ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01CX01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TRABECTEDIN

Τραβεκτεδίνη

Δύο από τους δακτυλίους στη δομή του φαρμάκου του επιτρέπουν να συνδεθεί ομοιοπολικά με την ελάσσονα αυλάκωση του DNA. Ο τρίτος δακτύλιος προεξέχει από το DNA, επιτρέποντάς του να αλληλεπιδρά με τα γειτονικά πυρηνικά πρωτεϊνικά σωματίδια. Αυτό έχει ως σωρευτικό αποτέλεσμα τον …

Εμπορικά Ονόματα

TRABECTEDIN/TEVA YONDELIS

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-YONDELIS

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Σάρκωμα μαλακών μορίων

Δόση1,5 mg/m2

ενδοφλέβια έγχυση για 24 ώρες με διάστημα τριών εβδομάδων μεταξύ των κύκλων.
Καρκίνος των ωοθηκών

Δόση1,1 mg/m2

κάθε τρεις εβδομάδες ως 3ωρη έγχυση, αμέσως μετά από PLD 30 mg/m2. Αρχική δόση PLD όχι μεγαλύτερη από 1 mg/λεπτό. Εάν δεν παρατηρείται αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις PLD μπορούν να χορηγούνται σε χρονική διάρκεια 1 ώρας.
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με παιδιατρικά σαρκώματα για λόγους αμφίβολης αποτελεσματικότητας.
Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστώνται ρυθμίσεις των δόσεων με βάση αποκλειστικά τα ηλικιακά κριτήρια.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή και μπορεί να απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης. Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης αναφοράς στον ορό δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά. Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό για μονοθεραπεία, < 60 ml/λεπτό για συνδυασμό)

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

block

SPC-YONDELIS

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στην τραβεκτεδίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Υφιστάμενη σοβαρή ή μη ελεγχόμενη λοίμωξη
Γαλουχία
Συνδυασμός με εμβόλιο κίτρινου πυρετού

warning

SPC-YONDELIS

Προειδοποιήσεις

expand_more

Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κλινικά σχετικές ηπατικές νόσους, όπως ενεργή χρόνια ηπατίτιδα

Πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να ρυθμίζεται η δόση, εφόσον απαιτείται.
Αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης στον ορό

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης στον ορό

Δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό (μονοθεραπεία) και < 60 ml/λεπτό (συνδυασμός)

Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού με Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται (βλ. Δοσολογία).
Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν πυρετό

Θα πρέπει να αναζητήσουν έγκαιρα ιατρική φροντίδα. Εάν παρατηρηθεί αυτό, θα πρέπει να ξεκινήσει άμεσα υποστηρικτική θεραπεία.
Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων αναφοράς μικρότερο από 1.500 κύτταρα/mm3 και αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 100.000 κύτταρα/mm3

Το Yondelis δεν πρέπει να χορηγείται.
Σοβαρή ουδετεροπενία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (ANC < 500 κύτταρα/mm3) που διαρκεί περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με την εμφάνιση πυρετού ή λοίμωξης

Συστήνεται η μείωση των δόσεων (βλέπε Δοσολογία).
Ναυτία και έμετος

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Πρέπει να χορηγείται αντιεμετική προφύλαξη με κορτικοστεροειδή όπως δεξαμεθαζόνη (βλ. Δοσολογία).
Ραβδομυόλυση και αυξήσεις της CPK

ΠληθυσμόςΑσθενείς με CPK > 2,5 x ULN

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη (βλ. Δοσολογία).
Ραβδομυόλυση

Εάν λάβει χώρα ραβδομυόλυση, θα πρέπει να εφαρμοστούν έγκαιρα υποστηρικτικά μέτρα όπως παρεντερική ενυδάτωση, αλκαλοποίηση των ούρων και αιμοδιύλιση, όπως ενδείκεται. Η θεραπεία με Yondelis θα πρέπει να διακοπεί μέχρι την πλήρη ανάρρωση του ασθενή.
Αυξημένος κίνδυνος ραβδομυόλυσης

Θα πρέπει να ληφθούν προφυλάξεις εάν χορηγούνται ταυτόχρονα με τραβεκτεδίνη φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ραβδομυόλυση (π.χ., στατίνες).
Μη φυσιολογικές Δοκιμασίες Ηπατικής Λειτουργίας (LFT)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη

Το Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Μη φυσιολογικές Δοκιμασίες Ηπατικής Λειτουργίας (LFT)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξήσεις της AST, ALT και αλκαλικής φωσφατάσης μεταξύ των κύκλων

Μπορεί να απαιτούν ρυθμίσεις της δόσης (βλ. Δοσολογία).
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Συνιστάται εντόνως η χρήση κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (βλ. Δοσολογία).
Εξαγγείωση της τραβεκτεδίνης

Η εξαγγείωση πρέπει να αντιμετωπίζεται με την συνήθη τοπική πρακτική.
Καρδιακή δυσλειτουργία

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες ή δυσλειτουργία του μυοκαρδίου.
Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες ή μείωση του LVEF

ΠληθυσμόςΑσθενείς με καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 που είναι ενδεικτικές καρδιομυοπάθειας ή για ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) που μειώνεται κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού (LLN) (που αξιολογείται είτε ως απόλυτη μείωση του LVEF τάξεως ≥ 15% είτε ως < LLN με απόλυτη μείωση τάξεως ≥ 5%)

Η χορήγηση τραβεκτεδίνης θα πρέπει να διακοπεί.
Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης (CLS)

Αν αναπτυχθούν συμπτώματα πιθανού CLS, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει το επίπεδο λευκωματίνης ορού. Αν η διάγνωση CLS επιβεβαιωθεί, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να διακόψει τη χορήγηση τραβεκτεδίνης και να ξεκινήσει θεραπεία για την αντιμετώπιση του CLS (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του ενζύμου CYP3A4

Η συγχορήγηση Yondelis με ισχυρούς αναστολείς του ενζύμου CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της τοξικότητας και θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης τραβεκτεδίνης.
Κίνδυνος ηπατοτοξικότητας

Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις εάν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατοτοξικότητα μαζί με τραβεκτεδίνη.
Ταυτόχρονη χρήση με φαινυτοΐνη ή εμβόλια εξασθενημένων ζώντων ιών

Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τραβεκτεδίνης με φαινυτοΐνη ή εμβόλια εξασθενημένων ζώντων ιών. Αντενδείκνυται ρητά με το εμβόλιο για τον κίτρινο πυρετό (βλ. Αντενδείξεις).
Ταυτόχρονη χρήση με αλκοόλ

Η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά, και να πληροφορήσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΆνδρες σε γόνιμη ηλικία

Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Περιεκτικότητα καλίου

swap_horiz

SPC-YONDELIS

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

CYP3A4 αναστολείς (π.χ. από του στόματος κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη ή απρεπιτάντη)
προσοχή

Αυξημένες συγκεντρώσεις τραβεκτεδίνης στο πλάσμα (κετοκοναζόλη: Cmax +21%, AUC +66%)

ΣύστασηΑποφυγή εάν είναι δυνατόν. Εάν απαιτείται, προσαρμογές δόσης στην περίπτωση τοξικοτήτων.
CYP3A4 επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, Saint John’s Wort)
αντένδειξη

Μειωμένη έκθεση του πλάσματος στην τραβεκτεδίνη (ριφαμπικίνη: Cmax -22%, AUC -31%)

ΣύστασηΑποφυγή εάν είναι δυνατόν.
Αλκοόλ
αντένδειξη

Ηπατοτοξικότητα

ΣύστασηΑποφυγή κατανάλωσης αλκοόλ.
Αναστολείς του P-gp (π.χ. κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη)
προσοχή

Μπορεί να μεταβάλει την κατανομή και/ή την απομάκρυνση της τραβεκτεδίνης.

ΣύστασηΘα πρέπει να δίνεται προσοχή σε τέτοιες περιπτώσεις.

sick

SPC-YONDELIS

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Ουδετεροπενική λοίμωξη
Σηψαιμία
Σηπτικό σοκ

Αίμα

Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Αφυδάτωση
Υποκαλιαιμία
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη
Δυσγευσία
Περιφερική αισθητική νευροπάθεια
Συγκοπή

Καρδιά

Αίσθημα παλμών
Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Αγγειακές

Υπόταση
Έξαψη
Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης

Αναπνευστικό

Δύσπνοια
Βήχας
Πνευμονική εμβολή
Πνευμονικό οίδημα

Γαστρεντερικό

Κοιλιακό άλγος
Ναυτία
Έμετος
Δυσκοιλιότητα
Διάρροια
Στοματίτιδα
Δυσπεψία

Ήπαρ

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
Ηπατική ανεπάρκεια

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Μειωμένη λευκωματίνη αίματος

Δέρμα

Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Εξάνθημα
Αλωπεκία
Υπέρχρωση δέρματος

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Οσφυαλγία
Μυαλγία
Ραβδομυόλυση

Γενικές

Κόπωση
Πυρεξία
Οίδημα
Φλεγμονή βλεννογόνου
Αντίδραση στη θέση ένεσης
Εξαγγείωση
Νέκρωση μαλακών μορίων

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Έξαψη

Αγγειακές

Συχνές(≥1/100)
Αίσθημα παλμών*

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές(≥1/100)
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές(≥1/100)
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αντίδραση στη θέση ένεσης

Γενικές

Συχνές(≥1/100)
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Ήπαρ

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές(≥1/100)
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές(≥1/10)
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές(≥1/100)
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας*

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές(≥1/100)
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές(≥1/100)
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές(≥1/100)
Εξαγγείωση

Γενικές

Όχι συχνές(≥1/1000)
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές(≥1/100)
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Όχι συχνές(≥1/1000)
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Μειωμένη λευκωματίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές(≥1/10)
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές(≥1/10)
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές(≥1/100)
Νέκρωση μαλακών μορίων

Γενικές

Όχι συχνές(≥1/1000)
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές(≥1/10)
Ουδετεροπενική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές(≥1/10)
Περιφερική αισθητική νευροπάθεια

Νευρικό

Συχνές(≥1/100)
Πνευμονική εμβολή*

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Όχι συχνές(≥1/1000)
Πνευμονικό οίδημα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές(≥1/1000)
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές(≥1/10)
Ραβδομυόλυση

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές(≥1/1000)
Σηπτικό σοκ

Λοιμώξεις

Όχι συχνές(≥1/1000)
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές(≥1/10)
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές(≥1/10)
Συγκοπή*

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές(≥1/100)
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας*

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές(≥1/10)
Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης

Αγγειακές

Όχι συχνές(≥1/1000)
Υπέρχρωση δέρματος*

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές(≥1/100)
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές(≥1/100)
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές(≥1/10)
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές(≥1/100)
Φλεγμονή βλεννογόνου*

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές(≥1/10)

pregnant_woman

SPC-YONDELIS

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη. Ωστόσο, με βάση τον γνωστό μηχανισμό δράσης της, η τραβεκτεδίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές γεννητικές ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η τραβεκτεδίνη διήλθε από τον πλακούντα όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους σε κατάσταση εγκυμοσύνης. Εάν συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο (βλ. Προκλινικά δεδομένα) και να παρακολουθείται προσεκτικά. Εάν χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη στο τέλος της εγκυμοσύνης, οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στα νεογέννητα. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά, και να πληροφορήσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα γενετικής καθοδήγησης.
Θηλασμός
Αντενδείκνυται

Δεν είναι γνωστό εάν η τραβεκτεδίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση τραβεκτεδίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα.
Γονιμότητα
Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Συνιστάται διατήρηση ωαρίων ή σπέρματος.

Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η τραβεκτεδίνη μπορεί να έχει γονοτοξικές επιδράσεις. Θα πρέπει να αναζητηθούν συμβουλές για τη διατήρηση των ωαρίων ή του σπέρματος προ της θεραπείας, λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας εξαιτίας της θεραπείας με Yondelis. Συνιστάται επίσης γενετική καθοδήγηση για ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά τη θεραπεία.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-YONDELIS

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, κωδικός ATC: L01CX01. ### Μηχανισμός δράσης Η τραβεκτεδίνη δεσμεύεται στη μικρή αύλακα του δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA), κάμπτοντας την έλικα στη μεγάλη αύλακα. Αυτή η δέσμευση στο…

biotech

SPC-YONDELIS

Φαρμακοκινητική

expand_more

Κατανομή Η συστηματική έκθεση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ως έγχυση με σταθερό ρυθμό, είναι ανάλογη της δόσης σε δόσεις έως και 1,8 mg/m2. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τραβεκτεδίνης είναι σύμφωνο με το μοντέλο πολλαπλών διαμερισμάτων. Μετά από…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Χορηγείται ενδοφλεβίως.

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Ηπατική λειτουργία · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Πριν την έναρξη θεραπείας με Yondelis
Γενική αίματος · Πριν την έναρξη, εβδομαδιαίως για τους πρώτους δύο κύκλους και στη συνέχεια μία φορά μεταξύ των κύκλων
Διαφορικός τύπος λευκών · Πριν την έναρξη, εβδομαδιαίως για τους πρώτους δύο κύκλους και στη συνέχεια μία φορά μεταξύ των κύκλων
Αιμοπετάλια · Πριν την έναρξη, εβδομαδιαίως για τους πρώτους δύο κύκλους και στη συνέχεια μία φορά μεταξύ των κύκλων

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κάθαρση κρεατινίνης	water_dropΝεφρική λειτουργία	Πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινική φωσφοκινάση (CPK)	more_horizΆλλο / λοιπά	Στενά	Μυελοτοξικότητα, μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, νεφρική/πολυοργανική ανεπάρκεια, μυϊκή αδυναμία/πόνος

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη χορήγησης της τραβεκτεδίνης και σε διαστήματα 2 έως 3 μηνών μετά τη διακοπή χορήγησης της τραβεκτεδίνης	—
Σπινθηρογράφημα καρδιάς (MUGA)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη χορήγησης της τραβεκτεδίνης και σε διαστήματα 2 έως 3 μηνών μετά τη διακοπή χορήγησης της τραβεκτεδίνης	—
Υπερηχοκαρδιογράφημα (ECHO)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Πριν από την έναρξη χορήγησης της τραβεκτεδίνης και σε διαστήματα 2 έως 3 μηνών μετά τη διακοπή χορήγησης της τραβεκτεδίνης	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-YONDELIS

expand_more

Το Yondelis πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη χρήση χημειοθεραπείας. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από εξειδικευμένους ογκολόγους ή άλλους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης ειδικευμένους στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων.

Δοσολογία

Για τη θεραπεία του σαρκώματος των μαλακών μορίων, η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg/m2 επιφάνειας σώματος, η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση για 24 ώρες με διάστημα τριών εβδομάδων μεταξύ των κύκλων.

Για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών το Yondelis χορηγείται κάθε τρεις εβδομάδες ως 3ωρη έγχυση σε δόση 1,1 mg/m2, αμέσως μετά από PLD 30 mg/m2. Για να ελαχιστοποιήσει τον κίνδυνο αντιδράσεων από την έγχυση PLD, η αρχική δόση χορηγείται με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από 1 mg/λεπτό. Εάν δεν παρατηρείται αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις PLD μπορούν να χορηγούνται σε χρονική διάρκεια 1 ώρας (βλ. SmPC της PLD για ειδικές οδηγίες χορήγησης).

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λάβουν κορτικοστεροειδή, π.χ., 20 mg δεξαμεθαζόνης ενδοφλεβίως 30 λεπτά πριν από την PLD (σε θεραπεία συνδυασμού) ή Yondelis (σε μονοθεραπεία) όχι μόνο ως αντιεμετική προφύλαξη, αλλά επίσης επειδή φαίνεται ότι παρέχει ηπατοπροστατευτικά αποτελέσματα. Μπορεί να χορηγηθούν πρόσθετα αντιεμετικά, όπως απαιτείται.

Απαιτούνται τα ακόλουθα κριτήρια ώστε να επιτραπεί η θεραπεία με Yondelis:

Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥ 1.500/mm3
Αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000/mm3
Χολερυθρίνη ≤ ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)
Αλκαλική φωσφατάση ≤ 2,5 x ULN (εξετάστε ηπατικά ισοένζυμα 5-νουκλεοτιδάση ή γ-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάση (GGT), εάν η αύξηση θα μπορούσε να είναι οστικής προέλευσης)
Λευκωματίνη ≥ 25 g/l
Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ≤ 2,5 x ULN
Κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/λεπτό (μονοθεραπεία), κρεατινίνη ορού ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) ή κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml/λεπτό (θεραπεία συνδυασμού)
Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) ≤ 2,5 x ULN
Αιμοσφαιρίνη ≥ 9 g/dl

Πρέπει να πληρούνται τα ίδια κριτήρια, όπως παραπάνω, για επανάληψη της θεραπείας. Ειδάλλως, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί έως 3 εβδομάδες έως ότου να πληρούνται τα κριτήρια.

Θα πρέπει να διεξάγεται πρόσθετη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση, αμινοτρανσφεράσες και CPK εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας, και τουλάχιστον μία φορά μεταξύ των θεραπειών σε επόμενους κύκλους.

Θα πρέπει να χορηγείται η ίδια δόση για όλους τους κύκλους υπό την προϋπόθεση ότι δεν παρατηρούνται τοξικότητες βαθμού 3-4 και ότι ο ασθενής πληροί τα κριτήρια επανάληψης της θεραπείας.

Ρυθμίσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πριν την επανάληψη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τα κριτήρια αναφοράς που καθορίζονται παραπάνω. Εάν λαμβάνει χώρα οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάματα οποιαδήποτε στιγμή μεταξύ των κύκλων, η δόση πρέπει να μειώνεται ένα επίπεδο, σύμφωνα με τον πίνακα 1 παρακάτω, για τους επόμενους κύκλους:

Ουδετεροπενία < 500/mm3 που διαρκεί για περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με πυρετό ή λοίμωξη
Θρομβοπενία < 25.000/mm3
Αύξηση της χολερυθρίνης > ULN ή/και αλκαλική φωσφατάση > 2,5 x ULN
Αύξηση στις αμινοτρανσφεράσες (AST ή ALT) > 2,5 x ULN (μονοθεραπεία) ή > 5 x ULN (θεραπεία συνδυασμού), η οποία δεν αποκαθίσταται έως την ημέρα 21
Οποιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3 ή 4 (όπως ναυτία, έμετος, κόπωση)

Αφού μειωθεί η δόση εξαιτίας τοξικότητας, δεν προτείνεται αύξηση της δόσης στους επόμενους κύκλους. Εάν επανεμφανιστεί οποιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες σε επόμενους κύκλους σε ασθενή ο οποίος παρουσιάζει κλινικό όφελος, η δόση μπορεί να μειωθεί περαιτέρω (βλ. παρακάτω). Παράγοντες διέγερσης αποικιών μπορούν να χορηγούνται για αιματολογική τοξικότητα σύμφωνα με την τοπική συνήθη πρακτική.

Πίνακας 1 Πίνακας τροποποίησης δόσεων για το Yondelis (ως μονός παράγοντας για σάρκωμα μαλακών μορίων (STS) ή σε συνδυασμό για καρκίνο των ωοθηκών) και PLD

	Εναρκτήρια δόση	Πρώτη μείωση	Δεύτερη μείωση
Σάρκωμα μαλακών μορίων
Yondelis	1,5 mg/m2	1,2 mg/m2	1 mg/m2
Καρκίνος ωοθηκών
Yondelis	1,1 mg/m2	0,9 mg/m2	0,75 mg/m2
PLD	30 mg/m2	25 mg/m2	20 mg/m2

Βλέπε την SmPC της PLD για λεπτομερέστερες πληροφορίες για τις ρυθμίσεις δόσεων PLD.

Στην περίπτωση όπου είναι απαραίτητες περαιτέρω μειώσεις της δόσης, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

Διάρκεια της θεραπείας

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν προκαθορισμένα όρια στον αριθμό των κύκλων που χορηγούνταν. Η θεραπεία συνεχίζονταν όσο διαρκούσε το κλινικό όφελος. Το Yondelis χορηγήθηκε για 6 ή περισσότερους κύκλους σε 29,5% και 52% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μονοθεραπεία και δόση συνδυασμού και το πρόγραμμα, αντίστοιχα. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού χρησιμοποιήθηκαν για έως 38 και 21 κύκλους, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν σωρευτικές τοξικότητες σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με πολλαπλούς κύκλους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με παιδιατρικά σαρκώματα για λόγους αμφίβολης αποτελεσματικότητας (βλ. Φαρμακοδυναμικές για αποτελέσματα μελέτης παιδιατρικού σαρκώματος).

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένα άτομα. Συνολικά το 20% από τους 1.164 ασθενείς στις ολοκληρωμένες αναλύσεις ασφαλείας κλινικών μελετών μονοθεραπείας ήταν άνω των 65 ετών. Από τους 333 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν τραβεκτεδίνη σε συνδυασμό με PLD, 24% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και 6% ήταν άνω των 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές διαφορές στο προφίλ ασφαλείας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Φαίνεται ότι η κάθαρση πλάσματος και ο όγκος κατανομής της τραβεκτεδίνης δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ως εκ τούτου, δεν συνιστώνται ρυθμίσεις των δόσεων με βάση αποκλειστικά τα ηλικιακά κριτήρια.

Ηπατική δυσλειτουργία

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή και μπορεί να απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία καθώς αυξάνεται η συστηματική έκθεση στην τραβεκτεδίνη και μπορεί να αυξάνεται ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης αναφοράς στον ορό δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με Yondelis. Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Yondelis καθώς μπορεί να ενδείκνυνται ρυθμίσεις της δόσης (βλ. Πίνακα 1 και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες οι οποίες να περιλαμβάνουν ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό για τη μονοθεραπεία, και < 60 ml/λεπτό για το σχήμα συνδυασμού) και ως εκ τούτου το Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεδομένων των φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών της τραβεκτεδίνης (βλ. Φαρμακοκινητικές), δεν υπάρχει εγγύηση για ρυθμίσεις δόσεων σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης

Συνιστάται ένθερμα η ενδοφλέβια χορήγηση μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Οδηγίες χρήσης, χειρισμού και απόρριψης).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλ. Οδηγίες χρήσης, χειρισμού και απόρριψης.

block

Αντενδείξεις

SPC-YONDELIS

expand_more

Υπερευαισθησία στην τραβεκτεδίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υφιστάμενη σοβαρή ή μη ελεγχόμενη λοίμωξη.
Γαλουχία (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Συνδυασμός με εμβόλιο κίτρινου πυρετού (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-YONDELIS

expand_more

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς θα πρέπει να πληρούν ειδικά κριτήρια ως προς τις παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας για να αρχίσουν θεραπεία με Yondelis. Καθώς η συστηματική έκθεση στην τραβεκτεδίνη κατά μέσο όρο περίπου διπλασιάζεται (βλ. Φαρμακοκινητικές) λόγω ηπατικής δυσλειτουργίας και επομένως μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος τοξικοτήτων, οι ασθενείς με κλινικά σχετικές ηπατικές νόσους, όπως ενεργή χρόνια ηπατίτιδα, πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να ρυθμίζεται η δόση, εφόσον απαιτείται. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης στον ορό δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθείται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού με Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό και < 60 ml/λεπτό αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία).

Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Έχουν αναφερθεί πολύ συχνά βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία και θρομβοπενία που σχετίζονται με τη θεραπεία με Yondelis. Θα πρέπει να διεξάγεται πλήρες αιμοδιάγραμμα συμπεριλαμβανομένου διαφορικού και μέτρηση αριθμού αιμοπεταλίων πριν την έναρξη, εβδομαδιαίως για τους πρώτους δύο κύκλους και στη συνέχεια μία φορά μεταξύ των κύκλων (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν πυρετό θα πρέπει να αναζητήσουν έγκαιρα ιατρική φροντίδα. Εάν παρατηρηθεί αυτό, θα πρέπει να ξεκινήσει άμεσα υποστηρικτική θεραπεία. Το Yondelis δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων αναφοράς μικρότερο από 1.500 κύτταρα/mm3 και αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 100.000 κύτταρα/mm3. Εάν παρατηρηθεί σοβαρή ουδετεροπενία (ANC < 500 κύτταρα/mm3) που διαρκεί περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με την εμφάνιση πυρετού ή λοίμωξης, συστήνεται η μείωση των δόσεων (βλέπε Δοσολογία).

Ναυτία και έμετος

Πρέπει να χορηγείται αντιεμετική προφύλαξη με κορτικοστεροειδή όπως δεξαμεθαζόνη σε όλους τους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Ραβδομυόλυση και σοβαρές αυξήσεις της CPK (> 5 x ULN)

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη σε ασθενείς με CPK > 2,5 x ULN (βλ. Δοσολογία). Έχει αναφερθεί όχι συχνά ραβδομυόλυση, συνήθως σε συνδυασμό με μυελοτοξικότητα, σοβαρές μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ή/και νεφρική ή πολυοργανική ανεπάρκεια. Επομένως, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η CPK όποτε ένας ασθενής μπορεί να παρουσιάζει οποιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες ή μυϊκή αδυναμία ή μυϊκό πόνο. Εάν λάβει χώρα ραβδομυόλυση, θα πρέπει να εφαρμοστούν έγκαιρα υποστηρικτικά μέτρα όπως παρεντερική ενυδάτωση, αλκαλοποίηση των ούρων και αιμοδιύλιση, όπως ενδείκεται. Η θεραπεία με Yondelis θα πρέπει να διακοπεί μέχρι την πλήρη ανάρρωση του ασθενή. Θα πρέπει να ληφθούν προφυλάξεις εάν χορηγούνται ταυτόχρονα με τραβεκτεδίνη φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ραβδομυόλυση (π.χ., στατίνες), επειδή μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης.

Μη φυσιολογικές Δοκιμασίες Ηπατικής Λειτουργίας (LFT)

Έχουν αναφερθεί στους περισσότερους ασθενείς αναστρέψιμες οξείες αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT). Το Yondelis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη. Οι ασθενείς με αυξήσεις της AST, ALT και αλκαλικής φωσφατάσης μεταξύ των κύκλων μπορεί να απαιτούν ρυθμίσεις της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Συνιστάται εντόνως η χρήση κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν δυνητικώς σοβαρή αντίδραση της θέσης ένεσης όταν η τραβεκτεδίνη χορηγείται μέσω περιφερικής φλεβικής γραμμής. Η εξαγγείωση της τραβεκτεδίνης μπορεί να προκαλέσει νέκρωση των ιστών, η οποία απαιτεί χειρουργικό καθαρισμό. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την εξαγγείωση της τραβεκτεδίνης. Η εξαγγείωση πρέπει να αντιμετωπίζεται με την συνήθη τοπική πρακτική.

Αλλεργικές αντιδράσεις

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, με πολύ σπάνια εμφάνιση θανατηφόρας έκβασης, σε σχέση με χορήγηση τραβεκτεδίνης είτε ως μονοθεραπείας είτε σε συνδυασμό με PLD (βλ. Αντενδείξεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Καρδιακή δυσλειτουργία

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες ή δυσλειτουργία του μυοκαρδίου. Θα πρέπει να διεξάγεται λεπτομερής καρδιακή αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) με ηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA), πριν από την έναρξη χορήγησης της τραβεκτεδίνης και σε διαστήματα 2 έως 3 μηνών μετά τη διακοπή χορήγησης της τραβεκτεδίνης. Ασθενείς με LVEF μικρότερο από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού (LVEF <LLN), προηγούμενη αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης > 300 mg/m2, ηλικίας > 65 ετών ή ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (ειδικά όσοι λαμβάνουν καρδιακή φαρμακευτική αγωγή) ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιακής δυσλειτουργίας κατά τη θεραπεία με τραβεκτεδίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη. Για τους ασθενείς με καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 που είναι ενδεικτικές καρδιομυοπάθειας ή για ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) που μειώνεται κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού (LLN) (που αξιολογείται είτε ως απόλυτη μείωση του LVEF τάξεως ≥ 15% είτε ως < LLN με απόλυτη μείωση τάξεως ≥ 5%), η χορήγηση τραβεκτεδίνης θα πρέπει να διακοπεί.

Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης (CLS)

Περιπτώσεις Συνδρόμου τριχοειδούς διάχυσης (Capillary Leak Syndrome, CLS) έχουν αναφερθεί με την τραβεκτεδίνη (συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση). Αν αναπτυχθούν συμπτώματα πιθανού CLS, όπως ανεξήγητο οίδημα με ή χωρίς υπόταση, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει το επίπεδο λευκωματίνης ορού. Η ταχεία μείωση του επιπέδου λευκωματίνης όρου ενδέχεται να είναι ενδεικτική του CLS. Αν η διάγνωση CLS επιβεβαιωθεί αφού αποκλειστούν άλλα αίτια, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να διακόψει τη χορήγηση τραβεκτεδίνης και να ξεκινήσει θεραπεία για την αντιμετώπιση του CLS σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αλληλεπιδράσεις με CYP3A4 αναστολείς

Η συγχορήγηση Yondelis με ισχυρούς αναστολείς του ενζύμου CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της τοξικότητας και θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης τραβεκτεδίνης.

Ηπατοτοξικότητα

Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις εάν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατοτοξικότητα μαζί με τραβεκτεδίνη, επειδή ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας μπορεί να αυξηθεί.

Αλληλεπιδράσεις με φαινυτοΐνη και εμβόλια

Η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με φαινυτοΐνη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της φαινυτοΐνης, οδηγώντας σε παρόξυνση των σπασμών. Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τραβεκτεδίνης με φαινυτοΐνη ή εμβόλια εξασθενημένων ζώντων ιών και αντενδείκνυται ρητά με το εμβόλιο για τον κίτρινο πυρετό (βλ. Αντενδείξεις).

Αλληλεπιδράσεις με αλκοόλ

Η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αντισύλληψη (Γυναίκες)

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά, και να πληροφορήσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Αντισύλληψη (Άνδρες)

Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Κάλιο

Το φάρμακο αυτό περιέχει κάλιο, λιγότερο από 1 mmol (39 mg) ανά φιαλίδιο, δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο καλίου».

Βλέπε επίσης Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της PLD για περισσότερες λεπτομερείς πληροφορίες για προειδολογήσεις και προφυλάξεις.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-YONDELIS

expand_more

Επιδράσεις άλλων ουσιών στην τραβεκτεδίνη

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Επειδή η τραβεκτεδίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, οι συγκεντρώσεις τραβεκτεδίνης στο πλάσμα είναι πιθανόν να είναι αυξημένες σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται φάρμακα που μπορούν να αναστείλουν τη δραστικότητα αυτού του ισοενζύμου. Παρομοίως, η συγχορήγηση τραβεκτεδίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CPY3A4 μπορεί να αυξήσει τη μεταβολική κάθαρση της τραβεκτεδίνης. Δύο in vivo μελέτες φάσης 1 αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων επιβεβαίωσαν τις τάσεις προς αυξημένη και μειωμένη έκθεση στην τραβεκτεδίνη όταν αυτή χορηγείται με κετοκοναζόλη και ριφαμπικίνη, αντίστοιχα.

Όταν η κετοκοναζόλη συγχορηγήθηκε με τραβεκτεδίνη, η έκθεση πλάσματος στην τραβεκτεδίνη αυξήθηκε κατά 21% περίπου για την τιμή Cmax και 66% για την τιμή AUC, αλλά δεν προσδιορίστηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια. Απαιτείται στενή παρακολούθηση των τοξικοτήτων σε ασθενείς που λαμβάνουν τραβεκτεδίνη σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. από του στόματος κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη ή απρεπιτάντη) και αυτοί οι συνδυασμοί θα πρέπει να αποφεύγονται εάν είναι δυνατόν. Εάν απαιτούνται τέτοιοι συνδυασμοί, θα πρέπει να γίνονται οι κατάλληλες προσαρμογές της δόσης στην περίπτωση τοξικοτήτων (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Όταν η ριφαμπικίνη συγχορηγήθηκε με τραβεκτεδίνη, αυτό είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη έκθεση του πλάσματος στην τραβεκτεδίνη κατά περίπου 22% για την τιμή Cmax και 31% για την τιμή AUC. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, Saint John’s Wort) θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η κατανάλωση αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραβεκτεδίνη λόγω ηπατοτοξικότητας του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Τα προκλινικά δεδομένα έδειξαν ότι η τραβεκτεδίνη είναι υπόστρωμα στο P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του P-gp, π.χ., κυκλοσπορίνη και βεραπαμίλη, μπορεί να μεταβάλει την κατανομή και/ή την απομάκρυνση της τραβεκτεδίνης. Η σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης, για παράδειγμα η τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), δεν έχει τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε τέτοιες περιπτώσεις.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-YONDELIS

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι περισσότεροι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Yondelis αναμένεται να έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (91% σε μονοθεραπεία και 99% σε θεραπεία συνδυασμού) και λιγότερο από ένα τρίτο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες βαρύτητας βαθμού 3 ή 4 (10% σε μονοθεραπεία και 25% σε θεραπεία συνδυασμού). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις οποιουδήποτε βαθμού βαρύτητας ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, έμετος, αυξήσεις σε AST/ALT, αναιμία κόπωση, θρομβοκυτταροπενία, ανορεξία και διάρροια.

Θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν στο 1,9% και 0,9% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού, αντίστοιχα. Ήταν συχνά αποτέλεσμα ενός συνδυασμού συμβαμάτων όπως πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, ορισμένα από αυτά με σηψαιμία, ηπατική προσβολή, νεφρική ή πολυοργανική ανεπάρκεια και ραβδομυόλυση.

Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε πίνακα

Το παρακάτω προφίλ ασφάλειας του Yondelis βασίζεται σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές, σε μελέτες ασφάλειας μετά την έγκριση και σε αυθόρμητες αναφορές.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με σάρκωμα μαλακών μορίων και καρκίνο των ωοθηκών οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με το συνιστώμενο σχήμα Yondelis σε κάθε ένδειξη. Έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο ανεπιθύμητες ενέργειες όσο και εργαστηριακές τιμές για παροχή συχνοτήτων.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ταξινομούνται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Πολύ συχνές (≥1/10)	Συχνές (≥1/100 έως <1/10)	Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Ουδετεροπενική λοίμωξη, Σηψαιμία		Σηπτικό σοκ
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία, Αναιμία, Λευκοπενία, Εμπύρετη ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος		Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Μειωμένη όρεξη, Αφυδάτωση, Υποκαλιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Ζάλη, Δυσγευσία, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, Συγκοπή*
Καρδιακές διαταραχές		Αίσθημα παλμών, Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας
Αγγειακές διαταραχές		Υπόταση, Έξαψη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Δύσπνοια, Βήχας		Πνευμονική εμβολή*, Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης, Πνευμονικό οίδημα
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Κοιλιακό άλγος, Ναυτία, Έμετος, Δυσκοιλιότητα, Διάρροια, Στοματίτιδα	Δυσπεψία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος	Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση	Ηπατική ανεπάρκεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας*	Εξάνθημα, Αλωπεκία, Υπέρχρωση δέρματος*
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία, Οσφυαλγία, Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος	Μυαλγία	Ραβδομυόλυση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση, Πυρεξία, Οίδημα, Φλεγμονή βλεννογόνου*	Αντίδραση της θέσης ένεσης	Εξαγγείωση, Νέκρωση μαλακών μορίων
Παρακλινικές εξετάσεις	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος, Μειωμένη λευκωματίνη αίματος, Μειωμένο σωματικό βάρος

Ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου μόνο στον καρκίνο των ωοθηκών

Στην ομάδα του Yondelis + PLD, οι μη λευκοί (κυρίως ασιάτες) ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με τους λευκούς ασθενείς σε ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 (96% έναντι 87%), και σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (44% έναντι 23% όλων των βαθμών). Οι διαφορές που παρατηρήθηκαν κυρίως σε σχέση με την ουδετεροπενία (93% έναντι 66%), αναιμία (37% έναντι 14%) και θρομβοκυτταροπενία (41% έναντι 19%). Ωστόσο, οι συχνότητες εμφάνισης κλινικών επιπλοκών που σχετίζονται με αιματολογική τοξικότητα όπως σοβαρές λοιμώξεις ή αιμορραγία, ή εκείνες που οδηγούν στον θάνατο ή στον τερματισμό της θεραπείας, ήταν παρόμοιες και στους δύο υποπληθυσμούς.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Ουδετεροπενία:

Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή αιματολογική τοξικότητα. Ακολούθησε προβλέψιμη μορφή ταχείας εμφάνισης και αναστρεψιμότητας, και σπάνια συνδυάστηκε με πυρετό ή λοίμωξη. Οι κατώτερες τιμές ουδετεροφίλων παρουσιάστηκαν σε διάμεσο 15 ημερών και αποκαταστάθηκαν εντός μίας εβδομάδας. Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας κατέδειξε ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 περίπου σε 19% και 8% των κύκλων αντίστοιχα. Σε αυτόν τον πληθυσμό εμπύρετη ουδετεροπενία παρουσιάστηκε στο 2% των ασθενών και σε < 1% των κύκλων.

Θρομβοκυτταροπενία:

Συμβάματα αιμορραγίας που σχετίζονταν με θρομβοκυτταροπενία εμφανίστηκαν σε < 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας. Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε σε αυτούς τους ασθενείς κατέδειξε ότι παρουσιάστηκε θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 περίπου σε 3% και < 1% των κύκλων αντίστοιχα.

Αναιμία:

Αναιμία παρουσιάστηκε σε 93% και 94% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας και συνδυασμού, αντίστοιχα. Τα ποσοστά των ασθενών με αναιμία κατά την αναφορά ήταν 46% και 35%, αντίστοιχα. Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας κατέδειξε ότι παρουσιάστηκε αναιμία βαθμού 3 και 4 περίπου σε 3% και 1% των κύκλων αντίστοιχα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξήσεις των AST/ALT:

Παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) βαθμού 3 σε 38% και 44% των ασθενών και αυξήσεις βαθμού 4 σε 3% και 7% των ασθενών αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων τιμών ήταν 5 ημέρες τόσο για την AST όσο και για την ALT. Οι περισσότερες τιμές μειώθηκαν σε βαθμό 1 ή υποχώρησαν έως την ημέρα 14-15 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η ανάλυση ανά κύκλο που διεξήχθηκε σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε σχήμα μονοθεραπείας κατέδειξε αυξήσεις βαθμού 3 των AST και ALT σε 12% και 20% των κύκλων αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις βαθμού 4 των AST και ALT σε 1% και 2% των κύκλων αντίστοιχα. Οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών βελτιώθηκαν σε βαθμό 1 ή στα επίπεδα προ της επανάληψης της θεραπείας εντός 15 ημερών, και λιγότερο από 2% των κύκλων είχαν χρόνους επανόρθωσης μεγαλύτερους των 25 ημερών. Οι αυξήσεις των ALT και AST δεν ακολούθησαν αθροιστική μορφή αλλά επέδειξαν τάση λιγότερο σοβαρών αυξήσεων κατά τη διάρκεια του χρόνου.

Υπερχολερυθριναιμία:

Η χολερυθρίνη έφτασε στη μέγιστη τιμή μία εβδομάδα μετά την εκδήλωση και υποχώρησε περίπου δύο εβδομάδες μετά την εκδήλωση.

Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας διέγνωσαν σοβαρή τοξικότητα (ικανοποιεί τον νόμο του Hy) και οι κλινικές εκδηλώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης ήταν όχι συχνές με μικρότερη από 1% συχνότητα εμφάνισης μεμονωμένων ενδείξεων και συμπτωμάτων περιλαμβανομένων ίκτερου, ηπατομεγαλίας ή ηπατικού άλγους. Παρουσιάστηκε θνησιμότητα σε παρουσία ηπατικής βλάβης σε λιγότερο από 1% των ασθενών και στα δύο σχήματα.

Άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Ηπατική ανεπάρκεια: Σπάνιες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σοβαρές συνυπάρχουσες ιατρικές παθήσεις που υποβλήθηκαν σε αγωγή με τραβεκτεδίνη, τόσο σε κλινικές δοκιμές όσο και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Μερικοί δυνητικοί παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να έχουν συντελέσει στην αυξημένη τοξικότητα της τραβεκτεδίνης που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις περιπτώσεις ήταν διαχείριση δόσης μη συνεπής ως προς τις συνιστώμενες οδηγίες, δυνητική αλληλεπίδραση του CYP3A4 λόγω πολλαπλών ανταγωνιστικών του CYP3A4 υποστρωμάτων ή αναστολέων CYP3A4 ή έλλειψη προφύλαξης με δεξαμεθαζόνη.

Σύνδρομο τριχοειδούς διάχυσης (CLS): Περιπτώσεις Συνδρόμου τριχοειδούς διάχυσης (Capillary Leak Syndrome, CLS) έχουν αναφερθεί με την τραβεκτεδίνη (συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-YONDELIS

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη. Ωστόσο, με βάση τον γνωστό μηχανισμό δράσης της, η τραβεκτεδίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές γεννητικές ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η τραβεκτεδίνη διήλθε από τον πλακούντα όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους σε κατάσταση εγκυμοσύνης. Η τραβεκτεδίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο (βλ. Προκλινικά δεδομένα) και να παρακολουθείται προσεκτικά. Εάν χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη στο τέλος της εγκυμοσύνης, οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στα νεογέννητα.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά, και να πληροφορήσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εάν σημειωθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα γενετικής καθοδήγησης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τραβεκτεδίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση τραβεκτεδίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 μήνες μετά (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η τραβεκτεδίνη μπορεί να έχει γονοτοξικές επιδράσεις. Θα πρέπει να αναζητηθούν συμβουλές για τη διατήρηση των ωαρίων ή του σπέρματος προ της θεραπείας, λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας εξαιτίας της θεραπείας με Yondelis. Συνιστάται επίσης γενετική καθοδήγηση για ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά τη θεραπεία.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-YONDELIS

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, κωδικός ATC: L01CX01.

Μηχανισμός δράσης

Η τραβεκτεδίνη δεσμεύεται στη μικρή αύλακα του δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA), κάμπτοντας την έλικα στη μεγάλη αύλακα. Αυτή η δέσμευση στο DNA πυροδοτεί μια σειρά συμβαμάτων που επηρεάζουν αρκετούς παράγοντες μεταγραφής, τις δεσμευτικές πρωτεΐνες του DNA και τις οδούς αποκατάστασης του DNA, οδηγώντας σε διαταραχή του κυτταρικού κύκλου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η τραβεκτεδίνη έχει αποδειχθεί ότι ασκεί αντιπολλαπλασιαστική in vitro και in vivo δράση ενάντια σε εύρος ανθρώπινων καρκινικών κυτταρικών σειρών και όγκων, συμπεριλαμβανομένων κακοηθειών όπως σάρκωμα, καρκίνο του μαστού, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο των ωοθηκών και μελάνωμα.

Ηλεκτροκαρδιογραφικές (ΗΚΓ) παρακλινικές εξετάσεις

Σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη των διαστημάτων QT/QTc, η τραβεκτεδίνη δεν παρατείνει το διάστημα QTc σε ασθενείς με προχωρημένες μορφές συμπαγών κακοηθειών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τραβεκτεδίνης σε σάρκωμα μαλακών μορίων βασίζεται σε τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό λιποσάρκωμα ή λειομυοσάρκωμα, των οποίων η νόσος είχε παρουσιάσει εξέλιξη ή υποτροπή μετά τη θεραπεία με τουλάχιστον ανθρακυκλίνες και ιφοσφαμίδη. Σε αυτή τη δοκιμή η τραβεκτεδίνη χορηγήθηκε είτε στα 1,5 mg/m2 ως 24ωρη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες ή στα 0,58 mg/m2 εβδομαδιαίως ως 3ωρη ενδοφλέβια έγχυση για 3 εβδομάδες ενός κύκλου 4 εβδομάδων. Η ανάλυση του οριζόμενου από το πρωτόκολλο τελικού χρόνου έως την εξέλιξη (TTP) έδειξε μείωση 26,6% στον σχετικό κίνδυνο εξέλιξης για ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία στην ομάδα των 24-h q3wk [Λόγος Αναλογικών Κινδύνων (HR) = 0,734, Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI): 0,554-0,974]. Οι διάμεσες TTP τιμές ήταν 3,7 μήνες (CI: 2,1-5,4 m) στην ομάδα των 24-h q3wk και 2,3 μήνες (CI: 2,0-3,5 m) στην ομάδα των 3-h qwk (p=0,0302). Δεν ανιχνεύτηκαν σημαντικές διαφορές στη συνολική επιβίωση (OS). Η διάμεση OS με το θεραπευτικό σχήμα 24-h q3wk ήταν 13,9 μήνες (CI: 12,5-18,6) και 60,2% των ασθενών ήταν ζωντανοί στο 1 έτος (CI: 52,0-68,5%).

Υπάρχουν επιπρόσθετα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από 3 Φάσης ΙΙ δοκιμές μίας ομάδας, με παρόμοιους πληθυσμούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το ίδιο σχήμα. Αυτές οι δοκιμές αξιολόγησαν συνολικά 100 ασθενείς με λιποσάρκωμα και λειομυοσάρκωμα και 83 ασθενείς με άλλους τύπους σαρκώματος.

Αποτελέσματα από ένα πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης για ασθενείς με σάρκωμα μαλακών μορίων (STS) (μελέτη ET743-SAR- 3002) καταδεικνύουν ότι μεταξύ των 903 ατόμων που αξιολογήθηκαν για ολική επιβίωση (OS), ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 11,9 μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ): 11,2, 13,8). Η διάμεση επιβίωση ανά ιστολογικό τύπο όγκου ήταν 16,2 μήνες [95% ΔΕ: 14,1, 19,5] για άτομα με λειομυοσαρκώματα και λιποσαρκώματα και 8,4 μήνες [95% ΔΕ: 7,1, 10,7] για άτομα με άλλους τύπους σαρκωμάτων. Η διάμεση επιβίωση για άτομα με λιποσάρκωμα ήταν 18,1 μήνες [95% ΔΕ: 15,0, 26,4] και για άτομα με λειομυοσάρκωμα 16,2 μήνες [95% ΔΕ: 11,7, 24,3].

Επιπλέον δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε την τραβεκτεδίνη με την δακαρβαζίνη (Μελέτη ET743-SAR-3007) σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό λιποσάρκωμα ή λειομυοσάρκωμα, οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με σχήμα που περιελάμβανε τουλάχιστον μια ανθρακυκλίνη και ιφοσφαμίδη ή ένα σχήμα που περιελάμβανε ανθρακυκλίνη και ένα επιπλέον σχήμα κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος της τραβεκτεδίνης απαιτούνταν να λαμβάνουν δεξαμεθαζόνη 20 mg με ενδοφλέβια ένεση πριν από κάθε έγχυση τραβεκτεδίνης. Συνολικά, 384 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της τραβεκτεδίνης [1,5 mg/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες (q3wk 24-h)] και 193 ασθενείς στην ομάδα της δακαρβαζίνης (1 g/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 56 έτη (εύρος 17 έως 81), με το 30% να είναι άνδρες, το 77% Καυκάσιοι, το 12% Αφροαμερικανοί και το 4% Ασιάτες. Οι ασθενείς στα σκέλη της τραβεκτεδίνης και της δακαρβαζίνης έλαβαν κατά μέσο όρο 4 και 2 κύκλους θεραπείας, αντίστοιχα. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η οποία περιελάμβανε 381 συμβάντα θανάτου (66% του συνόλου των τυχαιοποιημένων ασθενών): 258 (67,2%) θάνατοι στην ομάδα της τραβεκτεδίνης και 123 (63,7%) θάνατοι στην ομάδα της δακαρβαζίνης (HR 0,927 [95% ΔΕ: 0,748, 1,150, p=0,4920]). Η τελική ανάλυση έδειξε απουσία σημαντικής διαφοράς με τη διάμεση παρακολούθηση επιβίωσης των 21,2 μηνών να οδηγεί σε έναν διάμεσο 13,7 μηνών (95% ΔΕ: 12,2, 16,0) για το σκέλος της τραβεκτεδίνης και 13,1 μηνών [95% ΔΕ: 9,1, 16,2] για το σκέλος της δακαρβαζίνης. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη ET743-SAR-3007

Καταληκτικά σημεία / Πληθυσμός μελέτης	Τραβεκτεδίνη	Δακαρβαζίνη	Αναλογία κινδύνου / Λόγος πιθανοτήτων	τιμή p
Κύριο καταληκτικό σημείο
Συνολική επιβίωση, n (%)	258 (67,2%)	123 (63,7%)	0,927 (0,748 - 1,150)	0,4920
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
PFS (μήνες, 95% ΔΕ)	4,2	1,5	0,55 (0,44, 0,70)	<0,0001
ORR, n (%), Λόγος πιθανοτήτων (95% ΔΕ)	34 (9,9%)	12 (6,9%)	1,47 (0,72, 3,2)	0,33
DOR (μήνες, 95% ΔΕ)	6,5	4,2	0,47 (0,17, 1,32)	0,14
CBR, n (%), Λόγος πιθανοτήτων (95% ΔΕ)	34,2%	18,5%	2,3 (1,45, 3,7)	<0,0002

Επιπρόσθετα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής χορήγησης, πολυκεντρική μελέτη φάσης II [JapicCTI-121850] που διενεργήθηκε σε Ιάπωνες ασθενείς με σάρκωμα σχετιζόμενο με χρωμοσωμική αντιμετάθεση (TRS), με συνηθέστερους τύπους το μυξοειδές σάρκωμα από στρογγυλοκύτταρα (n=24), το αρθρικό σάρκωμα (n=18), το μεσεγχυματικό χονδροσάρκωμα (n=6) και το εξωσκελετικό σάρκωμα Ewing/PNET, το κυψελιδικό σάρκωμα μαλακών μορίων, και το σάρκωμα εκ διαυγών κυττάρων (n=5 έκαστο). Η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τραβεκτεδίνης έναντι της βέλτιστης υποστηρικτικής φροντίδας (BSC) ως θεραπεία δεύτερης ή μεταγενέστερης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο TRS που δεν ανταποκρίνονταν ή ήταν δυσανεκτικοί στο τυπικό χημειοθεραπευτικό σχήμα. Οι ασθενείς ελάμβαναν τη δόση τραβεκτεδίνης των 1,2 mg/m2 που συνιστάται για τους Ιάπωνες ασθενείς [1,2 mg/m2 άπαξ κάθε 3 εβδομάδες (q3wk 24-h)]. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 76 Ιάπωνες ασθενείς, εκ των οποίων 73 ασθενείς συμπεριελήφθησαν στην ομάδα τελικής ανάλυσης. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η οποία έδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση υπέρ της τραβεκτεδίνης έναντι της BSC [HR=0,07, 95% ΔΕ: 0,03-0,16, p<0,0001], με μια διάμεση PFS 5,6 μηνών στην ομάδα της τραβεκτεδίνης [95% ΔΕ: 4,1-7,5] και 0,9 μηνών στην ομάδα της BSC [95% ΔΕ: 0,7-1,0]. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την αντικειμενική ανταπόκριση η οποία αναλύθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST και Choi. Σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη ήταν 3 (8,1%, 95% ΔΕ: 1,7-21,9%) και 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, ενώ το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) ήταν 24 (64,9%, 95% ΔΕ: 47,5-79,9%) έναντι 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%), αντίστοιχα. Σύμφωνα με τα κριτήρια Choi το ORR μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη ήταν 4 (10,8%, 95% ΔΕ: 3,0-25,4%) και 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, ενώ το CBR ήταν 7 (18,9%, 95% ΔΕ: 8,0-35,2%) έναντι 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%), αντίστοιχα.

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού Yondelis/PLD σε υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών βασίζεται στην ET743-OVA-301, τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη 672 ασθενών που έλαβαν είτε τραβεκτεδίνη (1,1 mg/m2) και PLD (30 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες είτε PLD (50 mg/m2) κάθε 4 εβδομάδες. Η κύρια ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) διεξήχθηκε σε 645 ασθενείς με μετρήσιμη νόσο και εκτιμήθηκε με ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση. Η θεραπεία με την ομάδα συνδυασμού οδήγησε σε 21% μείωση του κινδύνου για εξέλιξη της νόσου σε σύγκριση με PLD μόνο (HR=0,79, CI: 0,65-0,96, p=0,0190). Οι δευτερεύουσες αναλύσεις PFS και ποσοστού απόκρισης ευνόησαν επίσης την ομάδα συνδυασμού. Τα αποτελέσματα των κύριων αναλύσεων αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω:

Αναλύσεις αποτελεσματικότητας από την ET743-OVA-301

	Yondelis+PLD	PLD	Λόγος Κινδύνου/Πιθανοτήτων	p-τιμή
Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη
Ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση, μετρήσιμη νόσος *
Διάμεσος PFS (95% CI) (μήνες)	7,3 (5,9-7,9)	5,8 (5,5-7,1)	0,79 (0,.65-0,96)	0,0190
12 μήνες ποσοστό PFS (95% CI) (%)	25,8 (19,7-32,3)	18,5 (12,9-24,9)
Ανεξάρτητη ογκολογική εξέταση, όλοι οι τυχαιοποιημένοι
Διάμεσος PFS (95% CI) (μήνες)	7,4 (6,4-9,2)	5,6 (4,2-6,8)	0,72 (0,60-0,88)	0,0008
Συνολική Επιβίωση (Τελική ανάλυση - n=522 συμβάματα)
Όλοι οι τυχαιοποιημένοι	n=337	n=335
Διάμεσος OS (95% CI) (μήνες)	22,2 (19,3-25,0)	18,9 (17,1-21,5)	0,86 (0,72-1,02)	0,0835
Συνολική ανάλυση σε πληθυσμό ευαίσθητο στην πλατίνα (Τελική ανάλυση n=316 συμβάματα)	n=218	n=212
Διάμεσος OS (95% CI) (μήνες)	27,0 (24,1-31,4)	24,1 (20,9-25,9)	0,83 (0,67-1,04)	0,1056
Συνολικό Ποσοστό Απόκρισης (ORR)
Ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση, όλοι οι τυχαιοποιημένοι	n=337	n=335
ORR (95% CI) (%)	27,6 (22,9-32,7)	18,8 (14,8-23,4)	1,65 (1,14-2,37)	0,0080

Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας

Με βάση ανεξάρτητη ογκολογική εξέταση, οι ασθενείς με διάστημα χωρίς πλατίνα (PFI) < 6 μήνες (35% στην ομάδα Yondelis+PLD και 37% στην ομάδα PLD) είχαν παρόμοια PFS στις δύο ομάδες παρουσιάζοντας και οι δύο διάμεσο PFS 3,7 μήνες (HR=0,89, CI: 0,67-1,20). Σε ασθενείς με PFI ≥ 6 μήνες (65% στην ομάδα Yondelis+PLD και 63% στην ομάδα PLD), η διάμεσος PFS ήταν 9,7 μήνες στην ομάδα Yondelis+PLD σε σύγκριση με 7,2 μήνες στην ομάδα μονοθεραπείας με PLD (HR=0,66, CI: 0,52-0,85).

Στην τελική ανάλυση, το αποτέλεσμα του συνδυασμού Yondelis+PLD σε σχέση με τη μονή χρήση PLD στη συνολική επιβίωση ήταν περισσότερο εμφανές σε ασθενείς με PFI ≥ 6 μήνες (πληθυσμός ευαίσθητος στην πλατίνα: 27,0 έναντι 24,1 μήνες, HR=0,83, CI: 0,67-1,04) σε σχέση με εκείνους με PFI < 6 μήνες (πληθυσμός ανθεκτικός στην πλατίνα: 14,2 έναντι 12,4 μήνες, HR=0,92, CI: 0,70-1,21).

Το πλεονέκτημα σε OS με τον συνδυασμό Yondelis και PLD δεν οφείλεται στην επίδραση των μεταγενέστερων θεραπειών, οι οποίες ήταν καλά υπολογισμένες μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας.

Στις αναλύσεις πολλαπλών μεταβλητών περιλαμβανομένου του PFI, το αποτέλεσμα της θεραπείας της συνολικής επιβίωσης ήταν στατιστικά σημαντικό ευνοώντας τον συνδυασμό Yondelis+PLD έναντι της αποκλειστικής χρήσης PLD (όλοι τυχαιοποιημένοι: p=0,0285∙πληθυσμός ευαίσθητος σε πλατίνα, p=0,0319).

Δεν ανευρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις παγκόσμιες μετρήσεις της Ποιότητας Ζωής.

Ο συνδυασμός Yondelis+PLD σε υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών αξιολογήθηκε επίσης στη μελέτη ET743-OVC-3006, φάσης 3 μελέτη στην οποία γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών, αφού βρέθηκαν ακατάλληλες για δεύτερο σχήμα που περιέχει πλατίνα, τυχαιοποιήθηκαν στο Yondelis (1,1 mg/m2) και στο PLD (30 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες ή στο PLD (50 mg/m2) κάθε 4 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έπρεπε να είναι ευαίσθητοι στην πλατίνα (PFI ≥ 6 μήνες) μετά από το πρώτο τους σχήμα που περιείχε πλατίνα και να παρουσιάζουν ολική ή μερική απόκριση σε χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής βασισμένη στην πλατίνα (χωρίς περιορισμούς PFI), ήτοι αυτοί οι ασθενείς μπορούσαν να είναι είτε ευαίσθητοι στην πλατίνα (PFI ≥ 6 μήνες) είτε ανθεκτικοί στην πλατίνα (PFI < 6 μήνες) μετά από το δεύτερο σχήμα που περιείχε πλατίνα.Μία post hoc ανάλυση έδειξε ότι το 42% των ατόμων που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν ανθεκτικά στην πλατίνα (PFI < 6 μήνες) μετά από το τελευταίο τους σχήμα που περιείχε πλατίνα.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ET743-OVC-3006 ήταν η συνολική επιβίωση και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν PFS και ORR. Η μελέτη είχε μέγεθος ένταξης περίπου 670 ασθενών για την παρατήρηση 514 θανάτων με στόχο την ανίχνευση κινδύνου HR τάξεως 0,78 για συνολική επιβίωση με 80% ισχύ και αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας τάξεως 0,05 κατανεμημένο σε δύο προγραμματισμένες αναλύσεις για τη συνολική επιβίωση, ενδιάμεση (60% ή 308/514 θάνατοι) και τελική ανάλυση (514 θάνατοι). Δύο πρώιμες, μη προγραμματισμένες αναλύσεις ματαιότητας διεξήχθησαν μετά από αίτημα της Ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης Δεδομένων (Independent Data Monitoring Committee - IDMC). Μετά από τη δεύτερη ανάλυση ματαιότητας που διεξήχθη στο 45% των οργανωμένων συμβάντων (232/514 θάνατοι), η Επιτροπή συνέστησε τη διακοπή της μελέτης λόγω (1) ματαιότητας της κύριας ανάλυσης στη συνολική επιβίωση και (2) αυξημένου κινδύνου βάσει ανισορροπίας των ανεπιθύμητων ενεργειών που δεν ευνοούσαν το Yondelis+PLD. Στο αρχικό στάδιο τερματισμού της μελέτης, 9% (52/572 θεραπευτική αντιμετώπιση) των ατόμων διέκοψαν τη θεραπεία, 45% (260/576 τυχαιοποιημένοι) διέκοψαν την παρακολούθηση και 54% (310/576 τυχαιοποιημένοι) λογοκρίθηκαν από την αξιολόγηση συνολικής επιβίωσης, αποκλείοντας αξιόπιστες εκτιμήσεις καταληκτικών σημείων PFS και OS.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σύγκρισης του Yondelis+PLD με σχήμα βάσει πλατίνα σε ασθενείς ευαίσθητους στην πλατίνα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη SAR-2005 φάσης I-II, εγγράφηκε ένα σύνολο 50 παιδιατρικών ασθενών με ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα Ewing ή σάρκωμα μαλακών μορίων διαφορετικό από το ραβδομυοσάρκωμα. Οκτώ ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δόση 1,3 mg/m2 και 42 με 1,5 mg/m2. Το Trabectedin χορηγήθηκε ως μια 24ωρη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 21 ημέρες. Σαράντα ασθενείς αξιολογήθηκαν πλήρως ως προς την απόκριση. Παρατηρήθηκε μία μερική απόκριση (PR) κεντρικώς επιβεβαιωμένη: συνολικό ποσοστό απόκρισης (RR): 2,5%, διάστημα εμπιστοσύνης CI95% (0,1%-13,2%). Η PR αντιστοιχούσε σε έναν ασθενή με κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα. Η διάρκεια της απόκρισης ήταν 6,5 μήνες. Δεν παρατηρήθηκαν αποκρίσεις σε σάρκωμα Ewing και σάρκωμα μαλακών μορίων διαφορετικό από το ραβδομυοσάρκωμα (NRSTS), [RR: 0% CI95% (0%-30,9%)]. Σε τρεις ασθενείς επετεύχθη σταθερή νόσος (ένας με ραβδομυοσάρκωμα μετά από 15 κύκλους, ένας με ατρακτοκυτταρικό σάρκωμα μετά από 2 κύκλους και ένας με σάρκωμα Ewing μετά από 4 κύκλους). Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονταν αναστρέψιμη αύξηση ηπατικών ενζύμων και αιματολογικά συμβάντα. Επιπρόσθετα, αναφέρθηκαν επίσης πυρετός, λοίμωξη, αφυδάτωση και θρόμβωση/εμβολή.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-YONDELIS

expand_more

Κατανομή

Η συστηματική έκθεση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ως έγχυση με σταθερό ρυθμό, είναι ανάλογη της δόσης σε δόσεις έως και 1,8 mg/m2. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τραβεκτεδίνης είναι σύμφωνο με το μοντέλο πολλαπλών διαμερισμάτων.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τραβεκτεδίνη παρουσιάζει υψηλό φαινόμενο όγκο κατανομής, σύμφωνο με εκτενή δέσμευση πρωτεϊνών ιστών και πλάσματος (94 έως 98% της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα είναι ενωμένη με πρωτεΐνες). Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της τραβεκτεδίνης σε ανθρώπους υπερβαίνει τα 5.000 l.

Βιομετασχηματισμός

Το 3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι το κύριο ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 που είναι υπεύθυνο για τον οξειδωτικό μεταβολισμό της τραβεκτεδίνης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Άλλα ένζυμα του P450 μπορεί να συμβάλλουν στον μεταβολισμό. Η τραβεκτεδίνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα κύρια ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Αποβολή

Η νεφρική αποβολή αμετάβλητης τραβεκτεδίνης στους ανθρώπους είναι χαμηλή (μικρότερη από 1%). Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι μεγάλος (πληθυσμιακή τιμή της φάσης τελικής απομάκρυνσης: 180-hr). Μετά από δόση ραδιοεπισημασμένης τραβεκτεδίνης χορηγούμενης σε καρκινοπαθείς, η μέση (SD) ανάκτηση της ολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα είναι 58% (17%), και η μέση (SD) ανάκτηση στα ούρα είναι 5,8% (1,73%). Με βάση την πληθυσμιακή εκτίμηση για την κάθαρση πλάσματος της τραβεκτεδίνης (30,9 l/h) και τον λόγο αίματος/πλάσματος (0,89), η κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο ολικό αίμα είναι περίπου 35 l/h. Η τιμή αυτή είναι περίπου το μισό της ταχύτητας ροής του ηπατικού αίματος. Έτσι ο λόγος εξαγωγής της τραβεκτεδίνης μπορεί να θεωρηθεί μέτριος. Η διατομική διακύμανση της πληθυσμιακής εκτίμησης για την κάθαρση πλάσματος της τραβεκτεδίνης ήταν 49% και η ενδοατομική διακύμανση ήταν 28%.

Ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού κατέδειξε ότι όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με PLD, η κάθαρση πλάσματος της τραβεδεκτίνης μειώθηκε κατά 31%∙ η φαρμακοκινητική της PLD στο πλάσμα δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση τραβεκτεδίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμών κατέδειξε ότι η κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα δεν επηρεάζεται από την ηλικία (εύρος 19-83 έτη), το φύλο, το συνολικό βάρος σώματος (εύρος: 36 έως 148 kg) ή το εμβαδόν επιφανείας σώματος (εύρος: 0,9 έως 2,8 m2).

Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι οι συγκεντρώσεις της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν στον ιαπωνικό πληθυσμό σε επίπεδο δόσης 1,2 mg/m2 ήταν αντίστοιχες με εκείνες που ελήφθησαν στον μη ιαπωνικό δυτικό πληθυσμό σε δόση 1,5 mg/m².

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει σχετική επίδραση της νεφρικής λειτουργίας όπως μετράται με κάθαρση κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική της τραβεκτεδίνης εντός του εύρους τιμών (≥ 30,3 ml/λεπτό) που παρατηρούνται σε ασθενείς που συμπεριλαμβάνονται σε κλινικές μελέτες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30,3 ml/ λεπτό. Η χαμηλή ανάκτηση (< 9% σε όλους τους ασθενείς που μελετήθηκαν) της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα μετά από μονή δόση επισημασμένης με 14C τραβεκτεδίνης δείχνει ότι η νεφρική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στην απομάκρυνση της τραβεκτεδίνης ή των μεταβολιτών της.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τραβεκτεδίνης αξιολογήθηκε σε 15 καρκινοπαθείς σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 0,58 έως 1,3 mg/m2 χορηγούμενες ως 3ωρη έγχυση. Η γεωμετρική μέση έκθεση κανονικοποιημένη ως προς τη δόση της τραβεκτεδίνης (AUC) αυξήθηκε κατά 97% (90% CI: 20%, 222%) σε 6 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (αύξηση των επιπέδων της χολερυθρίνης στον ορό από 1,5 έως 3 x ULN και αύξηση των αμινοτρανσφερασών (AST ή ALT) < 8 x ULN) κατόπιν χορήγησης μονής δόσης τραβεκτεδίνης 0,58 mg/m2 (n=3) ή 0,9 mg/m2 (n=3) σε σύγκριση με 9 ασθενείς με κανονική ηπατική λειτουργία κατόπιν χορήγησης μονής δόσης τραβεκτεδίνης 1,3 mg/m2 (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Η τραμπεκτεδίνη αλληλεπιδρά με την ελάσσονα αυλάκωση του DNA και αλκυλιώνει την γουανίνη στη θέση N2, η οποία καμπυλώνει προς την μείζονα αυλάκωση. Κατά αυτόν τον τρόπο, πιστεύεται ότι το φάρμακο επηρεάζει διάφορους παράγοντες μεταγραφής που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, κυρίως μέσω του συστήματος επιδιόρθωσης απομάκρυνσης νουκλεοτιδίων που συνδέεται με τη μεταγραφή. Η τραμπεκτεδίνη αποκλείει τον κυτταρικό κύκλο στη φάση G2, ενώ τα κύτταρα στη φάση G1 είναι τα πιο ευαίσθητα στο φάρμακο. Επίσης, αναστέλλει την υπερέκφραση του γονιδίου αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα-1 (MDR-1) που κωδικοποιεί την P-γλυκοπρωτεΐνη, η οποία αποτελεί κύριο παράγοντα υπεύθυνο για την ανάπτυξη αντοχής των κυττάρων στα αντικαρκινικά φάρμακα. Η ουσία πιστεύεται επίσης ότι παρεμβαίνει στις οδούς επιδιόρθωσης απομάκρυνσης νουκλεοτιδίων των καρκινικών κυττάρων, υποδεικνύοντας ότι θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος και του σαρκώματος, καθώς και του καρκίνου του πνεύμονα, του μαστού, των ωοθηκών, της μήτρας και του προστάτη· κλινικές αξιολογήσεις βρίσκονται σε εξέλιξη για αυτές τις ενδείξεις.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Χορηγείται ενδοφλεβίως.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

94-98%

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

33-50 ώρες

MeSH classification

expand_more

Μια κατηγορία φαρμάκων που διαφέρει από άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται κλινικά στο ότι είναι μονολειτουργικά και έτσι δεν μπορούν να διασυνδέσουν κυτταρικά μακρομόρια. Μεταξύ των κοινών ιδιοτήτων τους είναι η ανάγκη για μεταβολική ενεργοποίηση σε ενδιάμεσα με αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και η παρουσία στη χημική τους δομή ομάδων N-μεθυλίου, οι οποίες μετά το μεταβολισμό, μπορούν να τροποποιήσουν ομοιοπολικά το κυτταρικό DNA. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι πλήρως κατανοητοί. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, p2026)

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

ID0YZQ2TCP

TRABECTEDIN

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αλκυλιωτική Δράση

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αλκυλιωτικό Φάρμακο

Η τραμπεκτεδίνη είναι ένα Αλκυλιωτικό Φάρμακο. Ο μηχανισμός δράσης της τραμπεκτεδίνης είναι ως Αλκυλιωτική Δράση.

TRABECTEDIN

Αλκυλιωτική Δράση [MoA]; Αλκυλιωτικό Φάρμακο [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

33-50 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

94-98%

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

108150

Μοριακός τύπος

C39H43N3O11S

Μοριακό βάρος

761.8

IUPAC

[(1R,2R,3R,11S,12S,14R,26R)-5,6',12-trihydroxy-6,7'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-3,4-dihydro-2H-isoquinoline]-22-yl] acetate

InChIKey

PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N

Κατάταξη MeSH