TRASTUZUMAB DERUXTECAN

Το Enhertu θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρό και να χορηγείται υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας έμπειρου στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Προκειμένου να αποφευχθούν λάθη με τα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες των φιαλιδίων ώστε να διασφαλίζεται ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Enhertu (τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη) και όχι τραστουζουµάµπη ή τραστουζουµάµπη εµτανσίνη.

Το Enhertu δεν πρέπει να υποκαθίσταται από την τραστουζουµάµπη ή την τραστουζουµάµπη εµτανσίνη.

Οι ασθενείς που έλαβαν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη θα πρέπει να έχουν τεκμηριωμένη κατάσταση θετικού στον HER2 όγκου, οριζόμενη ως βαθμολογία 3+ σε ανοσοϊστοχημική (IHC) μελέτη ή αναλογία ≥ 2,0 σε in situ υβριδισμό (ISH) ή σε φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) κατόπιν αξιολόγησης με in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) που φέρει σήμανση CE. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, η κατάσταση ως προς τον HER2 θα πρέπει να αξιολογείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Enhertu είναι 5,4 mg/kg χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 3 εβδομάδες (κύκλος 21 ημερών) μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η αρχική δόση θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Εάν η προηγούμενη έγχυση ήταν καλά ανεκτή, οι επόμενες δόσεις του Enhertu μπορούν να χορηγηθούν με εγχύσεις διάρκειας 30 λεπτών. Μπορούν να χορηγούνται αντιεμετικά σύμφωνα με την τοπική ιατρική πρακτική, ανάλογα με την ανεκτικότητα του ασθενούς, για προφύλαξη ή αντιμετώπιση.

Ο ρυθμός έγχυσης του Enhertu θα πρέπει να επιβραδύνεται ή να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα σχετιζόμενα με την έγχυση. Σε περίπτωση αντιδράσεων σοβαρής μορφής στην έγχυση, το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Τροποποιήσεις δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας µε Enhertu, σύμφωνα µε τις κατευθυντήριες οδηγίες που παρέχονται στους πίνακες 1 και 2.

Η δόση του Enhertu δεν πρέπει να κλιμακώνεται εκ νέου μετά από μείωση της δόσης.

Πίνακας 1: Πρόγραµµα μείωσης της δόσης

Πίνακας 2: Τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Βαρύτητα | Τροποποίηση της θεραπείας Components of the human plasma were approximately 97%. In vitro, the mean blood-to-plasma concentration ratio for DXd was approximately 0.6.

Βιομετασχηματισμός Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη υφίσταται ενδοκυτταρική διάσπαη από λυσοσωμικά ένζυμα για την αποδέσμευση του DXd. Το εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 έναντι του HER2 αναμένεται να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών, με τον ίδιο τρόπο όπως η ενδογενής IgG. Μελέτες μεταβολισμού in vitro σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος δείχνουν ότι ο DXd μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 μέσω οδών οξείδωσης.

Αποβολή Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ασθενείς με μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού, η κάθαρση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης εκτιμήθηκε σε 0,42 l/ημέρα και η κάθαρση του DXd ήταν 19,2 l/ώρα. Στον κύκλο 3, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t1/2) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αποδεσμευμένο DXd ήταν περίπου 7 ημέρες. Παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση (περίπου 35% στον κύκλο 3 σε σύγκριση με τον κύκλο 1) της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του DXd σε αρουραίους, η κύρια οδός απέκκρισης ήταν τα κόπρανα μέσω της οδού των χοληφόρων. Ο DXd ήταν το συστατικό με τη μεγαλύτερη αφθονία στα ούρα, τα κόπρανα και τη χολή. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης (6,4 mg/kg) σε πιθήκους, ο αμετάβλητος αποδεσμευμένος DXd ήταν το συστατικό με τη μεγαλύτερη αφθονία στα ούρα και τα κόπρανα. Η απέκκριση του DXd δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο.

Αλληλεπιδράσεις in vitro

Επιδράσεις του Enhertu στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο DXd δεν αναστέλλει τα κύρια ένζυμα CYP450, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο DXd δεν αναστέλλει τους μεταφορείς OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP και BSEP.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του Enhertu In vitro, ο DXd ήταν υπόστρωμα των P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 και BCRP. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 και BCRP (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αποδεσμευμένο DXd κατά την ενδοφλέβια χορήγηση αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσης 3,2 mg/kg έως 8,0 mg/kg (περίπου 0,6 έως 1,5 φορές τη συνιστώμενη δόση) με χαμηλή έως μέτρια διατομική μεταβλητότητα. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η διατομική μεταβλητότητα στην κάθαρση της αποβολής της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης και του DXd ήταν περίπου 25% και για τον όγκο κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος ήταν περίπου 16% και 42%, αντίστοιχα. Η ενδοατομική μεταβλητότητα στις τιμές της AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον DXd ήταν περίπου 8% και 14%, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η ηλικία (23-96 ετών), η φυλή, η εθνοτική καταγωγή, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη ή στον αποδεσμευμένο DXd.

Ηλικιωμένοι Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι η ηλικία (εύρος: 23-96 έτη) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη ειδικά για τη νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιλάμβανε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≥ 60 και < 90 ml/min) ή μέτρια (CLcr ≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κατά Cockcroft-Gault), η φαρμακοκινητική του αποδεσμευμένου DXd δεν επηρεάστηκε από την ήπια ή τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη ειδικά για τη ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο αντίκτυπος των μεταβολών στη φαρμακοκινητική της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST, δεν είναι κλινικά σημαντικός. Τα δεδομένα για ασθενείς με ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST, είναι ανεπαρκή για την εξαγωγή συμπερασμάτων και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε παιδιά ή εφήβους.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Φαρμακευτικά λάθη

Προκειμένου να αποφευχθούν λάθη με τα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες των φιαλιδίων ώστε να διασφαλίζεται ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Enhertu (τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη) και όχι τραστουζουµάµπη ή τραστουζουµάµπη εµτανσίνη.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Με το Enhertu έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ΔΠΠ) ή/και πνευμονίτιδας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρες εκβάσεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να προτρέπονται να αναφέρουν αμέσως βήχα, δύσπνοια, πυρετό ή/και οποιοδήποτε νέο ή επιδεινούμενο αναπνευστικό σύμπτωμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ΔΠΠ/πνευμονίτιδας. Τεκμήρια ΔΠΠ/πνευμονίτιδας θα πρέπει να διερευνώνται άμεσα. Οι ασθενείς με πιθανολογούμενη ΔΠΠ/πνευμονίτιδα θα πρέπει να αξιολογούνται με ακτινογραφική απεικόνιση, κατά προτίμηση με υπολογιστική τομογραφία (CT). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαβούλευσης με πνευμονολόγο. Για ασυμπτωματική (βαθμού 1) ΔΠΠ/πνευμονίτιδα, εξετάστε το ενδεχόμενο αγωγής με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζολόνη ≥ 0,5 mg/kg ή ισοδύναμη αγωγή). Η χορήγηση του Enhertu θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την ανάκαμψη σε βαθμό 0 και μπορεί να συνεχιστεί σύμφωνα με τις οδηγίες στον πίνακα 2 (βλ. Δοσολογία). Για συμπτωματική ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βαθμού 2 ή μεγαλύτερου), ξεκινήστε άμεσα αγωγή με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζολόνη ≥ 1 mg/kg ή ισοδύναμη αγωγή) και συνεχίστε για τουλάχιστον 14 ημέρες ή μέχρι την πλήρη αποδρομή των κλινικών ευρημάτων και των ευρημάτων της CT θώρακος. Έπειτα μειώστε σταδιακά για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με συμπτωματική (βαθμού 2 ή μεγαλύτερου) ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βλ. Δοσολογία). Ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ΔΠΠ/πνευμονίτιδα.

Ουδετεροπενία

Σε κλινικές μελέτες με το Enhertu αναφέρθηκαν περιπτώσεις ουδετεροπενίας, συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Θα πρέπει να γίνονται γενικές εξετάσεις αίματος για σκοπούς παρακολούθησης, πριν από την έναρξη του Enhertu και πριν από κάθε δόση, καθώς και όπως ενδείκνυται κλινικά. Ανάλογα με τη βαρύτητα της ουδετεροπενίας, μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης του Enhertu (βλ. Δοσολογία).

Μείωση κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας

Με τις θεραπείες έναντι του HER2 έχει παρατηρηθεί μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF). Στους 234 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν Enhertu 5,4 mg/kg, αναφέρθηκαν τρεις περιπτώσεις (1,3%) ασυμπτωματικής μείωσης του LVEF από τις οποίες οι 2 (0,9%) ήταν βαθμού 2 και η 1 (0,4%) ήταν βαθμού 3. Η παρατηρηθείσα συχνότητα της μείωσης του LVEF με βάση εργαστηριακές παραμέτρους (ηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία [MUGA]) ήταν 37 ασθενείς (16,9%). Όλες οι περιπτώσεις ήταν βαθμού 2. Δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις στο LVEF σε επίπεδο κάτω του 40% ούτε απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς μεγαλύτερη από 20%. Η θεραπεία με Enhertu δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με LVEF μικρότερο του 50% πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Θα πρέπει να πραγματοποιούνται οι συνήθεις εξετάσεις της καρδιακής λειτουργίας (ηχοκαρδιογράφημα ή MUGA) για την αξιολόγηση του LVEF πριν από την έναρξη χορήγησης του Enhertu και σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν επιβεβαιωθεί LVEF μικρότερο από 40% ή απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς μεγαλύτερη από 20%. Το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) (βλ. Δοσολογία).

Τοξικότητα στο έμβρυο

Το Enhertu μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυρο γυναίκα. Σε αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά, η χρήση της τραστουζουµάµπης, ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα HER2, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδήγησε σε περιπτώσεις ολιγοϋδραμνίου που εκδηλώθηκαν ως θανατηφόρα πνευμονική υποπλασία, σκελετικές ανωμαλίες και νεογνικός θάνατος. Με βάση ευρήματα σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το συστατικό αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι που περιέχει το Enhertu, δηλαδή ο DXd, μπορεί επίσης να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυρο γυναίκα (βλ. Κύηση και γαλουχία). Η κατάσταση της εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη χορήγησης του Enhertu. Η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να προτρέπονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση του Enhertu. Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να προτρέπονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του Enhertu (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς ο μεταβολισμός και η χολική απέκκριση είναι οι κύριες οδοί αποβολής του αναστολέα της τοποϊσομεράσης I, δηλαδή του DXd, το Enhertu θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία (79,9%), κόπωση (60,3%), έμετος (48,7%), αλωπεκία (46,2%), δυσκοιλιότητα (35,9%), μειωμένη όρεξη (34,6%), αναιμία (33,8%), ουδετεροπενία (32,5%), διάρροια (30,8%), θρομβοπενία (23,1%), βήχας (21,4%), λευκοπενία (20,5%) και κεφαλαλγία (20,1%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥ 3 σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE v.4.03) ήταν ουδετεροπενία (18,8%), αναιμία (9,0%), ναυτία (6,8%), κόπωση (6,4%), λευκοπενία (5,6%), λεμφοπενία (5,1%), έμετος (4,3%), θρομβοπενία (4,3%), υποκαλιαιµία (3,4%), διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠΠ, 3,0%), διάρροια (2,6%), εμπύρετη ουδετεροπενία (1,7%), δύσπνοια (1,7%), κοιλιακό άλγος (1,3%), μειωμένη όρεξη (1,3%), και αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (1,3%). Στο 2,6% των ασθενών, η ΔΠΠ οδήγησε στον θάνατο.

Στο 27% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκαν διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με διακοπή της δόσης ήταν ουδετεροπενία (14,5%), αναιμία (3,4%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,0%), λευκοπενία (3,0%), ΔΠΠ (2,6%), θρομβοπενία (2,6%) και κόπωση (2,1%). Στο 15% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκαν μειώσεις της δόσης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με μείωση της δόσης ήταν κόπωση (3,8%), ναυτία (3,4%) και ουδετεροπενία (3,4%). Στο 12% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκε οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετιζόταν με οριστική διακοπή ήταν η ΔΠΠ (9,4%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ασφάλεια του Enhertu έχει αξιολογηθεί σε μια συγκεντρωτική ανάλυση 234 ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Enhertu 5,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στο Enhertu ήταν 9,8 μήνες (εύρος: 0,7 έως 37,1 μήνες).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του Enhertu σε κλινικές μελέτες παρατίθενται στον πίνακα 3. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατηγορία συχνότητας σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη

• α Περιλαμβάνει γρίπη, γριπώδη συνδρομή και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.
• β Περιλαμβάνει ουδετεροπενία και αριθμό ουδετεροφίλων μειωμένο.
• γ Περιλαμβάνει αναιμία, αιμοσφαιρίνη μειωμένη, αριθμό ερυθροκυττάρων μειωμένο και αιματοκρίτη μειωμένο.
• δ Περιλαμβάνει λευκοπενία και αριθμό λευκοκυττάρων μειωμένο.
• ε Περιλαμβάνει λεμφοπενία και αριθμό λεμφοκυττάρων μειωμένο.
• στ Περιλαμβάνει θρομβοπενία και αριθμό αιμοπεταλίων μειωμένο.
• ζ Περιλαμβάνει κεφαλαλγία, κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα και ημικρανία.
• η Η διάμεση πνευμονοπάθεια περιλαμβάνει συμβάντα που έχουν αξιολογηθεί ως ΔΠΠ: πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, οργανούμενη πνευμονία, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, διήθηση πνεύμονα, λεμφαγγειίτιδα και κυψελιδίτιδα.
• θ Περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, γαστρεντερικό άλγος, κοιλιακό άλγος, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και άλγος άνω κοιλιακής χώρας.
• ι Περιλαμβάνει στοματίτιδα, αφθώδες έλκος, εξέλκωση του στόματος, διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου και φλύκταινες του στοματικού βλεννογόνου.
• ια Περιλαμβάνει εξάνθημα, εξάνθημα φλυκταινώδες και εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες.
• ιβ Περιλαμβάνει κόπωση και εξασθένηση.
• ιγ Περιλαμβάνει εργαστηριακές παραμέτρους μείωσης του LVEF (n = 37) ή/και τους προτιμώμενους όρους: κλάσμα εξώθησης μειωμένο (n = 3), καρδιακή ανεπάρκεια (n = 1) και καρδιακή ανεπάρκεια συμφορητική (n = 1).
• ιδ Οι περιπτώσεις αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση περιλαμβάνουν αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (n = 4), υπερευαισθησία (n = 1) και έξαψη (n = 1).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διάμεση πνευμονοπάθεια Σε κλινικές μελέτες (n = 234), ΔΠΠ παρουσιάστηκε στο 15,0% των ασθενών. Οι περισσότερες περιπτώσεις ΔΠΠ ήταν βαθμού 1 (3,0%), βαθμού 2 (8,5%) ή βαθμού 3 (0,4%). Συμβάντα βαθμού 5 παρουσιάστηκαν στο 3,0% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 1,2 έως 20,8) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ουδετεροπενία Σε κλινικές μελέτες (n = 234), αναφέρθηκε μια μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων στο 32,5% των ασθενών και το 18,8% είχε συμβάντα βαθμού 3 ή 4. Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν οι 53 ημέρες (εύρος: 8 ημέρες έως 18,0 μήνες) και η διάμεση διάρκεια του πρώτου συμβάντος ήταν 22 ημέρες (εύρος: 2 ημέρες έως 9,0 μήνες). Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 1,7% των ασθενών (βλ. Δοσολογία).

Ανοσογονικότητα Όπως συμβαίνει με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει ενδεχόμενο ανοσογονικότητας. Μεταξύ όλων των δόσεων που αξιολογήθηκαν σε κλινικές μελέτες, το 0,6% (4/640) των αξιολογήσιμων ασθενών ανέπτυξε αντισώματα έναντι της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης μετά τη θεραπεία με Enhertu. Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της ανάπτυξης αντισωμάτων και των αντιδράσεων αλλεργικού τύπου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι Από τους 234 ασθενείς με HER2-θετικό καρκίνο του μαστού που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Enhertu 5,4 mg/kg, το 26% ήταν 65 ετών και άνω και το 5% ήταν 75 ετών και άνω. Παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4 σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (49%) σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς (39%), που οδήγησε σε περισσότερες οριστικές διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση της εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη χορήγησης του Enhertu.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Enhertu σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η τραστουζουµάµπη, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα HER2, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Σε αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά, η χρήση της τραστουζουµάµπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδήγησε σε περιπτώσεις ολιγοϋδραμνίου που σε ορισμένες περιπτώσεις εκδηλώθηκαν ως θανατηφόρα πνευμονική υποπλασία, σκελετικές ανωμαλίες και νεογνικός θάνατος. Με βάση ευρήματα σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το συστατικό αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι που περιέχει το Enhertu, δηλαδή ο DXd, μπορεί να αναμένεται ότι θα προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Η χορήγηση του Enhertu σε έγκυες γυναίκες δεν συνιστάται και οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο πριν μείνουν έγκυες. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες πρέπει να επικοινωνούν αμέσως µε τον ιατρό τους. Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu ή εντός 7 μηνών μετά την τελευταία δόση του Enhertu, συνιστάται στενή παρακολούθηση.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη IgG απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και το ενδεχόμενο απορρόφησης και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών για το βρέφος είναι άγνωστο. Συνεπώς, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu ή για 7 μήνες μετά την τελευταία δόση. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί ή/και το όφελος της θεραπείας με Enhertu για τη μητέρα.

Γονιμότητα

∆εν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες ειδικά για τη γονιμότητα με την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη. Με βάση αποτελέσματα από μελέτες τοξικότητας σε ζώα, το Enhertu μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την αναπαραγωγική λειτουργία και τη γονιμότητα των αρρένων. Δεν είναι γνωστό εάν η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη ή οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο σπερματικό υγρό. Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να προτρέπονται να αναζητήσουν ενημέρωση σχετικά με τη δυνατότητα φύλαξης σπέρματος. Οι άνδρες ασθενείς δεν πρέπει να καταψύχουν ή να δωρίζουν το σπέρμα τους καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του Enhertu.

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα κωδικός ATC: L01XC41

Μηχανισμός δράσης

Το Enhertu, η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει τον HER2. Το αντίσωμα είναι μια εξανθρωποποιημένη IgG1 έναντι του HER2 συνδεδεμένη στη δερουξτεκάνη, έναν αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι (DXd) δεσμευμένο από έναν διασπάσιμο συνδέτη βασισμένο σε τετραπεπτίδιο. Κατά την αποδέσμευση, ο DXd που διαπερνά τη μεμβράνη προκαλεί βλάβη στο DNA και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο.

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το τμήμα αντισώματος της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης, η οποία έχει την ίδια αλληλουχία αμινοξέων με την τραστουζουμάμπη, προσδένεται επίσης στον υποδοχέα FcγRIIIa και το συστατικό C1q του συμπληρώματος. Το αντίσωμα μεσολαβεί για την αντισωματο-εξαρτώμενη κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC) στα ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν τον HER2. Επίσης, το αντίσωμα αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού της κινάσης της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3 (PI3-K) στα ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν τον HER2.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu μελετήθηκαν στην DESTINY-Breast01, μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους μελέτη φάσης 2 στην οποία είχαν ενταχθεί ασθενείς με HER2-θετικό, ανεγχείρητο ή/και μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι είχαν λάβει δύο ή περισσότερα προηγούμενα σχήματα βασισμένα σε αγωγή έναντι του HER2, συμπεριλαμβανομένων της τραστουζουµάµπης εµτανσίνης (100%), της τραστουζουµάµπης (100%) και της περτουζουμάμπης (65,8%). Απαιτήθηκαν αρχειοθετημένα δείγματα όγκου του μαστού ώστε να καταδειχθεί η θετικότητα ως προς τον HER2 η οποία ορίστηκε ως έκφραση 3+ σε ανοσοϊστοχημική (IHC) μελέτη (HER2 IHC 3+) ή θετικό αποτέλεσμα σε in situ υβριδισμό (ISH). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό αντιμετωπισμένης ΔΠΠ ή ΔΠΠ κατά τη διαλογή, ασθενείς με μη αντιμετωπισμένες ή συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν τουλάχιστον 1 μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (έκδ.1.1) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1). Το Enhertu χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 5,4 mg/kg μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT) όπως αξιολογήθηκε με ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση. Το δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR).

Από τους 184 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη DESTINY-Breast01, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 55 ετών (εύρος: 28 έως 96), 65 ετών και άνω (23,9%), γυναίκες (100%), λευκής φυλής (54,9%), ασιατικής φυλής (38,0%), μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί (2,2%), βαθμολογία 0 (55,4%) ή 1 (44,0%) στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) των ΗΠΑ, κατάσταση ορμονικών υποδοχέων (θετικοί: 52,7%), παρουσία σπλαγχνικής νόσου (91,8%), ήδη αντιμετωπισμένες και σταθερές μεταστάσεις στον εγκέφαλο (13,0%), διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών σε μεταστατική κατάσταση: 5 (εύρος: 2 έως 17), άθροισμα διαμέτρων των βλαβών-στόχων (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Μια προηγούμενη ανάλυση (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 11,1 μηνών [εύρος: 0,7 έως 19,9 μήνες]) έδειξε επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης της τάξης του 60,9% (ΔΕ 95%: 53,4, 68,0) από το οποίο το 6,0% ήταν πλήρως ανταποκριθέντες και το 54,9% μερικώς ανταποκριθέντες. Το 36,4% είχε σταθερή νόσο, το 1,6% είχε εξελισσόμενη νόσο και το 1,1% ήταν μη αξιολογήσιμο. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης τη συγκεκριμένη χρονική περίοδο ήταν 14,8 μήνες (ΔΕ 95%: 13,8, 16,9) με το 81,3% των ανταποκριθέντων να σημειώνει ανταπόκριση ≥ 6 μηνών (ΔΕ 95%: 71,9, 87,8). Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας από μια ημερομηνία αποκοπής επικαιροποιημένων δεδομένων με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 20,5 μηνών (εύρος: 0,7 έως 31,4 μήνες) παρατίθενται στον πίνακα 4.

Πίνακας 4: Επισκόπηση των στοιχείων αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Breast01 (σύνολο ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία)

• Το ΔΕ 95% του ORR υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson
• ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης
• Τα ΔΕ 95% υπολογίστηκαν με βάση τη μέθοδο Brookmeyer-Crowley
• *Ως επιβεβαιωμένη ανταπόκριση (κατόπιν τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης) ορίστηκε η καταγεγραμμένη ανταπόκριση, είτε CR είτε PR, που επιβεβαιώθηκε με επανειλημμένες απεικονίσεις, όχι λιγότερο από 4 εβδομάδες μετά την επίσκεψη κατά την οποία η ανταπόκριση παρατηρήθηκε για πρώτη φορά.
• † Από τους 184 ασθενείς, το 35,9% είχε σταθερή νόσο, το 1,6% είχε εξελισσόμενη νόσο και το 1,1% ήταν μη αξιολογήσιμο.
• ‡ Περιλαμβάνει 73 ασθενείς με αποκομμένες παρατηρήσεις
• § Βάσει εκτίμησης κατά Kaplan-Meier
• NR = δεν επιτεύχθηκε

Μεταξύ των προκαθορισμένων υποομάδων παρατηρήθηκε συνεπής αντικαρκινική δράση με βάση προηγούμενη θεραπεία με περτουζουμάμπη και την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Απορρόφηση

Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (Vc) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αναστολέα της τοποϊσομεράσης I, δηλαδή τον DXd, εκτιμήθηκε ότι είναι 2,77 l και 27,4 l, αντίστοιχα. In vitro, η μέση πρόσδεση του DXd στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν περίπου 97%. In vitro, η μέση αναλογία συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα για τον DXd ήταν περίπου 0,6.

Βιομετασχηματισμός

Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη υφίσταται ενδοκυτταρική διάσπαση από λυσοσωμικά ένζυμα για την αποδέσμευση του DXd. Το εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 έναντι του HER2 αναμένεται να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών, με τον ίδιο τρόπο όπως η ενδογενής IgG. Μελέτες μεταβολισμού in vitro σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος δείχνουν ότι ο DXd μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 μέσω οδών οξείδωσης.

Αποβολή

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ασθενείς με μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού, η κάθαρση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης εκτιμήθηκε σε 0,42 l/ημέρα και η κάθαρση του DXd ήταν 19,2 l/ώρα. Στον κύκλο 3, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t1/2) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αποδεσμευμένο DXd ήταν περίπου 7 ημέρες. Παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση (περίπου 35% στον κύκλο 3 σε σύγκριση με τον κύκλο 1) της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του DXd σε αρουραίους, η κύρια οδός απέκκρισης ήταν τα κόπρανα μέσω της οδού των χοληφόρων. Ο DXd ήταν το συστατικό με τη μεγαλύτερη αφθονία στα ούρα, τα κόπρανα και τη χολή. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης (6,4 mg/kg) σε πιθήκους, ο αμετάβλητος αποδεσμευμένος DXd ήταν το συστατικό με τη μεγαλύτερη αφθονία στα ούρα και τα κόπρανα. Η απέκκριση του DXd δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο.

Αλληλεπιδράσεις in vitro

Επιδράσεις του Enhertu στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο DXd δεν αναστέλλει τα κύρια ένζυμα CYP450, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο DXd δεν αναστέλλει τους μεταφορείς OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP και BSEP.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του Enhertu In vitro, ο DXd ήταν υπόστρωμα των P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 και BCRP. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 και BCRP (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αποδεσμευμένο DXd κατά την ενδοφλέβια χορήγηση αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσης 3,2 mg/kg έως 8,0 mg/kg (περίπου 0,6 έως 1,5 φορές τη συνιστώμενη δόση) με χαμηλή έως μέτρια διατομική μεταβλητότητα. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η διατομική μεταβλητότητα στην κάθαρση της αποβολής της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης και του DXd ήταν περίπου 25% και για τον όγκο κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος ήταν περίπου 16% και 42%, αντίστοιχα. Η ενδοατομική μεταβλητότητα στις τιμές της AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον DXd ήταν περίπου 8% και 14%, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η ηλικία (23-96 ετών), η φυλή, η εθνοτική καταγωγή, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη ή στον αποδεσμευμένο DXd.

Ηλικιωμένοι Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι η ηλικία (εύρος: 23-96 έτη) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη ειδικά για τη νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιλάμβανε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≥ 60 και < 90 ml/min) ή μέτρια (CLcr ≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κατά Cockcroft-Gault), η φαρμακοκινητική του αποδεσμευμένου DXd δεν επηρεάστηκε από την ήπια ή τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη ειδικά για τη ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο αντίκτυπος των μεταβολών στη φαρμακοκινητική της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST, δεν είναι κλινικά σημαντικός. Τα δεδομένα για ασθενείς με ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST, είναι ανεπαρκή για την εξαγωγή συμπερασμάτων και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε παιδιά ή εφήβους.