ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ R03DX07 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ROFLUMILAST

Ροφλουμιλάστη

**Φαρμακοδυναμική** Η ρελοφουμιλάστη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης, αυξάνουν την κυκλική αδενοσινομονοφωσφορική (cAMP) στα προσβεβλημένα κύτταρα αναστέλλοντας την PDE4. Έχουν υψηλή εκλεκτικότητα για την PDE4 και είναι ουσιαστικά ανενεργά έναντι …

Εμπορικά Ονόματα

DAMIRAST DAXAS

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-DAMIRAST

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (δόση έναρξης)

Δόση250 μικρογραμμάρια

Άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες. Υποθεραπευτική δόση, χρησιμοποιείται μόνο ως δόση έναρξης.
Ενήλικες (δόση συντήρησης)

Δόση500 μικρογραμμάρια

Άπαξ ημερησίως, μετά την ολοκλήρωση της δόσης έναρξης.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)

Να χρησιμοποιείται με προσοχή, ανεπαρκή δεδομένα για σύσταση προσαρμογής δόσης.
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β ή C)

Δεν πρέπει να λαμβάνουν το Damirast (βλ. Αντενδείξεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Δεν υπάρχει σχετική χρήση για την ένδειξη της ΧΑΠ.

block

SPC-DAMIRAST

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C)

warning

SPC-DAMIRAST

Προειδοποιήσεις

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης

Το Damirast δεν ενδείκνυται ως φαρμακευτικό προϊόν διάσωσης για την ανακούφιση από επεισόδια οξέος βρογχόσπασμου.
Μείωση σωματικού βάρους

ΠληθυσμόςΛιπόβαροι ασθενείς

Το σωματικό βάρος πρέπει να ελέγχεται σε κάθε επίσκεψη.
Μείωση σωματικού βάρους

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Πρέπει να γίνεται σύσταση να ελέγχουν το σωματικό βάρος τους σε τακτική βάση. Στην περίπτωση ανεξήγητης και κλινικώς ανησυχητικής μείωσης σωματικού βάρους, η λήψη της ροφλουμιλάστης πρέπει να διακόπτεται και το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω.
Σοβαρές ανοσολογικές παθήσεις (π.χ. λοίμωξη από HIV, σκλήρυνση κατά πλάκας, ερυθηματώδη λύκο, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια), σοβαρές οξείες λοιμώδεις νόσους, καρκίνους (εκτός από βασικοκυτταρικό καρκίνωμα) ή θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Δεν πρέπει να αρχίσει ή η υπάρχουσα θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να διακοπεί.
Λανθάνουσες λοιμώξεις (φυματίωση, ιογενής ηπατίτιδα, λοίμωξη από ιό του έρπητα και έρπητα ζωστήρα)

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Η εμπειρία είναι περιορισμένη.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίες 3 και 4 κατά NYHA)

Η θεραπεία δεν συνιστάται.
Ψυχιατρικές διαταραχές

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προηγούμενα ή υπάρχοντα ψυχιατρικά συμπτώματα ή σε ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που πιθανόν να προκαλέσουν ψυχιατρικές διαταραχές

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της έναρξης ή συνέχισης της θεραπείας με ροφλουμιλάστη πρέπει να αξιολογηθούν προσεκτικά.
Ιστορικό κατάθλιψης σχετιζόμενης με ιδεασμό ή συμπεριφορά αυτοκτονίας

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Η ροφλουμιλάστη δεν συνιστάται.
Μεταβολές στη συμπεριφορά ή στη διάθεση και ιδεασμός αυτοκτονίας

ΠληθυσμόςΑσθενείς και άτομα που φροντίζουν τους ασθενείς

Πρέπει να δίνονται οδηγίες να ενημερώνουν το θεράποντα ιατρό.
Νέα ψυχιατρικά συμπτώματα, επιδείνωση ψυχιατρικών συμπτωμάτων, αναγνωρισμένος ιδεασμός ή απόπειρα αυτοκτονίας

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Συνιστάται η διακοπή της θεραπείας με ροφλουμιλάστη.
Επιμένουσα δυσανεξία (διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία)

ΠληθυσμόςΑσθενείς, ειδικά σε έγχρωμες γυναίκες, μη καπνίστριες (βλ. Φαρμακοκινητικές) ή σε ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς CYP1A2/ 2C19/3A4 (όπως φλουβοξαμίνη και σιμετιδίνη) ή τον αναστολέα CYP1Α2/3A4 ενοξακίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις)

Η θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να επαναξιολογηθεί.
Σωματικό βάρος < 60 kg

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σωματικό βάρος κατά την έναρξη της θεραπείας <60 kg

Ενδέχεται να οδηγήσει σε υψηλότερο κίνδυνο για διαταραχές του ύπνου (κυρίως αϋπνία) λόγω της υψηλότερης συνολικής ανασταλτικής δράσης στην PDE4 (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ταυτόχρονη θεραπεία με θεοφυλλίνη

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με θεοφυλλίνη για θεραπεία συντήρησης.
Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

SPC-DAMIRAST

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ενοξασίνη (αναστολέας CYP1A2/3A4)
προσοχή

Αύξηση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά 25%.

ΣύστασηΗ θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να επαναξιολογηθεί.
Σιμετιδίνη (αναστολέας CYP1A2/2C19/3A4)
προσοχή

Αύξηση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά 47%.

ΣύστασηΗ θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να επαναξιολογηθεί.
Φλουβοξαμίνη (αναστολέας CYP1A2/2C19/3A4)
προσοχή

Αύξηση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά 59%.

ΣύστασηΗ θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να επαναξιολογηθεί.
Ισχυροί επαγωγείς CYP450 (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη)
αντένδειξη

Μείωση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά περίπου 60%.

ΣύστασηΗ θεραπεία με ροφλουμιλάστη δεν συνιστάται.
Ερυθρομυκίνη (αναστολέας CYP3A4)
παρακολούθηση

Αύξηση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά 9%.

ΣύστασηΔεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης.
Κετοκοναζόλη (αναστολέας CYP3A4)
παρακολούθηση

Αύξηση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά 9%.

ΣύστασηΔεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης.
Θεοφυλλίνη
παρακολούθηση

Αύξηση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά 8%.

ΣύστασηΔεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης.
Από του στόματος αντισυλληπτικά (γεστοδένη και αιθυνυλοιστραδιόλη)
παρακολούθηση

Αύξηση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά 17%.

ΣύστασηΔεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης.
Σαλβουταμόλη (εισπνεόμενη), φορμοτερόλη, βουδεσονίδη, μοντελουκάστη (από του στόματος), διγοξίνη, βαρφαρίνη, σιλδεναφίλη, μιδαζολάμη
αμελητέα

Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις.
Αντιόξινα (υδροξείδιο του αργιλίου, υδροξείδιο του μαγνησίου)
αμελητέα

Δεν άλλαξε την απορρόφηση ή τη φαρμακοκινητική της ροφλουμιλάστης ή του N-οξειδίου της.

sick

SPC-DAMIRAST

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Δέρμα

Αγγειοοίδημα
Εξάνθημα
Κνίδωση

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Γυναικομαστία (Σπάνιες)

Μεταβολισμός

Μειωμένο σωματικό βάρος
Μειωμένη όρεξη

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Άγχος
Κατάθλιψη
Νευρικότητα

Ψυχιατρικές διαταραχές

Κρίση πανικού (Όχι συχνές)
Ιδεασμός και συμπεριφορά αυτοκτονίας (Σπάνιες)

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Τρόμος
Ζάλη
Ίλιγγος
Δυσγευσία

Καρδιά

Αίσθημα παλμών

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος (εκτός από Πνευμονία) (Όχι συχνές)

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Κοιλιακό άλγος
Έμετος
Δυσπεψία
Γαστρίτιδα
Δυσκοιλιότητα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (Όχι συχνές)
Αιματοχεσία (Σπάνιες)

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Γάμμα-GT αυξημένη (Σπάνιες)
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη (Σπάνιες)

Μυοσκελετικό

Μυαλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Οσφυαλγία (Όχι συχνές)
Μυϊκοί σπασμοί και αδυναμία (Σπάνιες)

Γενικές

Αίσθημα κακουχίας
Κόπωση

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Εξασθένιση (Όχι συχνές)
Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) αίματος αυξημένη (Σπάνιες)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Νευρικότητα

Ψυχιατρικές

Συχνές
Τρόμος

Νευρικό

Συχνές
Ίλιγγος

Νευρικό

Όχι συχνές
Αίσθημα κακουχίας

Γενικές

Όχι συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Όχι συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Όχι συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Όχι συχνές
Κρίση πανικού

Ψυχιατρικές

Όχι συχνές
Κόπωση

Γενικές

Όχι συχνές
Λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Σπάνιες
Αιματοχεσία

Γαστρεντερικό

Σπάνιες
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Εργαστηριακές

Σπάνιες
Αυξημένη γάμμα-GT

Εργαστηριακές

Σπάνιες
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) αίματος

Εργαστηριακές

Σπάνιες
Αυτοκτονική συμπεριφορά

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Γυναικομαστία

Αναπαραγωγικό

Σπάνιες
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Σπάνιες
Ιδεασμός αυτοκτονίας

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Κνίδωση

Δέρμα

Σπάνιες
Μυϊκή αδυναμία

Μυοσκελετικό

Σπάνιες
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-DAMIRAST

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Διαπερνά τον πλακούντα σε εγκύους αρουραίους.
Θηλασμός
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Απέκκριση της ροφλουμιλάστης ή των μεταβολιτών της στο γάλα σε ζώα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Δεν είχε επίδραση

Δεν είχε επίδραση σε παραμέτρους του σπέρματος ή σε ορμόνες της αναπαραγωγής σε μελέτη σπερματογένεσης στον άνθρωπο.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η ρελοφουμιλάστη και ο ενεργός μεταβολίτης της (οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης) είναι αναστολείς της PDE4. Η αναστολή της δραστικότητας της PDE4 (ένα κύριο ένζυμο μεταβολισμού της κυκλικής 3′,5′-αδενοσινομονοφωσφορικής (κυκλική AMP)) από…

monitor_heart

SPC-DAMIRAST

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεραγωγών, άλλα συστηματικά φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεραγωγών, κωδικός ATC: R03DX07 ### Μηχανισμός δράσης Η ροφλουμιλάστη είναι αναστολέας της PDE4 και είναι μη…

biotech

SPC-DAMIRAST

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η ρελοφουμιλάστη μεταβολίζεται σε οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης, τον ενεργό μεταβολίτη της ρελοφουμιλάστης σε ανθρώπους, μέσω CYP3A4 και CYP1A2. Ο μεταβολίτης οξείδιο Ν είναι λιγότερο δραστικός από το μητρικό φάρμακο όσον αφορά την αναστολή…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από δόση 500mcg, η βιοδιαθεσιμότητα της ρελοφουμιλάστης είναι περίπου 80%. Σε κατάσταση νηστείας, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 0,5 έως 2 ώρες, ενώ σε κατάσταση λήψης τροφής, η Cmax μειώνεται…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ιδεασμός αυτοκτονίας	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	—	—
Μεταβολές συμπεριφοράς/διάθεσης	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	—	—
Σωματικό βάρος	monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ)	σε κάθε επίσκεψη	Λιπόβαροι ασθενείς
		σε τακτική βάση	—
		περαιτέρω	Ανεξήγητη μείωση σωματικού βάρους

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-DAMIRAST

expand_more

Δοσολογία

Δόση έναρξης

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ένα δισκίο των 250 μικρογραμμαρίων ροφλουμιλάστης που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες. Αυτή η δόση έναρξης προορίζεται για τη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της διακοπής της θεραπείας από τον ασθενή, όταν γίνεται έναρξη θεραπείας, αλλά είναι μία υποθεραπευτική δόση. Επομένως, η δόση των 250 μικρογραμμαρίων πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως δόση έναρξης (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Αυτή η δόση δεν είναι διαθέσιμη με το Damirast. Υπάρχουν διαθέσιμα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Δόση συντήρησης

Μετά από 28 ημέρες θεραπείας με τη δόση έναρξης των 250 μικρογραμμαρίων, οι ασθενείς πρέπει να τιτλοποιούνται σε ένα δισκίο των 500 μικρογραμμαρίων ροφλουμιλάστης που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως.

Το Damirast 500 μικρογραμμάρια μπορεί να πρέπει να ληφθεί για μερικές εβδομάδες για να επιτευχθεί το πλήρες αποτέλεσμά του (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές). Η ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές διάρκειας μέχρι ενός έτους και προορίζεται για θεραπεία συντήρησης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία

Τα κλινικά δεδομένα με τη ροφλουμιλάστη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία ταξινομημένη ως Child-Pugh A είναι ανεπαρκή για να γίνει σύσταση για προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές) και συνεπώς το Damirast πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ταξινoμημένη ως Child-Pugh Β ή C δεν πρέπει να λαμβάνουν το Damirast (βλ. Αντενδείξεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Damirast στον παιδιατρικό πληθυσμό (κάτω των 18 ετών) για την ένδειξη της ΧΑΠ.

Τρόπος χορήγησης

Aπό στόματος χρήση. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο πρέπει να καταπίνεται μαζί με νερό και να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε μέρα. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

block

Αντενδείξεις

SPC-DAMIRAST

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-DAMIRAST

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης

Το Damirast δεν ενδείκνυται ως φαρμακευτικό προϊόν διάσωσης για την ανακούφιση από επεισόδια οξέος βρογχόσπασμου.

Μείωση σωματικού βάρους

Σε μελέτες διάρκειας 1 έτους (Μ2-124, Μ2-125), μείωση σωματικού βάρους εμφανίσθηκε πιο συχνά στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Μετά τη διακοπή της ροφλουμιλάστης, η πλειονότητα των ασθενών είχε ανακτήσει το σωματικό βάρος μετά από 3 μήνες. Το σωματικό βάρος λιποβαρών ασθενών πρέπει να ελέγχεται σε κάθε επίσκεψη. Πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ελέγχουν το σωματικό βάρος τους σε τακτική βάση. Στην περίπτωση ανεξήγητης και κλινικώς ανησυχητικής μείωσης σωματικού βάρους, η λήψη της ροφλουμιλάστης πρέπει να διακόπτεται και το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω.

Ειδικές κλινικές καταστάσεις

Λόγω έλλειψης σχετικής εμπειρίας, η θεραπεία με ροφλουμιλάστη δεν πρέπει να αρχίσει ή η υπάρχουσα θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς με σοβαρές ανοσολογικές παθήσεις (π.χ. λοίμωξη από HIV, σκλήρυνση κατά πλάκας, ερυθηματώδη λύκο, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια), σοβαρές οξείες λοιμώδεις νόσους, καρκίνους (εκτός από βασικοκυτταρικό καρκίνωμα) ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα (δηλ. μεθοτρεξάτη, αζαθειοπρίνη, ινφλιξιμάμπη, ετανερσέπτη ή από του στόματος κορτικοστεροειδή για μακροχρόνια λήψη, εκτός από συστηματικά κορτικοστεροειδή για βραχυχρόνια λήψη). Η εμπειρία σε ασθενείς με λανθάνουσες λοιμώξεις όπως φυματίωση, ιογενή ηπατίτιδα, λοίμωξη από ιό του έρπητα και έρπητα ζωστήρα είναι περιορισμένη. Ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίες 3 και 4 κατά ΝΥΗΑ) δεν έχουν μελετηθεί και συνεπώς η θεραπεία αυτών των ασθενών δεν συνιστάται.

Ψυχιατρικές διαταραχές

Η ροφλουμιλάστη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ψυχιατρικών διαταραχών όπως αϋπνία, άγχος, νευρικότητα και κατάθλιψη. Σπάνιες περιπτώσεις ιδεασμού και συμπεριφοράς αυτοκτονίας, συμπεριλαμβανομένης της αυτοκτονίας, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό κατάθλιψης, συνήθως μέσα στις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της έναρξης ή συνέχισης της θεραπείας με ροφλουμιλάστη πρέπει να αξιολογηθούν προσεκτικά εάν οι ασθενείς αναφέρουν προηγούμενα ή υπάρχοντα ψυχιατρικά συμπτώματα ή εάν πρόκειται να υποβληθούν σε ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι πιθανό να προκαλέσουν ψυχιατρικές διαταραχές. Η ροφλουμιλάστη δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό κατάθλιψης σχετιζόμενης με ιδεασμό ή συμπεριφορά αυτοκτονίας. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς και στα άτομα που φροντίζουν τους ασθενείς να ενημερώνουν το θεράποντα ιατρό για μεταβολές στη συμπεριφορά ή στη διάθεση και για ιδεασμό αυτοκτονίας. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν νέα ψυχιατρικά συμπτώματα ή επιδείνωση ψυχιατρικών συμπτωμάτων ή αναγνωρισθεί ιδεασμός ή απόπειρα αυτοκτονίας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας με ροφλουμιλάστη.

Επιμένουσα δυσανεξία

Παρόλο που ανεπιθύμητες ενέργειες όπως διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος και κεφαλαλγία εμφανίζονται κυρίως μέσα στις πρώτες εβδομάδες θεραπείας και ως επί το πλείστον υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας, η θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να επαναξιολογηθεί σε περίπτωση επιμένουσας δυσανεξίας. Αυτό μπορεί να συμβεί σε ειδικούς πληθυσμούς που μπορεί να έχουν μεγαλύτερη έκθεση, όπως σε έγχρωμες γυναίκες, μη καπνίστριες (βλ. Φαρμακοκινητικές) ή σε ασθενείς που υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με τους αναστολείς CYP1A2/ 2C19/3A4 (όπως φλουβοξαμίνη και σιμετιδίνη) ή τον αναστολέα CYP1Α2/3A4 ενοξακίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Σωματικό βάρος < 60 kg

Η θεραπεία με ροφλουμιλάστη ενδέχεται να οδηγήσει σε υψηλότερο κίνδυνο για διαταραχές του ύπνου (κυρίως αϋπνία) σε ασθενείς με σωματικό βάρος κατά την έναρξη της θεραπείας <60 kg, λόγω της υψηλότερης συνολικής ανασταλτικής δράσης στην PDE4 που παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Θεοφυλλίνη

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν την ταυτόχρονη θεραπεία με θεοφυλλίνη για θεραπεία συντήρησης. Επομένως, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με θεοφυλλίνη.

Λακτόζη

Το Damirast περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-DAMIRAST

expand_more

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Βασικό στάδιο στο μεταβολισμό της ροφλουμιλάστης είναι η N-οξείδωση της ροφλουμιλάστης στο N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης από το CYP3A4 και το CYP1A2. Και η ροφλουμιλάστη και το N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης έχουν εγγενή ανασταλτική δράση στη φωσφοδιεστεράση 4 (PDE4). Για το λόγο αυτό, μετά τη χορήγηση της ροφλουμιλάστης, η συνολική αναστολή της PDE4 θεωρείται η συνδυασμένη δράση και της ροφλουμιλάστης και του N-οξειδίου της ροφλουμιλάστης.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων με τον αναστολέα CYP1Α2/3A4 ενοξασίνη και τους αναστολείς CYP1A2/2C19/3A4 σιμετιδίνη και φλουβοξαμίνη, είχαν ως αποτέλεσμα αυξήσεις της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 της τάξης του 25%, 47% και 59%, αντίστοιχα. Η δόση φλουβοξαμίνης στη δοκιμή ήταν 50 mg. Συνδυασμός της ροφλουμιλάστης με αυτές τις δραστικές ουσίες μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης και επιμένουσα δυσανεξία. Σε αυτήν την περίπτωση, η θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να επαναξιολογηθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η χορήγηση του επαγωγέα ενζύμου του κυτοχρώματος P450 ριφαμπικίνη είχε ως αποτέλεσμα μείωση της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 κατά περίπου 60%. Συνεπώς, η χρήση ισχυρών επαγωγέων του ενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P450 (π.χ. φαινοβαρβιτάλης, καρβαμαζεπίνης, φαινυτοΐνης) μπορεί να μειώσει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ροφλουμιλάστης. Έτσι, η θεραπεία με ροφλουμιλάστη δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς επαγωγείς του ενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P450.

Οι κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων με τους αναστολείς CYP3A4 ερυθρομυκίνη και κετοκοναζόλη έδειξαν κατά 9% αυξήσεις της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4. Η συγχορήγηση με θεοφυλλίνη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της τάξης του 8% της συνολικής ανασταλτικής δράσης στη PDE4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε μελέτη αλληλεπίδρασης με από του στόματος αντισυλληπτικό που περιείχε γεστοδένη και αιθυνυλοιστραδιόλη, η συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 αυξήθηκε κατά 17%. Δεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτές τις δραστικές ουσίες.

Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις με εισπνεόμενη σαλβουταμόλη, φορμοτερόλη, βουδεσονίδη και από του στόματος μοντελουκάστη, διγοξίνη, βαρφαρίνη, σιλδεναφίλη και μιδαζολάμη.

Η συγχορήγηση με αντιόξινο (συνδυασμό υδροξειδίου του αργιλίου και υδροξειδίου του μαγνησίου) δεν άλλαξε την απορρόφηση ή τη φαρμακοκινητική της ροφλουμιλάστης ή του N-οξειδίου της.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-DAMIRAST

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Σε κλινικές μελέτες για τη ΧΑΠ, περίπου το 16% των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες με ροφλουμιλάστη (σε σύγκριση με το 5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φαρμακο). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (5,9%), σωματικό βάρος μειωμένο (3,4%), ναυτία (2,9%), κοιλιακό άλγος (1,9%) και κεφαλαλγία (1,7%). Η πλειονότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες ή μέτριες. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες κυρίως εμφανίσθηκαν μέσα στις πρώτες εβδομάδες θεραπείας και ως επί το πλείστον υποχώρησαν με τη συνέχιση της θεραπείας.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Στον παρακάτω πίνακα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ως προς τη συχνότητα, σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά MedDRA, ως:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες με ροφλουμιλάστη σε κλινικές μελέτες για τη ΧΑΠ και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Συχνότητα	Κατηγορία ανά Οργανικό Σύστημα	Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Συχνές	Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Σωματικό βάρος μειωμένο, Μειωμένη όρεξη
Συχνές	Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία, Άγχος, Κατάθλιψη, Νευρικότητα
Συχνές	Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία, Τρόμος, Ζάλη
Συχνές	Διαταραχές του γαστρεντερικού	Διάρροια, Ναυτία, Κοιλιακό άλγος, Έμετος, Δυσπεψία
Όχι συχνές	Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Υπερευαισθησία
Όχι συχνές	Ψυχιατρικές διαταραχές	Κρίση πανικού
Όχι συχνές	Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ίλιγγος, Δυσγευσία
Όχι συχνές	Καρδιακές διαταραχές	Αίσθημα παλμών
Όχι συχνές	Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος (εκτός από Πνευμονία)
Όχι συχνές	Διαταραχές του γαστρεντερικού	Γαστρίτιδα, Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
Όχι συχνές	Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα
Όχι συχνές	Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυαλγία, Οσφυαλγία
Όχι συχνές	Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Αίσθημα κακουχίας, Εξασθένιση, Κόπωση
Σπάνιες	Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Αγγειοοίδημα
Σπάνιες	Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος	Γυναικομαστία
Σπάνιες	Ψυχιατρικές διαταραχές	Ιδεασμός και συμπεριφορά αυτοκτονίας*
Σπάνιες	Διαταραχές του γαστρεντερικού	Αιματοχεσία, Δυσκοιλιότητα
Σπάνιες	Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Γάμμα-GT αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη
Σπάνιες	Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Κνίδωση
Σπάνιες	Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυϊκοί σπασμοί και αδυναμία
Σπάνιες	Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) αίματος αυξημένη

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

*Σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις ιδεασμού και συμπεριφοράς αυτοκτονίας, συμπεριλαμβανομένης της αυτοκτονίας. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς και στα άτομα που φροντίζουν τους ασθενείς να ενημερώνουν το θεράποντα ιατρό για οποιοδήποτε ιδεασμό αυτοκτονίας (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Στη Μελέτη RO-2455-404-RD παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών του ύπνου (κυρίως αϋπνίας) σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών ή μεγαλύτερους που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη, σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,9% έναντι 2,3%). Η συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε ήταν επίσης υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 75 ετών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη, σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,1% έναντι 2,0%).

Στη Μελέτη RO-2455-404-RD παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών του ύπνου (κυρίως αϋπνίας) σε ασθενείς με σωματικό βάρος <60 kg κατά την έναρξη της θεραπείας, που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη, σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (6,0% έναντι 1,7%). Η συχνότητα εμφάνισης ήταν 2,5% έναντι 2,2% σε ασθενείς με σωματικό βάρος ≥60 kg κατά την έναρξη της θεραπείας που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη, σε σύγκριση με ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Ταυτόχρονη θεραπεία με μουσκαρινικούς ανταγωνιστές μακράς δράσης (LAMA)

Κατά τη διάρκεια της Μελέτης RO-2455-404-RD, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα μείωσης του βάρους, μείωσης της όρεξης, κεφαλαλγίας και κατάθλιψης σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα ροφλουμιλάστη και μουσκαρινικούς ανταγωνιστές μακράς δράσης (LAMA) και συγχορηγούμενα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) και μακράς δράσης B2-αγωνιστές (LABA), σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία μόνο με συγχορηγούμενη ροφλουμιλάστη, ICS και LABA. Η διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης μεταξύ της ροφλουμιλάστης και του εικονικού φαρμάκου ήταν ποσοτικά μεγαλύτερη με συγχορηγούμενους LAMA όσον αφορά στη μείωση του βάρους (7,2% έναντι 4,2%), στη μείωση της όρεξης (3,7% έναντι 2,0%), στην κεφαλαλγία (2,4% έναντι 1,1%) και στην κατάθλιψη (1,4% έναντι -0,3%).

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-DAMIRAST

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να γίνεται σύσταση στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ροφλουμιλάστη δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Κύηση

Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ροφλουμιλάστης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ροφλουμιλάστη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Έχει δειχθεί ότι η ροφλουμιλάστη διαπερνά τον πλακούντα σε εγκύους αρουραίους.

Θηλασμός

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ροφλουμιλάστης ή των μεταβολιτών της στο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ροφλουμιλάστη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Σε μελέτη σπερματογένεσης στον άνθρωπο, η ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμαρίων δεν είχε επίδραση σε παραμέτρους του σπέρματος ή σε ορμόνες της αναπαραγωγής κατά τη διάρκεια της περιόδου 3 μηνών θεραπείας και της ακόλουθης περιόδου 3 μηνών διακοπής της θεραπείας.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-DAMIRAST

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεραγωγών, άλλα συστηματικά φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεραγωγών, κωδικός ATC: R03DX07

Μηχανισμός δράσης

Η ροφλουμιλάστη είναι αναστολέας της PDE4 και είναι μη στεροειδής, αντιφλεγμονώδης δραστική ουσία που προορίζεται να στοχεύει και στη συστηματική φλεγμονή και στη φλεγμονή των πνευμόνων που σχετίζονται με τη ΧΑΠ. Ο μηχανισμός δράσης είναι η αναστολή της PDE4, η οποία είναι σημαντικό ένζυμο για το μεταβολισμό της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) που βρίσκεται στα δομικά και φλεγμονώδη κύτταρα, τα οποία είναι σημαντικά στην παθογένεση της ΧΑΠ. Η ροφλουμιλάστη στοχεύει στους υποτύπους PDE4A, 4Β και 4D με παρόμοια δραστικότητα στο νανογραμμομοριακό εύρος. Η συγγένεια με τους υποτύπους PDE4C είναι 5 έως 10 φορές μικρότερη. Αυτός ο μηχανισμός δράσης και η εκλεκτικότητα ισχύουν επίσης για το N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης, που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της ροφλουμιλάστης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αναστολή της PDE4 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ενδοκυττάριου cAMP και αμβλύνει τις σχετιζόμενες με τη ΧΑΠ δυσλειτουργίες των λευκοκυττάρων, των λείων μυϊκών κυττάρων των αεραγωγών και των πνευμονικών αγγείων, των ενδοθηλιακών κυττάρων και των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών και των ινοβλαστών σε πειραματικά μοντέλα. Σε in vitro διέγερση ανθρωπίνων ουδετερόφιλων, μονοκυττάρων, μακροφάγων ή λεμφοκυττάρων, η ροφλουμιλάστη και το N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης καταστέλλουν την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών π.χ. λευκοτριενίου Β4, δραστικών μορφών οξυγόνου, παράγοντα νέκρωσης του όγκου α, ιντερφερόνης γ και γρανζύμης Β.

Σε ασθενείς με ΧΑΠ, η ροφλουμιλάστη μείωσε τα ουδετερόφιλα στα πτύελα. Επιπλέον, η ροφλουμιλάστη μετρίασε τη συρροή ουδετερόφιλων και ηωσινόφιλων μέσα στους αεραγωγούς υγιών εθελοντών μετά από πρόκληση με ενδοτοξίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε δύο πανομοιότυπες επιβεβαιωτικές μελέτες διάρκειας ενός έτους (Μ2-124 και Μ2-125) και σε δύο συμπληρωματικές μελέτες διάρκειας έξι μηνών (Μ2-127 και Μ2-128), συνολικά 4.768 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία από τους οποίους 2.374 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη. Ως προς το σχεδιασμό τους, οι μελέτες ήταν παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο.

Οι μελέτες διάρκειας ενός έτους περιλάμβαναν ασθενείς με ιστορικό σοβαρής έως πολύ σοβαρής ΧΑΠ [FEV1 (ταχέως εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο) ≤50% του προβλεπόμενου] σχετιζόμενης με χρόνια βρογχίτιδα, με τουλάχιστον μία τεκμηριωμένη παρόξυνση στο προηγούμενο έτος και με συμπτώματα στην αρχή που προσδιορίζονταν από τη βαθμολογία βήχα και πτυέλων. Μακράς δράσης β-αγωνιστές (LABAs) επιτρέπονταν στις μελέτες και χρησιμοποιήθηκαν στο περίπου 50% του πληθυσμού των μελετών. Βραχείας δράσης αντιχολινεργικά (SAMAs) επιτρέπονταν για αυτούς τους ασθενείς που δεν έπαιρναν LABAs. Φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης (σαλβουταμόλη ή αλβουτερόλη) επιτρέπονταν σύμφωνα με τις ανάγκες. Η χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και θεοφυλλίνης απαγορευόταν κατά τη διάρκεια των μελετών. Ασθενείς χωρίς ιστορικό παροξύνσεων αποκλείσθηκαν.

Σε συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών διάρκειας ενός έτους Μ2-124 και Μ2-125, η ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμαρίων άπαξ ημερησίως βελτίωσε σημαντικά την πνευμονική λειτουργία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά μέσο όρο κατά 48 ml (FEV1 προ χορήγησης βρογχοδιασταλτικού, πρωτεύον τελικό κριτήριο αξιολόγησης, p<0,0001) και κατά 55 ml (FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού, p<0,0001). Η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας ήταν εμφανής στην πρώτη επίσκεψη μετά από 4 εβδομάδες και διατηρήθηκε έως ένα έτος (τέλος περιόδου θεραπείας). Η συχνότητα (ανά ασθενή ανά έτος) των μέτριων παροξύνσεων (που απαιτούν παρέμβαση με συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή) ή των σοβαρών παροξύνσεων (που έχουν ως αποτέλεσμα την εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή οδηγούν σε θάνατο) μετά από 1 έτος ήταν 1,142 με τη ροφλουμιλάστη και 1,374 με το εικονικό φάρμακο που αντιστοιχεί σε μείωση σχετικού κινδύνου της τάξης του 16,9% (95% CI: 8,2% έως 24,8%) (πρωτεύον τελικό σημείο, p=0,0003). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια, ανεξαρτήτως προηγούμενης θεραπείας με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή ή υποκείμενης θεραπείας με LABAs. Στην υποομάδα των ασθενών με ιστορικό συχνών παροξύνσεων (τουλάχιστον 2 παροξύνσεων κατά τη διάρκεια του τελευταίου έτους), η συχνότητα των παροξύνσεων ήταν 1,526 με τη ροφλουμιλάστη και 1,941 με το εικονικό φάρμακο που αντιστοιχεί σε μείωση σχετικού κινδύνου της τάξης του 21,3% (95% CI: 7,5% έως 33,1%). Η ροφλουμιλάστη δεν μείωσε σημαντικά τη συχνότητα των παροξύνσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην υποομάδα των ασθενών με μέτρια ΧΑΠ.

Η μείωση των μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων με ροφλουμιλάστη και LABA σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο και LABA ήταν κατά μέσο όρο 21% (p=0,0011). Η αντίστοιχη μείωση των παροξύνσεων που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς συγχορηγούμενους LABAs ήταν κατά μέσο όρο 15% (p=0,0387). Οι αριθμοί των ασθενών που απεβίωσαν για οποιοδήποτε λόγο ήταν ίσοι για αυτούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή ροφλουμιλάστη (42 θανάτους η κάθε ομάδα, 2,7% η κάθε ομάδα, κοινή ανάλυση).

Συνολικά 2.690 ασθενείς περιελήφθησαν και τυχαιοποιήθηκαν σε δύο υποστηρικτικές μελέτες διάρκειας 1 έτους (Μ2-111 και Μ2-112). Σε αντίθεση με τις δύο επιβεβαιωτικές μελέτες, δεν ζητήθηκε ιστορικό χρόνιας βρογχίτιδας και παροξύνσεων ΧΑΠ για την ένταξη των ασθενών. Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιήθηκαν σε 809 (61%) από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη, ενώ η χρήση LABAs και θεοφυλλίνης απαγορευόταν. Η ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμαρίων άπαξ ημερησίως βελτίωσε σημαντικά την πνευμονική λειτουργία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά μέσο όρο κατά 51 ml (FEV1 προ χορήγησης βρογχοδιασταλτικού, p<0,0001) και κατά 53 ml (FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού, p<0,0001). Η συχνότητα των παροξύνσεων (όπως ορίζεται στα πρωτόκολλα) δεν μειώθηκε σημαντικά από τη ροφλουμιλάστη στις μεμονωμένες μελέτες (μείωση σχετικού κινδύνου: 13,5% στη Μελέτη Μ2-111 και 6,6% στη Μελέτη Μ2-112, p= μη σημαντικό). Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ανεξάρτητες από την ταυτόχρονη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.

Δύο υποστηρικτικές μελέτες διάρκειας έξι μηνών (Μ2-127 και Μ2-128) περιλάμβαναν ασθενείς με ιστορικό ΧΑΠ για τουλάχιστον 12 μήνες πριν την έναρξη. Και οι δυο μελέτες περιλάμβαναν ασθενείς με μέτριου έως σοβαρού βαθμού μη αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών και FEV1 40% έως 70% του προβλεπόμενου. Η θεραπεία με ροφλουμιλάστη ή εικονικό φάρμακο προστέθηκε στην υπάρχουσα θεραπεία με μακράς δράσης βρογχοδιασταλτικό, συγκεκριμένα σαλμετερόλη στη Μελέτη Μ2-127 ή τιοτρόπιο στη Μελέτη Μ2-128. Στις δύο μελέτες διάρκειας έξι μηνών, ο FEV1 προ χορήγησης βρογχοδιασταλτικού βελτιώθηκε σημαντικά κατά 49 ml (πρωτεύον τελικό σημείο, p<0,0001) πέρα από το βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα της ταυτόχρονης θεραπείας με σαλμετερόλη στη Μελέτη Μ2-127 και κατά 80 ml (πρωτεύον τελικό σημείο, p<0,0001) επιπρόσθετα προς την ταυτόχρονη θεραπεία με τιοτρόπιο στη Μελέτη Μ2-128.

Η Μελέτη RO-2455-404-RD ήταν μια μελέτη διάρκειας ενός έτους σε ασθενείς με ΧΑΠ με FEV1 <50% του προβλεπόμενου φυσιολογικού κατά την έναρξη της θεραπείας (προ χορήγησης βρογχοδιασταλτικού) και ιστορικό συχνών παροξύνσεων. Η μελέτη αξιολόγησε την επίδραση της ροφλουμιλάστης στη συχνότητα των παροξύνσεων ΧΑΠ σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με σταθερούς συνδυασμούς LABA και εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Συνολικά 1935 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διπλά τυφλή φαρμακευτική αγωγή και περίπου 70% χρησιμοποιούσαν επίσης έναν μουσκαρινικό ανταγωνιστή μακράς δράσης (LAMA) καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μείωση της συχνότητας των μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων ΧΑΠ ανά ασθενή ανά έτος. Η συχνότητα των σοβαρών παροξύνσεων ΧΑΠ και των μεταβολών του FEV1 αξιολογήθηκαν ως βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία.

Πίνακας 2. Περίληψη των τελικών σημείων για τις παροξύνσεις ΧΑΠ στη Μελέτη RO-2455-404-RD

Κατηγορία παρόξυνσης	Ροφλουμιλάστη (N=969) Ποσοστό (n)	Εικονικό φάρμακο (N=966) Ποσοστό (n)	Λόγος Ροφλουμιλάστης/Εικονικό Φάρμακο (Λόγος συχνοτήτων)	Μεταβολή (%)	Αμφίπλευρη τιμή p	95% CI
Μέτρια ή σοβαρή	0,805 (380)	0,927 (432)	0,868	-13,2	0,0529	0,753, 1,002
Μέτρια	0,574 (287)	0,627 (333)	0,914	-8,6	0,2875	0,775, 1,078
Σοβαρή	0,239 (151)	0,315 (192)	0,757	-24,3	0,0175	0,601, 0,952

Υπήρξε μια τάση προς μείωση των μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων σε υποκείμενα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ροφλουμιλάστη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο πάνω από 52 εβδομάδες, η οποία δεν έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα (Πίνακας 2). Μια προκαθορισμένη ανάλυση ευαισθησίας με χρήση του μοντέλου επεξεργασίας με αρνητική διωνυμική παλινδρόμηση κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική διαφορά -14,2% (λόγος συχνοτήτων: 0,86, 95% CI: 0,74 έως 0,99).

Οι λόγοι συχνοτήτων της ανάλυσης με παλινδρόμηση Poisson κατά πρωτόκολλο και της μη σημαντικής ευαισθησίας για εγκατάλειψη θεραπείας ανάλυσης με παλινδρόμηση Poisson στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας ήταν 0,81 (95% CI: 0,69 έως 0,94) και 0,89 (95% CI: 0,77 έως 1,02) αντίστοιχα.

Μειώσεις επιτεύχθηκαν στην υποομάδα ασθενών που λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με LAMA (λόγος συχνοτήτων: 0,88, 95% CI: 0,75 έως 1,04) και στην υποομάδα που δεν λάμβανε LAMA (λόγος συχνοτήτων: 0,83, 95% CI: 0,62 έως 1,12).

Η συχνότητα σοβαρών παροξύνσεων μειώθηκε στη συνολική ομάδα ασθενών (λόγος συχνοτήτων: 0,76, 95% CI: 0,60 έως 0,95) με συχνότητα 0,24 ανά ασθενή/έτος συγκρινόμενη με συχνότητα 0,32 ανά ασθενή/έτος στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Μια παρόμοια μείωση επιτεύχθηκε στην υποομάδα ασθενών που υποβάλλονταν ταυτόχρονα σε θεραπεία με LAMA (λόγος συχνοτήτων: 0,77, 95% CI: 0,60 έως 0,99) και στην υποομάδα που δεν υποβαλλόταν σε θεραπεία με LAMA (λόγος συχνοτήτων: 0,71, 95% CI: 0,42 έως 1,20).

Η ροφλουμιλάστη βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία μετά από 4 εβδομάδες (με διατήρηση για διάστημα πάνω από 52 εβδομάδες). Ο FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού αυξήθηκε για την ομάδα της ροφλουμιλάστης κατά 52 mL (95% CI: 40, 65 mL) και μειώθηκε για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά 4 mL (95% CI: -16, 9 mL). Ο FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού έδειξε κλινικά σημαντική βελτίωση υπέρ της ροφλουμιλάστης κατά 56 mL σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: 38, 73 mL).

Δεκαεπτά ασθενείς (1,8%) στην ομάδα της ροφλουμιλάστης και 18 ασθενείς (1,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου απεβίωσαν λόγω οποιασδήποτε αιτίας κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας και 7 ασθενείς (0,7%) σε κάθε ομάδα λόγω παρόξυνσης ΧΑΠ. Το ποσοστό ασθενών που παρουσίασε τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας ήταν 648 (66,9%) ασθενείς και 572 ασθενείς (59,2%) στις ομάδες της ροφλουμιλάστης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Οι παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες για τη ροφλουμιλάστη στη Μελέτη RO-2455-404-RD ήταν σύμφωνες με εκείνες που έχουν ήδη συμπεριληφθεί στην Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της ροφλουμιλάστης (27,6%) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (19,8%) αποσύρθηκαν από τη φαρμακευτική αγωγή κατά τη μελέτη λόγω οποιασδήποτε αιτίας (λόγος κινδύνου: 1,40, 95% CI: 1,19 έως 1,65). Οι κύριοι λόγοι για τη διακοπή της δοκιμής ήταν η απόσυρση της συγκατάθεσης και οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δοκιμή τιτλοποίησης της δόσης έναρξης

Η ανεκτικότητα της ροφλουμιλάστης αξιολογήθηκε σε μία 12-εβδομάδων τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων δοκιμή (RO-2455-302-RD) σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ που σχετίζεται με χρόνια βρογχίτιδα. Κατά τη διαλογή, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον μία παρόξυνση κατά το προηγούμενο έτος και να είναι σε πρότυπη θεραπεία συντήρησης ΧΑΠ για τουλάχιστον 12 εβδομάδες. Συνολικά 1.323 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες (n=443), ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια κάθε δεύτερη ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 8 εβδομάδες (n=439), ή ροφλουμιλάστη 250 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 8 εβδομάδες (n=441).

Καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου μελέτης των 12 εβδομάδων, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω οποιασδήποτε αιτίας ήταν στατιστικά σημαντικά μικρότερο σε ασθενείς που αρχικά λάμβαναν ροφλουμιλάστη 250 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 8 εβδομάδες (18,4%), σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαζαν ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες (24,6%, Λόγος πιθανοτήτων 0,66, 95% CI [0,47, 0,93], p=0,017). Το ποσοστό διακοπής για εκείνους που λάμβαναν 500 μικρογραμμάρια κάθε δεύτερη ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενα από 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 8 εβδομάδες δεν ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικό από εκείνους που λάμβαναν 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν Ανεπιθύμητη Ενέργεια που προέκυψε από τη θεραπεία (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) που παρουσιάζει ενδιαφέρον, οριζόμενη ως διάρροια, ναυτία, κεφαλαλγία, μειωμένη όρεξη, αϋπνία και κοιλιακό άλγος (δευτερεύον τελικό σημείο), ήταν ονομαστικά στατιστικά σημαντικά μικρότερο σε ασθενείς που αρχικά λάμβαναν ροφλουμιλάστη 250 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 8 εβδομάδες (45,4%), σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν ροφλουμιλάστη 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες (54,2%, Λόγος πιθανοτήτων 0,63, 95% CI [0,47, 0,83], p=0,001). Το ποσοστό εμφάνισης μίας TEAE που παρουσιάζει ενδιαφέρον για εκείνους που λάμβαναν 500 μικρογραμμάρια κάθε δεύτερη ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενα από 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 8 εβδομάδες, δεν ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικό από εκείνους που λάμβαναν 500 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς που έλαβαν δόση 500 μικρογραμμαρίων μία φορά την ημέρα είχαν διάμεση ανασταλτική δράση στη PDE4 της τάξης του 1,2 (0,35, 2,03), και εκείνοι που έλαβαν δόση 250 μικρογραμμαρίων μία φορά την ημέρα είχαν διάμεση ανασταλτική δράση στη PDE4 της τάξης του 0,6 (0,20, 1,24). Η μακροχρόνια χορήγηση δόσης επιπέδου των 250 μικρογραμμαρίων μπορεί να μην επάγει επαρκή αναστολή της PDE4 για την επίτευξη κλινικής αποτελεσματικότητας. Τα 250 μικρογραμμάρια μία φορά την ημέρα είναι μία υποθεραπευτική δόση, και πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως δόση έναρξης για τις πρώτες 28 ημέρες (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ροφλουμιλάστη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-DAMIRAST

expand_more

Η ροφλουμιλάστη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στον άνθρωπο, με το σχηματισμό ενός κύριου φαρμακοδυναμικά ενεργού μεταβολίτη, του N-οξειδίου της ροφλουμιλάστης. Επειδή και η ροφλουμιλάστη και το N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης συμβάλλουν στην ανασταλτική δράση στη PDE4 in vivo, οι φαρμακοκινητικές εκτιμήσεις βασίζονται στη συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 (δηλ. στη συνολική έκθεση και στη ροφλουμιλάστη και στο N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης).

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ροφλουμιλάστης μετά από του στόματος δόση 500 μικρογραμμαρίων είναι περίπου 80%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ροφλουμιλάστης στο πλάσμα συνήθως εμφανίζονται περίπου μία ώρα μετά τη χορήγηση δόσης (με διακύμανση από 0,5 έως 2 ώρες) στην κατάσταση νηστείας. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη N-οξειδίου επιτυγχάνονται μετά από περίπου οκτώ ώρες (με διακύμανση από 4 έως 13 ώρες). Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 αλλά καθυστερεί το χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) της ροφλουμιλάστης κατά μία ώρα και μειώνει τη Cmax κατά περίπου 40%. Ωστόσο, η Cmax και ο tmax του N-οξειδίου της ροφλουμιλάστης δεν επηρεάζονται.

Κατανομή

Η πρωτεϊνική σύνδεση της ροφλουμιλάστης και του μεταβολίτη της N-οξειδίου στο πλάσμα είναι περίπου 99% και 97%, αντίστοιχα. Ο όγκος κατανομής για εφάπαξ δόση 500 μικρογραμμαρίων ροφλουμιλάστης είναι περίπου 2,9 l/kg. Λόγω των φυσικοχημικών ιδιοτήτων, η ροφλουμιλάστη κατανέμεται χωρίς καθυστέρηση στα όργανα και στους ιστούς περιλαμβανομένου του λιπώδους ιστού του ποντικιού, του κρικητού και του αρουραίου. Μία πρώιμη φάση κατανομής με σημαντική διείσδυση στους ιστούς ακολουθείται από σημαντική φάση απομάκρυνσης από το λιπώδη ιστό, πιθανότατα λόγω έντονης διάσπασης της μητρικής ουσίας σε N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης. Αυτές οι μελέτες σε αρουραίους με ραδιοεπισημασμένη ροφλουμιλάστη επίσης δείχνουν μικρή διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Δεν υπάρχουν στοιχεία για ειδική συσσώρευση ή συγκράτηση της ροφλουμιλάστης ή των μεταβολιτών της σε όργανα και στο λιπώδη ιστό.

Βιομετασχηματισμός

Η ροφλουμιλάστη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό μέσω Φάσης Ι (κυτόχρωμα P450) και Φάσης ΙΙ (σύζευξη). Ο μεταβολίτης N-οξείδιο είναι ο κύριος μεταβολίτης που παρατηρήθηκε στο ανθρώπινο πλάσμα. Η AUC πλάσματος του μεταβολίτη N-οξειδίου είναι κατά μέσο όρο περίπου 10 φορές μεγαλύτερη από την AUC πλάσματος της ροφλουμιλάστης. Για το λόγο αυτό, ο μεταβολίτης N-οξείδιο θεωρείται ο κύριος συντελεστής στη συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 in vivo. In vitro μελέτες και μελέτες κλινικών αλληλεπιδράσεων δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της ροφλουμιλάστης στο μεταβολίτη της N-οξείδιο γίνεται μέσω των CYP1A2 και 3Α4. Με βάση περαιτέρω in vitro αποτελέσματα στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ροφλουμιλάστης και του N-οξειδίου της ροφλουμιλάστης δεν αναστέλλουν τα CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ή 4Α9/11. Για το λόγο αυτό, υπάρχει μικρή πιθανότητα σχετικών αλληλεπιδράσεων με ουσίες που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα του P450. Επιπρόσθετα, in vitro μελέτες δεν έδειξαν επαγωγή των CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ή 3Α4/5 και έδειξαν μόνο ασθενή επαγωγή του CYP2B6 από τη ροφλουμιλάστη.

Αποβολή

Η κάθαρση από το πλάσμα μετά από βραχείας διάρκειας ενδοφλέβια έγχυση της ροφλουμιλάστης είναι περίπου 9,6 l/ώρα. Έπειτα από στόματος δόση, ο μέσος αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής της ροφλουμιλάστης και του μεταβολίτη της N-οξειδίου είναι περίπου 17 και 30 ώρες, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος σταθεροποιημένης κατάστασης της ροφλουμιλάστης και του μεταβολίτη της N-οξειδίου επιτυγχάνονται μετά από περίπου 4 ημέρες για τη ροφλουμιλάστη και 6 ημέρες για το N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης μετά από χορήγηση δόσης άπαξ ημερησίως. Έπειτα από ενδοφλέβια ή από στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης ροφλουμιλάστης, περίπου το 20% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 70% στα ούρα σε μορφή ανενεργών μεταβολιτών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της ροφλουμιλάστης και του μεταβολίτη της N-οξειδίου είναι ανάλογη της δόσης για δόσεις που κυμαίνονται από 250 μικρογραμμάρια έως 1.000 μικρογραμμάρια.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα, γυναίκες και μη-Καυκάσιους, η συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 ήταν αυξημένη. Η συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 ήταν ελαφρώς μειωμένη σε καπνιστές. Καμία από αυτές τις αλλαγές δεν θεωρήθηκε κλινικώς σημαντική. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Ένας συνδυασμός παραγόντων, όπως σε έγχρωμες γυναίκες, μη καπνίστριες, μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης και σε επιμένουσα δυσανεξία. Σε αυτήν την περίπτωση, η θεραπεία με ροφλουμιλάστη πρέπει να επαναξιολογηθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Στη Μελέτη RO-2455-404-RD σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό, η συνολική ανασταλτική δράση στην PDE4, όπως προσδιορίστηκε από τα ex vivo ελεύθερα κλάσματα, βρέθηκε 15% υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών και 11% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος <60 kg κατά την έναρξη της θεραπείας (ανατρέξτε στην Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία
Η συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 μειώθηκε κατά 9% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 10-30 ml/λεπτό). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική 250 μικρογραμμαρίων ροφλουμιλάστης άπαξ ημερησίως εξετάσθηκε σε 16 ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ταξινομημένη ως Child-Pugh A και Β. Σε αυτούς τους ασθενείς, η συνολική ανασταλτική δράση στη PDE4 αυξήθηκε κατά περίπου 20% σε ασθενείς με Child-Pugh A και περίπου 90% σε ασθενείς με Child-Pugh B. Προσομοιώσεις δείχνουν αναλογική δοσοεξάρτηση μεταξύ ροφλουμιλάστης των 250 και 500 μικρογραμμαρίων σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με Child-Pugh A (βλ. Δοσολογία). Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ταξινομημένη ως Child-Pugh Β ή C δεν πρέπει να λαμβάνουν ροφλουμιλάστη (βλ. Αντενδείξεις).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ρελοφουμιλάστη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης, αυξάνουν την κυκλική αδενοσινομονοφωσφορική (cAMP) στα προσβεβλημένα κύτταρα αναστέλλοντας την PDE4. Έχουν υψηλή εκλεκτικότητα για την PDE4 και είναι ουσιαστικά ανενεργά έναντι των PDE 1, 2, 3, 5 και 7.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η ρελοφουμιλάστη και ο ενεργός μεταβολίτης της (οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης) είναι αναστολείς της PDE4. Η αναστολή της δραστικότητας της PDE4 (ένα κύριο ένζυμο μεταβολισμού της κυκλικής 3′,5′-αδενοσινομονοφωσφορικής (κυκλική AMP)) από τη ρελοφουμιλάστη και το οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης οδηγεί στη συσσώρευση κυτταροπλασματικής κυκλικής AMP. Οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί μέσω των οποίων η ρελοφουμιλάστη ασκεί τη θεραπευτική της δράση δεν είναι καλά καθορισμένοι.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από δόση 500mcg, η βιοδιαθεσιμότητα της ρελοφουμιλάστης είναι περίπου 80%. Σε κατάσταση νηστείας, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 0,5 έως 2 ώρες, ενώ σε κατάσταση λήψης τροφής, η Cmax μειώνεται κατά 40%, η Tmax αυξάνεται κατά μία ώρα και η συνολική απορρόφηση παραμένει αμετάβλητη.

Εφαρμοσμένη τοπικά, η μέση συστηματική έκθεση για τη ρελοφουμιλάστη και τον μεταβολίτη της οξείδιο Ν σε ενήλικες ήταν 72,7 ± 53,1 και 628 ± 648 h∙ng/mL, αντίστοιχα. Η μέση συστηματική έκθεση για τη ρελοφουμιλάστη και τον μεταβολίτη της οξείδιο Ν σε εφήβους ήταν 25,1 ± 24,0 και 140 ± 179 h∙ng/mL, αντίστοιχα.

Η ρελοφουμιλάστη απεκκρίνεται κατά 70% στα ούρα ως οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης.

Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 500 mcg, ο όγκος κατανομής της ρελοφουμιλάστης είναι περίπου 2,9 L/kg.

Η κάθαρση πλάσματος της ρελοφουμιλάστης μετά από βραχείας διάρκειας ενδοφλέβια έγχυση είναι περίπου 9,6 L/h.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η σύνδεση της ρελοφουμιλάστης και του μεταβολίτη της οξείδιο Ν με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 99% και 97%, αντίστοιχα.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ρελοφουμιλάστη μεταβολίζεται σε οξείδιο Ν της ρελοφουμιλάστης, τον ενεργό μεταβολίτη της ρελοφουμιλάστης σε ανθρώπους, μέσω CYP3A4 και CYP1A2. Ο μεταβολίτης οξείδιο Ν είναι λιγότερο δραστικός από το μητρικό φάρμακο όσον αφορά την αναστολή της PDE4, αλλά η AUC στο πλάσμα είναι περίπου 10 φορές μεγαλύτερη.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Μετά από χορήγηση από το στόμα, οι χρόνοι ημίσειας ζωής στο πλάσμα της ρελοφουμιλάστης και του οξειδίου Ν της ρελοφουμιλάστης είναι 17 ώρες και 30 ώρες, αντίστοιχα.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση

0P6C6ZOP5U

ROFLUMILAST

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης 4

Η ρελοφουμιλάστη είναι Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4. Ο μηχανισμός δράσης της ρελοφουμιλάστης είναι ως Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4.

ROFLUMILAST

Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης 4 [MoA]; Αναστολέας Φωσφοδιεστεράσης 4 [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

17 ώρες, 30 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%, 97%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά

PubChem

science

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Αναπνευστικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 3 R03DX07

3ο ΒΗΜΑ — Συχνές παροξύνσεις ή/και FEV₁ < 50%
- Συμπτώματα οποιασδήποτε βαρύτητας
- ≥ 2 παροξύνσεις χωρίς νοσηλεία Ή ≥ 1 με νοσηλεία
- Ή FEV₁ < 50% προβλεπόμενης
Δοσολογία: 500 mcg × 1 PO · Συνεχής

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

449193

Μοριακός τύπος

C17H14Cl2F2N2O3

Μοριακό βάρος

403.2

IUPAC

3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide

InChIKey

MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N

ROFLUMILAST

Ροφλουμιλάστη

Εμπορικά Ονόματα

Κλινική Σύνοψη

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / γαλουχία

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Απέκκριση

Παρακολούθηση Αγωγής

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Μονογραφίες Πηγών

Δοσολογία

Δοσολογία

Ηλικιωμένοι

Νεφρική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία

Παιδιατρικός πληθυσμός

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις

Φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης

Μείωση σωματικού βάρους

Ειδικές κλινικές καταστάσεις

Ψυχιατρικές διαταραχές

Επιμένουσα δυσανεξία

Σωματικό βάρος < 60 kg

Θεοφυλλίνη

Λακτόζη

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ταυτόχρονη θεραπεία με μουσκαρινικούς ανταγωνιστές μακράς δράσης (LAMA)

Κύηση / γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Κύηση

Θηλασμός

Γονιμότητα

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δοκιμή τιτλοποίησης της δόσης έναρξης

Παιδιατρικός πληθυσμός

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Αποβολή

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

Δέσμευση πρωτεϊνών

Μεταβολισμός

Ημίσεια ζωή

FDA classification

Ημίσεια ζωή

Δέσμευση πρωτεϊνών

Απέκκριση

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

Επιστημονικό Προφίλ