 7,2 μg/ημέρα.
Σε κλινικές δοκιμές, το 88% των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρθηκαν σε μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές, ήταν ζάλη (42%), ναυτία (30%), νυσταγμός (23%), κατάσταση σύγχυσης (25%), μη φυσιολογικό βάδισμα (16%), επηρεασμένη μνήμη (13%), θαμπή όραση (14%), κεφαλαλγία (12%), ασθένεια (13%) έμετος (11%) και υπνηλία (10%). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες έως μέσης βαρύτητας και αποκαταστάθηκαν με την πάροδο του χρόνου.
Πινακοποιημένος κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών
Εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, ο πίνακας παρουσιάζει τα ποσοστά εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με ενδορραχιαία χορήγηση ζικονοτίδης (βραχυχρόνια και μακροχρόνια έκθεση). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας.
- Πολύ συχνές (≥ 1/10)
- Συχνές (≥ 1/100, < 1/10)
- Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)
- Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000)
- Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
- Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μηνιγγίτιδα Η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων μέσω της ενδορραχιαίας οδού ενέχει τον κίνδυνο δυνητικών σοβαρών λοιμώξεων, όπως η μηνιγγίτιδα, οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Οι ασθενείς και οι ιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για τυπικά συμπτώματα και σημεία μηνιγγίτιδας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης Οι αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης ήταν συνήθως ασυμπτωματικές. Συνιστάται η παρακολούθηση της κρεατινοφωσφοκινάσης. Σε περίπτωση προοδευτικής αύξησης ή σημαντικής αύξησης της κρεατινοφωσφοκινάσης σε συνδυασμό με κλινικά χαρακτηριστικά μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης, θα πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση διακοπής της ζικονοτίδης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ανεπιθύμητες ενέργειες του ΚΝΣ Νοητικές και νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ζικονοτίδη. Οι νοητικές διαταραχές εμφανίζονται κατά κανόνα μετά από αρκετές εβδομάδες θεραπείας. Επεισόδια οξειών ψυχιατρικών διαταραχών, όπως ψευδαισθήσεις, παρανοϊκές αντιδράσεις, εχθρότητα, επιθετικότητα, παραλήρημα, ψύχωση και μανιακές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ζικονοτίδη. Η δόση της ζικονοτίδης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται αν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα διαταραχών της νοητικής λειτουργίας ή νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αφού όμως μελετηθούν και άλλες αιτίες που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην κατάσταση. Οι επιδράσεις της ζικονοτίδης στη νοητική λειτουργία είναι κατά κανόνα αντιστρέψιμες εντός 1 - 4 εβδομάδων μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος, αλλά, σε μερικές περιπτώσεις, ενδέχεται να επιμένουν. Συνιστάται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε νευροψυχιατρική αξιολόγηση πριν και μετά την έναρξη της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-PRIALT
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ζικονοτίδης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ζικονοτίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ζικονοτίδη/οι μεταβολίτες απεκκρίνεται (-ονται) στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με ζικονοτίδη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με τη ζικονοτίδη σε ανθρώπους ώστε να αξιολογηθεί η επίδραση στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη γονιμότητας αρρένων και θηλέων σε αρουραίους δεν υπήρξαν επιδράσεις στα αρσενικά ενώ στα θηλυκά παρατηρήθηκαν μειώσεις στα ωχρά σωμάτια, τα σημεία εμφύτευσης και τον αριθμό των ζώντων εμβρύων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-PRIALT
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά, κωδικός ATC: N02BG08
Μηχανισμός δράσης
Η ζικονοτίδη είναι ένα συνθετικό ανάλογο του ω-κωνοπεπτιδίου, MVIIA, που υπάρχει στο δηλητήριο του θαλάσσιου σαλιγκαριού Conus magus. Πρόκειται για έναν αναστολέα των διαύλων ασβεστίου τύπου N (NCCB). Οι NCC ρυθμίζουν την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών σε ειδικούς πληθυσμούς νευρώνων, που είναι υπεύθυνοι για τη νωτιαία επεξεργασία του πόνου. Κατά τη δέσμευση σ’ αυτούς τους νευρωνικούς NCC, η ζικονοτίδη αναστέλλει την ευαίσθητη στη ροή ασβεστίου τάση στους πρωτογενείς μεταφορείς των ερεθισμάτων του πόνου που καταλήγουν στις επιφανειακές στιβάδες του ραχιαίου κέρατος του νωτιαίου μυελού. Με τη σειρά του, αυτό αναστέλλει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών (συμπεριλαμβανομένης της Ουσίας P) και επομένως τη νωτιαία σηματοδότηση του πόνου.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Παρότι, μία ώρα μετά την ενδορραχιαία χορήγηση, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές σχέσεις και λογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) (AUC, Cmax) και των μετρήσεων της κλινικής απόκρισης, δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί σαφώς οι σχέσεις δόσης-συγκέντρωσης - απόκρισης. Πολλοί ασθενείς που εμφανίζουν απόκριση επιτυγχάνουν σχεδόν τη μέγιστη αναλγησία εντός λίγων ωρών από τη χορήγηση της κατάλληλης δόσης. Ωστόσο, τα μέγιστα αποτελέσματα μπορεί να καθυστερήσουν μέχρι 24 ώρες περίπου σε μερικούς ασθενείς. Δεδομένου ότι προκύπτει αναλγησία και ανεπιθύμητες ενέργειες σε παρόμοιες δόσεις, το συνιστώμενο χρονικό διάστημα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων είναι 48 ώρες ή μεγαλύτερο. Αν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να μειωθεί κατά οποιαδήποτε ποσότητα (ακόμη και μέχρι τη διακοπή της έγχυσης) για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Ανεπιθύμητες ενέργειες στο νευρικό σύστημα, ιδιαίτερα ζάλη, ναυτία και μη φυσιολογικό βάδισμα, φαίνεται να συσχετίζονται με την έκθεση στο ΕΝΥ, παρότι δεν έχει αποδειχθεί σαφής σχέση.
Χαμηλή έκθεση στο πλάσμα προκύπτει κατά τη διάρκεια της ενδορραχιαίας έγχυσης λόγω των χαμηλών συνιστώμενων ρυθμών ενδορραχιαίας έγχυσης και της σχετικά ταχείας αποβολής από το πλάσμα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Επομένως, οι φαρμακολογικές ενέργειες που σχετίζονται με τη συστηματική έκθεση θα πρέπει να είναι ελάχιστες.
Η διάμεση δόση για απόκριση είναι περίπου 6,0 μg/ημέρα και περίπου το 75% των ασθενών που εμφανίζουν απόκριση απαιτούν ≤ 9,6 μg/ημέρα. Για να περιοριστεί η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συνιστάται η μέγιστη δόση των 21,6 μg/ημέρα. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές ότι ασθενείς στους οποίους είναι ανεκτές δόσεις των 21,6 μg/ημέρα μετά από βραδεία τιτλοδότηση για μια περίοδο 3-4 εβδομάδων, ανέχονται καλά δόσεις έως και 48,0 μg/ημέρα.
Δεν υπάρχει απόδειξη ότι αναπτύσσεται φαρμακολογική ανοχή στη ζικονοτίδη από τους ασθενείς. Ωστόσο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων, η ανάπτυξη ανοχής δε μπορεί να αποκλειστεί. Θα πρέπει να μελετάται η περίπτωση εξέτασης της βατότητας του ενδορραχιαίου καθετήρα αν η απαιτούμενη δόση ζικονοτίδης αυξάνεται συνεχώς και δεν υπάρχει όφελος ή αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες.
Εναλλακτικά δοσολογικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένων της έναρξης δοσολογίας με χαμηλότερες δόσεις ζικονοτίδης και της ταχείας (bolus) χορήγησης, έχουν διερευνηθεί σε περιορισμένο αριθμό μελετών που είναι διαθέσιμες στη βιβλιογραφία.
Η χρήση χαμηλότερων δόσεων μέσω συνεχούς χορήγησης απεδείχθη ότι επιτυγχάνει αποτελεσματικότητα με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Μελέτες ταχείας (bolus) χορήγησης δείχνουν ότι η ταχεία (bolus) δοσολογία μπορεί να είναι χρήσιμη στον εντοπισμό ασθενών, οι οποίοι μπορεί να επωφεληθούν από τη μακροχρόνια χρήση ζικονοτίδης, ωστόσο, μπορεί να οδηγήσει σε περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση με συνεχή έγχυση.
Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι μπορεί να είναι πιθανές αυτές οι εναλλακτικές μέθοδοι χορήγησης της ζικονοτίδης ωστόσο, λόγω περιορισμένου αριθμού ασθενών, αυτά τα αποτελέσματα δεν είναι καταληκτικά και δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή στοιχεία διαθέσιμα για να γίνουν οριστικές συστάσεις για τέτοια εναλλακτικά δοσολογικά σχήματα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υπήρξαν τρεις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo), σχετικά με την ενδορραχιαία ζικονοτίδη.
Δύο βραχυχρόνιες μελέτες, η 95-001 (κακοήθης πόνος) και η 96-002 (μη κακοήδης πόνος), που περιελάμβαναν 366 ασθενείς, απέδειξαν την αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης σε σοβαρό χρόνιο πόνο χρησιμοποιώντας την ποσοστιαία αλλαγή στην Οπτική Αναλογική Κλίμακα Έντασης Πόνου (VASPI) ως βασική μέτρηση της αποτελεσματικότητας. Οι μελέτες αυτές ήταν βραχείας διάρκειας, 5 και 6 ημερών αντίστοιχα, και χρησιμοποίησαν ταχύτερη κλιμάκωση δόσης και υψηλότερες δόσεις από τις συνιστώμενες στην (βλ. Δοσολογία).
| Παράμετρος | Αρχική εντολή θεραπείας Ζικονοτίδη (n = 71) | Εικονικό φάρμακο (n = 40) | Τιμή p |
|---|---|---|---|
| Μέση βαθμολογία VASPI κατά την έναρξη της μελέτης σε mm (Τ.Α.) | 74,1 (± 13,82) | 77,9 (± 13,60) | _ |
| Μέση βαθμολογία VASPI κατά το τέλος της αρχικής τιτλοδότησης σε mm (Τ.Α.) | 35,7 (± 33,27) | 61,0 (± 22,91) | _ |
| % βελτίωση στη βαθμολογία VASPI κατά το τέλος της αρχικής τιτλοδότησης (Τ.Α.) | 51,4 (± 43,63) | 18,1 (± 28,28) | < 0,001 |
| Ανταποκρινόμενοι α n (%) | 34 (47,9%) | 7 (17,5%) | 0,001 |
| Δόση στο τέλος της τιτλοδότησης (μg/ώρα) Μέση τιμή | 0,91 | ||
| Διάμεσος | 0,60 | ||
| Κλίμακα τιμών | 0,074 - 9,36 |
α Ως ανταποκρινόμενοι ορίστηκαν εκείνοι οι ασθενείς που 1) εμφάνισαν μία πτώση ≥ 30% στη βαθμολογία VASPI σε σύγκριση με τα αρχικά αποτελέσματα 2) ελάμβαναν ταυτόχρονα σταθερά ή μειωμένα οπιοειδή αναλγητικά και 3) είχαν αναλλοίωτο τύπο οπιούχων από την προέγχυση, αν λάμβαναν οπιούχα. Τ.Α. - Τυπική απόκλιση.
| Παράμετρος | Αρχική εντολή θεραπείας Ζικονοτίδη (n = 169) β | Εικονικό φάρμακο (n = 86) | Τιμή p |
|---|---|---|---|
| Μέση βαθμολογία VASPI κατά την έναρξη της μελέτης σε mm (Τ.Α.) | 80,1 (± 15,10) | 76,9 (± 14,58) | _ |
| Μέση βαθμολογία VASPI κατά το τέλος της αρχικής τιτλοδότησης σε mm (Τ.Α.) | 54,4 (± 29,30) | 71,9 (± 30,93) | _ |
| % βελτίωση στη βαθμολογία VASPI κατά το τέλος της αρχικής τιτλοδότησης (Τ.Α.) | 31,2 (± 38,69) | 6,0 (± 42,84) | < 0,001 |
| Ανταποκρινόμενοι α n (%) | 57 (33,7%) | 11 (12,8%) | < 0,001 |
| Δόση στο τέλος της τιτλοδότησης (μg/ώρα) Μέση τιμή | 1,02 | ||
| Διάμεσος | 0,50 | ||
| Κλίμακα τιμών | 0,019 - 9,60 |
α Ως ανταποκρινόμενοι ορίστηκαν εκείνοι οι ασθενείς που 1) εμφάνισαν μία πτώση ≥ 30% στη βαθμολογία VASPI σε σύγκριση με τα αρχικά αποτελέσματα 2) ελάμβαναν ταυτόχρονα σταθερά ή μειωμένα οπιοειδή αναλγητικά και 3) είχαν αναλλοίωτο τύπο οπιούχων από την προέγχυση, αν λάμβαναν οπιούχα.
β 164 ασθενείς έδωσαν βαθμολογίες VASPI για τη ζικονοτίδη στο τέλος της τιτλοδότησης. Τ.Α. - Τυπική απόκλιση.
Οι αιτιολογίες του πόνου στις μελέτες 95-001 (κακοήθης πόνος) και 96-002 (μη κακοήθης πόνος) ήταν ποικίλες και περιελάμβαναν οστικό πόνο (n = 38) κυρίως λόγω μεταστάσεων στα οστά (n = 34), μυελοπάθεια (n = 38), όπου στις μισές περιπτώσεις υπήρχε κάκωση του νωτιαίου μυελού με παράλυση (n = 19), νευροπάθεια (n = 79), ριζοπάθεια (n = 24), ραχιαίο άλγος (n = 91) κυρίως λόγω αποτυχημένης χειρουργικής επέμβασης στη ράχη (n = 82) και άλλες αιτιολογίες (n = 82). Σε μερικούς ασθενείς υπήρχαν πάνω από μία αιτίες πόνου. Η αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης ήταν φανερή σε όλες τις ομάδες.
Η μελέτη 301 (n = 220) ήταν μεγαλύτερης διάρκειας (21 ημέρες), περιελάμβανε πιο προσεκτική προς τα πάνω τιτλοδότηση και χαμηλότερες δόσεις ενδορραχιαίας ζικονοτίδης καθώς και τον πληθυσμό ασθενών με τη μεγαλύτερη αντίσταση στη θεραπεία από αυτούς που μελετήθηκαν και στις τρεις μελέτες. Όλοι οι ασθενείς της μελέτης 301 δεν είχαν κανένα αποτέλεσμα με ενδορραχιαία θεραπεία με συνδυασμούς αναλγητικών και οι γιατροί τους θεωρούσαν ότι το 97% των ασθενών παρουσίασαν αντίσταση στις τρέχουσες διαθέσιμες θεραπείες. Οι περισσότεροι από αυτούς είχαν ραχιαίο άλγος (n = 134), ιδιαίτερα μετά από αποτυχημένη χειρουργική επέμβαση στη ράχη (n = 110). Μια χαμηλότερη αναλογία είχε νευροπάθεια (n = 36). Μόνον πέντε είχαν κακοήδη πόνο. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ποσοστιαία αλλαγή στη βαθμολογία VASPI. Η αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης στη μελέτη 301 ήταν χαμηλότερη από ότι στις προηγούμενες δύο βραχυχρόνιες μελέτες. Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν επίσης χαμηλότερες.
| Παράμετρος | Αρχική εντολή θεραπείας Ζικονοτίδη (n = 112) | Εικονικό φάρμακο (n = 108) | Τιμή p |
|---|---|---|---|
| Μέση βαθμολογία VASPI κατά την έναρξη της μελέτης σε mm (Τ.Α.) | 80,7 (± 14,98) | 80,7 (± 14,91) | _ |
| Μέση βαθμολογία VASPI κατά το τέλος της αρχικής τιτλοδότησης σε mm (Τ.Α.) | 67,9 (± 22,89) | 74,1 (± 21,28) | _ |
| % βελτίωση στη βαθμολογία VASPI κατά το τέλος της αρχικής τιτλοδότησης (Τ.Α.) | 14,7 (± 27,71) | 7,2 (± 24,98) | 0,0360 |
| Ανταποκρινόμενοι α n (%) | 18 (16,1%) | 13 (12,0%) | 0,390 |
| Δόση στο τέλος της τιτλοδότησης (μg/ώρα) Μέση τιμή | 0,29 | ||
| Διάμεσος | 0,25 | ||
| Κλίμακα τιμών | 0,0 - 0,80 |
α Ως ανταποκρινόμενοι ορίστηκαν εκείνοι που εμφάνισαν πτώση ≥ 30% στη βαθμολογία VASPI σε σύγκριση με τα αρχικά αποτελέσματα. Τ.Α. - Τυπική απόκλιση.
Μελέτες συνδυασμού με ενδορραχιαία μορφίνη
Οι κλινικές μελέτες 201 και 202 δείχνουν ότι ο συνδυασμός ενδορραχιαίας ζικονοτίδης και ενδορραχιαίας μορφίνης μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά τον πόνο και τη συστηματική χρήση οπιοειδών σε μια παρατεταμένη χρονική περίοδο, σε ασθενείς στους οποίους ο πόνος ελέγχθηκε ανεπαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση ενδορραχιαίας ζικονοτίδης (διάμεσος 8,7 μg/ημέρα, μέση τιμή 25,7 μg/ημέρα - μελέτη 201) ή με ενδορραχιαία μορφίνη (μελέτη 202) μόνο. Κατά την προσθήκη ενδορραχιαίας ζικονοτίδης σε σταθερές δόσεις ενδορραχιαίας μορφίνης, όπως στην έναρξη μονοθεραπείας με ενδορραχιαία ζικονοτίδη, μπορεί να προκύψει εμφάνιση ψυχωσικών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ., ψευδαισθήσεις, παρανοϊκές αντιδράσεις) ή διακοπή λόγω των αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών. (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-PRIALT
expand_more
Φαρμακοκινητική
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ζικονοτίδης στο ΕΝΥ μελετήθηκαν μετά από ωριαίες ενδορραχιαίες εγχύσεις 1 - 10 μg ζικονοτίδης σε ασθενείς με χρόνιο πόνο. Μελετήθηκαν επίσης οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβιες δόσεις (0,3 - 10 μg/kg/24 ώρες). Πιο κάτω αναφέρονται συνοπτικά τα δεδομένα για τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες ενδορραχιαίας και ενδοφλέβιας χορήγησης.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ζικονοτίδης στο ΕΝΥ και το πλάσμα [μέση τιμή ± Τ.Α. (διάμεσος)]
| Οδός χορήγησης | Μήτρα υγρού | Αριθμός ασθενών | CL (ml/min) | Vd (ml) | t½ (ώρα) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ενδορραχιαία | ΕΝΥ | 23 | 0,38 ± 0,56 (0,26) | 270 ± 44 (260) | 4,6 ± 0,9 (4,5) |
| Ενδοφλέβια | Πλάσμα | 21 | 30,460 ± 6,366 (29,320) | 1,3 ± 0,3 (1,3) |
CL = αποβολή Vd = όγκος κατανομής t½ = χρόνος ημίσειας ζωής
Απορρόφηση
Μετά από ωριαία ενδορραχιαία χορήγηση (1 - 10 μg), τόσο η αθροιστική τιμή έκθεσης (AUC, κλίμακα τιμών: 83,6 -608 ng/h/ml) όσο και η ανώτατη τιμή έκθεσης (Cmax, κλίμακα τιμών: 16,4 - 132 ng/ml) ήταν μεταβλητές και εξαρτώμενες από τη δόση, αλλά εμφανίζονταν μόνο κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από συνεχή (≥ 48 ώρες) ενδορραχιαία έγχυση (≤ 21,6 μg/ημέρα) φαίνονται να είναι σχετικά χαμηλές και κατά κανόνα μη ανιχνεύσιμες (δηλαδή, περίπου το 80% των δειγμάτων πλάσματος που συλλέχθηκαν από ασθενείς με πόνο δεν περιέχουν φαρμακευτικό προϊόν που θα μπορούσε να προσδιοριστεί ποσοτικά, < 0,04 ng/ml). Δεν έχει παρατηρηθεί συσσώρευση της ζικονοτίδης στο πλάσμα μετά από μακροχρόνια ενδορραχιαία χορήγηση (έως 9 μήνες).
Κατανομή
Ο διάμεσος όγκος κατανομής του ΕΝΥ με τη ζικονοτίδη (Vd: 99 ml) είναι ανάμεσα στον όγκο ΕΝΥ του νωτιαίου μυελού (περίπου 75 ml) και στο συνολικό όγκο ΕΝΥ (περίπου 130 ml). Η ζικονοτίδη φαίνεται να κατανέμεται κυρίως μέσα στο ΕΝΥ μέχρι να μεταφερθεί στη συστηματική κυκλοφορία. Μόλις φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία, η ζικονοτίδη φαίνεται να κατανέμεται εκτεταμένα, με βάση έναν όγκο κατανομής στο πλάσμα περίπου 30 l και δεσμεύεται μόνο κατά περίπου 53% (μη ειδικά) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Η ζικονοτίδη είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 25 φυσικής προέλευσης L-αμινοξέα και δε φαίνεται να μεταβολίζεται στο ΕΝΥ με τρόπο που θα μπορούσε να εκτιμηθεί. Αφού περάσει στη συστηματική κυκλοφορία, η ζικονοτίδη αναμένεται να είναι καταρχήν ευαίσθητη σε πρωτεολυτική διάσπαση από διάφορες ευρέως διαδεδομένες πεπτιδάσες/πρωτεάσες που υπάρχουν στα περισσότερα όργανα (π.χ. νεφρός, ήπαρ, πνεύμονας, μύες, κ.λπ.) και έτσι διασπάται σε κλάσματα πεπτιδίων και τα μεμονωμένα συστατικά της ελεύθερα αμινοξέα. Τα παραγόμενα ελεύθερα αμινοξέα αναμένεται να συλλεχθούν από κυτταρικά συστήματα μεταφοράς και είτε να υποβληθούν σε φυσιολογικό ενδιάμεσο μεταβολισμό είτε να χρησιμοποιηθούν ως υποστρώματα για δομικές βιοσυνθετικές διαδικασίες. Λόγω της ευρείας κατανομής αυτών των πεπτιδασών δεν αναμένεται ότι η δυσλειτουργία της ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας θα επηρέαζε τη συστηματική αποβολή της ζικονοτίδης. Η βιολογική δράση των διαφόρων αναμενόμενων προϊόντων πρωτεολυτικής διάσπασης δεν έχει αξιολογηθεί. Είναι απίθανο τα προϊόντα διάσπασης της ζικονοτίδης να έχουν σημαντική βιολογική δράση, καθώς τα πεπτίδια που αποτελούνται από αγκυλοειδείς δομές μεμονωμένων πεπτιδίων έχει βρεθεί να έχουν δεσμευτικές συγγένειες για τους ευαίσθητους στην τάση διαύλους ασβεστίου τύπου N που είναι κατά αρκετές τάξεις μεγέθους μικρότεροι από την κύρια ουσία (ζικονοτίδη).
Αποβολή
Η μέση αποβολή (CL) της ζικονοτίδης (0,38 ml/λεπτό) προσεγγίζει το ρυθμό αναπλήρωσης του ΕΝΥ ενηλίκων ανθρώπων (0,3 - 0,4 ml/λεπτό). Έτσι, η ζικονοτίδη φαίνεται να αποβάλλεται κυρίως από το ΕΝΥ (μέση t½ = 4,6 ώρες) με μαζική ροή του ΕΝΥ εκτός του ΚΝΣ μέσω των αραχνοειδών λαχνών, με μεταγενέστερη μεταφορά στη συστηματική κυκλοφορία. Πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ζικονοτίδης που κυκλοφορούν στο πλάσμα μπορούν να παρατηρηθούν μετά από ενδορραχιαία χορήγηση λόγω τόσο του χαμηλού ρυθμού ενδορραχιαίας έγχυσης όσο και της σχετικά ταχείας αποβολής από το πλάσμα. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα (t½) είναι 1,3 ώρες. Η ζικονοτίδη είναι ένα πεπτίδιο σχετικά μικρού μοριακού βάρους (Μ.Β. = 2.639) και διηθείται από το νεφρικό σπείραμα, αλλά μόνο ελάχιστες ποσότητες ζικονοτίδης (< 1%) ανακτώνται στα ανθρώπινα ούρα μετά από ενδοφλέβια έγχυση. Αυτό συμβαίνει επειδή όλη η διηθούμενη δραστική ουσία υποβάλλεται ταχέως σε ενδοκυττάρωση και τελικά μεταφέρεται πίσω στη συστηματική κυκλοφορία.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες που να αξιολογούν την επίδραση νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, δεδομένου ότι υπάρχουν πεπτιδάσες σε διάφορα όργανα του σώματος, η νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό τη συστηματική έκθεση της ζικονοτίδης.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Παρότι τα διαθέσιμα στοιχεία είναι περιορισμένα, δεν υπάρχει φανερή επίδραση της φυλής, του ύψους, του βάρους, του φύλου ή της ηλικίας στην έκθεση της ζικονοτίδης στο ΕΝΥ μετά από ενδορραχιαία χορήγηση.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η σηματοδότηση του πόνου είναι μια πολύπλοκη οδός επεξεργασίας που περιλαμβάνει περιφερικούς νοκίoreceptors, πρωτογενείς προσαγωγούς νευρικές ίνες και κατώτερους νευρώνες του ΚΝΣ στον νωτιαίο μυελό. Οι διαύλοι ασβεστίου εξαρτώμενοι από τάση (VGCCs) είναι σημαντικά ρυθμιστικά στοιχεία της νευρικής σηματοδότησης και περιλαμβάνουν τους διαύλους ασβεστίου τύπου Ν (Cav2.2) που εξαρτώνται από υψηλή τάση. Οι χρόνιες παθήσεις πόνου, συμπεριλαμβανομένου του φλεγμονώδους και νευροπαθητικού πόνου, συχνά περιλαμβάνουν την ανώμαλη αύξηση της δραστηριότητας των VGCCs μέσω διαφόρων κυτταρικών μηχανισμών, που μπορεί να οδηγήσει σε αλλοδυνία και υπεραλγησία. Συγκεκριμένα, η ενεργοποίηση διαύλων τύπου Ν σε ελαφρώς μυελινωμένες ίνες Αδ και C είναι γνωστό ότι μεσολαβεί την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών ουσία P (SP), πεπτίδιο σχετιζόμενο με γονίδιο καλσιτονίνης (CGRP) και γλουταμινικό οξύ, τα οποία επηρεάζουν την κατώτερη νευρωνική ενεργοποίηση και την αντίληψη του πόνου. Επιπλέον, η SP και η CGRP προκαλούν φλεγμονή, πιθανώς επιδεινώνοντας προϋπάρχοντα φλεγμονώδη χρόνιο πόνο. Ο ζικονοτίδη ανήκει στην κατηγορία ω-κονοτοξινών, νευροτοξικών πεπτιδίων που προέρχονται από το κωνοειδές σαλιγκάρι Conus magus, τα οποία είναι ικανά να αναστέλλουν τους VGCCs τύπου Ν. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί, πιστεύεται ότι οι ω-κονοτοξίνες λειτουργούν μέσω άμεσης απόφραξης του ιόντος πόρου για να αποτρέψουν τη μεταφορά ασβεστίου μέσω της μεμβράνης. Πρόσθετες μελέτες που περιλαμβάνουν την έκφραση χιμαιρικών υπομονάδων και μοριακή μοντελοποίηση υποδηλώνουν ότι η εισαγωγή του κατάλοιπου Met12 του ζικονοτίδη σε μια υδρόφοβη θύλακα που σχηματίζεται από Ile300, Phe302 και Leu305 του Cav2.2 αυξάνει την πρόσδεση και μπορεί να σχετίζεται με τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ο ζικονοτίδη είναι ένας αναστολέας διαύλων ασβεστίου τύπου Ν (NCCB). Η αγωγιμότητα των διαύλων ασβεστίου που εξαρτώνται από την τάση (VSCC) παίζει σημαντικό ρόλο στη μετάδοση του πόνου. Οι VSCC τύπου Ν βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα κύτταρα των ραχιαίων ριζών που είναι υπεύθυνα για την επεξεργασία του πόνου στον νωτιαίο μυελό. Ο ζικονοτίδη δεσμεύεται επιλεκτικά και αναστρέψιμα και αναστέλλει αυτούς τους διαύλους χωρίς να αλληλεπιδρά με άλλους ιοντικούς διαύλους ή χολινεργικούς, μονοαμινεργικούς ή υποδοχείς μ και δ-οπιοειδών. Έτσι, ο ζικονοτίδη αναστέλλει τη σηματοδότηση του πόνου στον νωτιαίο μυελό.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Ο ζικονοτίδη που χορηγείται ενδοραχιαία για μία ώρα σε δόσεις μεταξύ 1 και 10 mcg παρήγαγε υπολογιζόμενες τιμές AUC μεταξύ 83.6-608 ng*h/mL και Cmax μεταξύ 16.4-132 ng/mL· αυτές οι τιμές είναι περίπου ανάλογες της δόσης. Δεδομένης της ενδοραχιαίας χορήγησης και της χαμηλής διαπερατότητας των μεμβρανών λόγω του μεγέθους του, ο ζικονοτίδη αναμένεται να παραμένει κυρίως στο ΕΝΥ· τα επίπεδα στο πλάσμα, όπου ανιχνεύονται, παραμένουν σταθερά έως και εννέα μήνες μετά τη χορήγηση.
Μικρό ποσοστό ενδοφλέβιου ζικονοτίδη (< 1%) ανακτήθηκε στα ούρα.
Σε ασθενείς που χορηγήθηκαν 1-10 mcg ενδοραχιαίου ζικονοτίδη για μία ώρα, ο φαινόμενος όγκος κατανομής υπολογίστηκε σε 155 ± 263 mL· αυτή η τιμή είναι περίπου ισοδύναμη με τον αναμενόμενο όγκο του ΕΝΥ. Παρόλο που η ενδοφλέβια χορήγηση δεν ενδείκνυται, η ενδοφλέβια χορήγηση 0.3-10 mcg/kg/ημέρα ζικονοτίδη έδωσε φαινόμενο όγκο κατανομής 30.460 ± 6366 mL.
Η κάθαρση ζικονοτίδη από το ΕΝΥ είναι 0.38 ± 0.56 mL/min, ενώ η κάθαρση από το πλάσμα είναι 270 ± 44 mL/min.
Ο ζικονοτίδη έφτασε στη μέγιστη εγκεφαλική συγκέντρωση μεταξύ 0.003 και 0.006% του εγχυθέντος υλικού ανά γραμμάριο ιστού 3-20 λεπτά μετά από ενδοφλέβια ένεση, και αυτή μειώθηκε κάτω από 0.001%/g μετά από 2 ώρες. … Το πεπτίδιο διαχύθηκε μέσω προοριζόμενων για ενδοφλέβια χορήγηση συσκευών διάλυσης που εμφυτεύτηκαν στον ιππόκαμπο. Η ανάλυση εικόνας και η σειριακή τομογραφία έδειξαν ότι η διάχυση του ζικονοτίδη στον εξωκυττάριο υγρό γύρω από τη συσκευή διάλυσης ήταν ελάχιστη, με το πεπτίδιο να εντοπίζεται εντός 1 mm από τη συσκευή μετά από 2 ώρες. … Η διέλευση από το αίμα στον εγκέφαλο επιβεβαιώθηκε επίσης με in situ έγχυση μέσω της καρωτίδας αρτηρίας. Στατιστικά μεγαλύτερη ποσότητα ραδιενέργειας βρέθηκε να διασχίζει τον ΑΙΜ μετά από έγχυση ραδιοϊωδιούχου ζικονοτίδη σε σύγκριση με την 14C-ινουλίνη.
Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές του ζικονοτίδη αξιολογήθηκαν σε διάστημα 48 ωρών μετά από ενδοραχιαία (i.t.) χορήγηση (1, 5, 7.5 ή 10 ug) σε 22 ασθενείς με χρόνιο, μη κακοήθη πόνο. Δείγματα πλάσματος και εγκεφαλονωτιαίου υγρού λήφθηκαν σε διάστημα 24 ωρών. Η αναλγητική αποτελεσματικότητα παρακολουθήθηκε χρησιμοποιώντας μετρήσεις Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) και Category Pain Relief Scores (CPRS). Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (PK) υπολογίστηκαν με μη-διαμερισματικές μεθόδους. Τα δεδομένα ζικονοτίδη στο πλάσμα ήταν ανεπαρκή για φαρμακοκινητικούς υπολογισμούς. Στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, η διάμεση ημιζωή του ζικονοτίδη ήταν 4,5 ώρες. Η διάμεση κάθαρση και ο όγκος κατανομής στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν 0,26 mL/min και 99 mL, αντίστοιχα. Οι φαρμακοκινητικές του ζικονοτίδη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν γραμμικές, βάσει της σωρευτικής έκθεσης και των μέγιστων συγκεντρώσεων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Παρατηρήθηκε αναλγησία που εξαρτάται από τη δόση. …
Η ενδοραχιαία χορήγηση ζικονοτίδη οδηγεί σε μικρή συστημική έκθεση. Μετά τη διέλευση από το ΕΝΥ στην συστημική κυκλοφορία, αναμένεται ότι ο ζικονοτίδη θα διασπαστεί σε πεπτιδικά θραύσματα και τα συστατικά αμινοξέα τους από ενδοπεπτιδάσες και εξωπεπτιδάσες που υπάρχουν στα περισσότερα όργανα.
Ο ζικονοτίδη δεσμεύεται περίπου 50% σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) του ζικονοτίδη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) μετά από ενδοραχιαία χορήγηση προσεγγίζει τον εκτιμώμενο συνολικό όγκο του ΕΝΥ (140 mL).
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το ZICONOTIDE (σύνολο 6), επισκεφθείτε τη σελίδα αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Ο ζικονοτίδη αναμένεται να μεταβολίζεται από διάφορες πεπτιδάσες κατά την είσοδό του στη συστημική κυκλοφορία· δεν έχουν αναφερθεί λεπτομερείς πληροφορίες για το μεταβολισμό του ζικονοτίδη.
Ο ζικονοτίδη κατανέμεται και/ή μεταβολίζεται ταχέως στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) μετά από ενδοραχιαία χορήγηση, ακολουθούμενος από σχετικά ταχεία μαζική μεταφορά του προϊόντος από το ΕΝΥ στο πλάσμα. Οι σχετικές συνεισφορές της μαζικής μεταφοράς, εντός και εκτός του νωτιαίου μυελού, και του μεταβολισμού εντός αυτού, είναι ασαφείς. Υπάρχουν σίγουρα ενδείξεις ταχείας μεταφοράς στο αίμα και ο μεταβολισμός εντός του νωτιαίου μυελού πιθανότατα παίζει σημαντικό ρόλο. Μετά την είσοδο στο αίμα, η ένωση μεταβολίζεται γρήγορα με τους συνήθεις πρωτεολυτικούς μηχανισμούς, τελικά στα συστατικά της αμινοξέα· μπορεί να υποτεθεί ότι αυτά θα μεταβολιστούν περαιτέρω ή θα ενσωματωθούν σε πρωτεΐνες με τους συνήθεις μηχανισμούς.
Ο ζικονοτίδη διασπάται από ενδοπεπτιδάσες και εξωπεπτιδάσες σε πολλαπλά σημεία στο πεπτίδιο. Μετά τη διέλευση από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) στην συστημική κυκλοφορία κατά τη διάρκεια συνεχούς χορήγησης IT, αναμένεται ότι ο ζικονοτίδη θα είναι ευαίσθητος σε πρωτεολυτική διάσπαση από διάφορες πανταχού παρούσες πεπτιδάσες/πρωτεάσες που υπάρχουν στα περισσότερα όργανα (π.χ., νεφρά, ήπαρ, πνεύμονες, μυς κ.λπ.), και έτσι θα διασπαστεί εύκολα σε πεπτιδικά θραύσματα και τα επιμέρους συστατικά τους ελεύθερα αμινοξέα. Το ανθρώπινο και ζωικό ΕΝΥ και αίμα εμφανίζουν ελάχιστη υδρολυτική δραστηριότητα έναντι του ζικονοτίδη in vitro. Η βιολογική δραστηριότητα των διαφόρων αναμενόμενων πρωτεολυτικών προϊόντων διάσπασης του ζικονοτίδη δεν έχει αξιολογηθεί.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Σε ασθενείς που χορηγήθηκαν 1-10 mcg ενδοραχιαίου ζικονοτίδη για μία ώρα, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής υπολογίστηκε σε 4,6 ± 0,9 ώρες. Παρόλο που η ενδοφλέβια χορήγηση δεν ενδείκνυται, η ενδοφλέβια χορήγηση 0,3-10 mcg/kg/ημέρα ζικονοτίδη έδωσε χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 1,3 ± 0,3 ώρες.
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του ζικονοτίδη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μετά από ενδοραχιαία χορήγηση ήταν περίπου 4,6 ώρες (εύρος 2,9-6,5 ώρες).
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν με επιλεκτική αναστολή της εισόδου ασβεστίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών.
Φάρμακα που προορίζονται για την πρόληψη βλάβης στον εγκέφαλο ή τον νωτιαίο μυελό από ισχαιμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμούς ή τραύμα. Ορισμένα πρέπει να χορηγούνται πριν από το συμβάν, αλλά άλλα μπορεί να είναι αποτελεσματικά για κάποιο χρονικό διάστημα μετά. Δρουν με διάφορους μηχανισμούς, αλλά συχνά ελαχιστοποιούν άμεσα ή έμμεσα τη βλάβη που παράγεται από ενδογενή διεγερτικά αμινοξέα.
Μια υποκατηγορία αναλγητικών παραγόντων που συνήθως δεν δεσμεύονται σε ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ και δεν προκαλούν εθισμό. Πολλά μη οπιοειδή αναλγητικά προσφέρονται ως φάρμακα που χορηγούνται ΧΩΡΙΣ συνταγή.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
7I64C51O16
ZICONOTIDE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ασβεστίου τύπου Ν
Καθορισμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Διαύλου Ασβεστίου τύπου Ν
Ο ζικονοτίδη είναι ένας ανταγωνιστής διαύλου ασβεστίου τύπου Ν. Ο μηχανισμός δράσης του ζικονοτίδη είναι ως ανταγωνιστής υποδοχέα διαύλου ασβεστίου τύπου Ν.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν με επιλεκτική αναστολή της εισόδου ασβεστίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών.
Φάρμακα που προορίζονται για την πρόληψη βλάβης στον εγκέφαλο ή τον νωτιαίο μυελό από ισχαιμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμούς ή τραύμα. Ορισμένα πρέπει να χορηγούνται πριν από το συμβάν, αλλά άλλα μπορεί να είναι αποτελεσματικά για κάποιο χρονικό διάστημα μετά. Δρουν με διάφορους μηχανισμούς, αλλά συχνά ελαχιστοποιούν άμεσα ή έμμεσα τη βλάβη που παράγεται από ενδογενή διεγερτικά αμινοξέα.
Μια υποκατηγορία αναλγητικών παραγόντων που συνήθως δεν δεσμεύονται σε ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ και δεν προκαλούν εθισμό. Πολλά μη οπιοειδή αναλγητικά προσφέρονται ως φάρμακα που χορηγούνται ΧΩΡΙΣ συνταγή.