Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AA42 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

SIPONIMOD

Σιπονιμόδη

**Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις** **Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα:** Η σιπονιμόδη προκαλεί μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος εντός 6 ωρών από την πρώτη δόση, λόγω της αναστρέψιμης συσσώρευσης λεμφοκυττάρων σε λεμφικούς ιστούς, …

Chemical structure of SIPONIMOD

Εμπορικά Ονόματα

MAYZENT

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-MAYZENT

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
μία φορά την ημέρα
Δόση έναρξης:
0,25 mg
Τιτλοποίηση:
Ημέρα 1: 0,25 mg (1 x 0,25 mg); Ημέρα 2: 0,25 mg (1 x 0,25 mg); Ημέρα 3: 0,5 mg (2 x 0,25 mg); Ημέρα 4: 0,75 mg (3 x 0,25 mg); Ημέρα 5: 1,25 mg (5 x 0,25 mg); Ημέρα 6: συνταγογραφημένη δόση συντήρησης (1 mg ή 2 mg).
  • Ενήλικες με γονότυπο CYP2C9*2*3 ή *1*3
    Δόση1 mg
    μία φορά την ημέρα (τέσσερα δισκία των 0,25 mg)
  • Ενήλικες με άλλους γονότυπους CYP2C9
    Δόση2 mg
    μία φορά την ημέρα
  • Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)
    Χρήση με προσοχή λόγω ανεπαρκών δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς 65 ετών και άνω.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
  • Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, αλλά πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας.
  • Παιδιά και έφηβοι (0-18 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-MAYZENT

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, ή στο φιστίκι, τη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας.
  • Ιστορικό προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας ή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας.
  • Ενεργές κακοήθειες.
  • Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh C).
  • Παρουσίασαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθή στηθάγχη, εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ), μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια (η οποία χρήζει ενδονοσοκομειακής νοσηλείας), ή καρδιακή ανεπάρκεια τάξης III/IV σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (NYHA) κατά τους προηγούμενους 6 μήνες.
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Ιστορικό κολποκοιλιακού αποκλεισμού (AV) Mobitz τύπου II δευτέρου βαθμού, τρίτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό (AV), φλεβοκομβοκολπικό αποκλεισμό ή σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, εφόσον δεν φέρουν βηματοδότη.
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Ομόζυγοι για τον γονότυπο CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (πτωχός μεταβολισμός).
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.
    ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
warning
SPC-MAYZENT

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Κίνδυνος λοιμώξεων
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιπονιμόδη
    Η σιπονιμόδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων.
  • Μείωση δόσης / Διακοπή θεραπείας λόγω λεμφοκυττάρων
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιπονιμόδη
    Εάν ο απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων είναι <0,2 x 10^9/l και επιβεβαιωθεί, μείωση της δόσης σε 1 mg. Εάν ο αριθμός είναι <0,2 x 10^9/l σε ασθενή που λαμβάνει ήδη 1 mg, διακοπή της θεραπείας μέχρι να επιτευχθεί επίπεδο 0,6 x 10^9/l.
  • Σοβαρή ενεργός λοίμωξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ενεργό λοίμωξη
    Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι την υποχώρησή της. Επαγρύπνηση για λοίμωξη για έως 3-4 εβδομάδες μετά τη διακοπή.
  • Συμπτώματα λοίμωξης
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με συμπτώματα λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
    Οι ασθενείς να αναφέρουν αμέσως στον ιατρό. Εφαρμογή διαγνωστικών και θεραπευτικών στρατηγικών. Εξέταση αναστολής θεραπείας εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή λοίμωξη.
  • Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα (CM)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με συμπτώματα και σημεία που παραπέμπουν σε CM
    Άμεση διαγνωστική αξιολόγηση εάν υπάρχουν συμπτώματα. Αναστολή θεραπείας μέχρι να αποκλειστεί. Εάν διαγνωστεί, έναρξη κατάλληλης θεραπείας.
  • Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιπονιμόδη
    Οι ιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για κλινικά συμπτώματα ή ευρήματα MRI. Εάν υπάρχει υποψία, αναστολή θεραπείας μέχρι να αποκλειστεί.
  • Ερπητική ιογενής λοίμωξη (VZV)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Οι ασθενείς χωρίς επιβεβαιωμένο ιστορικό ανεμευλογιάς ή πλήρη εμβολιασμό VZV θα πρέπει να εξετάζονται για αντισώματα VZV πριν την έναρξη.
  • Εμβολιασμός VZV
    ΠληθυσμόςΑσθενείς αρνητικοί σε αντισώματα VZV
    Πλήρης κύκλος εμβολιασμού με εμβόλιο ανεμευλογιάς για αρνητικούς σε αντίσωμα ασθενείς πριν την έναρξη σιπονιμόδης, με καθυστέρηση έναρξης 1 μήνα μετά τον εμβολιασμό.
  • Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιπονιμόδη
    Αποφυγή χρήσης κατά τη λήψη σιπονιμόδης και για 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή.
  • Αποτελεσματικότητα εμβολιασμών
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που πρόκειται να εμβολιαστούν
    Συνιστάται η διακοπή της θεραπείας 1 εβδομάδα πριν από τον προγραμματισμένο εμβολιασμό και έως 4 εβδομάδες μετά. Λήψη υπόψη πιθανότητας επανεμφάνισης της νόσου.
  • Συγχορήγηση με ανοσοτροποποιητικές/ανοσοκατασταλτικές θεραπείες
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Συγχορήγηση με προσοχή λόγω κινδύνου πρόσθετων επιδράσεων στο ανοσοποιητικό.
  • Κίνδυνος οιδήματος ωχράς κηλίδας
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιπονιμόδη
    Οφθαλμολογική αξιολόγηση 3-4 μήνες μετά την έναρξη. Οι ασθενείς να αναφέρουν διαταραχές όρασης. Αξιολόγηση βυθού.
  • Έναρξη θεραπείας με οίδημα ωχράς κηλίδας
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας
    Δεν πρέπει να ξεκινάει εάν υπάρχει οίδημα της ωχράς κηλίδας, μέχρι να αποδράμει.
  • Ασθενείς με ιστορικό διαβήτη, ραγοειδίτιδας, αμφιβληστροειδοπάθειας
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, ραγοειδίτιδας ή υποκείμενης/συνυπάρχουσας αμφιβληστροειδοπάθειας
    Χρήση με προσοχή λόγω αυξημένου κινδύνου. Οφθαλμολογική αξιολόγηση πριν την έναρξη και τακτικά κατά τη θεραπεία.
  • Συνέχιση/Διακοπή θεραπείας με οίδημα ωχράς κηλίδας
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας
    Συνιστάται διακοπή σιπονιμόδης εάν εμφανιστεί οίδημα. Απόφαση επανέναρξης βάσει οφέλους/κινδύνου.
  • Μείωση καρδιακού ρυθμού κατά την έναρξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που ξεκινούν θεραπεία με σιπονιμόδη
    Εφαρμόζεται σχήμα τιτλοποίησης. Παρακολούθηση για συμπτώματα βραδυκαρδίας. Ανάστροφη με ατροπίνη/ισοπρεναλίνη αν χρειαστεί.
  • Κολποκοιλιακή αγωγιμότητα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που ξεκινούν θεραπεία με σιπονιμόδη
    Παρακολούθηση για επιβράδυνση της αγωγιμότητας. Διαταραχές συνήθως παροδικές.
  • Σύσταση έναρξης της θεραπείας σε ασθενείς με ορισμένες προϋπάρχουσες καρδιακές παθήσεις
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με φλεβοκομβική βραδυκαρδία (<55 bpm), ιστορικό ΚΚ αποκλεισμού πρώτου- ή δεύτερου-βαθμού (Mobitz τύπου I), ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (NYHA Ι και ΙΙΙ)
    Παρακολούθηση για 6 ώρες μετά την πρώτη δόση για σημεία και συμπτώματα βραδυκαρδίας. ΗΚΓ πριν και μετά την παρακολούθηση.
  • Σοβαρές διαταραχές καρδιακού ρυθμού / σημαντική βραδυκαρδία
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό συμπτωματικής βραδυκαρδίας ή υποτροπιαζόντων συγκοπτικών επεισοδίων, μη ελεγχόμενη υπέρταση, ή σοβαρή μη θεραπευόμενη υπνική άπνοια
    Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. Συμβουλή καρδιολόγου εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους.
  • Παράταση διαστήματος QT
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με QTc >500 msec ή που λαμβάνουν φάρμακα που παρατείνουν το QT
    Η σιπονιμόδη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με QTc >500 msec ή υπό αγωγή με φάρμακα που παρατείνουν το QT. Συμβουλή καρδιολόγου πριν την έναρξη εάν υπάρχει προϋπάρχουσα σημαντική παράταση QT ή συγχορήγηση με φάρμακα που παρατείνουν το QT με γνωστές αρρυθμιογόνες ιδιότητες.
  • Συγχορήγηση με αντιαρρυθμικά τάξης Iα ή ΙΙΙ
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά τάξης Iα ή ΙΙΙ
    Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας.
  • Συγχορήγηση με αναστολείς διαύλων ασβεστίου ή άλλες ουσίες που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν αναστολείς διαύλων ασβεστίου (βεραπαμίλη, διλτιαζέμη) ή άλλες ουσίες που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (ιβαμπραδίνη, διγοξίνη)
    Η θεραπεία με σιπονιμόδη δεν θα πρέπει γενικά να αρχίζει. Συμβουλή καρδιολόγου για αλλαγή θεραπείας ή κατάλληλη παρακολούθηση.
  • Συγχορήγηση με βήτα-αποκλειστές
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση βήτα-αποκλειστή
    Εάν ο καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία είναι >50 bpm, η σιπονιμόδη μπορεί να αρχίσει. Εάν ≤50 bpm, ο βήτα-αποκλειστής να διακοπεί μέχρι ο ρυθμός να γίνει >50 bpm. Μετά την τιτλοποίηση σιπονιμόδης, ο βήτα-αποκλειστής μπορεί να ξαναρχίσει.
  • Αύξηση ηπατικών ενζύμων
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα δηλωτικά ηπατικής δυσλειτουργίας
    Έλεγχος των ηπατικών ενζύμων και διακοπή σιπονιμόδης εάν επιβεβαιωθεί σημαντική ηπατική βλάβη. Επανέναρξη βάσει αιτίας και οφέλους/κινδύνου.
  • Ιστορικό σοβαρής ηπατικής νόσου
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό σοβαρής ηπατικής νόσου
    Χορήγηση με προσοχή.
  • Κίνδυνος δερματικών νεοπλασμάτων
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιπονιμόδη
    Δερματολογική εξέταση κατά την έναρξη και ανά 6-12 μήνες. Οι ασθενείς να αναφέρουν ύποπτες βλάβες. Προειδοποίηση για έκθεση στον ήλιο χωρίς προστασία. Αποφυγή φωτοθεραπείας UV-B ή φωτοχημειοθεραπείας-PUVA.
  • Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία με σιπονιμόδη
    Εάν αναπτυχθούν μη αναμενόμενα νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα/σημεία ή επιταχυνόμενη νευρολογική επιδείνωση, άμεση κλινική/νευρολογική εξέταση και εξέταση MRI.
  • Αλλαγή από άλλες νοσοτροποποιητικές θεραπείες
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που αλλάζουν θεραπεία
    Λήψη υπόψη του χρόνου ημίσειας ζωής και μηχανισμού δράσης της προηγούμενης θεραπείας. Έλεγχος CBC πριν την έναρξη σιπονιμόδης για να διασφαλιστεί ότι οι ανοσολογικές επιδράσεις έχουν αποδράμει.
  • Έναρξη μετά αλεμτουζουμάμπη
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν λάβει αλεμτουζουμάμπη
    Δεν συνίσταται η έναρξη θεραπείας με σιπονιμόδη μετά την αλεμτουζουμάμπη.
  • Έναρξη μετά βήτα-ιντερφερόνη ή οξική γλατιραμέρη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν λάβει βήτα-ιντερφερόνη ή οξική γλατιραμέρη
    Μπορεί γενικά να αρχίσει αμέσως μετά τη διακοπή.
  • Υπέρταση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με μη ελεγχόμενη με φαρμακευτική αγωγή υπέρταση
    Συνιστάται ειδική προσοχή. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.
  • Γονοτύπηση CYP2C9
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Πριν την έναρξη, γονοτύπηση για CYP2C9.
  • Ομόζυγοι για CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς ομόζυγοι για CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 γονότυπος)
    Δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με σιπονιμόδη.
  • CYP2C9*2*3 και *1*3 γονότυπος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με CYP2C9*2*3 γονότυπο και ασθενείς με CYP2C9*1*3 γονότυπο
    Συνιστώμενη δόση συντήρησης 1 mg την ημέρα.
  • Κίνδυνος για το έμβρυο
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Αντενδείκνυται κατά την κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Πριν την έναρξη, ενημέρωση για τον κίνδυνο, αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης και χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη θεραπεία και τουλάχιστον 10 ημέρες μετά τη διακοπή.
  • Σοβαρή υποτροπή της νόσου
    ΠληθυσμόςΑσθενείς μετά τη διακοπή της σιπονιμόδης
    Παρακολούθηση για σημεία πιθανής σοβαρής υποτροπής ή επαναφοράς της υψηλής ενεργότητας. Έναρξη κατάλληλης θεραπείας.
  • Ανοσοκατασταλτικά μετά τη διακοπή
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά μετά τη διακοπή σιπονιμόδης
    Προσοχή για 3-4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση, λόγω παρατεταμένων φαρμακοδυναμικών επιδράσεων.
  • Αξιολόγηση λεμφοκυττάρων
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σιπονιμόδη
    Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της κατάστασης υποσυνόλων λεμφοκυττάρων. Εργαστηριακοί έλεγχοι που περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό των κυκλοφορούντων μονοπύρηνων κυττάρων απαιτούν μεγαλύτερους όγκους αίματος.
  • Λεκιθίνη σόγιας
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν υπερευαισθησία στο φιστίκι ή τη σόγια
    Δεν πρέπει να πάρουν σιπονιμόδη.
  • Λακτόζη
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
    Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
swap_horiz
SPC-MAYZENT

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες
    προσοχή
    Πρόσθετες ανοσολογικές επιδράσεις
    ΣύστασηΕφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση.
  • Αλεμτουζουμάμπη
    αντένδειξη
    Ανοσοκατασταλτικές δράσεις
    ΣύστασηΗ έναρξη θεραπείας με σιπονιμόδη μετά από αλεμτουζουμάμπη δεν συνιστάται εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους.
  • Αντιαρρυθμικά τάξης Ia (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη)
    αντένδειξη
    Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
    ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κατά την έναρξη της θεραπείας. Ζητήστε συμβουλή καρδιολόγου.
  • Αντιαρρυθμικά τάξης III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη)
    αντένδειξη
    Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
    ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κατά την έναρξη της θεραπείας. Ζητήστε συμβουλή καρδιολόγου.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT με γνωστές αρρυθμιογόνες ιδιότητες
    αντένδειξη
    Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
    ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κατά την έναρξη της θεραπείας. Ζητήστε συμβουλή καρδιολόγου.
  • Αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (π.χ. βεραπαμίλη, διλτιαζέμη)
    αντένδειξη
    Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
    ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κατά την έναρξη της θεραπείας. Ζητήστε συμβουλή καρδιολόγου.
  • Άλλες ουσίες που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (π.χ. ιβαμπραδίνη, διγοξίνη)
    αντένδειξη
    Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
    ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κατά την έναρξη της θεραπείας. Ζητήστε συμβουλή καρδιολόγου.
  • Βήτα αποκλειστές
    προσοχή
    Πρόσθετες επιδράσεις στη μείωση του καρδιακού ρυθμού
    ΣύστασηΠροσοχή όταν ξεκινά η σιπονιμόδη σε ασθενείς που λαμβάνουν βήτα αποκλειστές. Η θεραπεία με βήτα-αποκλειστή μπορεί να ξεκινήσει σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερές δόσεις σιπονιμόδης.
  • Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς
    αντένδειξη
    Κίνδυνος μόλυνσης
    ΣύστασηΑποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως 4 εβδομάδες μετά.
  • Άλλα εμβόλια
    προσοχή
    Μειωμένη αποτελεσματικότητα εμβολιασμού
    ΣύστασηΗ αποτελεσματικότητα μπορεί να επηρεαστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες μετά. Η αποτελεσματικότητα δεν επηρεάζεται αν η θεραπεία διακοπεί 1 εβδομάδα πριν και 4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.
  • Μέτριοι αναστολείς CYP2C9 και μέτριοι ή ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη)
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση της έκθεσης στη σιπονιμόδη (διπλασιασμός AUC, έως 2,7 φορές σε CYP2C9*2*2)
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
  • Ισχυροί CYP3A4/μέτριοι CYP2C9 επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη, ριφαμπίνη)
    προσοχή
    Σημαντική μείωση της έκθεσης στη σιπονιμόδη (έως 76% μείωση AUC)
    ΣύστασηΠρέπει να εξετάζεται η καταλληλότητα και το πιθανό όφελος της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως γονοτύπου.
  • Μέτριοι επαγωγείς CYP3A4 (π.χ. μονταφινίλη)
    προσοχή
    Σημαντική μείωση της έκθεσης στη σιπονιμόδη (έως 51% μείωση AUC)
    ΣύστασηΠρέπει να εξετάζεται η καταλληλότητα και το πιθανό όφελος της θεραπείας σε ασθενείς με CYP2C9*1*3 ή *2*3 γονότυπο.
  • Από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη, λεβονοργεστρέλη)
    παρακολούθηση
    Καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των αντισυλληπτικών. Η αποτελεσματικότητα διατηρείται.
    ΣύστασηΔεν αναμένονται επιδράσεις στην αποτελεσματικότητα.
sick
SPC-MAYZENT

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Έρπης ζωστήρας
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
  • Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα (ΚΜ)
Δέρμα
  • Μελανοκυτταρικός σπίλος
Νεοπλάσματα
  • Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
Αίμα
  • Λεμφοπενία
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
  • Επιληπτική κρίση
  • Τρόμος
Οφθαλμικές
  • Οίδημα ωχράς κηλίδας
Καρδιά
  • Βραδυκαρδία
  • Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Αγγειακές
  • Υπέρταση
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Διάρροια
Μυοσκελετικό
  • Άλγος άκρων
Γενικές
  • Περιφερικό οίδημα
  • Εξασθένιση
Εργαστηριακές
  • Αυξημένες τιμές στον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Μειωμένες τιμές στον έλεγχο της πνευμονικής λειτουργίας (FEV1, DLCO)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Αυξημένες τιμές στον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας (κυρίως ALT)
    Παρακλινικές εξετάσεις
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Υπέρταση
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Άλγος άκρων
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Έρπης ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
    Νεοπλάσματα
    Συχνές
  • Βραδυκαρδία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξασθένιση
    Γενικές
    Συχνές
  • Επιληπτική κρίση
    Νευρικό
    Συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
    Καρδιά
    Συχνές
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Μειωμένες τιμές στον έλεγχο της πνευμονικής λειτουργίας (FEV1, DLCO)
    Παρακλινικές εξετάσεις
    Συχνές
  • Μελανοκυτταρικός σπίλος
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Οίδημα ωχράς κηλίδας
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Περιφερικό οίδημα
    Γενικές
    Συχνές
  • Τρόμος
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα (ΚΜ)
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-MAYZENT

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Αντενδείκνυται αν δεν χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη
    Πριν την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να είναι διαθέσιμο αρνητικό αποτέλεσμα του τεστ εγκυμοσύνης και να παρέχεται συμβουλευτική ενημέρωση σχετικά με τους σοβαρούς κινδύνους για το έμβρυο. Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον δέκα ημέρες μετά την τελευταία δόση. Η πιθανή επιστροφή της δραστηριότητας της νόσου θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν η σιπονιμόδη διακόπτεται για τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης.
  • Κύηση
    Αντενδείκνυται
    Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα έδειξαν εμβρυοτοξικότητα, τοξικότητα στο κύημα και τερατογένεση. Η κλινική εμπειρία με άλλον τροποποιητή του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 έδειξε 2 φορές υψηλότερο κίνδυνο σοβαρών συγγενών δυσπλασιών. Η σιπονιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 10 ημέρες πριν τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης. Εάν μία γυναίκα μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει θεραπεία, η σιπονιμόδη πρέπει να διακόπτεται και να παρέχεται ιατρική συμβουλή και εξετάσεις υπερηχογραφίας.
  • Γαλουχία
    Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται
    Δεν είναι γνωστό αν η σιπονιμόδη ή οι μείζονες μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η σιπονιμόδη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων.
  • Γονιμότητα
    Δεν έχει αξιολογηθεί η επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα
    Η σιπονιμόδη δεν είχε επίδραση στα ανδρικά αναπαραγωγικά όργανα σε αρουραίους και πιθήκους ή σε παραμέτρους γονιμότητας σε αρουραίους.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η φλεγμονή των ιστών της λευκής και φαιάς ουσίας στο κεντρικό νευρικό σύστημα που προκαλείται από την τοπική διήθηση ανοσοκυττάρων και τις κυτταροκίνες τους είναι η αρχική αιτία βλάβης στην ΠΣ. Τα Β-λεμφοκύτταρα και οι κυτταροκίνες τους…
monitor_heart
SPC-MAYZENT

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA42 ### Μηχανισμός δράσης Η σιπονιμόδη είναι τροποποιητής του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Η σιπονιμόδη δεσμεύεται εκλεκτικά σε δύο από τους πέντε…
biotech
SPC-MAYZENT

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Ο χρόνος (Tmax) έως την επίτευξη μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Cmax) μετά από χορήγηση από του στόματος πολλαπλών δόσεων σιπονιμόδης είναι περίπου 4 ώρες (εύρος: 2 έως 12 ώρες). Η απορρόφηση της σιπονιμόδης είναι εκτενής (≥70%),…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η σιπονιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως από το ένζυμο CYP2C9 (79.3%), και στη συνέχεια από το ένζυμο CYP3A4 (18.5%). Η φαρμακολογική δραστικότητα των κύριων μεταβολιτών M3 και M17 δεν αναμένεται να είναι υπεύθυνη για την κλινική επίδραση…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Ο χρόνος (Tmax) για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Cmax) μετά τη χορήγηση από του στόματος δόσεων άμεσης αποδέσμευσης σιπονιμόδης ήταν περίπου 4 ώρες (με εύρος 3 - 8 ώρες). Η σιπονιμόδη απορροφάται…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Πριν από την έναρξη της θεραπείας Εντός των τελευταίων 6 μηνών
Ηπατικά ένζυμα gastroenterologyΗπατική λειτουργία — Συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας
Χολερυθρίνη gastroenterologyΗπατική λειτουργία Πριν από την έναρξη της θεραπείας Εντός των τελευταίων 6 μηνών
Γενική αίματος (CBC) bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Πριν από την έναρξη της θεραπείας Εντός των τελευταίων 6 μηνών ή μετά τη διακοπή προηγούμενης θεραπείας
Περιοδικές μετρήσεις —
Πριν από την έναρξη της σιπονιμόδης Αποδρόμηση ανοσολογικών επιδράσεων προηγούμενης θεραπείας
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία Τακτικά Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιπονιμόδη
Αξιολόγηση βυθού visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος Ανά πάσα στιγμή Διαταραχές της όρασης
Οφθαλμολογική αξιολόγηση visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος 3-4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας —
Πριν από την έναρξη της θεραπείας και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας Ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, ραγοειδίτιδας ή αμφιβληστροειδοπάθειας
Δερματολογική εξέταση dermatologyΔερματολογικός έλεγχος Κατά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως ανά 6 έως 12 μήνες —
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Συνεχής Μετα-δοσολογική βραδυαρρυθμία, συμπτώματα αγωγιμότητας, ΗΚΓ με κολποκοιλιακό αποκλεισμό ή QTc ≥500 msec
Κατά τη διάρκεια της νύχτας Εάν απαιτείται φαρμακολογική θεραπεία
Επαναλαμβάνεται Εάν απαιτείται φαρμακολογική θεραπεία (μετά τη δεύτερη δόση)
Γονοτύπηση CYP2C9 more_horizΆλλο / λοιπά Πριν από την έναρξη της θεραπείας Προσδιορισμός κατάστασης μεταβολισμού CYP2C9
Δοκιμασία κύησης more_horizΆλλο / λοιπά Πριν από την έναρξη της θεραπείας Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας
cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) Πριν από τη χορήγηση της δόσης και στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (6 ώρες) Φλεβοκομβική βραδυκαρδία, ιστορικό ΚΚ αποκλεισμού, ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου, ή ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας
radiology

Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Μαγνητική Τομογραφία (MRI) radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος Άμεσα Επί μη αναμενόμενων νευρολογικών ή ψυχιατρικών συμπτωμάτων/σημείων ή επιταχυνόμενης νευρολογικής επιδείνωσης
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-MAYZENT
expand_more

Η θεραπεία με σιπονιμόδη θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στην αντιμετώπιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να πραγματοποιούν γονοτυπικό προσδιορισμό για το CYP2C9 προκειμένου να προσδιοριστεί η κατηγορία μεταβολισμού του CYP2C9 στην οποία ανήκουν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Η σιπονιμόδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με γονότυπο CYP2C933 (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Σε ασθενείς με γονότυπο CYP2C923 ή 13, η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 1 mg λαμβανόμενο μία φορά την ημέρα (τέσσερα δισκία των 0,25 mg) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Η συνιστώμενη δόση συντήρησης της σιπονιμόδης σε όλους τους άλλους ασθενείς με γονότυπο CYP2C9 είναι 2 mg. Το Mayzent λαμβάνεται μία φορά την ημέρα.

Έναρξη θεραπείας

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με τη συσκευασία τιτλοποίησης που διαρκεί για 5 ημέρες. Η θεραπεία αρχίζει με 0,25 mg μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1 και 2, και ακολουθούν δοσολογίες 0,5 mg μία φορά την ημέρα την ημέρα 3, 0,75 mg την ημέρα 4, και 1,25 mg την ημέρα 5, για να φτάσει ο ασθενής την συνταγογραφούμενη δόση συντήρησης της σιπονιμόδης που αρχίζει την ημέρα 6 (βλ. Πίνακα 1). Κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 ημερών της έναρξης της θεραπείας η συνιστώμενη ημερήσια δόση θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα το πρωί με ή χωρίς τροφή.

Πίνακας 1 Σχήμα τιτλοποίησης της δόσης έως τη δοσολογία συντήρησης

Τιτλοποίηση Δόση τιτλοποίησης Σχήμα τιτλοποίησης
Ημέρα 1 0,25 mg 1 x 0,25 mg
Ημέρα 2 0,25 mg 1 x 0,25 mg
Ημέρα 3 0,5 mg 2 x 0,25 mg
Ημέρα 4 0,75 mg 3 x 0,25 mg
Ημέρα 5 1,25 mg 5 x 0,25 mg
Ημέρα 6 2 mg¹ 1 x 2 mg¹

¹Σε ασθενείς με γονότυπο CYP2C923 ή 13, η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 1 mg λαμβανόμενη μία φορά την ημέρα (4 x 0,25 mg) (βλ. παραπάνω και Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Επιπλέον έκθεση σε 0,25 mg την ημέρα 5 δεν θέτει σε κίνδυνο την ασφάλεια του ασθενούς.

Δόση(εις) που έχει(ουν) παραληφθεί κατά την έναρξη της θεραπείας

Κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 ημερών της θεραπείας, εάν παραληφθεί μία δόση τιτλοποίησης μιας ημέρας, η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει με μια νέα συσκευασία τιτλοποίησης.

Παράλειψη δόσης μετά την ημέρα 6

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η συνταγογραφηθείσα δόση θα πρέπει να ληφθεί το επόμενο προγραμματισμένο διάστημα. Η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να διπλασιαστεί.

Επανέναρξη της θεραπείας συντήρησης μετά από διακοπή της θεραπείας

Εάν η θεραπεία συντήρησης διακοπεί για 4 ή περισσότερες διαδοχικές ημερήσιες δόσεις, η σιπονιμόδη πρέπει να ξαναρχίσει με μια νέα συσκευασία τιτλοποίησης.

Ειδικοί πληθυσμοί

  • Ηλικιωμένοι Η σιπονιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Οι κλινικές μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας έως 61 ετών. Η σιπονιμόδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. Φαρμακοκινητικές).
  • Νεφρική δυσλειτουργία Με βάση τις κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
  • Ηπατική δυσλειτουργία Η σιπονιμόδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh C) (βλ. Αντενδείξεις). Παρόλο που δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
  • Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιπονιμόδης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση. Η σιπονιμόδη λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.

block

Αντενδείξεις

SPC-MAYZENT
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, ή στο φιστίκι, τη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας.
  • Ιστορικό προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας ή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας.
  • Ενεργές κακοήθειες.
  • Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh C).
  • Ασθενείς που κατά τους προηγούμενους 6 μήνες παρουσίασαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθή στηθάγχη, εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ), μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια (η οποία χρήζει ενδονοσοκομειακής νοσηλείας), ή καρδιακή ανεπάρκεια τάξης III/IV σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (NYHA) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ασθενείς με ιστορικό κολποκοιλιακού αποκλεισμού (AV) Mobitz τύπου II δευτέρου βαθμού, τρίτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό (AV), φλεβοκομβοκολπικό αποκλεισμό ή σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, εφόσον δεν φέρουν βηματοδότη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ασθενείς ομόζυγοι για τον γονότυπο CYP2C93 (CYP2C93*3) (πτωχός μεταβολισμός).
  • Κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-MAYZENT
expand_more

Λοιμώξεις

Κίνδυνος λοιμώξεων Η βασική φαρμακοδυναμική δράση της σιπονιμόδης είναι η δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων στο 20-30% των αρχικών τιμών. Αυτό οφείλεται στην αναστρέψιμη συσσώρευση των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι επιδράσεις της σιπονιμόδης στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο λοιμώξεων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμο πρόσφατο πλήρες αιμοδιάγραμμα (CBC) (δηλ. εντός των τελευταίων 6 μηνών ή μετά από τη διακοπή της προηγούμενης θεραπείας). Συνιστώνται επίσης περιοδικές μετρήσεις των CBC κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων <0,2 x 10^9/l, εάν επιβεβαιωθεί, θα πρέπει να οδηγήσει σε μείωση της δόσης σε 1 mg, επειδή στις κλινικές μελέτες η δόση της σιπονιμόδης μειώθηκε στους ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων <0,2 x 10^9/l. Επιβεβαιωμένος απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων <0,2 x 10^9/l σε ασθενή που λαμβάνει ήδη σιπονιμόδη 1 mg θα πρέπει να οδηγήσει σε διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη μέχρι να επιτευχθεί επίπεδο 0,6 x 10^9/l στο οποίο μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της σιπονιμόδης. Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει στους ασθενείς με σοβαρή ενεργό λοίμωξη μέχρι την υποχώρησή της. Επειδή οι παρατεταμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως οι επιδράσεις στη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων, μπορεί να εμμείνουν για έως και 3 έως 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, η επαγρύπνηση για τη λοίμωξη θα πρέπει να συνεχίζεται σε όλο αυτό το διάστημα (βλέπε παράγραφο «Διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη» παρακάτω). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναφέρουν τα συμπτώματα λοίμωξης αμέσως στον ιατρό τους. Σε ασθενείς με συμπτώματα λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εφαρμόζονται αποτελεσματικές διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής της θεραπείας με σιπονιμόδη εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή λοίμωξη. Έχει αναφερθεί ένα περιστατικό κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (CM) με την σιπονιμόδη. Έχουν αναφερθεί περιστατικά κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας με έναν άλλο τροποποιητή του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Οι ασθενείς με συμπτώματα και σημεία που παραπέμπουν σε κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα θα πρέπει να υποβάλλονται σε άμεση διαγνωστική αξιολόγηση. Η θεραπεία με σιπονιμόδη θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλειστεί το ενδεχόμενο κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας. Εάν διαγνωστεί κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία. Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) με τη σιπονιμόδη στο πρόγραμμα ανάπτυξης. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί με έναν άλλο τροποποιητή του υποδοχέα της S1P. Οι ιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για κλινικά συμπτώματα ή ευρήματα στη μαγνητική τομογραφία (MRI) που μπορεί να είναι δηλωτικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML). Εάν υπάρχει υποψία για PML, η θεραπεία με σιπονιμόδη θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλειστεί η PML. Στο πρόγραμμα ανάπτυξης της σιπονιμόδης έχουν αναφερθεί περιστατικά ερπητικής ιογενούς λοίμωξης (συμπεριλαμβανομένου ενός περιστατικού επανενεργοποίησης της λοίμωξης από ιό ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα [VZV], η οποία οδήγησε σε μηνιγγίτιδα από ιό ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα) Οι ασθενείς χωρίς επιβεβαιωμένο από ιατρό ιστορικό ανεμευλογιάς ή χωρίς τεκμηρίωση πλήρους κύκλου εμβολιασμού κατά του VZV θα πρέπει να εξετάζονται για αντισώματα έναντι του VZV πριν από την έναρξη της σιπονιμόδης (βλέπε παράγραφο «Εμβολιασμός» παρακάτω).

Εμβολιασμός

Συνιστάται πλήρης κύκλος εμβολιασμού με εμβόλιο κατά της ανεμευλογιάς για τους αρνητικούς στο αντίσωμα ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη, μετά τον οποίο η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερεί για 1 μήνα προκειμένου να επιτραπεί η επίτευξη της πλήρους επίδρασης του εμβολιασμού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η χρήση ζώντων εξασθενημένων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν σιπονιμόδη και για 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί εάν χορηγηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιπονιμόδη. Συνιστάται η διακοπή της θεραπείας 1 εβδομάδα πριν από τον προγραμματισμένο εμβολιασμό και έως 4 εβδομάδες μετά. Όταν διακόπτεται η σιπονιμόδη για να γίνει εμβολιασμός, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα επανεμφάνισης της ενεργότητας της νόσου (βλ. παρακάτω παράγραφο «Διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη»).

Συγχορηγούμενη θεραπεία με αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες

Αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών) θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή λόγω του κινδύνου πρόσθετων επιδράσεων στο ανοσοποιητικό σύστημα κατά τη διάρκεια μίας τέτοιας θεραπείας (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Οίδημα της ωχράς κηλίδας

Οίδημα της ωχράς κηλίδας με ή χωρίς συμπτώματα όρασης αναφέρθηκε συχνότερα με την σιπονιμόδη (1,8%) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (0,2%) στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙI (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πλειοψηφία των περιστατικών σημειώθηκαν εντός των πρώτων 3-4 μηνών της θεραπείας. Επομένως, συνιστάται οφθαλμολογική αξιολόγηση 3-4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Καθώς περιστατικά οιδήματος της ωχράς κηλίδας έχουν επίσης σημειωθεί κατά τη διάρκεια πιο μακρόχρονης θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αναφέρουν διαταραχές της όρασης ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιπονιμόδη και συνιστάται η αξιολόγηση του βυθού, συμπεριλαμβανομένης της ωχράς κηλίδας. Η θεραπεία με σιπονιμόδη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας έως ότου αυτό αποδράμει. Η σιπονιμόδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, ραγοειδίτιδας ή υποκείμενης/συνυπάρχουσας αμφιβληστροειδοπάθειας λόγω της πιθανής αύξησης του κινδύνου οιδήματος της ωχράς κηλίδας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται οι συγκεκριμένοι ασθενείς να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική αξιολόγηση πριν από την έναρξη της θεραπείας και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιπονιμόδη προκειμένου να εντοπιστεί το οίδημα της ωχράς κηλίδας. Η συνέχιση της θεραπείας με σιπονιμόδη σε ασθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας δεν έχει αξιολογηθεί. Συνιστάται η διακοπή της σιπονιμόδης, αν ο ασθενής εμφανίσει οίδημα της ωχράς κηλίδας. Η απόφαση για επανέναρξη ή μη της θεραπείας με σιπονιμόδη μετά την αποδρομή θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους για τον κάθε ασθενή.

Βραδυαρρυθμία

Μείωση του καρδιακού ρυθμού Η έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη έχει ως αποτέλεσμα την παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές), και επομένως κατά την έναρξη της θεραπείας εφαρμόζεται σχήμα τιτλοποίησης έως την επίτευξη της δόσης συντήρησης την ημέρα 6 (βλ. Δοσολογία). Μετά την πρώτη δόση τιτλοποίησης και σε διάστημα μίας ώρας αρχίζει να εμφανίζεται η μείωση του καρδιακού ρυθμού, η οποία μεγιστοποιείται την ημέρα 1 μέσα σε περίπου 3 έως 4 ώρες. Με τη συνέχιση της προς τα πάνω τιτλοποίησης, τις επόμενες ημέρες παρατηρούνται περαιτέρω μειώσεις στον καρδιακό ρυθμό, με τη μέγιστη μείωση από την ημέρα 1 (αρχική εκτίμηση) να παρατηρείται την ημέρα 5 έως 6. Η υψηλότερη ημερήσια μετα-δοσολογική μείωση της απόλυτης ωριαίας μέσης τιμής του καρδιακού ρυθμού παρατηρείται την ημέρα 1, με τον σφυγμό να μειώνεται κατά μέσο όρο 5 έως 6 παλμούς ανά λεπτό (bpm). Οι μετα-δοσολογικές μειώσεις κατά τις επόμενες ημέρες είναι μικρότερες. Με συνέχιση της χορήγησης, ο καρδιακός ρυθμός αρχίζει να αυξάνεται μετά την ημέρα 6 και φτάνει στα επίπεδα του εικονικού φαρμάκου εντός 10 ημερών από την έναρξη της θεραπείας. Καρδιακοί ρυθμοί κάτω των 40 bpm παρατηρήθηκαν σπάνια. Οι ασθενείς που εμφάνισαν βραδυκαρδία ήταν γενικά ασυμπτωματικοί. Λίγοι ασθενείς παρουσίασαν ήπια έως μέτρια συμπτώματα που περιελάμβαναν ζάλη και μη-καρδιακό θωρακικό άλγος, τα οποία υποχώρησαν εντός 24 ωρών χωρίς παρέμβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν είναι απαραίτητο, η μείωση του καρδιακού ρυθμού που προκαλείται από τη σιπονιμόδη μπορεί να αναστραφεί με παρεντερική χορήγηση ατροπίνης ή ισοπρεναλίνης.

Κολποκοιλιακή αγωγιμότητα Η έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη έχει σχετιστεί με παροδική επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας που ακολουθεί παρόμοιο χρονικό μοτίβο με την παρατηρηθείσα μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της δόσης. Η επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας εκδηλώθηκε στις περισσότερες περιπτώσεις ως κολποκοιλιακός (ΚΚ) αποκλεισμός πρώτου βαθμού (παράταση του διαστήματος PR στο ηλεκτροκαρδιογράφημα). Στις κλινικές μελέτες, κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου βαθμού, συνήθως Mobitz τύπου I (Wenckebach), έχει παρατηρηθεί σε λιγότερο από το 1,7% των ασθενών κατά τη στιγμή της έναρξης της θεραπείας. Οι διαταραχές της αγωγιμότητας ήταν τυπικά παροδικές, ασυμπτωματικές, απέδραμαν εντός 24 ωρών και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.

Σύσταση έναρξης της θεραπείας σε ασθενείς με ορισμένες προϋπάρχουσες καρδιακές παθήσεις Ως προφυλακτικό μέτρο, οι ασθενείς με τις ακόλουθες καρδιακές παθήσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται για διάστημα 6 ωρών μετά την πρώτη δόση της σιπονιμόδης για σημεία και συμπτώματα βραδυκαρδίας (βλ. επίσης Αντενδείξεις):

  • φλεβοκομβική βραδυκαρδία (καρδιακός ρυθμός <55 bpm),
  • ιστορικό ΚΚ αποκλεισμού πρώτου- ή δεύτερου-βαθμού [Mobitz τύπου I],
  • ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή
  • ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (ασθενείς με τάξη NYHA Ι και ΙΙΙ. Σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται η διενέργεια ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) πριν από τη χορήγηση της δόσης και στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης. Σε περίπτωση εμφάνισης μετα-δοσολογικής βραδυαρρυθμίας ή σχετιζόμενων με την αγωγιμότητα συμπτωμάτων ή εάν το μετα-δοσολογικό ΗΚΓ στις 6 ώρες εμφανίζει νεοεκδηλωθέντα κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου ή υψηλότερου βαθμού ή QTc ≥500 msec, θα πρέπει να αρχίζει η κατάλληλη αγωγή και η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα/ευρήματα. Αν απαιτείται φαρμακολογική θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της νύχτας και η 6ωρη παρακολούθηση πρέπει να επαναλαμβάνεται μετά τη δεύτερη δόση. Εξαιτίας του κινδύνου σοβαρών διαταραχών του καρδιακού ρυθμού ή σημαντικής βραδυκαρδίας, η σιπονιμόδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με:
  • ιστορικό συμπτωματικής βραδυκαρδίας ή υποτροπιαζόντων συγκοπτικών επεισοδίων,
  • μη ελεγχόμενη υπέρταση, ή
  • σοβαρή μη θεραπευόμενη υπνική άπνοια. Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία με σιπονιμόδη θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερσκελίζουν τους πιθανούς κινδύνους και θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου πριν από την έναρξη της θεραπείας προκειμένου να προσδιοριστεί η καταλληλότερη στρατηγική παρακολούθησης.

Μια ενδελεχής μελέτη του διαστήματος QT έδειξε μη σημαντική άμεση επίδραση στην παράταση του διαστήματος QT και η σιπονιμόδη δεν συσχετίζεται με δυνατότητα αρρυθμιογένεσης σχετιζόμενη με την παράταση του διαστήματος QT. Η έναρξη της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο καρδιακό ρυθμό και έμμεση παράταση του διαστήματος QT κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης. Η σιπονιμόδη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με σημαντική παράταση του διαστήματος QT (QTc >500 msec) ή σε ασθενείς υπό αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT. Εάν η θεραπεία με σιπονιμόδη εξετάζεται ως ενδεχόμενο σε ασθενείς με προϋπάρχουσα σημαντική παράταση του διαστήματος QT ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT με γνωστές αρρυθμιογόνες ιδιότητες, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου πριν από την έναρξη της θεραπείας προκειμένου να καθοριστεί η καταλληλότερη στρατηγική παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας. Η σιπονιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αρρυθμίες που απαιτούν θεραπεία με τάξης Iα (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη) ή τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη) αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα. Τάξης Iα και τάξης ΙΙΙ αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν συσχετιστεί με περιπτώσεις κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades des pointes) σε ασθενείς με βραδυκαρδία. Δεδομένου ότι η έναρξη της θεραπείας οδηγεί σε μειωμένο καρδιακό ρυθμό, η σιπονιμόδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (όπως βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) ή άλλες ουσίες που μπορεί να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό (π.χ. ιβαμπραδίνη ή διγοξίνη) καθώς αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν μελετήθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν σιπονιμόδη σε κλινικές μελέτες. Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των ουσιών κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας μπορεί να σχετίζεται με σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακό αποκλεισμό. Εξαιτίας της πιθανής πρόσθετης επίδρασης στον καρδιακό ρυθμό, η θεραπεία με σιπονιμόδη δεν θα πρέπει γενικά να αρχίζει σε ασθενείς που ακολουθούν ταυτόχρονα θεραπεία με αυτές τις ουσίες (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Σε αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία με σιπονιμόδη πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο ταυτόχρονης θεραπείας με μία από τις παραπάνω ουσίες κατά την έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου αναφορικά με την αλλαγή της θεραπείας σε ένα φαρμακευτικό προϊόν που δεν μειώνει τον καρδιακό ρυθμό ή για την κατάλληλη παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι βραδυαρρυθμικές επιδράσεις είναι εντονότερες όταν η σιπονιμόδη προστίθεται σε θεραπεία με βήτα-αποκλειστή. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση βήτα αποκλειστή, ο καρδιακός ρυθμός σε κατάσταση ηρεμίας θα πρέπει να εξετάζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Εάν ο καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία είναι >50 bpm υπό χρόνια θεραπεία με βήτα- αποκλειστή, η χορήγηση της σιπονιμόδης μπορεί να αρχίσει. Εάν ο καρδιακός ρυθμός σε κατάσταση ηρεμίας είναι ≤50 bpm, τότε η θεραπεία με βήτα-αποκλειστή θα πρέπει να διακοπεί μέχρι ο αρχικός καρδιακός ρυθμός να γίνει >50 bpm. Στη συνέχεια, μπορεί να αρχίσει η θεραπεία με σιπονιμόδη και η θεραπεία με τον βήτα αποκλειστή μπορεί να ξαναξεκινήσει αφού η σιπονιμόδη έχει τιτλοποιηθεί προς τα πάνω μέχρι τη δόση-στόχο συντήρησης (βλέπε Αλληλεπιδράσεις).

Ηπατική λειτουργία

Τα πρόσφατα επίπεδα των τρανσαμινασών και της χολερυθρίνης (δηλ. εντός των τελευταίων 6 μηνών) θα πρέπει να είναι διαθέσιμα πριν από την έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, παρατηρήθηκαν επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) ή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) τριπλάσια του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) στο 5,6% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με σιπονιμόδη 2 mg συγκριτικά με το 1,5% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στις κλινικές μελέτες η θεραπεία διακοπτόταν εάν η αύξηση ξεπερνούσε τον τριπλασιασμό και ο ασθενής εμφάνιζε συμπτώματα σχετιζόμενα με την ηπατική λειτουργία ή εάν η αύξηση ξεπερνούσε τον πενταπλασιασμό. Στην μελέτη φάσης ΙΙΙ, 1% όλων των διακοπών πληρούσε ένα από αυτά τα κριτήρια. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα δηλωτικά ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο των ηπατικών ενζύμων και η σιπονιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται εάν επιβεβαιωθεί σημαντική ηπατική βλάβη. Η επανέναρξη της θεραπείας θα εξαρτηθεί από το αν έχει προσδιοριστεί ή όχι άλλο αίτιο ηπατικής βλάβης και από τα οφέλη της επανέναρξης της θεραπείας για τον ασθενή έναντι των κινδύνων επανεμφάνισης ηπατικής δυσλειτουργίας. Παρόλο που δεν υπάρχουν δεδομένα που να τεκμηριώνουν ότι οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αυξημένων τιμών στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας όταν λαμβάνουν σιπονιμόδη, η χορήγηση της σιπονιμόδης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής ηπατικής νόσης.

Δερματικά νεοπλάσματα

Στη μελέτη A2304, το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα ήταν το συχνότερο νεόπλασμα και αναφερόταν με παρόμοια επίπτωση στις ομάδες της σιπονιμόδης 2 mg (1,01%, 12 ασθενείς) και του εικονικού φαρμάκου (1,23%, 7 ασθενείς). Ωστόσο, έχουν αναφερθεί επιπλέον περιπτώσεις σε ασθενείς υπό θεραπεία με σιπονιμόδη με πιο μακρόχρονη έκθεση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Έχουν αναφερθεί και άλλες δερματικές κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, σε ασθενείς υπό θεραπεία με σιπονιμόδη και σε ασθενείς υπό μακροχρόνια θεραπεία με άλλο τροποποιητή του S1P. Συνιστάται δερματολογική εξέταση για όλους τους ασθενείς κατά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως ανά 6 έως 12 μήνες λαμβάνοντας υπόψη την κλινική αξιολόγηση. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να αναφέρουν άμεσα στον ιατρό τους οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σιπονιμόδη θα πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο από την έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία χωρίς προστασία. Οι ασθενείς αυτοί δεν θα πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονα φωτοθεραπεία με ακτινοβολία UV-B ή φωτοχημειοθεραπεία-PUVA.

Μη αναμενόμενα νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα/σημεία

Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) με έναν άλλο τροποποιητή του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Τέτοια συμβάντα δεν έχουν αναφερθεί με την σιπονιμόδη στο πρόγραμμα ανάπτυξης. Ωστόσο, σε περίπτωση που ένας ασθενής υπό θεραπεία με σιπονιμόδη αναπτύξει οποιαδήποτε μη αναμενόμενα νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα/σημεία (π.χ. γνωσιακές διαταραχές, συμπεριφορικές αλλαγές, φλοιώδεις διαταραχές της όρασης ή οποιαδήποτε άλλα νευρολογικά φλοιώδη συμπτώματα/σημεία ή οποιοδήποτε σύμπτωμα/σημείο δηλωτικό αύξησης της ενδοκρανιακής πίεσης) ή επιταχυνόμενη νευρολογική επιδείνωση, θα πρέπει να προγραμματιστεί άμεσα πλήρης κλινική και νευρολογική εξέταση και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μαγνητικής τομογραφίας (MRI).

Προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες

Όταν γίνεται αλλαγή από άλλες νοσοτροποποιητικές θεραπείες, ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο μηχανισμός δράσης της άλλης θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ώστε να αποφεύγεται η αθροιστική ανοσολογική δράση και συγχρόνως να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος επανενεργοποίησης της νόσου. Συνιστάται ο έλεγχος του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων (CBC) πριν από την έναρξη της σιπονιμόδης προκειμένου να διασφαλιστεί ότι οι ανοσολογικές επιδράσεις της προηγούμενης θεραπείας (π.χ. κυτταροπενία) έχουν αποδράμει. Λόγω των χαρακτηριστικών και της διάρκειας των ανοσοκατασταλτικών δράσεων της αλεμτουζουμάμπης που περιγράφονται στις πληροφορίες του προϊόντος, δεν συνίσταται η έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη μετά την αλεμτουζουμάμπη. Η σιπονιμόδη μπορεί γενικά να αρχίσει αμέσως μετά τη διακοπή της βήτα-ιντερφερόνης ή της οξικής γλατιραμέρης.

Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση

Οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη με φαρμακευτική αγωγή υπέρταση αποκλείονταν από τις κλινικές μελέτες και συνιστάται ειδική προσοχή εάν ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση λαμβάνουν θεραπεία με σιπονιμόδη. Η υπέρταση αναφερόταν συχνότερα στους ασθενείς υπό θεραπεία με σιπονιμόδη (12,6%) σε σχέση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγείτο εικονικό φάρμακο (9,0%) στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΔΠΠΣ. Η θεραπεία με σιπονιμόδη οδήγησε σε αύξηση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης η οποία εμφανίστηκε νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας, έφτασε την μέγιστη επίδραση μετά από θεραπεία περίπου 6 μηνών (συστολική 3 mmHg, διαστολική 1,2 mmHg) και παρέμεινε σταθερή στη συνέχεια. Η επίδραση ενέμεινε για όσο διάστημα συνεχιζόταν η θεραπεία. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιπονιμόδη.

CYP2C9 γονότυπος

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη, οι ασθενείς θα πρέπει να υπόκεινται σε γονοτύπηση για το CYP2C9 προκειμένου να προσδιοριστεί η κατάσταση μεταβολισμού του CYP2C9 (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς που είναι ομόζυγοι για CYP2C93 (CYP2C93*3 γονότυπος) (πτωχός μεταβολισμός) δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με σιπονιμόδη. Η χρήση της σιπονιμόδης σε αυτούς τους ασθενείς οδηγεί σε σημαντικά αυξημένα επίπεδα σιπονιμόδης στο πλάσμα. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 1 mg την ημέρα σε ασθενείς με CYP2C923 γονότυπο (1,4-1,7% του πληθυσμού) και σε ασθενείς με CYP2C913 γονότυπο (9-12% του πληθυσμού) προκειμένου να αποφευχθεί η αυξημένη έκθεση στη σιπονιμόδη (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Εξαιτίας το κινδύνου για το έμβρυο, η σιπονιμόδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο για το έμβρυο, πρέπει να έχουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον 10 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Αντενδείξεις και Κύηση και γαλουχία).

Διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη

Σοβαρή υποτροπή της νόσου, συμπεριλαμβανομένου της «αναπήδησης» της νόσου, έχει αναφερθεί σπάνια μετά από τη διακοπή ενός άλλου τροποποιητή του υποδοχέα S1P. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα σοβαρής υποτροπής της νόσου μετά τη διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σχετικά σημεία πιθανής σοβαρής υποτροπής ή επαναφοράς της υψηλής ενεργότητας της νόσου κατά τη διακοπή της σιπονιμόδης και θα πρέπει να αρχίζει η κατάλληλη θεραπεία όπως απαιτείται. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη, η σιπονιμόδη παραμένει στο αίμα επί έως και 10 ημέρες. Η έναρξη άλλων θεραπειών κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος θα οδηγήσει σε ταυτόχρονη έκθεση στην σιπονιμόδη. Στη μεγάλη πλειοψηφία (90%) των ασθενών με ΔΠΠΣ, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων επιστρέφει στο φυσιολογικό εύρος τιμών σε διάστημα 10 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο, οι παρατεταμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως οι επιδράσεις στην μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων, μπορεί να εμμείνουν επί έως και 3-4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Η χρήση ανοσοκατασταλτικών μέσα σε αυτό το διάστημα μπορεί να οδηγήσει σε πρόσθετη επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα και ως εκ τούτου εφιστάται προσοχή για 3 έως 4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Επίδραση στον αιματολογικό έλεγχο

Δεδομένου ότι η σιπονιμόδη μειώνει τον αριθμό των λεμφοκυττάρων στο αίμα μέσω της ανακατανομής τους στα δευτερεύοντα λεμφικά όργανα, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση της κατάστασης υποσυνόλων των λεμφοκυττάρων ενός ασθενούς που λαμβάνει θεραπεία με σιπονιμόδη. Εργαστηριακοί έλεγχοι που περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό των κυκλοφορούντων μονοπύρηνων κυττάρων απαιτούν μεγαλύτερους όγκους αίματος λόγω της μείωσης του αριθμού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων.

Έκδοχα

Τα δισκία περιέχουν λεκιθίνη σόγιας. Οι ασθενείς που έχουν υπερευαισθησία στο φιστίκι ή τη σόγια δεν πρέπει να πάρουν σιπονιμόδη (βλ. Αντενδείξεις). Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-MAYZENT
expand_more

Αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες

Η σιπονιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας του κινδύνου πρόσθετων ανοσολογικών επιδράσεων, κατά τη διάρκεια μιας τέτοιας θεραπείας και κατά τις εβδομάδες μετά τη διακοπή της χορήγησης οποιουδήποτε από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Εξαιτίας των χαρακτηριστικών και της διάρκειας των ανοσοκατασταλτικών δράσεων της αλεμτουζουμάμπης που περιγράφονται στις πληροφορίες του προϊόντος, η έναρξη θεραπείας με σιπονιμόδη μετά από αλεμτουζουμάμπη δεν συνιστάται εκτός εάν τα οφέλη της θεραπείας υπερσκελίζουν εμφανώς τους κινδύνους για τον μεμονωμένο ασθενή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT, φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό

Κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας, η σιπονιμόδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα σε ασθενείς που λαμβάνουν τάξης Ia (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη) ή τάξης III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη) αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT με γνωστές αρρυθμιογόνες ιδιότητες, αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (όπως βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) ή άλλες ουσίες που μπορεί να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό (π.χ. ιβαμπραδίνη ή διγοξίνη) λόγω των πιθανών αθροιστικών επιδράσεων στον καρδιακό ρυθμό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με σιπονιμόδη. Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των ουσιών κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας μπορεί να σχετίζεται με σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακό αποκλεισμό. Λόγω της ενδεχόμενης προστιθέμενης επίδρασης στον καρδιακό ρυθμό, η θεραπεία με siponimod γενικά δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με αυτές τις ουσίες (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με σιπονιμόδη, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου σχετικά με την αλλαγή σε φαρμακευτικά προϊόντα που δεν μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό ή για την κατάλληλη παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας.

Βήτα αποκλειστές

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η σιπονιμόδη αρχίζει σε ασθενείς που λαμβάνουν βήτα αποκλειστές λόγω των πρόσθετων επιδράσεων στη μείωση του καρδιακού ρυθμού (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η θεραπεία με βήτα-αποκλειστή μπορεί να ξεκινήσει σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερές δόσεις σιπονιμόδης. Η αρνητική χρονοτρόπος επίδραση της συγχορήγησης σιπονιμόδης και προπρανολόλης αξιολογήθηκε σε μία ειδική μελέτη φαρμακοδυναμικής/ασφάλειας. Η προσθήκη της προπρανολόλης επιπλέον της σιπονιμόδης σε σταθερή φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική κατάσταση είχε λιγότερο έκδηλες αρνητικές χρονοτρόπες επιδράσεις (λιγότερο από αθροιστικές) συγκριτικά με την προσθήκη της σιπονιμόδης επιπλέον της προπρανολόλης σε σταθερή φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική κατάσταση (πρόσθετη επίδραση HR).

Εμβολιασμός

Η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς μπορεί να ενέχει κίνδυνο μόλυνσης και, επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιπονιμόδη και επί έως 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα έως και 4 εβδομάδων μετά τη θεραπεία με σιπονιμόδη, οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί. Δεν θεωρείται ότι επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού εάν η θεραπεία με σιπονιμόδη διακοπεί για διάστημα 1 εβδομάδας πριν από τον εμβολιασμό και έως 4 εβδομάδων κατόπιν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δυνατότητα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της σιπονιμόδης

Η σιπονιμόδη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) και σε μικρότερο βαθμό από το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 (CYP3A4) (18,5%). Το CYP2C9 είναι ένα πολυμορφικό ένζυμο και το αποτέλεσμα της φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (DDI) παρουσία δραστικών φαρμάκων μέσω CYP3A ή CYP2C9 προβλέπεται να εξαρτάται από τον CYP2C9 γονότυπο.

CYP2C9 και CYP3A4 αναστολείς

Εξαιτίας μιας σημαντικής αύξησης στην έκθεση στην σιπονιμόδη η ταυτόχρονη χρήση της σιπονιμόδης και φαρμακευτικών προϊόντων που προκαλούν μέτρια αναστολή του CYP2C9 και μέτρια ή ισχυρή αναστολή του CYP3A4 δεν συνιστάται. Αυτό το συγχορηγούμενο θεραπευτικό σχήμα μπορεί να αποτελείται από ένα μέτριο CYP2C9/CYP3A4 διπλό αναστολέα (π.χ. φλουκοναζόλη) ή έναν μέτριο CYP2C9 αναστολέα σε συνδυασμό με ένα ξεχωριστό μέτριο ή ισχυρό αναστολέα του CYP3A4. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης (μέτριος CYP2C9/ισχυρός CYP3A4 αναστολέας) 200 mg ημερησίως σε σταθερή κατάσταση και εφάπαξ δόσης σιπονιμόδης 4 mg σε υγιείς εθελοντές με γονότυπο CYP2C911 οδήγησε σε διπλασιασμό της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της σιπονιμόδης. Σύμφωνα με την αξιολόγηση της δυνατότητας φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων χρησιμοποιώντας βασισμένο στη φυσιολογία μοντέλο φαρμακοκινητικής (PBPK), προβλέπεται διπλασιασμός της AUC της σιπονιμόδης κατά μέγιστο σε όλους τους γονότυπους με οποιοδήποτε τύπο CYP3A4 και CYP2C9 αναστολέων εκτός των ασθενών με γονότυπο CYP2C922. Στους CYP2C922 ασθενείς, αναμένεται αύξηση της AUC της σιπονιμόδης κατά 2,7-φορές παρουσία μέτριων CYP2C9/CYP3A4 αναστολέων.

CYP2C9 και CYP3A4 επαγωγείς

Η σιπονιμόδη μπορεί να συνδυαστεί με τους περισσότερους τύπους CYP2C9 και CYP3A4 επαγωγέων. Ωστόσο, λόγω της αναμενόμενης μείωσης της έκθεσης στη σιπονιμόδη, θα πρέπει να εξετάζεται η καταλληλότητα και το πιθανό όφελος από τη θεραπεία όταν η σιπονιμόδη συνδυάζεται:

  • με ισχυρούς CYP3A4/μέτριους CYP2C9 επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη) σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως γονοτύπου
  • με μέτριους επαγωγείς CYP3A4 (π.χ. μονταφινίλη) σε ασθενείς με CYP2C913 ή 23 γονότυπο. Αναμένεται σημαντική μείωση της έκθεσης στην σιπονιμόδη (έως 76% και 51%, αντίστοιχα) σε αυτές τις συνθήκες ανάλογα με την αξιολόγηση της δυνατότητας φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης χρησιμοποιώντας μοντέλο PBPK. Η συγχορήγηση σιπονιμόδης 2 mg την ημέρα με ημερήσιες δόσεις ριφαμπίνης 600 mg (ισχυρός CYP3A4 και μέτριος CYP2C9 επαγωγέας) μείωσε την AUCtau,ss και τη Cmax,ss της σιπονιμόδης κατά 57% και 45%, αντίστοιχα, σε CY2C911 άτομα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Η συγχορήγηση με σιπονιμόδη δεν αποκάλυψε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του από του στόματος αντισυλληπτικού συνδυασμού αιθινυλοιστραδιόλης και λεβονοργεστρέλης. Επομένως, η αποτελεσματικότητα του υπό έρευνα από στόματος αντισυλληπτικού διατηρήθηκε κατά τη θεραπεία με σιπονιμόδη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με από του στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα, ωστόσο δεν αναμένεται επίδραση της σιπονιμόδης στην αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-MAYZENT
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι η κεφαλαλγία (15%) και η υπέρταση (12,6%).

Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών

Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου βασίζεται στην παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Πίνακας 2 Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

  • Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    • Συχνές:
      • Έρπης ζωστήρας
  • Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
    • Συχνές:
      • Μελανοκυτταρικός σπίλος
      • Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
  • Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    • Συχνές:
      • Λεμφοπενία
  • Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    • Πολύ συχνές:
      • Κεφαλαλγία
    • Συχνές:
      • Ζάλη
      • Επιληπτική κρίση
      • Τρόμος
  • Οφθαλμικές διαταραχές
    • Συχνές:
      • Οίδημα ωχράς κηλίδας
  • Καρδιακές διαταραχές
    • Συχνές:
      • Βραδυκαρδία
      • Κολποκοιλιακός αποκλεισμός (πρώτου και δεύτερου βαθμού)
  • Αγγειακές διαταραχές
    • Πολύ συχνές:
      • Υπέρταση
  • Διαταραχές του γαστρεντερικού
    • Συχνές:
      • Ναυτία
      • Διάρροια
  • Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    • Συχνές:
      • Άλγος των άκρων
  • Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    • Συχνές:
      • Περιφερικό οίδημα
      • Εξασθένιση
  • Παρακλινικές εξετάσεις
    • Πολύ συχνές:
      • Αυξημένες τιμές στον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας
    • Συχνές:
      • Μειωμένες τιμές στον έλεγχο της πνευμονικής λειτουργίας

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

  • Λοιμώξεις Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΔΠΠΣ, η συνολική συχνότητα των λοιμώξεων ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στους ασθενείς σε σιπονιμόδη και σε εκείνους σε εικονικό φάρμακο (49,0% έναντι 49,1%, αντίστοιχα). Ωστόσο, αναφέρθηκε αύξηση στη συχνότητα των λοιμώξεων από έρπητα ζωστήρα στην σιπονιμόδη (2,5%) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (0,7%). Στην επέκταση της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ, αναφέρθηκε ένα περιστατικό κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (ΚΜ) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Οίδημα της ωχράς κηλίδας Το οίδημα της ωχράς κηλίδας αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς που ελάμβαναν σιπονιμόδη (1,8%) συγκριτικά με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (0,2%). Παρόλο που η πλειονότητα των περιστατικών σημειώθηκαν εντός 3 έως 4 μηνών από την έναρξη της σιπονιμόδης, περιστατικά αναφέρθηκαν επίσης σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με σιπονιμόδη για περισσότερους από 6 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν θαμπή όραση ή μειωμένη οπτική οξύτητα, αλλά άλλοι ήταν ασυμπτωματικοί και διαγνώστηκαν κατά την οφθαλμολογική εξέταση ρουτίνας. Το οίδημα της ωχράς κηλίδας γενικά βελτιώθηκε ή υποχώρησε αυτόματα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης μετά από επαναπρόκληση δεν έχει αξιολογηθεί.
  • Βραδυαρρυθμία Η έναρξη της θεραπείας με σιπονιμόδη οδηγεί σε παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και μπορεί επίσης να σχετίζεται με επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Βραδυκαρδία αναφέρθηκε στο 6,2% των ασθενών υπό θεραπεία με σιπονιμόδη συγκριτικά με το 3,1% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο και κολποκοιλιακός αποκλεισμός αναφέρθηκε στο 1,7% των ασθενών υπό θεραπεία με σιπονιμόδη συγκριτικά με το 0,7% σε εικονικό φάρμακο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η μέγιστη μείωση του καρδιακού ρυθμού παρατηρείται τις πρώτες 6 ώρες μετά τη δόση. Παρατηρήθηκε παροδική, δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης δοσολόγησης και σταθεροποιήθηκε σε δόσεις ≥5 mg. Εντοπίστηκαν βραδυαρρυθμικά συμβάντα (κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί και φλεβοκομβικές παύσεις) με μεγαλύτερη επίπτωση κατά τη θεραπεία με σιπονιμόδη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Οι περισσότεροι κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί και φλεβοκομβικές παύσεις σημειώθηκαν πάνω από τη θεραπευτική δόση των 2 mg, με σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση σε συνθήκες μη τιτλοποίησης συγκριτικά με τις συνθήκες τιτλοποίησης της δόσης. Η μείωση του καρδιακού ρυθμού που προκάλεσε η σιπονιμόδη μπορεί να υποστραφεί με ατροπίνη ή ισοπρεναλίνη.
  • Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας Αυξημένα ηπατικά ένζυμα (κυρίως αύξηση της ALT) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ΣΚΠ που λαμβάνουν θεραπεία με σιπονιμόδη. Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΔΠΠΣ, παρατηρήθηκαν συχνότερα αυξήσεις στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας στους ασθενείς υπό θεραπεία με σιπονιμόδη (11,3%) σε σχέση με εκείνους σε εικονικό φάρμακο (3,1%), κυρίως λόγω των αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών (ALT/AST) και της GGT. Η πλειονότητα των αυξήσεων σημειώθηκε εντός 6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Τα επίπεδα της ALT επέστρεψαν στο φυσιολογικό εντός περίπου 1 μηνός μετά από τη διακοπή της σιπονιμόδης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Αρτηριακή πίεση Η υπέρταση αναφερόταν συχνότερα στους ασθενείς υπό θεραπεία με σιπονιμόδη (12,6%) σε σχέση με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (9,0%) στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΔΠΠΣ. Η θεραπεία με σιπονιμόδη οδήγησε σε αύξηση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, η οποία εμφανίστηκε νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας, και έφτασε τη μέγιστη επίδραση μετά από θεραπεία περίπου 6 μηνών (συστολική 3 mmHg, διαστολική 1,2 mmHg) και παρέμεινε σταθερή στη συνέχεια. Η επίδραση ενέμεινε για όσο διάστημα συνεχιζόταν η θεραπεία.
  • Επιληπτικές κρίσεις Επιληπτικές κρίσεις αναφέρθηκαν στο 1,7% των ασθενών υπό θεραπεία με σιπονιμόδη συγκριτικά με το 0,4% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΔΠΠΣ.
  • Επιδράσεις στο αναπνευστικό Με τη θεραπεία με σιπονιμόδη παρατηρήθηκαν μικρές μειώσεις στον βίαια εκπνεόμενο όγκο στο 1ο δευτερόλεπτο (FEV1) και στην ικανότητα διάχυσης του μονοξειδίου του άνθρακα στους πνεύμονες (DLCO). Στους μήνες 3 και 6 της θεραπείας στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΔΠΠΣ, οι μέσες μεταβολές στον FEV1 από την αρχική εκτίμηση στην ομάδα της σιπονιμόδης ήταν -0,1 L σε κάθε χρονικό σημείο, χωρίς αλλαγή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι παρατηρήσεις αυτές ήταν ελαφρά υψηλότερες (κατά προσέγγιση 0,15 L μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον FEV1) σε ασθενείς με αναπνευστικές διαταραχές όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (COPD) ή άσθμα που ελάμβαναν θεραπεία με σιπονιμόδη. Στη χρόνια θεραπεία, η μείωση αυτή δεν μεταφράστηκε σε κλινικά σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα και δεν σχετίστηκε με αύξηση των αναφορών βήχα ή δύσπνοιας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-MAYZENT
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/ Αντισύλληψη σε γυναίκες

Η σιπονιμόδη αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. Αντενδείξεις). Για το λόγο αυτό πριν την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να είναι διαθέσιμο αρνητικό αποτέλεσμα του τεστ εγκυμοσύνης και να παρέχεται συμβουλευτική ενημέρωση σχετικά με τους σοβαρούς κινδύνους για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον δέκα ημέρες μετά την τελευταία δόση της σιπονιμόδης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Συγκεκριμένα μέτρα περιλαμβάνονται επίσης στο Εκπαιδευτικό Πακέτο για τον Iατρό. Τα μέτρα αυτά πρέπει να εφαρμοστούν προτού η σιπονιμόδη συνταγογραφηθεί σε θήλεις ασθενείς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Όταν η σιπονιμόδη διακόπτεται για τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης, η πιθανή επιστροφή της δραστηριότητας της νόσου θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σιπονιμόδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει επαγόμενη από την σιπονιμόδη εμβρυοτοξικότητα και τοξικότητα στο κύημα σε αρουραίους και κουνέλια, και τερατογένεση σε αρουραίους, συμπεριλαμβανομένων εμβρυϊκών θανάτων και σκελετικών ή σπλαχνικών δυσπλασιών σε επίπεδα έκθεσης συγκρίσιμα με την έκθεση του ανθρώπου υπό ημερήσια δόση 2 mg (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Επιπλέον, η κλινική εμπειρία με άλλον τροποποιητή του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 έδειξε 2 φορές υψηλότερο κίνδυνο σοβαρών συγγενών δυσπλασιών όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε σύγκριση με το ποσοστό που παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό.

Συνεπώς η σιπονιμόδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. Αντενδείξεις). Η σιπονιμόδη θα πρέπει διακόπτεται τουλάχιστον 10 ημέρες πριν τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν μία γυναίκα μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει θεραπεία, η σιπονιμόδη πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να παρέχεται ιατρική συμβουλή σχετικά με τον κίνδυνο επιβλαβών επιδράσεων που σχετίζονται με τη θεραπεία στο έμβρυο και να γίνονται εξετάσεις υπερηχογραφίας.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η σιπονιμόδη ή οι μείζονες μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η σιπονιμόδη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων. Η σιπονιμόδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η επίδραση της σιπονιμόδης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Η σιπονιμόδη δεν είχε επίδραση στα ανδρικά αναπαραγωγικά όργανα σε αρουραίους και πιθήκους ή σε παραμέτρους γονιμότητας σε αρουραίους.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-MAYZENT
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA42

Μηχανισμός δράσης

Η σιπονιμόδη είναι τροποποιητής του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Η σιπονιμόδη δεσμεύεται εκλεκτικά σε δύο από τους πέντε συζευγμένους με G-πρωτεΐνη υποδοχείς (GPCRs) της S1P, συγκεκριμένα τον S1P1 και τον S1P5. Δρώντας ως λειτουργικός ανταγωνιστής στους S1P1 υποδοχείς στα λεμφοκύτταρα, η σιπονιμόδη προλαμβάνει την έξοδο από τους λεμφαδένες. Αυτό μειώνει την επανακυκλοφορία των Τ κυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) περιορίζοντας την κεντρική φλεγμονή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

  • Μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα Η σιπονιμόδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα εντός 6 ωρών από την πρώτη δόση, λόγω της αναστρέψιμης παρακράτησης των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς. Με τη συνεχιζόμενη ημερήσια χορήγηση, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων συνεχίζει να μειώνεται, φτάνοντας κατώτατο διάμεσο (90% CI) αριθμό λεμφοκυττάρων περίπου 0,560 (0,271-1,08) κύτταρα/nL σε έναν τυπικό CYP2C911 ή 12 μη Ιάπωνα ασθενή με ΔΠΠΣ, ο οποίος αντιστοιχεί στο 20-30% της αρχικής τιμής. Ο χαμηλός αριθμός λεμφοκυττάρων διατηρείται με την ημερήσια χορήγηση. Στη μεγάλη πλειοψηφία (90%) των ασθενών με ΔΠΠΣ, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων επιστρέφει στο φυσιολογικό εύρος τιμών εντός 10 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη, οι καταλειπόμενες επιδράσεις στη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων μπορεί να εμμείνουν επί έως 3-4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.
  • Καρδιακή συχνότητα και ρυθμός Η σιπονιμόδη προκαλεί παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες), η οποία σχετίζεται μηχανιστικά με την ενεργοποίηση από την G-συζευγμένη πρωτεΐνη της μεταφοράς προς τα έσω δια των διαύλων καλίου (GIRK) μέσω της διέγερσης του υποδοχέα S1P1 που οδηγεί σε κυτταρική υπερπόλωση και μειωμένη διεγερσιμότητα. Λόγω του λειτουργικού της ανταγωνισμού στους S1P1 υποδοχείς, η αρχική τιτλοποίηση της σιπονιμόδης απευαισθητοποιεί σταδιακά τους διαύλους GIRK έως ότου επιτευχθεί η δόση συντήρησης.
  • Δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT Οι επιδράσεις των θεραπευτικών (2 mg) και υπερθεραπευτικών (10 mg) δόσεων της σιπονιμόδης στην καρδιακή επαναπόλωση διερευνήθηκαν σε μία διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT. Τα αποτελέσματα δεν υποδηλώνουν αρρυθμιογόνο δυναμικό σχετιζόμενο με την παράταση του διαστήματος QT με τη σιπονιμόδη. Η σιπονιμόδη αύξησε το διορθωμένο για το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένο στην αρχική εκτίμηση, μέσο QTcF (ΔΔQTcF) κατά περισσότερο από 5 ms, με μέγιστη μέση επίδραση 7,8 ms (2 mg) και 7,2 ms (10 mg), αντίστοιχα, στις 3 ώρες μετα-δοσολογικά. Το ανώτατο όριο του μονόπλευρου 95% CI για το ΔΔQTcF σε όλα τα χρονικά σημεία παρέμεινε κάτω από 10 ms. Η κατηγοριακή ανάλυση αποκάλυψε απουσία οφειλόμενων στη θεραπεία τιμών QTc πάνω από 480 ms, καμία αύξηση στο QTc από την αρχική εκτίμηση πάνω από 60 ms και καμία τιμή του QT/QTc, διορθωμένη ή μη, δεν ξεπερνούσε τα 500 ms.
  • Πνευμονική λειτουργία Η θεραπεία με σιπονιμόδη με εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις για 28 ημέρες δεν σχετίζεται με κλινικά σημαντικές αυξήσεις της αντίστασης των αεραγωγών σύμφωνα με μέτρηση του βίαια εκπνεόμενου όγκου το 1ο δευτερόλεπτο (FEV1) και της βίαιης εκπνευστικής ροής (FEF) κατά τη διάρκεια της εκπνοής του 25 έως 75% της βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FEF25-75%). Μικρή τάση μειωμένου FEV1 εντοπίστηκε σε μη θεραπευτικές εφάπαξ δόσεις (>10 mg). Πολλαπλές δόσεις σιπονιμόδης σχετίστηκαν με ήπιες έως μέτριες μεταβολές του FEV1 και του FEF25-75%, οι οποίες δεν ήταν δοσοεξαρτώμενες ούτε εξαρτώνταν από την ώρα της ημέρας και δεν σχετίζονταν με οποιαδήποτε κλινικά σημεία αυξημένης αντίστασης των αεραγωγών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της σιπονιμόδης έχει διερευνηθεί σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ η οποία αξιολογούσε δόσεις των 2 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ΔΠΠΣ.

Μελέτη A2304 (EXPAND) στη ΔΠΠΣ

Η Μελέτη A2304 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κατευθυνόμενη από τα συμβάντα και τη διάρκεια της παρακολούθησης, μελέτη φάσης III σε ασθενείς με ΔΠΠΣ με τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου τα προηγούμενα 2 έτη επί απουσίας ή ανεξαρτήτως υποτροπών, χωρίς ενδείξεις υποτροπής τους τελευταίους 3 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη και με διάμεση βαθμολογία στην κλίμακα EDSS (Expanded Disability Status Scale) από 3,0 έως 6,5 κατά την ένταξη στη μελέτη. Η διάμεση αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 6,0 κατά την έναρξη. Δεν συμπεριελήφθησαν ασθενείς ηλικίας άνω των 61 ετών. Σχετικά με την ενεργότητα της νόσου χαρακτηριστικά της φλεγμονώδους δραστηριότητας στη ΔΠΠΣ μπορεί να είναι υποτροπή ή σχετιζόμενα με απεικόνιση (π.χ. ενισχυτικές του Gd βλάβες στην ακολουθεία Τ1 σειρά ή ενεργές [νέες ή μεγεθυμένες] βλάβες στην ακολουθεία Τ2). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε σιπονιμόδη 2 mg μία φορά την ημέρα είτε εικονικό φάρμακο. Κλινικές αξιολογήσεις πραγματοποιήθηκαν κατά τη διαλογή και ανά 3 μήνες και κατά τη χρονική στιγμή της υποτροπής. Αξιολογήσεις MRI πραγματοποιήθηκαν κατά τη διαλογή και ανά 12 μήνες. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος έως την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας (CDP) στους 3 μήνες, οριζόμενο ως αύξηση κατά τουλάχιστον 1 μονάδα από την αρχική εκτίμηση της κλίμακας EDSS (αύξηση κατά 0,5 μονάδες για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία στην κλίμακα EDSS 5,5 ή περισσότερο) διατηρούμενη επί 3 μήνες. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο χρόνος έως την επιδείνωση κατά τουλάχιστον 20% από την αρχική εκτίμηση επιβεβαιωμένη στους 3 μήνες στο τεστ T25W (timed 25-foot walk test) και η μεταβολή από την αρχική εκτίμηση του όγκου της βλάβης στην ακολουθεία T2. Τα πρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον χρόνο έως την CDP στους 6 μήνες, την ποσοστιαία μεταβολή του όγκου του εγκεφάλου και τις μετρήσεις της φλεγμονώδους ενεργότητας της νόσου (ετήσιο ποσοστό υποτροπών, βλάβες στη μαγνητική τομογραφία (MRI)). Η μεταβολή στην ταχύτητα γνωστικής επεξεργασίας στη βαθμολογία της Εξέτασης Αντιστοίχισης Αριθμού Συμβόλου ήταν διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Η διάρκεια της μελέτης ποίκιλε για μεμονωμένους ασθενείς (η διάμεση διάρκεια της μελέτης ήταν 21 μήνες, εύρος: 1 ημέρα έως 37 μήνες). Η μελέτη συμπεριέλαβε την τυχαιοποίηση 1.651 ασθενών είτε σε σιπονιμόδη 2 mg (N=1.105) είτε σε εικονικό φάρμακο (N=546). Το 82% των ασθενών υπό θεραπεία με σιπονιμόδη και το 78% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Η διάμεση ηλικία ήταν 49 έτη, η διάμεση διάρκεια της νόσου ήταν 16,0 έτη και η διάμεση βαθμολογία EDSS ήταν 6,0 κατά την αρχική εκτίμηση. Το 64% των ασθενών δεν είχαν υποτροπές τα τελευταία 2 έτη πριν από την ένταξη στη μελέτη και το 76% δεν είχαν βλάβες προσλαμβάνουσες γαδολίνιο (Gd) στην αρχική μαγνητική τομογραφία (MRI). Το 78% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για την σκλήρυνση κατά πλάκας. Ο χρόνος έως την έναρξη της CDP στους 3 μήνες και στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μειωμένος με τη σιπονιμόδη, με μείωση του κινδύνου CDP στους 3 μήνες κατά 21% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου [HR] 0,79, p=0,0134) και μείωση του κινδύνου CDP στους 6 μήνες κατά 26% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR 0,74, p=0,0058).

Διάγραμμα 1 Ασθενείς με CDP στους 3 και 6 μήνες βάσει των καμπυλών EDSS-Kaplan-Meier (ανάλυση πλήρους σειράς, μελέτη Α2304)

  • Χρόνος έως την CDP στους 3-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου (Κύριο καταληκτικό σημείο)
    • Λόγος κινδύνου: 0,79, p=0,0134, (95% Cl: 0,65, 0,95), μείωση κινδύνου: 21%
  • Χρόνος έως την CDP στους 6-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου
    • Λόγος κινδύνου: 0,74, p=0,0058, (95% Cl: 0,60, 0,92), μείωση κινδύνου: 26%

Πίνακας 3 Κλινικά αποτελέσματα και αποτελέσματα στην MRI της μελέτης A2304

Καταληκτικά σημεία Σιπονιμόδη 2 mg (n=1.099) Εικονικό φάρμακο (n=546)
Κλινικά καταληκτικά σημεία
Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: Ποσοστό ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στους 3 μήνες (κύριο καταληκτικό σημείο) 26,3% 31,7%
Μείωση κινδύνου¹ 21% (p=0,0134)
Ποσοστό ασθενών με 20% αύξηση στο τεστ T25W (timed 25-foot walk test) επιβεβαιωμένη στους 3 μήνες 39,7% 41,4%
Μείωση κινδύνου¹ 6% (p=0,4398)
Ποσοστό ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στους 6 μήνες 19,9% 25,5%
Μείωση κινδύνου¹ 26% [(p=0,0058)]⁶
Ετήσια συχνότητα υποτροπών (ARR) 0,071 0,152
Ποσοστό μείωσης² 55% [(p<0,0001)]⁶
Καταληκτικά σημεία MRI
Μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον όγκο της βλάβης στην ακολουθεία T2 (mm³)³ +184 mm³ +879 mm³
Διαφορά στη μεταβολή του όγκου της βλάβης στην ακολουθεία T2 -695 mm³ (p<0,0001)⁷
Ποσοστιαία μεταβολή όγκου εγκεφάλου σε σχέση με την αρχική εκτίμηση (95% CI)³ -0,497% -0,649%
Διαφορά στην ποσοστιαία μεταβολή όγκου εγκεφάλου 0,152% [(p=0,0002)]⁶
Μέσος αθροιστικός αριθμός βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο στην ακολουθεία T1 (95% CI)⁴ 0,081 0,596
Ποσοστιαία μείωση 86% [(p<0,0001)]⁶
Ποσοστό ασθενών με επιδείνωση 4 βαθμών στο Τεστ Εξέτασης Αντιστοίχισης Αριθμού Συμβόλου⁵ 16,0% 20,9%
Μείωση κινδύνου¹ 25% [(p=0,0163)]⁶

¹Από το μοντέλο Cox για τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου ²Από το μοντέλο για επαναλαμβανόμενα συμβάντα ³Μέσος όρος τον μήνα 12 και τον μήνα 24 ⁴Έως τον μήνα 24 ⁵Επιβεβαίωση στους 6 μήνες ⁶[Ονομαστική τιμή p για καταληκτικά σημεία που δεν περιλαμβάνονται στον ιεραρχικό έλεγχο και δεν είναι προσαρμοσμένα για πολλαπλότητα] ⁷Μη επιβεβαιωτική τιμή p. Η διαδικασία ιεραρχικής εξέτασης τερματίστηκε πριν την επίτευξη του καταληκτικού σημείου

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη έδειξαν ποικίλη αλλά συνεπή μείωση του κινδύνου στον χρόνο έως την CDP 3- και 6-μηνών με τη σιπονιμόδη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στις υποομάδες που ορίζονται βάσει του γένους, της ηλικίας, της συχνότητας των υποτροπών πριν από τη μελέτη, της αρχικής ενεργότητας της νόσου στην MRI, της διάρκειας της νόσου και των επιπέδων αναπηρίας στην αρχική εκτίμηση.

Στην υποομάδα των ασθενών (n=779) με ενεργή νόσο (ορίζονται ως ασθενείς με υποτροπή κατά τα 2 χρόνια πριν τη μελέτη ή/και παρουσία ενισχυτικών του Gd βλαβών της ακολουθείας T1 κατά την έναρξη) τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια με του συνολικού πληθυσμού. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη. Η διάμεση διάρκεια νόσου ήταν 15 έτη και η διάμεση βαθμολογία EDSS κατά την έναρξη ήταν 6,0. Ο χρόνος έως την έναρξη της CDP στους 3-μήνες και στους 6-μήνες ήταν σημαντικά καθυστερημένος στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιπονιμόδη με ενεργή νόσο, κατά 31% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου [HR] 0,69; 95% CI: 0,53, 0,91) και κατά 37% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,63; 95% CI: 0,47, 0,86), αντίστοιχα. H ARR (επιβεβαιωμένες υποτροπές) μειώθηκαν κατά 46% (λόγος ARR 0,54. 95% CI: 0,39, 0,77) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το σχετικό ποσοστό μείωσης του συνολικού αριθμού των ενισχυτικών του Gd σταθμισμένων βλαβών της ακολουθείας T1 σε 24 μήνες ήταν 85% (λόγος ποσοστού 0,155; 95% CI: 0,104, 0,231) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι διαφορές στην μεταβολή όγκου της βλάβης στην ακολουθεία T2 και την ποσοστιαία μεταβολή όγκου εγκεφάλου (μέση κατά τους μήνες 12 και 24) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -1163 mm³ (95% CI: -1484, -843 mm³) and 0,141% (95% CI: 0,020, 0,261%), αντίστοιχα.

Εικόνα 2 Ασθενείς με CDP στους 3-μήνες και τους 6-μήνες με βάση τις καμπύλες EDSS-Kaplan-Meier- Υποομάδα με ενεργή SPMS (ανάλυση πλήρους σειράς, μελέτη A2304)

  • Χρόνος έως την CDP στους 3-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου (Κύριο καταληκτικό σημείο)
    • Λόγος κινδύνου: 0,69, (95% Cl: 0,53, 0,91). Μείωση κινδύνου: 31%
  • Χρόνος έως την CDP στους 6-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου
    • Λόγος κινδύνου: 0,63, (95% Cl: 0,47, 0,86). Μείωση κινδύνου 37%

Στην υποομάδα των ασθενών (n=827) χωρίς σημεία και συμπτώματα ενεργότητας της νόσου (ορίζονται ως ασθενείς χωρίς υποτροπή κατά τα δύο χρόνια πριν τη μελέτη και χωρίς παρουσία παρουσία ενισχυτικών του Gd βλαβών της ακολουθείας T1 κατά την έναρξη), οι επιδράσεις στην CDP στους 3 μήνες και στους 6 μήνες ήταν μικρή (οι μειώσεις κινδύνου ήταν 7% και 13%, αντίστοιχα).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη σιπονιμόδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-MAYZENT
expand_more

Απορρόφηση

Ο χρόνος (Tmax) έως την επίτευξη μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Cmax) μετά από χορήγηση από του στόματος πολλαπλών δόσεων σιπονιμόδης είναι περίπου 4 ώρες (εύρος: 2 έως 12 ώρες). Η απορρόφηση της σιπονιμόδης είναι εκτενής (≥70%), βάσει της ποσότητας της ραδιενέργειας που εκκρίνεται στα ούρα και της ποσότητας των μεταβολιτών στα κόπρανα με αναγωγή στο άπειρο. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της σιπονιμόδης είναι περίπου 84%. Για τα 2 mg σιπονιμόδης που χορηγούνται μία φορά την ημέρα σε διάστημα 10 ημερών, η μέση Cmax 30,4 ng/ml και μέση AUCtau 558 h*ng/ml παρατηρήθηκαν την ημέρα 10. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από περίπου 6 ημέρες πολλαπλών χορηγήσεων σιπονιμόδης άπαξ ημερησίως. Παρά την καθυστέρηση του Tmax σε 8 ώρες μετά από εφάπαξ δόση, η πρόσληψη τροφής δεν είχε επίδραση στη συστηματική έκθεση στη σιπονιμόδη (Cmax και AUC). Επομένως, η σιπονιμόδη μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η σιπονιμόδη κατανέμεται στους ιστούς του σώματος με μέτριο μέσο όγκο κατανομής 124 λίτρα. Το κλάσμα της σιπονιμόδης που ανιχνεύεται στο πλάσμα είναι 68% στους ανθρώπους. Η σιπονιμόδη διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η πρωτεϊνική δέσμευση της σιπονιμόδης είναι >99,9% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Βιομετασχηματισμός

Η σιπονιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως από το κυτόχρωμα P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) και σε μικρότερο βαθμό από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Η φαρμακολογική δράση των κύριων μεταβολιτών M3 και M17 δεν αναμένεται να συμβάλλει στην κλινική δράση και την ασφάλεια της σιπονιμόδης στους ανθρώπους. In vitro έρευνες απέδειξαν ότι η σιπονιμόδη και οι κύριοι συστηματικοί μεταβολίτες της M3 και M17 δεν δείχνουν καμία κλινικά σημαντική δυνατότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης στη θεραπευτική δοσολογία των 2 mg άπαξ ημερησίως για όλα τα CYP ένζυμα και μεταφορείς που μελετήθηκαν, και δεν χρήζουν κλινικής διερεύνησης. Το CYP2C9 είναι πολυμορφικό και ο γονότυπος επηρεάζει τις κλασματικές συνεισφορές των δύο μονοπατιών οξειδωτικού μεταβολισμού στη συνολική απομάκρυνση. Το μοντέλο PBPK υποδεικνύει διαφοροποιούμενη αναστολή εξαρτώμενη από τον γονότυπο CYP2C9 και επαγωγή των CYP3A4 μονοπατιών. Με μειωμένη CYP2C9 μεταβολική δραστηριότητα στους αντίστοιχους γονότυπους, αναμένεται μεγαλύτερη επίδραση των CYP3A4 δραστικών στην έκθεση στη σιπονιμόδη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αποβολή

Σε ασθενείς με ΣΚΠ εκτιμήθηκε φαινόμενη συστηματική κάθαρση (CL/F) της τάξης του 3,11 l/h. Η φαινόμενη ημίσεια ζωή αποβολής της σιπονιμόδης είναι περίπου 30 ώρες. Η σιπονιμόδη απομακρύνεται από τη συστηματική κυκλοφορία κυρίως λόγω του μεταβολισμού και της επακόλουθης χολικής απέκκρισης/απέκκρισης δια των κοπράνων. Αμετάβλητη σιπονιμόδη δεν εντοπίστηκε στα ούρα.

Γραμμικότητα

Η συγκέντρωση της σιπονιμόδης αυξάνεται με εμφανώς ανάλογο της δόσης τρόπο μετά από πολλαπλές δόσεις σιπονιμόδης 0,3 mg έως 20 mg άπαξ ημερησίως. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μετά από περίπου 6 ημέρες χορήγησης άπαξ ημερησίως και τα επίπεδα σταθερής κατάστασης είναι περίπου 2- έως 3-φορές μεγαλύτερα από ότι μετά την αρχική δόση. Χρησιμοποιείται σχήμα προς τα πάνω τιτλοποίησης για να επιτευχθεί η κλινικά θεραπευτική δόση των 2 mg σιπονιμόδης μετά από 6 ημέρες και απαιτούνται 4 επιπλέον ημέρες χορήγησης ώστε να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα.

Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών ή ειδικούς πληθυσμούς

  • CYP2C9 γονότυπος Ο CYP2C9 γονότυπος επηρεάζει την CL/F της σιπονιμόδης. Δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξαν ότι τα άτομα με CYP2C911 και 12 εμφανίζουν εκτενή μεταβολισμό, τα άτομα με 22 και 13 μέτριο μεταβολισμό και τα άτομα με 23 και 33 φτωχό μεταβολισμό. Συγκριτικά με τα άτομα με CYP2C911, τα άτομα με CYP2C922, 13, 23 και 33 γονοτύπους έχουν κατά 20%, 35-38%, 45-48% και 74% μικρότερες τιμές CL/F, αντίστοιχα. Επομένως, η έκθεση στη σιπονιμόδη είναι περίπου 25%, 61%, 91% και 284% υψηλότερη στα άτομα με CYP2C922, 13, 23 και 33 αντίστοιχα, συγκριτικά με τα άτομα με 11 (βλέπε Πίνακα 4) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

    Πίνακας 4 Επίδραση του CYP2C9 γονοτύπου στην CL/F της σιπονιμόδης και στη συστηματική έκθεση

    CYP2C9 γονότυπος Συχνότητα στους Καυκάσιους Εκτιμώμενη CL/F (L/h) % CYP2C911 CL/F % αύξηση της έκθεσης έναντι του CYP2C911
    Εκτενής μεταβολισμός
    CYP2C911 62-65 3,1-3,3 100 -
    CYP2C912 3,1-3,3 99-100 1-2 -
    Μέτριος μεταβολισμός
    CYP2C922 9-12 2,5-2,6 80 25
    CYP2C913 1,9-2,1 62-65 61 -
    Πτωχός μεταβολισμός
    CYP2C923 1,4-1,7 52-55 91 -
    CYP2C933 0,3-0,4 26 284 -

  • Ηλικιωμένοι Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδηλώνουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και μεγαλύτεροι). Στις κλινικές μελέτες δεν εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας άνω των 61 ετών. Η σιπονιμόδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

  • Φύλο Τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών μελετών στον πληθυσμό κατέδειξαν ότι δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές της δοσολογίας με βάση το φύλο.

  • Φυλή/εθνικότητα Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι εφάπαξ δόσης δεν ήταν διαφορετικές ανάμεσα στα υγιή άτομα Ιαπωνικής και Καυκάσιας καταγωγής, υποδηλώνοντας απουσία εθνοτικής ευαισθησίας στη φαρμακοκινητική της σιπονιμόδης.

  • Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης της σιπονιμόδης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση ημίσεια ζωή της σιπονιμόδης και η Cmax (ολική και μη δεσμευμένη) ήταν συγκρίσιμες ανάμεσα στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και τα υγιή άτομα. Η ολική και η μη δεσμευμένη AUC ήταν μόνο λίγο αυξημένες (κατά 23 έως 33%) συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική της σιπονιμόδης. Λόγω της υψηλής δέσμευσης της σιπονιμόδης στις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,9%), η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να αλλοιώσει την ολική και μη δεσμευμένη συγκέντρωση της σιπονιμόδης και δεν αναμένονται προσαρμογές της δόσης βάσει αυτών των εκτιμήσεων.

  • Ηπατική δυσλειτουργία Η σιπονιμόδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σιπονιμόδης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η AUC φαρμακοκινητικής της μη δεσμευμένης σιπονιμόδης είναι 15% και 50% υψηλότερη στα άτομα με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα υγιή άτομα για τη μελετηθείσα εφάπαξ δόση των 0,25 mg. Η μέση ημίσεια ζωή της σιπονιμόδης ήταν αμετάβλητη σε ηπατική δυσλειτουργία.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

περίπου 30 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

πάνω από 99.9%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
PubChem
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Πολλαπλή Σκλήρυνση Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας / ΕΛΛΑΝΑ 2025 Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ελκώδης Κολίτιδα — Διαδραστικό Εργαλείο Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Πολλαπλή Σκλήρυνση Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Νευρολογικών Νοσημάτων
🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

  • ΒΗΜΑ RMS-PROG L04AA42
    Υποτροπιάζουσα ΠΣ με ταυτόχρονη προοδευτική εξέλιξη (G35.1 ή G35.3)
    • Παρουσία ενεργούς νόσου το τελευταίο έτος ΚΑΙ προοδευτική εξέλιξη της αναπηρίας
    Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Συνεχής

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
44599207
Μοριακός τύπος
C29H35F3N2O3
Μοριακό βάρος
516.6
IUPAC
1-[[4-[(E)-N-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-C-methylcarbonimidoyl]-2-ethylphenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid
InChIKey
KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Παράγοντες που επηρεάζουν τη λειτουργία των G-protein coupled υποδοχέων SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE. Η σύνδεσή τους με τους υποδοχείς εμποδίζει τη μετανάστευση των λεμφοκυττάρων και χρησιμοποιούνται συχνά ως ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ.