Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AA38 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

OZANIMOD

Οζανιμόδη

**Φαρμακοδυναμική** Το ozanimod μειώνει τους περιφερικούς λεμφοκυττάρους που προκαλούν νευροφλεγμονή που σχετίζεται με την ΣΚΠ, μειώνοντας τα εξουθενωτικά συμπτώματα και, πιθανώς, την εξέλιξη της νόσου. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, το ozanimod μείωσε την απώλεια όγκου …

Chemical structure of OZANIMOD

Εμπορικά Ονόματα

ZEPOSIA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-ZEPOSIA

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
άπαξ ημερησίως
Δόση έναρξης:
0,23 mg
Τιτλοποίηση:
Ημέρες 1-4: 0,23 mg άπαξ ημερησίως. Ημέρες 5-7: 0,46 mg άπαξ ημερησίως. Ημέρα 8 και εφεξής: 0,92 mg άπαξ ημερησίως.
  • Ενήλικες
    Δόση0,92 mg άπαξ ημερησίως
    Αρχικό δοσολογικό σχήμα κλιμάκωσης από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 7 (βλ. Πίνακα 1). Δόση συντήρησης 0,92 mg άπαξ ημερησίως από την Ημέρα 8.
  • Ενήλικες άνω των 55 ετών
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, δεδομένης της πιθανότητας αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα με τη μακροχρόνια θεραπεία.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια, Child-Pugh Α και Β)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ηπατική δυσλειτουργία (βαριά, Child-Pugh C)
    Δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με οζανιμόδη (βλ. Αντενδείξεις).
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-ZEPOSIA

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Ανοσοανεπάρκεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Εμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), ασταθή στηθάγχη, εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ), μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί νοσηλεία ή καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας III/IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης (NYHA)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς οι οποίοι τους τελευταίους 6 μήνες εμφάνισαν
  • Ιστορικό ή παρουσία δεύτερου βαθμού κολποκοιλιακού (AV) αποκλεισμού τύπου II ή τρίτου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού ή συνδρόμου νοσούντος φλεβόκομβου εκτός εάν ο ασθενής έχει λειτουργικό βηματοδότη.
  • Βαριάς μορφής ενεργές λοιμώξεις, ενεργές χρόνιες λοιμώξεις, όπως ηπατίτιδα και φυματίωση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ενεργές κακοήθειες.
  • Βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
  • Εγκυμοσύνη
    ΠληθυσμόςΓυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία).
swap_horiz
SPC-ZEPOSIA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Αναστολείς της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) (π.χ. κυκλοσπορίνη, ελτρομβοπάγη)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης των ενεργών μεταβολιτών και κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη, κλοπιδογρέλη)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης (AUC) των μειζόνων ενεργών μεταβολιτών κατά περίπου 47% έως 69%.
    ΣύστασηΘα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση.
  • Επαγωγείς του CYP2C8 (δηλ. ριφαμπίνη)
    προσοχή
    Μείωση της έκθεσης (AUC) των μειζόνων ενεργών μεταβολιτών κατά περίπου 60% και μειωμένη κλινική ανταπόκριση.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
  • Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) (π.χ. σελεγιλίνη, φαινελζίνη)
    προσοχή
    Πιθανή μείωση της έκθεσης των μειζόνων ενεργών μεταβολιτών και μειωμένη κλινική ανταπόκριση.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα που επιβραδύνουν την καρδιακή συχνότητα ή την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα (π.χ. βήτα αναστολείς ή αναστολείς των διαύλων ασβεστίου)
    προσοχή
    Δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή της HR και του διαστήματος PR με προπρανολόλη ή διλτιαζέμη. Δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη βραδυκαρδία και αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα.
    ΣύστασηΘα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την έναρξη της οζανιμόδης.
  • Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια
    αντένδειξη
    Ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί οι εμβολιασμοί. Κίνδυνος λοιμώξεων.
    ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία.
  • Αντινεοπλασματικές, ανοσορρυθμιστικές ή μη κορτικοστεροειδείς ανοσοκατασταλτικές θεραπείες
    αντένδειξη
    Κίνδυνος προσθετικών επιδράσεων στο ανοσοποιητικό.
    ΣύστασηΔεν θα πρέπει να συγχορηγούνται.
sick
SPC-ZEPOSIA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
  • Φαρυγγίτιδα
  • Ιογενής λοίμωξη αναπνευστικής οδού
  • Λοίμωξη ουροφόρου οδού
  • Έρπης ζωστήρας
Αίμα
  • Λεμφοπενία
Ανοσοποιητικό
  • Υπερευαισθησία
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Κνίδωση
Οφθαλμικές
  • Οίδημα ωχράς κηλίδας
Καρδιά
  • Βραδυκαρδία
Αγγειακές
  • Υπέρταση
  • Ορθοστατική υπόταση
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση
  • Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση
  • Παθολογική δοκιμασία πνευμονικής λειτουργίας
Ήπαρ
  • Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Βραδυκαρδία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Ιογενής λοίμωξη αναπνευστικής οδού
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Λοίμωξη ουροφόρου οδού
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ορθοστατική υπόταση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Παθολογική δοκιμασία πνευμονικής λειτουργίας
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Υπέρταση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Φαρυγγίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Έρπης ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Κνίδωση
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Οίδημα ωχράς κηλίδας
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
  • Υπερευαισθησία
    Ανοσοποιητικό
    Όχι συχνές
pregnant_woman
SPC-ZEPOSIA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Αντενδείκνυται
    Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα από τη χρήση της οζανιμόδης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων της απώλειας του εμβρίου και των ανωμαλιών του εμβρίου.
  • Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη
    Το Zeposia αντενδείκνυται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Πρέπει να υπάρχει διαθέσιμο αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης πριν την έναρξη της θεραπείας και να χρησιμοποιείται αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά τη διακοπή.
  • Γαλουχία
    Δεν συνιστάται
    Η οζανιμόδη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο γάλα ζώων. Λόγω του ενδεχόμενου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν οζανιμόδη δεν πρέπει να θηλάζουν.
  • Γονιμότητα
    Δεν επηρεάζει
    Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η σфіγγοσίνη-1-φωσφορική (S1P) είναι μια σημαντική φωσφολιπίδιο που συνδέεται με διάφορους υποτύπους υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνη, οι οποίοι μπορούν να αναγνωριστούν ως S1P1–5R. Η S1P και οι υποδοχείς στους οποίους συνδέεται…
monitor_heart
SPC-ZEPOSIA

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, Κωδικός ATC: L04AA38 ### Μηχανισμός δράσης Η οζανιμόδη είναι τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P), ο οποίος δεσμεύεται επιλεκτικά με τους υποτύπους 1 και 5…
biotech
SPC-ZEPOSIA

Φαρμακοκινητική

expand_more
Η οζανιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο, σχηματίζοντας μια σειρά κυκλοφορούντων ενεργών μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένων δύο μειζόνων ενεργών μεταβολιτών, των CC112273 και CC1084037, με παρόμοια δραστικότητα και επιλεκτικότητα για τους S1P1 και S1P5…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Το ozanimod έχει δύο κύριους ενεργούς μεταβολίτες CC112273 και CC1084037 και δευτερεύοντες ενεργούς μεταβολίτες όπως RP101988, RP101075 και RP101509, οι οποίοι στοχεύουν στους υποδοχείς S1P1 και S1P5. Τα ένζυμα που εμπλέκονται στο…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το ozanimod απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά από από του στόματος χορήγηση. Η Cmax του ozanimod είναι 0.244 ng/mL και επιτυγχάνεται 6 έως 8 ώρες μετά τη χορήγηση, φτάνοντας σε σταθερή κατάσταση περίπου 102…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ZEPOSIA
expand_more

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διαχείριση της πολλαπλής σκλήρυνσης (ΠΣ).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 0,92 mg οζανιμόδης άπαξ ημερησίως. Τα καψάκια μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Το αρχικό δοσολογικό σχήμα κλιμάκωσης της οζανιμόδης από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 7 απαιτείται και φαίνεται παρακάτω στον Πίνακα 1. Έπειτα από την 7ήμερη κλιμάκωση δόσης, η δόση συντήρησης είναι 0,92 mg άπαξ ημερησίως, ξεκινώντας από την Ημέρα 8.

Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα κλιμάκωσης

Ημέρες Δόση
1 - 4 0,23 mg άπαξ ημερησίως
5 - 7 0,46 mg άπαξ ημερησίως
8 και εφεξής 0,92 mg άπαξ ημερησίως

Επανέναρξη της θεραπείας έπειτα από τη διακοπή της

Το ίδιο δοσολογικό σχήμα κλιμάκωσης που περιγράφεται στον Πίνακα 1 συνιστάται όταν η θεραπεία διακόπτεται για:

  • 1 ή περισσότερες ημέρες κατά τη διάρκεια των πρώτων 14 ημερών θεραπείας.
  • περισσότερες από 7 διαδοχικές ημέρες μεταξύ της Ημέρας 15 και της Ημέρας 28 της θεραπείας.
  • περισσότερες από 14 διαδοχικές ημέρες μετά την Ημέρα 28 της θεραπείας. Αν η διακοπή της θεραπείας είναι μικρότερης διάρκειας από την παραπάνω, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται με την επόμενη δόση, όπως είχε προγραμματιστεί.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ενήλικες άνω των 55 ετών και ηλικιωμένος πληθυσμός

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΥΔΠΣ) ηλικίας >55 ετών. Οι ασθενείς που έχουν ενταχθεί στις υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές εξακολουθούν να λαμβάνουν 0,92 mg οζανιμόδης ημερησίως αφού φτάσουν και περάσουν την ηλικία των 55 ετών (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς ηλικίας >55 ετών, δεδομένης της πιθανότητας αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στον συγκεκριμένο πληθυσμό, ιδιαίτερα με τη μακροχρόνια θεραπεία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α και Β κατά Child-Pugh). Η οζανιμόδη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με οζανιμόδη (βλ. Αντενδείξεις και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Zeposia σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

block

Αντενδείξεις

SPC-ZEPOSIA
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Ανοσοανεπάρκεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ασθενείς οι οποίοι τους τελευταίους 6 μήνες εμφάνισαν έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), ασταθή στηθάγχη, εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ), μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί νοσηλεία ή καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας III/IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης (NYHA).
  • Ασθενείς με ιστορικό ή παρουσία δεύτερου βαθμού κολποκοιλιακού (AV) αποκλεισμού τύπου II ή τρίτου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού ή συνδρόμου νοσούντος φλεβόκομβου εκτός εάν ο ασθενής έχει λειτουργικό βηματοδότη.
  • Βαριάς μορφής ενεργές λοιμώξεις, ενεργές χρόνιες λοιμώξεις, όπως ηπατίτιδα και φυματίωση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ενεργές κακοήθειες.
  • Βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
  • Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία).
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ZEPOSIA
expand_more

Επίδραση αναστολέων της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) στην οζανιμόδη

Ένας αναστολέας της BCRP (κυκλοσπορίνη) διπλασίασε την έκθεση (AUC) των ελασσόνων ενεργών μεταβολιτών, κάτι που επακολούθως μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοια αύξηση των μειζόνων ενεργών μεταβολιτών και να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση αναστολέων της BCRP (π.χ. κυκλοσπορίνη και ελτρομβοπάγη) με την οζανιμόδη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση αναστολέων του CYP2C8 στην οζανιμόδη

Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης (ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C8) 600 mg δις ημερησίως σε σταθερή κατάσταση και εφάπαξ δόσης οζανιμόδης 0,46 mg αύξησε την έκθεση (AUC) των μειζόνων ενεργών μεταβολιτών κατά περίπου 47% έως 69%. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση της οζανιμόδης με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη, κλοπιδογρέλη).

Επίδραση επαγωγέων του CYP2C8 στην οζανιμόδη

Η συγχορήγηση ριφαμπίνης (ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A και της P-gp και μέτριου επαγωγέα του CYP2C8) 600 mg άπαξ ημερησίως σε σταθερή κατάσταση και εφάπαξ δόσης οζανιμόδης 0,92 mg μείωσε την έκθεση (AUC) των μειζόνων ενεργών μεταβολιτών κατά περίπου 60% μέσω επαγωγής του CYP2C8, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κλινική ανταπόκριση. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP2C8 (δηλ. ριφαμπίνης) με την οζανιμόδη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) στην οζανιμόδη

Η πιθανότητα κλινικής αλληλεπίδρασης με αναστολείς της MAO δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η συγχορήγηση με αναστολέις της MAO-B μπορεί να μειώσει την έκθεση των μειζόνων ενεργών μεταβολιτών και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κλινική ανταπόκριση. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση αναστολέων της ΜΑΟ (π.χ. σελεγιλίνης, φαινελζίνης) με την οζανιμόδη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιδράσεις της οζανιμόδης σε φαρμακευτικά προϊόντα που επιβραδύνουν την καρδιακή συχνότητα ή την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα (π.χ. βήτα αναστολείς ή αναστολείς των διαύλων ασβεστίου)

Σε υγιή άτομα, μια εφάπαξ δόση της οζανιμόδης 0,23 mg με σταθερής κατάστασης μακράς δράσης προπρανολόλη 80 mg άπαξ ημερησίως ή διλτιαζέμη 240 mg άπαξ ημερησίως δεν οδήγησε σε καμία επιπλέον κλινικά σημαντική μεταβολή της HR και του διαστήματος PR σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία είτε με προπρανολόλη είτε με διλτιαζέμη. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την έναρξη της οζανιμόδης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με κάποιον βήτα αναστολέα ή αναστολέα των διαύλων ασβεστίου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη βραδυκαρδία και αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα (τα οποία έχουν συσχετιστεί με περιπτώσεις κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου σε ασθενείς με βραδυκαρδία) δεν έχουν μελετηθεί με την οζανιμόδη.

Εμβολιασμός

Κατά τη διάρκεια και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία με οζανιμόδη, οι εμβολιασμοί ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί. Η χρήση ζώντων εξασθενημένων εμβολίων ενδέχεται να ενέχει τον κίνδυνο λοιμώξεων και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία με οζανιμόδη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αντινεοπλασματικές, ανοσορρυθμιστικές ή μη κορτικοστεροειδείς ανοσοκατασταλτικές θεραπείες

Λόγω του κινδύνου προσθετικών επιδράσεων στο ανοσοποιητικό, δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται αντινεοπλασματικές, ανοσορρυθμιστικές ή μη κορτικοστεροειδείς ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ZEPOSIA
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ρινοφαρυγγίτιδα (11%), αλανινική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (5%) και γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη (5%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σχετίζονταν με αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (1,1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οζανιμόδη παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και συχνότητα για όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Εντός κάθε SOC και ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000).

Πίνακας 2: Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στην ΠΣ

Κατηγορία/Οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές Ρινοφαρυγγίτιδα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Φαρυγγίτιδα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Λοίμωξη της αναπνευστικής οδού ιογενής
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Λοίμωξη της ουροφόρου οδού*
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές Έρπης ζωστήρας
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Λεμφοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Όχι συχνές Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένων του εξανθήματος και της κνίδωσης*)
Οφθαλμικές διαταραχές Όχι συχνές Οίδημα της ωχράς κηλίδας**
Καρδιακές διαταραχές Συχνές Βραδυκαρδία*
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπέρταση*†
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Ορθοστατική υπόταση
Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Αλανινική αμινοτρανσφεράση αυξημένη
Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη
Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη
Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Δοκιμασία πνευμονικής λειτουργίας παθολογική ***

*Τουλάχιστον μία από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκε ως σοβαρή † Περιλαμβάνει την υπέρταση, την ιδιοπαθή υπέρταση και την αυξημένη αρτηριακή πίεση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). ** για τους ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) ***συμπεριλαμβανομένων της μειωμένης δοκιμασίας πνευμονικής λειτουργίας, της παθολογικής σπιρομέτρησης, της μειωμένης δυναμικής ζωτικής χωρητικότητας, της μειωμένης διαχυτικής ικανότητας μονοξειδίου του άνθρακα, του μειωμένου ταχέως εκπνεόμενου όγκου

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, αυξήσεις της ALT έως 5πλάσιες του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) ή μεγαλύτερες σημειώθηκαν στο 1,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οζανιμόδη 0,92 mg και στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν IFN β-1a ΕΜ. Αυξήσεις 3πλάσιες του ULN ή μεγαλύτερες σημειώθηκαν στο 5,5% των ασθενών που έλαβαν οζανιμόδη και στο 3,1% των ασθενών που έλαβαν IFN β-1a ΕΜ. Ο διάμεσος χρόνος έως την 3πλάσια αύξηση του ULN ήταν 6 μήνες. Η πλειονότητα (79%) των ασθενών συνέχισε τη θεραπεία με οζανιμόδη με τις τιμές να επιστρέφουν στο <3πλάσιο του ULN εντός περίπου 24 εβδομάδων. Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, η οζανιμόδη διεκόπη λόγω επιβεβαιωμένης αύξησης άνω της 5πλάσιας του ULN. Συνολικά, το ποσοστό διακοπής λόγω αυξήσεων στα ηπατικά ένζυμα ήταν το 1,1% των ασθενών που έλαβαν οζανιμόδη 0,92 mg και το 0,8% των ασθενών που ελάμβαναν IFN β-1a ΕΜ.

Βραδυαρρυθμία

Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, μετά την αρχική δόση της οζανιμόδης 0,23 mg, η μέγιστη μέση μείωση κατά 1,2 bpm από την αρχική τιμή στην HR σε καθιστή/ύπτια θέση έλαβε χώρα την Ώρα 5 την ημέρα 1, επιστρέφοντας σχεδόν στην αρχική τιμή την Ώρα 6. Με συνεχή κλιμάκωση της δόσης, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές μειώσεις της HR. Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, βραδυκαρδία αναφέρθηκε στο 0,5% των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με οζανιμόδη έναντι του 0% των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με IFN β-1a ΕΜ την ημέρα έναρξης της θεραπείας (Ημέρα 1). Μετά την Ημέρα 1, η επίπτωση της βραδυκαρδίας ήταν 0,8% για την οζανιμόδη έναντι 0,7% για την IFN β-1a ΕΜ (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι ασθενείς που εμφάνισαν βραδυκαρδία ήταν σε γενικές γραμμές ασυμπτωματικοί. Δεν παρατηρήθηκαν καρδιακές συχνότητες κάτω των 40 παλμών ανά λεπτό. Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, πρώτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός αναφέρθηκε στο 0,6% (5/882) των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με οζανιμόδη έναντι του 0,2% (2/885) των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με IFN β1a ΕΜ. Από τις περιπτώσεις που αναφέρθηκαν με την οζανιμόδη, το 0,2% αναφέρθηκε την Ημέρα 1 και το 0,3% αναφέρθηκε μετά την Ημέρα 1.

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με οζανιμόδη είχαν μια μέση αύξηση περίπου 1-2 mm Hg στη συστολική πίεση έναντι των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με IFN β-1a ΕΜ και περίπου 1 mm Hg στη διαστολική πίεση έναντι των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με IFN β-1a ΕΜ. Η αύξηση στη συστολική πίεση ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά περίπου 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας και παρέμεινε σταθερή καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Τα σχετιζόμενα με την υπέρταση συμβάντα (υπέρταση, ιδιοπαθής υπέρταση και αρτηριακή πίεση αυξημένη) αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 4,5% των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με οζανιμόδη 0,92 mg και στο 2,3% των ασθενών που υποβάλλονταν σε θεραπεία με IFN β1a ΕΜ.

Μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο αίμα

Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, το 3,3% των ασθενών εμφάνισε αριθμούς λεμφοκυττάρων κάτω από 0,2 x 109/L με τις τιμές να επανέρχονται, σε γενικές γραμμές, σε πάνω από 0,2 x 109/L ενώ παρέμεναν σε θεραπεία με οζανιμόδη.

Λοιμώξεις

Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, το συνολικό ποσοστό λοιμώξεων (35%) με την οζανιμόδη 0,92 mg ήταν παρόμοιο με αυτό της IFN β-1a ΕΜ. Η οζανιμόδη αύξησε τον κίνδυνο λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ουρολοίμωξης. Το συνολικό ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοιο μεταξύ της οζανιμόδης (1%) και της IFN β-1a ΕΜ (0,8%) σε κλινικές μελέτες της ΠΣ.

Έρπης ζωστήρας

Σε κλινικές μελέτες της ΠΣ, έρπης ζωστήρας αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν Zeposia 0,92 mg και στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν IFN β-1a ΕΜ.

Αναπνευστικό σύστημα

Ελάσσονες δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του ταχέως εκπνεόμενου όγκου σε 1 δευτερόλεπτο (FEV1) και στη δυναμική ζωτική χωρητικότητα (FVC) παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με οζανιμόδη. Τους μήνες 3 και 12 της θεραπείας στις κλινικές μελέτες της ΠΣ, οι διάμεσες μεταβολές από την αρχική τιμή στον FEV1 (την FVC) στην ομάδα της οζανιμόδης 1 mg ήταν - 0,07 L και - 0,1 L (- 0,05 L και - 0,065 L) αντίστοιχα, με μικρότερες μεταβολές από την αρχική τιμή στην ομάδα της IFN ß-1a (FEV1: - 0,01 L και - 0,04 L, FVC: 0,00 L και -0,02 L).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ZEPOSIA
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη στις γυναίκες

Το Zeposia αντενδείκνυται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. Αντενδείξεις). Ως εκ τούτου, πριν από την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να υπάρχει διαθέσιμο αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης και θα πρέπει να παρέχεται συμβουλευτική αναφορικά με τον κίνδυνο για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οζανιμόδη και για 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Συγκεκριμένα μέτρα περιλαμβάνονται επίσης στον κατάλογο ελέγχου επαγγελματία υγείας. Αυτά τα μέτρα πρέπει να εφαρμόζονται πριν συνταγογραφηθεί η οζανιμόδη σε γυναίκες ασθενείς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Όταν γίνεται διακοπή της θεραπείας με οζανιμόδη για τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανή επιστροφή της ενεργότητας της νόσου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα από τη χρήση της οζανιμόδης στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων της απώλειας του εμβρίου και των ανωμαλιών του εμβρίου, ειδικότερα δυσπλασιών των αιμοφόρων αγγείων, γενικευμένου οιδήματος (ανά σάρκα) και έκτοπων όρχεων και αποκλίνουσας θέσης σπονδύλων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο υποδοχέας που επηρεάζεται από την οζανιμόδη (υποδοχέας 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης) είναι γνωστό ότι συμμετέχει στον αγγειακό σχηματισμό κατά την εμβρυογένεση (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Συνεπώς, το Zeposia αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. Αντενδείξεις). Το Zeposia θα πρέπει να διακόπτεται 3 μήνες πριν από τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Αν μια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το Zeposia πρέπει να διακοπεί. Πρέπει να δίνονται ιατρικές συμβουλές σχετικά με τον κίνδυνο σχετιζόμενων με τη θεραπεία επιβλαβών επιδράσεων στο έμβρυο και θα πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις υπερηχογραφίας.

Θηλασμός

Η οζανιμόδη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο γάλα ζώων που λάμβαναν θεραπεία κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Λόγω του ενδεχόμενου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην οζανιμόδη/στους μεταβολίτες σε θηλάζοντα βρέφη, οι γυναίκες που λαμβάνουν οζανιμόδη δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ZEPOSIA
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, Κωδικός ATC: L04AA38

Μηχανισμός δράσης

Η οζανιμόδη είναι τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P), ο οποίος δεσμεύεται επιλεκτικά με τους υποτύπους 1 και 5 των υποδοχέων της 1φωσφορικής σφιγγοσίνης. Η οζανιμόδη προκαλεί κατακράτηση των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς. Ο μηχανισμός με τον οποίο η οζανιμόδη ασκεί θεραπευτική δράση στην ΠΣ είναι άγνωστος, αλλά ενδέχεται να περιλαμβάνει την ελάττωση της μετανάστευσης των λεμφοκυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Η οζανιμόδη παρουσιάζει 10 φορές μεγαλύτερη επιλεκτικότητα για τον υποδοχέα S1P1 σε σχέση με τον S1P5, ενώ έχει μικρή δραστικότητα σε άλλους υποδοχείς της S1P (S1P2, S1P3 και S1P4). Η οζανιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο, σχηματίζοντας μια σειρά κυκλοφορούντων ενεργών μεταβολιτών (βλ. Φαρμακοκινητικές). In vitro, η οζανιμόδη και οι ενεργοί μεταβολίτες της επέδειξαν παρόμοια δραστικότητα και επιλεκτικότητα για τους S1P1 και S1P5. Στον άνθρωπο, περίπου το 94% της έκθεσης στο κυκλοφορούν συνολικό ενεργό φάρμακο αντιπροσωπεύεται από την οζανιμόδη (6%) και τους δύο μείζονες μεταβολίτες, τον CC112273 (73%) και τον CC1084037 (15%) (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μείωση των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα

Η οζανιμόδη επάγει μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα εντός 6 ωρών από την πρώτη δόση, η οποία προκαλείται από την αναστρέψιμη απομόνωση των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς. Σε ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο κλινικές μελέτες της ΠΣ, οι μέσοι αριθμοί των λευκοκυττάρων μειώθηκαν περίπου στο 45% της αρχικής τιμής στους 3 μήνες (κατά προσέγγιση μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων στο αίμα 0,8 x 109/L) και παρέμειναν σταθεροί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οζανιμόδη. Μετά τη διακοπή της οζανιμόδης 0,92 mg, ο διάμεσος χρόνος έως την αποκατάσταση των λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος στο φυσιολογικό εύρος ήταν 30 ημέρες, με το 90% των ασθενών να επανέρχεται στο φυσιολογικό εντός 3 μηνών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Καρδιακή συχνότητα και καρδιακός ρυθμός

Η οζανιμόδη μπορεί να προκαλέσει παροδική μείωση της HR κατά την έναρξη χορήγησης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αυτή η αρνητική χρονοτρόπος επίδραση σχετίζεται, σε επίπεδο μηχανισμού, με την ενεργοποίηση των διαύλων καλίου εσωτερικής ανόρθωσης συζευγμένων με G πρωτεΐνες (GIRK) μέσω της διέγερσης των υποδοχέων S1P1 από την οζανιμόδη και τους ενεργούς μεταβολίτες της, που οδηγεί σε κυτταρική υπερπόλωση και μειωμένη διεγερσιμότητα με τη μέγιστη επίδραση στην HR να παρατηρείται εντός 5 ωρών από τη χορήγηση δόσης. Λόγω του λειτουργικού του ανταγωνισμού στους υποδοχείς S1P1, ένα σχήμα κλιμάκωσης δόσης με οζανιμόδη 0,23 mg, ακολουθούμενη από 0,46 mg και 0,92 mg διαδοχικά απευαισθητοποιεί τους διαύλους GIRK μέχρι να επιτευχθεί η δόση συντήρησης. Μετά την περίοδο κλιμάκωσης της δόσης, με συνεχή χορήγηση οζανιμόδης, η HR επιστρέφει στην αρχική τιμή.

Δυναμικό παράτασης του διαστήματος QT

Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με σύνηθες και εικονικό φάρμακο, διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT, η οποία χρησιμοποίησε ένα διάρκειας 14 ημερών σχήμα κλιμάκωσης δόσης 0,23 mg ημερησίως για 4 ημέρες, 0,46 mg ημερησίως για 3 ημέρες, 0,92 mg ημερησίως για 3 ημέρες και 1,84 mg ημερησίως για 4 ημέρες σε υγιή άτομα, δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία παράτασης του διαστήματος QTc, όπως καταδείχθηκε από το ανώτατο όριο του μονόπλευρου 95% διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) το οποίο ήταν κάτω από τα 10 ms. Η ανάλυση συγκέντρωσης-QTc για την οζανιμόδη και τους μείζονες ενεργούς μεταβολίτες CC112273 και CC1084037, με χρήση δεδομένων από μια άλλη μελέτη φάσης 1, έδειξε ότι το ανώτατο όριο του 95% CI για το παραγόμενο από το μοντέλο διάστημα QTc (διορθωμένο ως προς το εικονικό φάρμακο και την τιμή έναρξης) κάτω από τα 10 ms στις μέγιστες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκε με δόσεις οζανιμόδης ≥0,92 mg άπαξ ημερησίως.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η οζανιμόδη αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, διπλού εικονικού φαρμάκου, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο κλινικές δοκιμές με παρόμοιο σχεδιασμό και καταληκτικά σημεία, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΠΣ (ΥΔΠΣ). Η μελέτη 1 - SUNBEAM, ήταν μια διάρκειας 1 έτους μελέτη με ασθενείς οι οποίοι συνέχιζαν την καθορισμένη θεραπεία πέραν του μήνα 12 έως την ολοκλήρωση της μελέτης από τον τελευταίο ενταχθέντα ασθενή. Η μελέτη 2 - RADIANCE ήταν μια μελέτη διάρκειας 2 ετών. Η δόση της οζανιμόδης ήταν 0,92 mg και 0,46 mg χορηγούμενη από του στόματος άπαξ ημερησίως, με μια δόση έναρξης 0,23 mg τις ημέρες 1-4, ακολουθούμενη από μια κλιμάκωση στα 0,46 mg τις ημέρες 5-7 και ακολουθούμενη από την καθορισμένη δόση την ημέρα 8 και εφεξής. Η δόση της IFN β-1a, του ενεργού παράγοντα σύγκρισης, ήταν 30 mcg χορηγούμενα ενδομυϊκώς άπαξ εβδομαδιαίως. Αμφότερες οι μελέτες συμπεριέλαβαν ασθενείς με ενεργή νόσο όπως ορίστηκε από την ύπαρξη τουλάχιστον μίας υποτροπής εντός του προηγούμενου έτους ή μίας υποτροπής εντός των προηγούμενων δύο ετών με στοιχεία τουλάχιστον μιας Gd προσλαμβάνουσας (GdE) βλάβης το προηγούμενο έτος και βαθμολογίας στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) από 0 έως 5,0. Νευρολογικές αξιολογήσεις διενεργούνταν κατά την έναρξη, κάθε 3 μήνες και κατά τον χρόνο πιθανολογούμενης υποτροπής. Τομογραφίες MRI διενεργούνταν κατά την έναρξη (μελέτες 1 και 2), στους 6 μήνες (SUNBEAM), στο 1 έτος (μελέτες 1 και 2) και στα 2 έτη (RADIANCE). Το κύριο αποτέλεσμα τόσο της μελέτης SUNBEAM όσο και της μελέτης RADIANCE ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (ARR) εντός της περιόδου θεραπείας (τουλάχιστον 12 μηνών) για τη μελέτη SUNBEAM και 24 μηνών για τη μελέτη RADIANCE. Τα κύρια δευτερεύοντα μέτρα έκβασης περιελάμβαναν 1) τον αριθμό νέων ή διευρυνόμενων υπέρπυκνων βλαβών στην T2 ακολουθία της MRI εντός διαστήματος 12 και 24 μηνών, 2) τον αριθμό των GdE βλαβών στην T1 ακολουθία της MRI εντός διαστήματος 12 και 24 μηνών, και 3) τον χρόνο έως την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας, η οποία οριζόταν ως αύξηση τουλάχιστον 1 βαθμού στη βαθμολογία EDSS από την αρχική αξιολόγηση, η οποία παρέμεινε σταθερή για 12 εβδομάδες. Η επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας αξιολογήθηκε προοπτικά σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών 1 και 2. Στη μελέτη SUNBEAM, 1.346 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη οζανιμόδης 0,92 mg (n = 447), οζανιμόδης 0,46 mg (n= 451) ή IFN β-1a ΕΜ (n = 448). Τη μελέτη ολοκλήρωσε το 94% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οζανιμόδη 0,92 mg, το 94% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οζανιμόδη 0,46 mg και το 92% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με IFN β-1a ΕΜ. Στη μελέτη RADIANCE, 1.313 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη οζανιμόδης 0,92 mg (n = 433), οζανιμόδης 0,46 mg (n = 439) ή IFN β-1a ΕΜ (n = 441). Τη μελέτη ολοκλήρωσε το 90% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οζανιμόδη 0,92 mg, το 85% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οζανιμόδη 0,46 mg και το 85% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IFN β-1a ΕΜ. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στις 2 μελέτες είχαν μέση ηλικία τα 35,5 έτη (εύρος 18-55), το 67% εξ αυτών ήταν γυναίκες, ενώ ο μέσος χρόνος από την εμφάνιση των συμπτωμάτων της ΠΣ ήταν τα 6,7 έτη. Η διάμεση βαθμολογία EDSS κατά την έναρξη ήταν 2,5. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών είχε λάβει κάποια τροποποιητική της νόσου θεραπεία (DMT), κατά κύριο λόγο ιντερφερόνη ή οξική γλατιραμέρη. Κατά την έναρξη, ο μέσος αριθμός υποτροπών μέσα στο προηγούμενο έτος ήταν 1,3, ενώ το 45% των ασθενών είχε μία ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες στην T1 ακολουθία (μέση τιμή 1,7). Τα αποτελέσματα των μελετών SUNBEAM και RADIANCE παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί για την οζανιμόδη 0,92 mg με τη σχέση δόσης-αποτελέσματος που παρατηρήθηκε για τα καταληκτικά σημεία της μελέτης, τα οποία παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Η κατάδειξη της αποτελεσματικότητας για τα 0,46 mg ήταν λιγότερο ισχυρή, καθώς αυτή η δόση δεν έδειξε σημαντική επίδραση για το κύριο καταληκτικό σημείο στη μελέτη RADIANCE λαμβανόμενης υπόψη της προτιμώμενης στρατηγικής αρνητικού διωνυμικού μοντέλου.

Πίνακας 3: Κύρια κλινικά καταληκτικά σημεία και καταληκτικά σημεία MRI στους ασθενείς με ΥΠΣ από τη μελέτη 1 - SUNBEAM και τη μελέτη 2 - RADIANCE

Καταληκτικά σημεία SUNBEAM (≥ 1 έτος)* Οζανιμόδη 0,92 mg (n=447) % IFN β-1a ΕΜ 30 mcg (n=448) % RADIANCE (2 έτη) Οζανιμόδη 0,92 mg (n=433) % IFN β-1a ΕΜ 30 mcg (n=441) %
Κλινικά καταληκτικά σημεία Ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (Κύριο καταληκτικό σημείο) 0,181 0,350 0,172 0,276
Σχετική μείωση 48% (p<0,0001) 38% (p<0,0001)
Ποσοστό ασθενών ελεύθερων υποτροπής** 78% (p=0,0002)1 66% 76% (p=0,0012)1 64%
Ποσοστό με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στους 3 μήνες (CDP)†2 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 7,6% οζανιμόδη έναντι 7,8% IFN β-1a ΕΜ 0,95 (0,679, 1,330)
Ποσοστό με CDP στους 6 μήνες†2# Αναλογία κινδύνου (95% CI) 5,8% οζανιμόδη έναντι 4,0% IFN β-1a ΕΜ 1,413 (0,922, 2,165)
Καταληκτικά σημεία MRI Μέσος αριθμός νέων ή διευρυνόμενων υπέρπυκνων βλαβών στην T2 ακολουθία της MRI3 1,465 2,836 1,835 3,183
Σχετική μείωση 48% (p<0,0001) 42% (p<0,0001)
Μέσος αριθμός Gd προσλαμβανουσών βλαβών στην T1 ακολουθία4 0,160 0,433 0,176 0,373
Σχετική μείωση 63% (p<0,0001) 53% (p<0,0006)
  • Η μέση διάρκεια ήταν 13,6 μήνες ** Ονομαστική τιμή p για τα καταληκτικά σημεία που δεν συμπεριλήφθηκαν στον ιεραρχικό έλεγχο υπόθεσης και δεν προσαρμόστηκαν για πολλαπλότητα † Ως εξέλιξη της αναπηρίας ορίζεται η αύξηση κατά 1 βαθμό στη βαθμολογία EDSS, επιβεβαιωμένη 3 μήνες ή 6 μήνες αργότερα

Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση της CDP 6 μηνών που περιλάμβανε δεδομένα από την επέκταση ανοικτής επισήμανσης (μελέτη 3), βρέθηκε ότι η HR (95% CI) ήταν 1,040 (0,730, 1,482).

1 Τεστ Log-rank 2 Προοπτικού σχεδιασμού συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών 1 και 2 3 Σε διάστημα 12 μηνών για τη μελέτη 1 και σε διάστημα 24 μηνών για τη μελέτη 2 4 Στους 12 μήνες για τη μελέτη 1 και στους 24 μήνες για τη μελέτη 2

Στις μελέτες SUNBEAM και RADIANCE, η θεραπεία με οζανιμόδη 0,92 mg οδήγησε σε μειώσεις της μέσης ποσοστιαίας μεταβολής από την έναρξη στον κανονικοποιημένο όγκο του εγκεφάλου συγκριτικά με την IFN β-1a ΕΜ (0,41% έναντι -0,61%, και 0,71% έναντι -0,94%, αντίστοιχα, ονομαστική τιμή p <0,0001 για αμφότερες τις μελέτες). Στις μελέτες εντάχθηκαν πρωτοθεραπευόμενοι και μη πρωτοθεραπευόμενοι με DMT ασθενείς με ενεργή νόσο, όπως ορίστηκε από κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά. Εκ των υστέρων αναλύσεις πληθυσμών ασθενών με διαφορετικά επίπεδα ενεργότητας νόμου κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένης της ενεργού και της πολύ ενεργού νόσου, έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα της οζανιμόδης στα κλινικά και απεικονιστικά καταληκτικά σημεία ήταν συνεπής με τον συνολικό πληθυσμό.

Μακροπρόθεσμα δεδομένα:

Ασθενείς που ολοκλήρωναν τις φάσης 3 μελέτες SUNBEAM και RADIANCE μπορούσαν να εισέλθουν σε μια μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (Μελέτη 3 - DAYBREAK). Στους 751 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά στη λήψη οζανιμόδης 0,92 mg και υποβλήθηκαν σε θεραπεία για έως και 3 χρόνια, το (προσαρμοσμένο) ARR ήταν 0,124 μετά το 2ο έτος θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την οζανιμόδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ΠΣ (βλέπε Δοσολογία).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ZEPOSIA
expand_more

Η οζανιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο, σχηματίζοντας μια σειρά κυκλοφορούντων ενεργών μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένων δύο μειζόνων ενεργών μεταβολιτών, των CC112273 και CC1084037, με παρόμοια δραστικότητα και επιλεκτικότητα για τους S1P1 και S1P5 σε σχέση με τη μητρική ουσία. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την οζανιμόδη, τον CC112273 και τον CC1084037 αυξήθηκε αναλογικά εντός του δοσολογικού εύρους της οζανιμόδης 0,46 mg έως 0,92 mg (0,5 έως 1 φορά η συνιστώμενη δόση). Έπειτα από πολλαπλή χορήγηση δόσεων, περίπου το 94% της έκθεσης στο κυκλοφορούν συνολικό ενεργό φάρμακο αντιπροσωπεύεται από την οζανιμόδη (6%), τον CC112273 (73%) και τον CC1084037 (15%). Σε δόση 0,92 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως σε άτομα με ΥΔΠΣ, ο γεωμετρικός μέσος όρος [συντελεστής διακύμανσης (CV%)] Cmax και AUC0-24h σε σταθερή κατάσταση ήταν 231,6 pg/mL (37,2%) και 4223 pgh/mL (37,7%), αντίστοιχα, για την οζανιμόδη και 6378 pg/mL (48,4%) και 132861 pgh/mL (45,6%), αντίστοιχα, για τον CC112273. Η Cmax και η AUC0-24h για τον CC1084037 είναι περίπου το 20% αυτών για τον CC112273. Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον CC112273 ισχύουν και για τον CC1084037, καθώς αποτελούν αλληλομετατρεπόμενους μεταβολίτες.

Απορρόφηση

Η Tmax της οζανιμόδης είναι περίπου 6-8 ώρες. Η Tmax του CC112273 είναι περίπου 10 ώρες. Η χορήγηση της οζανιμόδης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας δεν επηρέασε την έκθεση στην οζανιμόδη (Cmax και AUC). Ως εκ τούτου, η οζανιμόδη μπορεί να ληφθεί ανεξαρτήτως γευμάτων.

Κατανομή

Ο μέσος (CV%) φαινόμενος όγκος κατανομής της οζανιμόδης (Vz/F) ήταν 5590 L (27%), υποδηλώνοντας εκτενή κατανομή στους ιστούς. Η δέσμευση της οζανιμόδης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 98,2%. Η δέσμευση των CC112273 και CC1084037 στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 99,8% και 99,3%, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η οζανιμόδη μεταβολίζεται ευρέως από πολλαπλά μονοπάτια βιομετασχηματισμού, συμπεριλαμβανομένων της αλδεϋδικής αφυδρογονάσης και της αλκοολικής αφυδρογενάσης (ALDH/ADH), των ισομορφών 3A4 και 1A1 του κυτοχρώματος P450 (CYP), καθώς και της μικροχλωρίδας του γαστρεντερικού, ενώ κανένα μεμονωμένο ενζυμικό σύστημα δεν κυριαρχεί στον συνολικό μεταβολισμό. Έπειτα από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι AUC των δύο μειζόνων ενεργών μεταβολιτών CC112273 και CC1084037 ξεπερνούσαν την AUC της οζανιμόδης κατά 13 φορές και 2,5 φορές, αντίστοιχα. In vitro μελέτες υπέδειξαν ότι η μονοαμινοξειδάση B (MAO-B) ευθύνεται για τον σχηματισμό του CC112273 (μέσω ενός ενδιάμεσου ελάσσονος ενεργού μεταβολίτη, του RP101075), ενώ το CYP2C8 και οι οξειδοαναγωγάσες συμμετέχουν στον μεταβολισμό του CC112273. Ο CC1084037 σχηματίζεται απευθείας από τον CC112273 και υφίσταται αναστρέψιμο μεταβολισμό στον CC112273. Η αλληλομετατροπή αυτών των 2 ενεργών μεταβολιτών μεσολαβείται από καρβόνυλο-αναγωγάσες (CBR), την αλδο-κετο αναγωγάση (AKR) 1C1/1C2, ή/και την 3β- και την 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογενάση (HSD).

Αποβολή

Η μέση (CV%) φαινόμενη κάθαρση της από του στόματος οζανιμόδης ήταν περίπου 192 L/h (37%). Ο μέσος (CV%) χρόνος ημιζωής της οζανιμόδης στο πλάσμα (t1/2) ήταν περίπου 21 ώρες (15%). Η σταθερή κατάσταση της οζανιμόδης επιτεύχθηκε εντός 7 ημερών, με την εκτιμώμενη αναλογία συσσώρευσης έπειτα από επανειλημμένη από του στόματος χορήγηση 0,92 mg άπαξ ημερησίως να είναι περίπου 2. Ο βασιζόμενος σε μοντέλο μέσος (CV%) αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής (t1/2) του CC112273 ήταν περίπου 11 ημέρες (104%) στους ασθενείς με ΥΠΣ, με μέσο (CV%) χρόνο έως την σταθερή κατάσταση περίπου 45 ημερών (45%) και αναλογία συσσώρευσης περίπου 16 (101%) υποδεικνύοντας τον CC112273 ως επικρατέστερο της οζανιμόδης. Τα επίπενα του CC112273 και του άμεσου, αλληλομετατρεπόμενου μεταβολίτη του CC1084037 στο πλάσμα μειώθηκαν παράλληλα στην τελική φάση, αποδίδοντας παρόμοιους t1/2 για αμφότερους τους μεταβολίτες. Η επίτευξη σταθερής κατάστασης και η αναλογία συσσώρευσης για τον CC1084037 αναμένονται να είναι παρόμοιες με αυτές του CC112273. Έπειτα από εφάπαξ από του στόματος δόση 0,92 mg [14C]-οζανιμόδης, περίπου το 26% και το 37% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, αποτελούμενη κατά κύριο λόγο από ανενεργούς μεταβολίτες. Οι συγκεντρώσεις της οζανιμόδης, του CC112273 και του CC1084037 στα ούρα ήταν αμελητέες, υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση δεν αποτελεί σημαντική οδό απέκκρισης για την οζανιμόδη, τον CC112273 και τον CC1084037.

Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια ειδική δοκιμή για τη νεφρική δυσλειτουργία, έπειτα από εφάπαξ από του στόματος δόση 0,23 mg της οζανιμόδης, οι εκθέσεις (AUClast) για την οζανιμόδη και τον CC112273 ήταν περίπου 27% υψηλότερες και 23% χαμηλότερες, αντίστοιχα, στους ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (n = 8) συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (n = 8). Με βάση αυτή τη μελέτη, η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της οζανιμόδης ή του CC112273. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια ειδική δοκιμή για την ηπατική δυσλειτουργία, έπειτα από εφάπαξ από του στόματος δόση 0,23 mg της οζανιμόδης, οι εκθέσεις (AUClast) για την οζανιμόδη και τον CC112273 ήταν περίπου 11% χαμηλότερες και 31% χαμηλότερες, αντίστοιχα, στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A, n = 8) συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 7). Οι εκθέσεις (AUClast) για την οζανιμόδη και τον CC112273 ήταν περίπου 27% υψηλότερες και 33% χαμηλότερες, αντίστοιχα, στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β, n = 8) συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 8). Αυτές οι διαφορές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Η φαρμακοκινητική της οζανιμόδης δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α και Β κατά Child-Pugh). Η χρήση σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Ηλικιωμένοι

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη χορήγηση της οζανιμόδης σε ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χορήγηση της οζανιμόδης σε παιδιατρικούς ή έφηβους ασθενείς (ηλικίας <18 ετών).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

17-21 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>98%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ
PubChem
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Πολλαπλή Σκλήρυνση Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας / ΕΛΛΑΝΑ 2025 Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ελκώδης Κολίτιδα — Διαδραστικό Εργαλείο Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Πολλαπλή Σκλήρυνση Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Νευρολογικών Νοσημάτων
🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

  • ΒΗΜΑ RRMS-1 L04AA38
    RRMS Βήμα 1 — EDSS < 3.0, < 2 υποτροπές το τελευταίο έτος
    • Υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΠΣ χωρίς δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες (G35 ή G35.1)
    Δοσολογία: Κατά ΠΧΠ · Συνεχής
📋 Ελκώδης Κολίτιδα Θεραπευτικό Πρωτόκολλο Συνταγογράφησης — Υπ. Υγείας, Ιανουάριος 2024
🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

  • ΒΗΜΑ Α3 L04AA38
    Ελκώδης ορθίτιδα — βαριά προσβολή

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
52938427
Μοριακός τύπος
C23H24N4O3
Μοριακό βάρος
404.5
IUPAC
5-[3-[(1S)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile
InChIKey
XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Παράγοντες που επηρεάζουν τη λειτουργία των SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE RECEPTORS που συνδέονται με G-πρωτεΐνη. Η σύνδεσή τους με τους υποδοχείς αναστέλλει τη μετανάστευση λεμφοκυττάρων και χρησιμοποιούνται συχνά ως ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ.