Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ B01AC27 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

SELEXIPAG

Σελεξιπάγκη

**Φαρμακοδυναμική** Στη μέγιστη ανεκτή δόση των 1600 mcg δύο φορές την ημέρα, η σελεξιπάγη δεν βρέθηκε να παρατείνει το διάστημα QT σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Τόσο η σελεξιπάγη όσο και ο μεταβολίτης της προκάλεσαν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της συσσωμάτωσης των …

Chemical structure of SELEXIPAG

Εμπορικά Ονόματα

UPTRAVI

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-UPTRAVI

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από το στόμα
Χορήγηση:
δύο φορές ημερησίως (το πρωί και το βράδυ) με διάστημα περίπου 12 ωρών μεταξύ των δόσεων. Κατά την έναρξη της θεραπείας και σε κάθε ανοδική τιτλοποίηση, η πρώτη δόση λαμβάνεται το βράδυ. Με μέτριους αναστολείς CYP2C8: μία φορά ημερησίως.
Δόση έναρξης:
200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως
Τιτλοποίηση:
Η δόση αυξάνεται κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, συνήθως ανά διαστήματα μίας εβδομάδας. Κατά την έναρξη της θεραπείας και σε κάθε ανοδική τιτλοποίηση συνιστάται η λήψη της πρώτης δόσης το βράδυ.
  • Ενήλικες
    Δόση200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως
    Μέγ. δόση1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως
    Κάθε ασθενής πρέπει να τιτλοποιείται ανοδικά στην ανώτερη ατομική ανεκτή δόση, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από χορήγηση 200 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως σε χορήγηση 1.600 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (ατομική δόση συντήρησης). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως και διάστημα περίπου 12 ωρών μεταξύ των δόσεων. Η δόση αυξάνεται κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, συνήθως ανά διαστήματα μίας εβδομάδας. Κατά την έναρξη της θεραπείας και σε κάθε ανοδική τιτλοποίηση συνιστάται η λήψη της πρώτης δόσης το βράδυ.
  • Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, επομένως το Uptravi πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ Child-Pugh)
    Το selexipag δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β Child-Pugh)
    Δόση200 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως
    Η δόση έναρξης της θεραπείας πρέπει να είναι 200 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως και να αυξάνεται ανά διαστήματα μίας εβδομάδας κατά 200 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως, έως ότου παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες που αντικατοπτρίζουν τον τρόπο δράσης του selexipag και δεν είναι ανεκτές ή δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν ιατρικά.
  • Ήπια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Α Child-Pugh)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος.
  • Ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια
    Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος.
  • Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2)
    Δεν απαιτείται αλλαγή στη δόση έναρξης. Η τιτλοποίηση δόσης πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (0 έως κάτω των 18 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του selexipag σε παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν συνιστάται η χορήγηση του selexipag στον παιδιατρικό πληθυσμό.
  • Ασθενείς με ταυτόχρονη χορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP2C8
    Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. κλοπιδογρέλη, δεφερασιρόξη και τεριφλουνομίδη), μειώνετε τη δοσολογία του Uptravi σε μία φορά ημερησίως. Εάν η θεραπεία δεν γίνεται καλά ανεκτή σε συγκεκριμένη δόση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συμπτωματικής θεραπείας ή/και μείωσης της δόσης στην επόμενη χαμηλότερη δόση. Επαναφέρετε τη συχνότητα της δοσολογίας του Uptravi σε δύο φορές ημερησίως μετά τη διακοπή της ταυτόχρονης χορήγησης μέτριου αναστολέα του CYP2C8 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
block
SPC-UPTRAVI

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Σοβαρή στεφανιαία νόσος ή ασταθής στηθάγχη
  • Έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών
  • Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση
  • Σοβαρές αρρυθμίες
  • Αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλικό) εντός των τελευταίων 3 μηνών
  • Συγγενείς ή επίκτητες βαλβιδικές παθήσεις με κλινικά σχετικές διαταραχές μυοκαρδιακής λειτουργίας που δεν σχετίζονται με πνευμονική υπέρταση
  • Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP2C8
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 (π.χ., γεμφιβροζίλη)
warning
SPC-UPTRAVI

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Υπόταση
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με υποκείμενες παθήσεις που μπορεί να επηρεαστούν από την αγγειοδιασταλτική δράση (π.χ. ασθενείς που ακολουθούν αντιυπερτασική θεραπεία ή ασθενείς με υπόταση στην ανάπαυση, υποογκαιμία, σοβαρή απόφραξη του χώρου εκροής της αριστερής κοιλίας ή δυσλειτουργία αυτόνομου νευρικού συστήματος)
    Οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά τον κίνδυνο αρνητικής επίδρασης από την αγγειοδιασταλτική δράση.
  • Υπερθυρεοειδισμός
    Συνιστώνται εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας σε περίπτωση παρουσίας σημείων ή συμπτωμάτων υπερθυρεοειδισμού.
  • Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος
    σοβαρό
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ
    Εάν εμφανιστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος, πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Εάν επιβεβαιωθεί, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.
  • Ηλικιωμένοι
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς άνω των 75 ετών
    Το Uptravi πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
  • Ηπατική ανεπάρκεια
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ Child-Pugh)
    Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται.
  • Ηπατική ανεπάρκεια
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β Child-Pugh)
    Το Uptravi πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως.
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2)
    Απαιτείται προσοχή κατά την τιτλοποίηση της δόσης.
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση
    Το Uptravi δεν πρέπει να χορηγείται.
  • Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη ενόσω λαμβάνουν selexipag.
swap_horiz
SPC-UPTRAVI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη)
    αντένδειξη
    Αύξηση της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη κατά περίπου 11 φορές.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
  • Μέτριοι αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. κλοπιδογρέλη, δεφερασιρόξη, τεριφλουνομίδη)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη κατά περίπου 2,2 και 2,7 φορές.
    ΣύστασηΗ συχνότητα δοσολογίας του Uptravi θα πρέπει να μειώνεται σε μία ημερησίως. Θα πρέπει να επαναφέρετε τη συχνότητα δοσολογίας του Uptravi σε δύο φορές ημερησίως μετά τη διακοπή της συγχορήγησης μέτριου αναστολέα του CYP2C8 (βλ. Δοσολογία).
  • Επαγωγείς του CYP2C8 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη)
    προσοχή
    Μείωση κατά το ήμισυ της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη.
    ΣύστασηΜπορεί να απαιτηθεί η προσαρμογή της δόσης του selexipag.
  • Ισχυροί αναστολείς των UGT1A3, UGT2B7 (π.χ. βαλπροϊκό οξύ, προβενεσίδη, φλουκοναζόλη)
    προσοχή
    Πιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.
    ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων παράλληλα με το Uptravi.
  • Δυνατός αναστολέας του CYP3A4 (λοπιναβίρη, ριτοναβίρη)
    αμελητέα
    Αύξηση της έκθεσης στο selexipag κατά περίπου 2 φορές, χωρίς αλλαγή στην έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη. Δεν κλινικά σχετικό.
  • Επαγωγείς του CYP3A4
    αμελητέα
    Δεν αναμένεται επίδραση στη φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη.
  • Ειδικές θεραπείες για την ΠΑΥ (ERA και αναστολείς PDE-5)
    παρακολούθηση
    30% χαμηλότερη έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη.
  • Αναστολείς μεταφορέων OATP (OATP1B1, OATP1B3), P-gp (λοπιναβίρη, ριτοναβίρη)
    αμελητέα
    Αύξηση της έκθεσης στο selexipag κατά περίπου 2 φορές, χωρίς αλλαγή στην έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη. Δεν κλινικά σχετικό.
  • Αντιπηκτικά (π.χ. ηπαρίνη, αντιπηκτικά τύπου κουµαρίνης) ή αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων
    αμελητέα
    Δεν ανιχνεύθηκε αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας. Δεν επηρεάζει τη φαρμακοδυναμική δράση της βαρφαρίνης.
  • Υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη)
    αμελητέα
    Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική μεταβολή στην έκθεση.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ορμονικά αντισυλληπτικά
    αμελητέα
    Δεν αναμένεται μειωμένη αποτελεσματικότητα.
sick
SPC-UPTRAVI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Αίμα
  • Αναιμία
  • Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
Ενδοκρινικό
  • Υπερθυρεοειδισμός
Εργαστηριακές
  • Μειωμένη ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
  • Μειωμένο σωματικό βάρος
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
Καρδιά
  • Φλεβοκομβική ταχυκαρδία
Αγγειακές
  • Εξάψεις
  • Υπόταση
Αναπνευστικό
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
  • Ρινική συμφόρηση
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Κοιλιακό άλγος
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Κνίδωση
  • Ερύθημα
Μυοσκελετικό
  • Πόνος στη γνάθο
  • Μυαλγία
  • Αρθραλγία
  • Πόνος στα άκρα
Γενικές
  • Πόνος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάψεις
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Μυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Πόνος στα άκρα
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Πόνος στη γνάθο
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
    Αίμα
    Συχνές
  • Μειωμένη ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Μειωμένο σωματικό βάρος
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Πόνος
    Γενικές
    Συχνές
  • Ρινική συμφόρηση
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Υπερθυρεοειδισμός
    Ενδοκρινικό
    Συχνές
  • Υπόταση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Φλεβοκομβική ταχυκαρδία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Ερύθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Κνίδωση
    Δέρμα
    Όχι συχνές
pregnant_woman
SPC-UPTRAVI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Αποφεύγεται
    Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του selexipag στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην αναπαραγωγική τοξικότητα. Το selexipag και ο κύριος μεταβολίτης του κατέδειξαν 20 έως 80 φορές χαμηλότερη δραστικότητα στον υποδοχέα προστακυκλίνης (IP) in vitro για τα είδη ζώων που χρησιμοποιήθηκαν στις δοκιμές αναπαραγωγικής τοξικότητας σε σύγκριση με τους ανθρώπους. Συνεπώς, τα περιθώρια ασφάλειας για πιθανές επιδράσεις μέσω του υποδοχέα IP στην αναπαραγωγή είναι αντιστοίχως χαμηλότερα απ’ ό,τι για τις μη σχετιζόμενες με τον υποδοχέα IP επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Επίσης, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με selexipag (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Δεν είναι γνωστό εάν το selexipag ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους, το selexipag ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Σε μελέτες με αρουραίους, το selexipag σε υψηλές δόσεις προκάλεσε παροδικές διαταραχές σε οιστρικούς κύκλους οι οποίες δεν επηρέασαν τη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η σχετικότητα για ανθρώπους δεν είναι γνωστή.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η σελεξιπάγη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα προσταγlandiνης (IP, γνωστός και ως PGI2). Τα βασικά χαρακτηριστικά της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης περιλαμβάνουν τη μείωση της προσταγlandiνης και της συνθάσης…
monitor_heart
SPC-UPTRAVI

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων εκτός της ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC27 ### Μηχανισμός δράσης Το selexipag είναι ένας επιλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα προστακυκλίνης (IP), διακριτός από την…
biotech
SPC-UPTRAVI

Φαρμακοκινητική

expand_more
Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του έχει μελετηθεί κυρίως σε υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του, μετά τη χορήγηση μίας ή πολλαπλών δόσεων, ήταν ανάλογη της δόσης έως τη μία δόση των 800…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η σελεξιπάγη αποδίδει τον ενεργό μεταβολίτη της μέσω υδρόλυσης της ακετυλοσουλφοναμίδης από το ένζυμο ηπατική καρβοξυλεστέραση 1 (hepatic carboxylesterase 1). Ο οξειδωτικός μεταβολισμός που καταλύεται από CYP3A4 και CYP2C8 οδηγεί σε…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από από του στόματος χορήγηση, μέγιστες συγκεντρώσεις της σελεξιπάγης και του μεταβολίτη της παρατηρήθηκαν ότι επιτυγχάνονται σε 1-3 και 3-4 ώρες, αντίστοιχα. Η απορρόφηση επηρεάστηκε δυσμενώς παρουσία τροφής,…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Θυρεοειδική λειτουργία endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες — Παρουσία σημείων ή συμπτωμάτων υπερθυρεοειδισμού
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-UPTRAVI
expand_more

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται αποκλειστικά από γιατρό με πείρα στη θεραπεία της ΠΑΥ.

Δοσολογία

Τιτλοποίηση ατομικής δόσης

Κάθε ασθενής πρέπει να τιτλοποιείται ανοδικά στην ανώτερη ατομική ανεκτή δόση, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από χορήγηση 200 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως σε χορήγηση 1.600 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (ατομική δόση συντήρησης).

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως και διάστημα περίπου 12 ωρών μεταξύ των δόσεων. Η δόση αυξάνεται κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, συνήθως ανά διαστήματα μίας εβδομάδας. Κατά την έναρξη της θεραπείας και σε κάθε ανοδική τιτλοποίηση συνιστάται η λήψη της πρώτης δόσης το βράδυ.

Ενδέχεται να εμφανιστούν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την τιτλοποίηση δόσεων που αντικατοπτρίζουν τον τρόπο δράσης του selexipag (όπως κεφαλαλγία, διάρροια, ναυτία και έμετος, πόνος στη γνάθο, μυαλγία, πόνος στα άκρα, αρθραλγία και εξάψεις). Είναι συνήθως παροδικές ή αντιμετωπίζονται με συμπτωματική θεραπεία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ωστόσο, εάν ο ασθενής φτάσει σε μη ανεκτή δόση, η δόση πρέπει να μειωθεί στο προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο.

Σε ασθενείς στους οποίους η ανοδική τιτλοποίηση περιορίστηκε για λόγους άλλους από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αντικατοπτρίζουν τον τρόπο δράσης του selexipag, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας δεύτερης προσπάθειας ανοδικής τιτλοποίησης στην ανώτερη ατομική ανεκτή δόση, με μέγιστη δόση τα 1.600 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως.

Ατομική δόση συντήρησης

Η ανώτερη ανεκτή δόση που επιτεύχθηκε κατά την τιτλοποίηση δόσης πρέπει να διατηρηθεί. Εάν με την πάροδο του χρόνου, η θεραπεία με μια δεδομένη δόση αποβεί λιγότερο ανεκτή, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συμπτωματικής θεραπείας ή/και μείωσης της δόσης στην επόμενη χαμηλότερη δόση.

Διακοπή και οριστική διακοπή

Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν. Η παραλειπόμενη δόση δεν πρέπει να ληφθεί εάν η λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης είναι εντός περίπου 6 ωρών.

Εάν η θεραπεία παραλειφθεί για 3 ημέρες ή περισσότερο, η χορήγηση του Uptravi πρέπει να ξεκινήσει πάλι από τη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιηθεί ανοδικά.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά την απότομη οριστική διακοπή του selexipag σε ασθενείς με ΠΑΥ. Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις οξείας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων.

Ωστόσο, εάν αποφασιστεί η διακοπή της θεραπείας με Uptravi, αυτή πρέπει να γίνει βαθμιαία ενώ γίνεται εισαγωγή σε κάποια εναλλακτική θεραπεία.

Προσαρμογή της δόσης με ταυτόχρονη χορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP2C8

Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. κλοπιδογρέλη, δεφερασιρόξη και τεριφλουνομίδη), μειώνετε τη δοσολογία του Uptravi σε μία φορά ημερησίως. Εάν η θεραπεία δεν γίνεται καλά ανεκτή σε συγκεκριμένη δόση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συμπτωματικής θεραπείας ή/και μείωσης της δόσης στην επόμενη χαμηλότερη δόση. Επαναφέρετε τη συχνότητα της δοσολογίας του Uptravi σε δύο φορές ημερησίως μετά τη διακοπή της ταυτόχρονης χορήγησης μέτριου αναστολέα του CYP2C8 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος για τους ηλικιωμένους (βλ. Φαρμακοκινητικές). Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, επομένως το Uptravi πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική ανεπάρκεια

Το selexipag δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Για ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η δόση έναρξης της θεραπείας πρέπει να είναι 200 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως και να αυξάνεται ανά διαστήματα μίας εβδομάδας κατά 200 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως, έως ότου παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες που αντικατοπτρίζουν τον τρόπο δράσης του selexipag και δεν είναι ανεκτές ή δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν ιατρικά. Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος για ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Α σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh).

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Δεν απαιτείται αλλαγή στη δόση έναρξης για ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 mL/λεπτό/1,73 m2). Η τιτλοποίηση δόσης πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του selexipag σε παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν συνιστάται η χορήγηση του selexipag στον παιδιατρικό πληθυσμό. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αυξημένο κίνδυνο εγκολεασμού, ωστόσο είναι άγνωστη η κλινική σχετικότητα των ευρημάτων αυτών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Τρόπος χορήγησης

Χρήση από το στόμα.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα το πρωί και το βράδυ. Για τη βελτίωση της ανεκτικότητας, συνιστάται η λήψη του Uptravi με φαγητό και, κατά την έναρξη κάθε φάσης ανοδικής τιτλοποίησης, η πρώτη αυξημένη δόση να λαμβάνεται το βράδυ.

Τα δισκία δεν πρέπει να διαχωρίζονται, να συνθλίβονται ή να μασώνται, και πρέπει να καταπίνονται με νερό.

Πρέπει να ζητηθεί από ασθενείς με κακή όραση ή ασθενείς που είναι τυφλοί να ζητούν βοήθεια από άλλους για τη λήψη του Uptravi κατά την περίοδο τιτλοποίησης.

block

Αντενδείξεις

SPC-UPTRAVI
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Σοβαρή στεφανιαία νόσος ή ασταθής στηθάγχη.
  • Έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών.
  • Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.
  • Σοβαρές αρρυθμίες.
  • Αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλικό) εντός των τελευταίων 3 μηνών.
  • Συγγενείς ή επίκτητες βαλβιδικές παθήσεις με κλινικά σχετικές διαταραχές μυοκαρδιακής λειτουργίας που δεν σχετίζονται με πνευμονική υπέρταση.
  • Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP2C8 (π.χ., γεμφιβροζίλη, βλ. Αλληλεπιδράσεις).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-UPTRAVI
expand_more

Υπόταση

Το selexipag έχει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες οι οποίες ενδεχομένως να οδηγήσουν σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Πριν τη συνταγογράφηση του Uptravi, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά εάν ασθενείς με κάποιες υποκείμενες παθήσεις ενδέχεται να επηρεαστούν αρνητικά από την αγγειοδιασταλτική δράση (π.χ. ασθενείς που ακολουθούν αντιυπερτασική θεραπεία ή ασθενείς με υπόταση στην ανάπαυση, υποογκαιμία, σοβαρή απόφραξη του χώρου εκροής της αριστερής κοιλίας ή δυσλειτουργία αυτόνομου νευρικού συστήματος) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Υπερθυρεοειδισμός

Έχει παρατηρηθεί υπερθυρεοειδισμός με το Uptravi. Εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας συνιστώνται ως ενδείκνυται κλινικά σε περίπτωση παρουσίας σημείων ή συμπτωμάτων υπερθυρεοειδισμού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος

Περιπτώσεις πνευμονικού οιδήματος έχουν αναφερθεί με αγγειοδιασταλτικά (κυρίως με προστακυκλίνες) όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσο. Συνεπώς, εάν εμφανιστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος όταν το Uptravi χορηγηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ, πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Εάν επιβεβαιωθεί, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με το selexipag σε ασθενείς άνω των 75 ετών, επομένως, το Uptravi πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με το selexipag σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), επομένως η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται στους ασθενείς αυτούς. Η έκθεση στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του αυξάνεται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) (βλ. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, το Uptravi πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2), απαιτείται προσοχή κατά την τιτλοποίηση της δόσης. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Uptravi σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες), επομένως το Uptravi δεν πρέπει να χορηγείται στους ασθενείς αυτούς.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη ενόσω λαμβάνουν selexipag (βλ. Κύηση και γαλουχία).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-UPTRAVI
expand_more

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο selexipag

Το selexipag υδρολύεται στον ενεργό μεταβολίτη του από καρβοξυλεστεράσες (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του υπόκεινται σε οξειδωτικό μεταβολισμό κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερη έκταση από το CYP3A4. Η γλυκουρονιδίωση του ενεργού μεταβολίτη καταλύεται από τα UGT1A3 και UGT2B7. Το selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του αποτελούν υποστρώματα των OATP1B1 και OATP1B3. Το selexipag αποτελεί ασθενές υπόστρωμα της αντλίας εκροής του P-gp. Ο ενεργός μεταβολίτης αποτελεί ασθενές υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP).

Η φαρμακοκινητική του selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του δεν επηρεάζονται από τη βαρφαρίνη.

Αναστολείς του CYP2C8

Υπό την παρουσία 600 mg γεμφιβροζίλης, χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C8, η έκθεση στο selexipag αυξήθηκε περίπου κατά 2 φορές, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη, ο οποίος συνεισφέρει κατά κύριο λόγο στην αποτελεσματικότητα, αυξήθηκε περίπου κατά 11 φορές. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Uptravi με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 (π.χ., γεμφιβροζίλη) αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Uptravi με κλοπιδογρέλη (δόση έναρξης 300 mg ή δόση συντήρησης 75 mg μία φορά ημερησίως), ενός μέτριου αναστολέα του CYP2C8, δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκθεση στο selexipag, αλλά αύξησε την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη κατά περίπου 2,2 και 2,7 φορές μετά τη δόση έναρξης και τη δόση συντήρησης, αντιστοίχως. Η συχνότητα δοσολογίας του Uptravi θα πρέπει να μειώνεται σε μία ημερησίως όταν αυτό συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. κλοπιδογρέλη, δεφερασιρόξη και τεριφλουνομίδη). Θα πρέπει να επαναφέρετε τη συχνότητα δοσολογίας του Uptravi σε δύο φορές ημερησίως μετά τη διακοπή της συγχορήγησης μέτριου αναστολέα του CYP2C8 (βλ. Δοσολογία).

Επαγωγείς του CYP2C8

Υπό την παρουσία 600 mg ριφαμπικίνης, χορηγούμενης μία φορά την ημέρα, ενός επαγωγέα του CYP2C8 (και των ενζύμων UGT), δεν μεταβλήθηκε η έκθεση στο selexipag, ενώ μειώθηκε κατά το ήμισυ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη. Μπορεί να απαιτηθεί η προσαρμογή της δόσης του selexipag με ταυτόχρονη χορήγηση επαγωγέων του CYP2C8 (π.χ., ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη).

Αναστολείς των UGT1A3 και UGT2B7

Δεν έχει μελετηθεί η δράση ισχυρών αναστολέων των UGT1A3 και UGT2B7 (βαλπροϊκό οξύ, προβενεσίδη και φλουκοναζόλη) στην έκθεση στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων παράλληλα με το Uptravi. Δεν πρέπει να αποκλειστεί πιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με δυνατούς αναστολείς των UGT1A3 και UGT2B7.

Αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4

Κατά την παρουσία 400 mg/100 mg λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, ενός δυνατού αναστολέα του CYP3A4, δύο φορές ημερησίως, η έκθεση στο selexipag αυξήθηκε περίπου κατά 2 φορές, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του selexipag δεν άλλαξε. Δεδομένης της κατά 37 φορές υψηλότερης δραστικότητας του ενεργού μεταβολίτη, η επίπτωση αυτή δεν είναι κλινικά σχετική. Καθώς ένας δυνατός αναστολέας του CYP3A4 δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη, γεγονός που καταδεικνύει ότι η οδός CYP3A4 δεν είναι σημαντική στην αποβολή του ενεργού μεταβολίτη, δεν αναμένεται επίδραση των επαγωγέων του CYP3A4 στη φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη.

Ειδικές θεραπείες για την ΠΑΥ

Κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με ΠΑΥ, η χρήση selexipag σε συνδυασμό με ERA και αναστολέα PDE-5 οδήγησε σε 30% χαμηλότερη έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη.

Αναστολείς μεταφορέων (λοπιναβίρη/ριτοναβίρη)

Κατά την παρουσία 400 mg/100 mg λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, ενός δυνατού αναστολέα των OATP (OATP1B1 και OATP1B3) και P-gp, δύο φορές ημερησίως, η έκθεση στο selexipag αυξήθηκε περίπου κατά 2 φορές, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη του selexipag δεν άλλαξε. Δεδομένου ότι το μεγαλύτερο μέρος της φαρμακολογικής επίδρασης επιτελείται από τον ενεργό μεταβολίτη, η επίπτωση αυτή δεν είναι κλινικά σχετική.

Επίδραση του selexipag σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του δεν αναστέλλουν ούτε επάγουν τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 και τις πρωτεΐνες μεταφοράς σε κλινικά σχετικές περιεκτικότητες.

Αντιπηκτικά ή αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων

Το selexipag αποτελεί in vitro αναστολέα συγκόλλησης αιμοπεταλίων. Κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με ΠΑΥ, δεν ανιχνεύθηκε αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας με το selexipag σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, ακόμη και όταν το selexipag χορηγούνταν με αντιπηκτικά (όπως ηπαρίνη, αντιπηκτικά τύπου κουµαρίνης) ή με αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων. Σε μελέτη σε υγιή άτομα, το selexipag (400 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως) δεν άλλαξε την έκθεση στην S-βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9) ή την R-βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP3A4) μετά τη χορήγηση μίας δόσης 20 mg βαρφαρίνης. Το selexipag δεν επηρέασε τη φαρμακοδυναμική δράση της βαρφαρίνης στον διεθνή κανονικοποιημένο λόγο.

Μιδαζολάμη

Σε σταθερή κατάσταση μετά από ανοδική τιτλοποίηση έως τα 1.600 μικρογραμμάρια selexipag δύο φορές ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική μεταβολή στην έκθεση στη μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο εντερικό και ηπατικό υπόστρωμα του CYP3A4, ή στο μεταβολίτη της, την 1-υδροξυμιδαζολάμη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης του selexipag με υποστρώματα του CYP3A4.

Ορμονικά αντισυλληπτικά

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με ορμονικά αντισυλληπτικά. Καθώς το selexipag δεν επηρεάζει την έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4 μιδαζολάμη και R-βαρφαρίνη ή την S-βαρφαρίνη του υποστρώματος CYP2C9, δεν αναμένεται μειωμένη αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-UPTRAVI
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, διάρροια, ναυτία και έμετος, πόνος στη γνάθο, μυαλγία, πόνος στα άκρα, αρθραλγία και εξάψεις. Οι ενέργειες αυτές είναι πιο συχνές κατά τη φάση ανοδικής τιτλοποίησης. Η πλειονότητα των ενεργειών αυτών είναι ήπιας έως μέτριας έντασης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Η ασφάλεια του selexipag αξιολογήθηκε σε μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 στην οποία είχαν ενταχθεί 1.156 ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 76,4 εβδομάδες (διάμεση τιμή 70,7 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν selexipag έναντι 71,2 εβδομάδων (διάμεση τιμή 63,7 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η έκθεση στο selexipag ήταν έως 4,2 έτη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ελήφθησαν από τη βασική κλινική μελέτη παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με βάση τη συχνότητα εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος (SOC) και παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Αναιμία, Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Υπερθυρεοειδισμός, Μειωμένη ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μειωμένη όρεξη, Μειωμένο σωματικό βάρος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία*
Καρδιακές διαταραχές Φλεβοκομβική ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές Εξάψεις* Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Ρινοφαρυγγίτιδα (μη λοιμώδους προέλευσης), Ρινική συμφόρηση
Διαταραχές του γαστρεντερικού Διάρροια*, Έμετος*, Ναυτία* Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημα, Κνίδωση, Ερύθημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πόνος στη γνάθο*, Μυαλγία*, Αρθραλγία*, Πόνος στα άκρα*
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πόνος

*Βλ. παρακάτω, Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Φαρμακολογικές επιδράσεις που σχετίζονται με την τιτλοποίηση και τη θεραπεία συντήρησης

Έχουν παρατηρηθεί συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τον τρόπο δράσης του selexipag, ιδιαίτερα κατά τη φάση της ατομικής τιτλοποίησης της δόσης, και παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την προστακυκλίνη Τιτλοποίηση Selexipag Εικονικό φάρμακο Συντήρηση Selexipag Εικονικό φάρμακο
Κεφαλαλγία 64% 28% 40% 20%
Διάρροια 36% 12% 30% 13%
Ναυτία 29% 13% 20% 10%
Πόνος στη γνάθο 26% 4% 21% 4%
Μυαλγία 15% 5% 9% 3%
Πόνος στα άκρα 14% 5% 13% 6%
Έμετος 14% 4% 8% 6%
Εξάψεις 11% 4% 10% 3%
Αρθραλγία 7% 5% 9% 5%

Οι ενέργειες αυτές είναι συνήθως παροδικές ή αντιμετωπίζονται με συμπτωματική θεραπεία. Το 7,5% των ασθενών που λάμβαναν selexipag διέκοψαν τη θεραπεία λόγω αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Το κατά προσέγγιση ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών που ήταν σοβαρές ήταν 2,3% για την ομάδα του selexipag και 0,5% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην κλινική πρακτική, έχει παρατηρηθεί ότι τα γαστρεντερικά περιστατικά ανταποκρίνονται σε αντιδιαρροϊκά, αντιεμετικά, και φαρμακευτικά προϊόντα κατά της ναυτίας ή/και φαρμακευτικά προϊόντα για λειτουργικές γαστρεντερικές διαταραχές. Περιστατικά που σχετίζονται με πόνο συχνά αντιμετωπίζονται με αναλγητικά (όπως παρακεταμόλη).

Μείωση αιμοσφαιρίνης

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 για ασθενείς με ΠΑΥ, οι μέσες απόλυτες αλλαγές σε αιμοσφαιρίνη κατά τις τακτικές επισκέψεις σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς κυμαίνονταν από -0,34 έως -0,02 g/dL για την ομάδα selexipag, έναντι -0,05 έως 0,25 g/dL για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μια μείωση από την τιμή αναφοράς στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης έως κάτω του 10 g/dL αναφέρθηκε στο 8,6% των ασθενών που ελάμβαναν selexipag και στο 5,0% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 για ασθενείς με ΠΑΥ, αναφέρθηκε υπερθυρεοειδισμός στο 1,6% των ασθενών στην ομάδα selexipag, σε σύγκριση με κανένα περιστατικό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μια μείωση (έως -0,3 MU/L από την μέση τιμή αναφοράς του 2,5 MU/L) στη μέση τιμή της ορμόνης διέγερσης του θυρεοειδούς παρατηρήθηκε στις περισσότερες επισκέψεις της ομάδα selexipag. Μικρή αλλαγή στις μέσες τιμές εμφανίστηκε στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν μέσες αλλαγές στη τριιωδοθυρονίνη και τη θυροξίνη σε καμία από τις ομάδες.

Αύξηση καρδιακού ρυθμού

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 για ασθενείς με ΠΑΥ, παρατηρήθηκε παροδική αύξηση στον μέσο καρδιακό ρυθμό της τάξης των 3-4 bpm 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η ηλεκτροκαρδιογραφική εξέταση κατέδειξε φλεβοκομβική ταχυκαρδία στο 11,3% των ασθενών στην ομάδα selexipag έναντι 8,8% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Υπόταση

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με ΠΑΥ, υπόταση αναφέρθηκε στο 5,8% των ασθενών στην ομάδα του selexipag σε σύγκριση με 3,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι μέσες απόλυτες μεταβολές στη συστολική αρτηριακή πίεση στις τακτικές επισκέψεις σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης κυμαίνονταν από -2,0 έως -1,5 mmHg στην ομάδα του selexipag σε σύγκριση με -1,3 έως 0,0 mmHg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στη διαστολική αρτηριακή πίεση κυμαίνονταν από -1,6 έως -0,1 mmHg στην ομάδα του selexipag σε σύγκριση με -1,1 έως 0,3 mmHg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε τιμή κάτω από 90 mmHg καταγράφηκε για το 9,7% των ασθενών στην ομάδα του selexipag σε σύγκριση με το 6,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μακροχρόνια Ασφάλεια

Από τους 1.156 ασθενείς που συμμετείχαν στην βασική μελέτη, οι 709 ασθενείς εισήχθησαν σε μία μακράς διάρκειας ανοικτού τύπου μελέτη επέκτασης (330 ασθενείς που συνέχισαν το selexipag από την μελέτη GRIPHON και 379 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην GRIPHON και μεταπήδησαν σε selexipag). Η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με selexipag για μία διάμεση διάρκεια 30,5 μηνών και για μέγιστη έως και 103 μήνες επέδειξε ένα προφίλ ασφάλειας παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στη βασική κλινική μελέτη που περιγράφεται παραπάνω.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-UPTRAVI
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με selexipag (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του selexipag στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην αναπαραγωγική τοξικότητα. Το selexipag και ο κύριος μεταβολίτης του κατέδειξαν 20 έως 80 φορές χαμηλότερη δραστικότητα στον υποδοχέα προστακυκλίνης (IP) in vitro για τα είδη ζώων που χρησιμοποιήθηκαν στις δοκιμές αναπαραγωγικής τοξικότητας σε σύγκριση με τους ανθρώπους. Συνεπώς, τα περιθώρια ασφάλειας για πιθανές επιδράσεις μέσω του υποδοχέα IP στην αναπαραγωγή είναι αντιστοίχως χαμηλότερα απ’ ό,τι για τις μη σχετιζόμενες με τον υποδοχέα IP επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Uptravi δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το selexipag ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους, το selexipag ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Uptravi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Σε μελέτες με αρουραίους, το selexipag σε υψηλές δόσεις προκάλεσε παροδικές διαταραχές σε οιστρικούς κύκλους οι οποίες δεν επηρέασαν τη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η σχετικότητα για ανθρώπους δεν είναι γνωστή.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-UPTRAVI
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων εκτός της ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC27

Μηχανισμός δράσης

Το selexipag είναι ένας επιλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα προστακυκλίνης (IP), διακριτός από την προστακυκλίνη και τα ανάλογά της. Το selexipag υδρολύεται από καρβοξυλεστεράσες ώστε να παραχθεί ο ενεργός μεταβολίτης του, ο οποίος είναι περίπου 37 φορές πιο δραστικός από το selexipag. Το selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του είναι αγωνιστές του υποδοχέα IP με υψηλή συγγένεια και με υψηλή επιλεκτικότητα όσον αφορά τον υποδοχέα IP έναντι άλλων υποδοχέων προστανοειδών (EP1-EP4, DP, FP και TP). Η επιλεκτικότητα έναντι των EP1, EP3, FP και TP είναι σημαντική καθώς πρόκειται για εξαιρετικά διακριτούς υποδοχείς με συσταλτική δράση επί της γαστρεντερικής οδού και των αιμοφόρων αγγείων. Η επιλεκτικότητα έναντι των EP2, EP4, και DP1 είναι σημαντική καθώς οι υποδοχείς αυτοί επιφέρουν ανοσοκατασταλτικές επιπτώσεις.

Η διέγερση του υποδοχέα ΙΡ από το selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του οδηγεί σε αγγειοδιασταλτική, καθώς και σε αντιπολλαπλασιαστική και αντι-ινωτική δράση. Το selexipag εμποδίζει την καρδιακή και πνευμονική αναδιαμόρφωση σε μοντέλο αρουραίου με ΠΑΥ και προκαλεί αναλογικές μειώσεις της πνευμονικής και περιφερικής πίεσης, γεγονός που καταδεικνύει πως η περιφερική αγγειοδιαστολή αντικατοπτρίζει την πνευμονική φαρμακοδυναμική αποτελεσματικότητα. Το selexipag δεν προκαλεί in vitro απευαισθητοποίηση του υποδοχέα IP, ούτε ταχυφυλαξία σε μοντέλα αρουραίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σε διεξοδική μελέτη QT σε υγιή άτομα, επαναλαμβανόμενες δόσεις 800 και 1.600 μικρογραμμαρίων selexipag δύο φορές ημερησίως δεν είχαν επίπτωση στην καρδιακή επαναπόλωση (διάστημα QTc) ή αγωγιμότητα (διαστήματα PR και QRS) και είχαν ήπια επιταχυντική επίπτωση στον καρδιακό ρυθμό (η διορθωμένη με εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη στην τιμή αναφοράς αύξηση του καρδιακού ρυθμού έφτασε τα 6-7 bpm 1,5-3 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης 800 μικρογραμμαρίων selexipag και τα 9-10 bpm κατά το ίδιο χρονικό διάστημα μετά τη χορήγηση 1.600 μικρογραμμαρίων selexipag).

Παράγοντες πήξης

Στις μελέτες Φάσης 1 και 2, παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση στα επίπεδα του παράγοντα von Willebrand (vWF) στο πλάσμα με το selexipag. Οι τιμές vWF παρέμειναν πάνω από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους.

Πνευμονική αιμοδυναμική

Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης 2 αξιολόγησε τις αιμοδυναμικές μεταβλητές έπειτα από 17 εβδομάδες θεραπείας σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ έως ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, που λάμβαναν ταυτόχρονα ERA ή/και αναστολείς PDE-5. Οι ασθενείς στους οποίους έγινε τιτλοποίηση του selexipag σε ατομική ανεκτή δόση (αύξηση κατά 200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως έως τα 800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, Ν=33) πέτυχαν στατιστικά σημαντική μέση μείωση της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης της τάξης του 30,3% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: -44,7%, -12,2%, p = 0,0045) και αύξηση του καρδιακού δείκτη (μέσο θεραπευτικό αποτέλεσμα) της τάξης του 0,48 L/λεπτό/m2 (95% CI: 0,13, 0,83) έναντι του εικονικού φαρμάκου (N = 10).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ΠΑΥ

Την επίδραση του selexipag στην εξέλιξη της ΠΑΥ κατέδειξε μια πολυκεντρική, μακροχρόνια (μέγιστη διάρκεια έκθεσης περίπου 4,2 έτη), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων-ομάδων Φάσης 3 που βασιζόταν στην εκδήλωση συμβάντων, σε 1.156 ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ (λειτουργική κατηγορία I έως IV κατά ΠΟΥ). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εικονικό φάρμακο (Ν = 582) είτε σε selexipag (Ν = 574) δύο φορές ημερησίως. Η δόση αυξανόταν ανά διαστήματα μίας εβδομάδας κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, ώστε να καθοριστεί η ατομική δόση συντήρησης (200-1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως).

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ενός συμβάντος νοσηρότητας ή θνησιμότητας μέχρι το τέλος της θεραπείας, που ορίστηκε ως σύνθετο σημείο θανάτου (από οποιαδήποτε αιτία), ή νοσηλεία λόγω ΠΑΥ, ή εξέλιξη ΠΑΥ που οδήγησε σε ανάγκη για μεταμόσχευση πνευμόνων ή κολπική διαφραγματοστομία με μπαλόνι, ή έναρξη παρεντερικής θεραπείας με προστανοειδή ή χρόνια οξυγονοθεραπεία, ή άλλα περιστατικά εξέλιξης της νόσου (ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙ ή ΙΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς) που επιβεβαιώθηκαν από τη μείωση της βάδισης 6 λεπτών (6MWD) από την τιμή αναφοράς (≥ 15%) και την επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ ή (ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ ή IV κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς) που επιβεβαιώθηκαν από τη μείωση της 6MWD από την τιμή αναφοράς (≥ 15%) και την ανάγκη συμπληρωματικής θεραπείας ειδικής για την ΠΑΥ.

Όλα τα συμβάντα επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη επιστημονική επιτροπή αξιολόγησης, η οποία δεν γνώριζε την κατανομή της θεραπείας στους ασθενείς.

Η μέση ηλικία ήταν 48,1 έτη (εύρος 18-80 έτη), με την πλειονότητα των ασθενών να είναι καυκάσιοι (65,0%) και γυναίκες (79,8%). Το 17,9% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών και το 1,1% ήταν ≥ 75 ετών. Περίπου το 1%, 46%, 53% και 1% των ασθενών ανήκαν σε λειτουργική κατηγορία Ι, II, III και IV κατά ΠΟΥ, αντίστοιχα, κατά την περίοδο αναφοράς.

Η ιδιοπαθής ή η κληρονομική ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (58%), κατόπιν η ΠΑΥ λόγω διαταραχών του συνδετικού ιστού (29%), η ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (10%) και η ΠΑΥ που σχετίζεται με άλλες αιτίες (ναρκωτικά και τοξίνες [2%] και HIV [1%]).

Κατά την περίοδο αναφοράς, η πλειονότητα των εγγεγραμμένων ασθενών (80%) λάμβανε μια σταθερή δόση ειδικής θεραπείας για την ΠΑΥ, είτε με ERA (15%), είτε με αναστολέα PDE-5 (32%), είτε με ERA και αναστολέα PDE-5 (32%).

Η συνολική διάμεση διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας ήταν 63,7 εβδομάδες για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και 70,7 εβδομάδες για την ομάδα selexipag. Το 23% των ασθενών που λάμβανε selexipag πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 200-400 μικρογραμμαρίων, το 31% πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 600-1.000 μικρογραμμαρίων και το 43% πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 1.200-1.600 μικρογραμμαρίων.

Η θεραπεία με 200-1.600 μικρογραμμάρια selexipag δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε 40% μείωση (λόγος κινδύνου [HR] 0,60, 99% CI: 0,46, 0,78, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς < 0,0001) της εμφάνισης συμβάντων νοσηρότητας ή θνησιμότητας έως 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1). Η ευεργετική επίδραση του selexipag κυρίως αποδόθηκε σε μείωση της νοσηλείας λόγω ΠΑΥ και μείωση των άλλων συμβάντων εξέλιξης της νόσου (Πίνακας 1).

Σχήμα 1

Εκτιμήσεις Kaplan-Meier του πρώτου συμβάντος νοσηρότητας-θνησιμότητας

Πίνακας 1

Περίληψη συμβάντων έκβασης

Τελικά σημεία & στατιστικά στοιχεία Εικονικό φάρμακο (Ν=582) Selexipag (Ν=574) Σχετική μείωση κινδύνου Απόλυτη μείωση κινδύνου HR (99% CI) Τιμή p
Συμβάν νοσηρότητας-θνησιμότηταςa 58,3% 41,8% 16,5% 40% (22%, 54%) 0,60 (0,46, 0,78) < 0,0001
Νοσηλεία λόγω ΠΑΥβ 109 (18,7%) 78 (13,6%) 5,1% 33% (2%, 54%) 0,67 (0,46, 0,98) 0,04
Εξέλιξη της νόσουβ 100 (17,2%) 38 (6,6%) 10,6% 64% (41%, 78%) 0,36 (0,22, 0,59) < 0,0001
Έναρξη i.v./s.c. προστανοειδών ή οξυγονοθεραπείαβ,γ 15 (2,6%) 11 (1,9%) 0,7% 32% (-90%, 76%) 0,68 (0,24, 1,90) 0,53
Θάνατος έως την EOT + 7 ημέρεςδ 37 (6,4%) 46 (8,0%) -1,7% -17% (-107%, 34%) 1,17 (0,66, 2,07) 0,77
Θάνατος έως τον τερματισμό της μελέτηςδ 105 (18,0%) 100 (17,4%) 0,6% 3% (-39%, 32%) 0,97 (0,68, 1,39) 0,42

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, EOT = λήξη της θεραπείας, HR = λόγος κινδύνου, i.v. = ενδοφλέβια, ΠΑΥ = πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, s.c. = υποδόρια.

a % των ασθενών με συμβάν στους 36 μήνες = 100 × (1 - εκτίμηση Kaplan-Meier). Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Μη διαστρωματωμένη τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς

β % των ασθενών με συμβάν που αποτελούσε μέρος του κύριου τελικού σημείου έως την ΕΟΤ + 7 ημέρες. Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με τη μέθοδο Aalen Johansen. Αμφίπλευρη τιμή p βάσει του τεστ Gray

γ Περιλαμβάνει την «Ανάγκη για μεταμόσχευση πνευμόνων ή κολπική διαφραγματοστομία» (1 ασθενής που λάμβανε selexipag και 2 που λάμβαναν εικονικό φάρμακο)

δ % των ασθενών με συμβάν έως την ΕΟΤ + 7 ημέρες ή έως και τον τερματισμό της μελέτης. Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Μη διαστρωματωμένη τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς

Η αριθμητική αύξηση των θανάτων έως το τέλος της θεραπείας + 7 ημέρες αλλά όχι έως τον τερματισμό της μελέτης διερευνήθηκε περαιτέρω με χρήση μαθηματικού μοντέλου, το οποίο κατέδειξε ότι η ανισορροπία στους θανάτους είναι σύμφωνη με την υπόθεση της ουδέτερης επίδρασης στη θνησιμότητα λόγω ΠΑΥ και της μείωσης των μη θανατηφόρων συμβάντων.

Η παρατηρηθείσα επίδραση του selexipag έναντι του εικονικού φαρμάκου στο κύριο τελικό σημείο ήταν ίδια για όλες τις ατομικές δόσεις συντήρησης, όπως αποδείχτηκε από τον λόγο κινδύνου για τις τρεις προκαθορισμένες κατηγορίες (0,60 για 200-400 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, 0,53 για 600-1.000 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως και 0,64 για 1.200-1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως), ο οποίος συμφωνούσε με τη συνολική θεραπευτική επίδραση (0,60).

Η αποτελεσματικότητα του selexipag στο κύριο τελικό σημείο ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής, αιτιολογίας, γεωγραφικής περιοχής, λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ και ως μονοθεραπεία, ή σε συνδυασμό με ERA ή με αναστολέα PDE-5, ή σε τριπλό συνδυασμό με ERA και με αναστολέα PDE-5.

Ο χρόνος έως τον θάνατο που σχετίζεται με ΠΑΥ ή τη νοσηλεία λόγω ΠΑΥ αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Ο κίνδυνος συμβάντος για αυτό το τελικό σημείο μειώθηκε κατά 30% στους ασθενείς που λάμβαναν selexipag σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,70, 99% CI: 0,50, 0,98, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς = 0,0031). Τα ποσοστά ασθενών με συμβάν κατά τον Μήνα 36 ήταν 28,9% και 41,3% για τις ομάδες selexipag και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, με απόλυτη μείωση κινδύνου 12,4%.

Ο αριθμός των ασθενών που αντιμετώπισαν, ως πρώτο συμβάν, θάνατο λόγω ΠΑΥ ή νοσηλεία λόγω ΠΑΥ έως το τέλος της θεραπείας ήταν 102 (17,8%) στην ομάδα selexipag και 137 (23,5%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Θάνατος λόγω ΠΑΥ ως παράγοντας του τελικού σημείου παρατηρήθηκε σε 16 (2,8%) ασθενείς που λάμβαναν selexipag και 14 (2,4%) ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Νοσηλεία λόγω ΠΑΥ παρατηρήθηκε σε 86 (15,0%) ασθενείς που λάμβαναν selexipag και 123 (21,1%) ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το selexipag μείωσε τον κίνδυνο νοσηλείας λόγω ΠΑΥ ως πρώτη έκβαση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς = 0,04).

Ο συνολικός αριθμός θανάτων από οποιαδήποτε αιτία έως τον τερματισμό της μελέτης ήταν 100 (17,4%) για την ομάδα selexipag και 105 (18,0%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Ο αριθμός θανάτων λόγω ΠΑΥ έως τον τερματισμό της μελέτης ήταν 70 (12,2%) για την ομάδα selexipag και 83 (14,3%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Συμπτωματικά τελικά σημεία

Η δυνατότητα άσκησης εκτιμήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Η διάμεση 6MWD κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 376 m (εύρος: 90-482 m) και 369 m (εύρος: 50-515 m) για τους ασθενείς που λάμβαναν selexipag και τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η θεραπεία με selexipag οδήγησε σε διορθωμένη με εικονικό φάρμακο διάμεση επίδραση στην 6MWD που μετρήθηκε στη χαμηλότερη συγκέντρωση (δηλ. περίπου 12 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) των 12 m κατά την Εβδομάδα 26 (99% CI: 1, 24 m, μονόπλευρη τιμή p = 0,0027). Σε ασθενείς χωρίς ταυτόχρονη θεραπεία ειδική για την ΠΑΥ, η διορθωμένη με εικονικό φάρμακο θεραπευτική επίδραση που μετρήθηκε στη χαμηλότερη συγκέντρωση ήταν 34 m (99% CI: 10, 63 m).

Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε για ένα υποσύνολο ασθενών στη μελέτη GRIPHON με τη χρήση του ερωτηματολογίου Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική θεραπευτική επίδραση από την περίοδο αναφοράς έως την Εβδομάδα 26.

Μακροχρόνια δεδομένα στην ΠΑΥ

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη βασική μελέτη (GRIPHON) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να ενταχθούν σε μία μακράς διάρκειας ανοικτού τύπου μελέτη επέκτασης. Συνολικά 574 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με selexipag στη μελέτη GRIPHON. Από αυτούς, 330 ασθενείς συνέχισαν την θεραπεία με selexipag στην ανοικτού τύπου μελέτη επέκτασης. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,5 χρόνια και η διάμεση έκθεση στο selexipag ήταν 3 χρόνια. Κατά την διάρκεια της παρακολούθησης, τουλάχιστον μία ακόμα φαρμακευτική αγωγή για την ΠΑΥ προστέθηκε στο selexipag στο 28,4% των ασθενών. Ωστόσο, το μεγαλύτερο μέρος της έκθεσης στην θεραπεία (86,3%) και στους 574 ασθενείς, συσσωρεύθηκε χωρίς την προσθήκη κάποιας νέας φαρμακευτικής αγωγής για την ΠΑΥ. Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την επιβίωση αυτών των 574 ασθενών στην GRIPHON και στην μακράς διάρκειας μελέτη επέκτασης στα 1, 2, 5 και 7 χρόνια ήταν 92%, 85%, 71% και 63%, αντίστοιχα. Η επιβίωση στα 1, 2, 5, και 7 χρόνια για 273 ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς της βασικής μελέτης ήταν 97%, 91%, 80% και 70% αντίστοιχα, και για 294 ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 88%, 80%, 62% και 56% αντίστοιχα. Δεδομένου ότι επιπρόσθετες θεραπείες για την ΠΑΥ ξεκίνησαν σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών και ότι δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου στην μελέτη επέκτασης, το όφελος του selexipag στην επιβίωση δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί από αυτά τα δεδομένα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Uptravi σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-UPTRAVI
expand_more

Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του έχει μελετηθεί κυρίως σε υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του, μετά τη χορήγηση μίας ή πολλαπλών δόσεων, ήταν ανάλογη της δόσης έως τη μία δόση των 800 μικρογραμμαρίων και τις πολλαπλές δόσεις μέχρι τα 1.800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων, συνθήκες σταθερής κατάστασης του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του επετεύχθησαν σε διάστημα 3 ημερών. Δεν σημειώθηκε συσσώρευση πλάσματος, είτε της μητρικής ένωσης είτε του ενεργού μεταβολίτη, έπειτα από χορήγηση πολλαπλής δόσης.

Σε υγιή άτομα, η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών στην έκθεση (περιοχή κάτω από την καμπύλη σε διάστημα μεταξύ δοσολογιών) σε σταθερή κατάσταση ήταν 43% και 39% για το selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη, αντίστοιχα. Η ενδοατομική μεταβλητότητα έκθεσης ήταν 24% και 19% για το selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη, αντίστοιχα.

Η έκθεση στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια για ασθενείς με ΠΑΥ και υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη σε ασθενείς με ΠΑΥ δεν επηρεάστηκε από τη βαρύτητα της νόσου και δεν άλλαξε με την πάροδο του χρόνου.

Απορρόφηση

Το selexipag απορροφάται γρήγορα και υδρολύεται στο ήπαρ από καρβοξυλεστεράσες στον ενεργό μεταβολίτη του.

Οι μέγιστες παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα έπειτα από χορήγηση από το στόμα επετεύχθησαν μέσα σε 1-3 ώρες και 3-4 ώρες, αντίστοιχα.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του selexipag σε ανθρώπους είναι περίπου 49%. Αυτό οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στην επίδραση κατά την πρώτη δίοδο του selexipag, καθώς οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα είναι παρόμοιες μετά από την ίδια ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση δόσης.

Παρουσία φαγητού, η έκθεση στο selexipag έπειτα από μία δόση 400 μικρογραμμαρίων αυξήθηκε κατά 10% σε καυκάσιους ασθενείς και μειώθηκε κατά 15% σε Ιάπωνες ασθενείς, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 27% (καυκάσιοι ασθενείς) και 12% (Ιάπωνες ασθενείς).

Περισσότεροι ασθενείς ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας παρά σε κατάσταση λήψης τροφής.

Κατανομή

Το selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του δεσμεύονται ιδιαίτερα με πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 99% συνολικά, και στον ίδιο βαθμό με τη λευκωματίνη και την άλφα 1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη). Ο όγκος κατανομής του selexipag σε σταθερή κατάσταση είναι 11,7 L.

Βιομετασχηματισμός

Το selexipag υδρολύεται στον ενεργό μεταβολίτη του στο ήπαρ και το έντερο από καρβοξυλεστεράσες. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός που καταλύεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερη έκταση από το CYP3A4 οδηγεί σε δημιουργία υδροξυλιωμένων και από-αλκυλιωμένων προϊόντων. Τα UGT1A3 και UGT2B7 εμπλέπονται στη γλυκουρονιδίωση του ενεργού μεταβολίτη.

Εκτός από τον ενεργό μεταβολίτη, κανένας από τους μεταβολίτες που κυκλοφορούν στο ανθρώπινο πλάσμα δεν υπερβαίνει το 3% του συνολικού υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο. Τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με ΠΑΥ, κατόπιν χορήγησης από στόματος, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση στον ενεργό μεταβολίτη είναι περίπου 3 με 4 φορές υψηλότερη από ό,τι στη μητρική ένωση.

Αποβολή

Η αποβολή του selexipag πραγματοποιείται μέσω μεταβολισμού, με μέση τελική διάρκεια ημιζωής 0,8-2,5 ώρες. Ο ενεργός μεταβολίτης έχει ημιζωή 6,2-13,5 ώρες. Η συνολική κάθαρση του selexipag είναι 17.9 L ανά ώρα. Η απέκκριση σε υγιή άτομα ολοκληρώθηκε σε 5 ημέρες μετά τη χορήγηση και πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω των κοπράνων (αντιστοιχούσε στο 93% της χορηγούμενης δόσης) σε σύγκριση με 12% μέσω των ούρων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις λόγω φύλου, φυλής, ηλικίας ή σωματικού βάρους στην φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του σε υγιή άτομα ή ασθενείς με ΠΑΥ.

Νεφρική ανεπάρκεια

Παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,4 με 1,7 φορές στην έκθεση (μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος και περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου) στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2).

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) έως μέτρια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια, η έκθεση στο selexipag ήταν 2 με 4 φορές υψηλότερη αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητη σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια και διπλασιάστηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Μόνο δύο ασθενείς με σοβαρή (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια έλαβαν δόσεις selexipag. Η έκθεση στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του στους δύο αυτούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια.

Βάσει δεδομένων μοντέλου και προσομοίωσης από μελέτη σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η έκθεση στο selexipag σε σταθερή κατάσταση για ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) έπειτα από σχήμα μίας δόσης ημερησίως προβλέπεται να είναι περίπου 2 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για υγιή άτομα που ακολουθούν σχήμα δύο δόσεων ημερησίως. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη σε σταθερή κατάσταση για αυτούς τους ασθενείς κατά τη χορήγηση σχήματος μίας δόσης ημερησίως προβλέπεται να είναι παρόμοια με εκείνη για υγιή άτομα που ακολουθούν σχήμα δύο δόσεων ημερησίως. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) επέδειξαν παρόμοια προβλεπόμενη έκθεση σε σταθερή κατάσταση με ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια κατά τη χορήγηση σχήματος μίας δόσης ημερησίως.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

0.8-2.5 ώρες (σελεξιπάγη), 6.2-13.5 ώρες (ενεργός μεταβολίτης)
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα/Νεφρά
PubChem
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Αντιαιμοπεταλιακή / Αντιπηκτική Αγωγή επιλογή και δοσολογία σε ΑΕΕ, ΑΜΚ, ΚΦ Στεφανιαία Νόσος Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2023 / ESC

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
9913767
Μοριακός τύπος
C26H32N4O4S
Μοριακό βάρος
496.6
IUPAC
2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-propan-2-ylamino]butoxy]-N-methylsulfonylacetamide
InChIKey
QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογικής Δράσης

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ· (ιδίως ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ, ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ)· Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΣ· Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΣ· ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ· ΑΝΑΜΟΝΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ· ΑΝΑΜΟΝΕΣ ΓΑΓΓΛΙΩΝ· και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.