HYDROXYCARBAMIDE
Υδροξυκαρβαμίδη
Kαρκίνος μαστού (ως φάρμακα 2ης ή 3ης γραμμής), ενδομητρίου. Λοιπές βλ. κεφ. 6.5.2.4, 7.2.1 & 7.2.2.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-SIKLOS
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση το πρωί πριν από το πρωινό
- Δόση έναρξης: 15 mg/kg σωμ. βάρους
- Τιτλοποίηση: Η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σε βήματα των 2,5 έως 5 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα.
-
Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά άνω των 2 ετώνΔόση15 mg/kg σωμ. βάρουςΜέγ. δόση35 mg/kg σωμ. βάρους/ημέραΗ συνήθης δόση είναι μεταξύ 15 και 30 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα. Δόση μπορεί να αυξηθεί σε βήματα των 2,5 έως 5 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα. Στενή αιματολογική παρακολούθηση για μέγιστη δόση.
-
Παιδιά μικρότερα των 2 ετώνΔεν συνιστάται η θεραπεία λόγω σπάνιων μακροπρόθεσμων δεδομένων.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔόσηΜείωση αρχικής δόσης κατά 50%Σε κάθαρση κρεατινίνης ≤ 60 ml/λεπτό. Στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων. Αντενδείκνυται σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό).
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν δεδομένα για συγκεκριμένες δοσολογικές ρυθμίσεις. Στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων. Αντενδείκνυται σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
block
SPC-SIKLOS
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Σοβαρή ηπατική (ταξινόμηση C κατά Child-Pugh)
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό)
-
Τοξικά πεδία τιμών μυελοκαταστολής
-
Γαλουχία
warning
SPC-SIKLOS
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Καταστολή του μυελού των οστώνΑπαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται αν η λειτουργία του μυελού των οστών είναι ιδιαίτερα κατεσταλμένη. Η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει με ελαφρά χαμηλότερη δόση (βλ. Δοσολογία).
-
Νεφρική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΝα χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. Δοσολογία).
-
Ηπατική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκειαΝα χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. Δοσολογία).
-
Έλκη κάτω άκρωνπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με έλκη στα κάτω άκραΤο Siklos θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Τοξικότητες υπό μορφή δερματικής αγγειίτιδαςΠληθυσμόςΑσθενείς με μυελοϋπερπλαστική νόσοΗ υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να διακόπτεται ή/και να μειώνεται η δόση της, αν αναπτυχθούν εξελκώσεις από δερματική αγγειίτιδα.
-
ΜακροκυττάρωσηΣυνιστάται προφυλακτική χορήγηση φολικού οξέος.
-
ΚαρκινογένεσηΘεωρείται καρκινογόνα ουσία. Αναφορά δευτεροπαθούς λευχαιμίας και καρκίνου του δέρματος σε μακροχρόνια χορήγηση.
-
Ασφαλής χορήγηση και παρακολούθησηΠληθυσμόςΑσθενείς ή/και γονείς ή νομικά υπεύθυνο άτομοΠρέπει να είναι σε θέση να ακολουθούν οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, την παρακολούθηση και τη φροντίδα των ασθενών.
swap_horiz
SPC-SIKLOS
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΕνδεχομένως θανατηφόρα παγκρεατίτιδα, ηπατοτοξικότητα, σοβαρή περιφερική νευροπάθεια, πτώση κυττάρων CD4.
-
Άλλα μυελοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόνταπροσοχήΑύξηση της καταστολής του μυελού των οστών, γαστρεντερικές διαταραχές, βλεννογονίτιδα.
-
ΑκτινοθεραπείαπροσοχήΑύξηση της καταστολής του μυελού των οστών, γαστρεντερικές διαταραχές, βλεννογονίτιδα. Επιδείνωση ερυθήματος που προκαλείται από ακτινοθεραπεία.
-
Εμβόλιο ζωντανού ιούπροσοχήΕνίσχυση αναδιπλασιασμού ιού εμβολίου, αύξηση ανεπιθύμητων ενεργειών ιού εμβολίου, σοβαρές λοιμώξεις. Μειωμένη απόκριση αντισωμάτων σε άλλα εμβόλια.ΣύστασηΘα πρέπει να γίνεται μόνον αν τα οφέλη είναι σαφώς μεγαλύτερα από ενδεχόμενους κινδύνους.
sick
SPC-SIKLOS
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Λευχαιμία
- Καρκίνος του δέρματος
- Καταστολή μυελού των οστών
- Μακροκυττάρωση
- Αναιμία
- Ουδετεροπενία (< 1,5 x 10^9/L)
- Δικτυοερυθροκυτταροπενία (< 80 x 10^9/L)
- Θρομβοπενία (< 80 x 10^9/L)
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Αιμορραγία
- Ναυτία
- Γαστρεντερικές διαταραχές
- Έμετος
- Γαστρεντερικό έλκος
- Στοματική βλεννογονίτιδα
- Υπομαγνησιαιμία
- Αύξηση σωματικού βάρους
- Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
- Δερματικές αντιδράσεις (στοματική, ονυχική και δερματική μελάγχρωση)
- Εξάνθημα
- Μελανωνυχία
- Αλωπεκία
- Έλκος κάτω άκρων
- Δερματικός ερυθηματώδης λύκος
- Δερματική ξηρότητα
- Συστημικός ερυθηματώδης λύκος
- Ολιγοσπερμία
- Αζωοσπερμία
- Αμηνόρροια
- Πυρετός
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑζωοσπερμίαΑναπαραγωγικό
-
Πολύ συχνέςΔικτυοερυθροκυτταροπενία (< 80 x 10^9/L)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Πολύ συχνέςΚαταστολή μυελού των οστώνΑίμα
-
Πολύ συχνέςΜακροκυττάρωσηΑίμα
-
Πολύ συχνέςΟλιγοσπερμίαΑναπαραγωγικό
-
Πολύ συχνέςΟυδετεροπενία (< 1,5 x 10^9/L)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΔερματικές αντιδράσεις (στοματική, ονυχική και δερματική μελάγχρωση)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΘρομβοπενία (< 80 x 10^9/L)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΣτοματική βλεννογονίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑλωπεκίαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΖάληΝευρικό
-
Όχι συχνέςΜελανωνυχίαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΈλκος κάτω άκρωνΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑυξημένα ηπατικά ένζυμαΉπαρ
-
Μη γνωστέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΑιμορραγίαΑγγειακές
-
Μη γνωστέςΑμηνόρροιαΑναπαραγωγικό
-
Μη γνωστέςΑύξηση σωματικού βάρουςΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΓαστρεντερικές διαταραχέςΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΓαστρεντερικό έλκοςΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΔερματική ξηρότηταΔέρμα
-
Πολύ σπάνιαΔερματικός ερυθηματώδης λύκοςΔέρμα
-
Μη γνωστέςΚαρκίνος του δέρματοςΝεοπλάσματα
-
Μη γνωστέςΛευχαιμίαΝεοπλάσματα
-
Μη γνωστέςΠυρετόςΓενικές
-
Πολύ σπάνιαΣυστημικός ερυθηματώδης λύκοςΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΥπομαγνησιαιμίαΜεταβολισμός
pregnant_woman
SPC-SIKLOS
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΝα αποφεύγεται το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης και να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται 3 έως 6 μήνες πριν την κύηση.Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους θεωρητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Στους ανθρώπους, μια προοπτική μελέτη με 110 κυήσεις από 101 γυναίκες και 12 άνδρες εκτεθειμένους στην υδροξυκαρβαμίδη δεν έδειξε ανεπιθύμητες ενέργειες για τη μητέρα ή το έμβρυο/νεογέννητο παιδί. Λόγω περιορισμένων πληροφοριών, σε περίπτωση έκθεσης, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση με κλινικές, βιολογικές και υπερηχογραφικές εξετάσεις.
-
ΓαλουχίαΗ γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται.Η υδροξυκαρβαμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Υπάρχει πιθανότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη.
-
ΓονιμότηταΗ γονιμότητα στους άντρες μπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία.Παρατηρήθηκαν πολύ συχνά περιπτώσεις αναστρέψιμης ολιγοσπερμίας ή αζωοσπερμίας στον άνθρωπο, παρόλο που οι διαταραχές αυτές συνδέονται επίσης με την υποκείμενη πάθηση. Μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-SIKLOS
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05. ### Μηχανισμός δράσης Όλοι οι μηχανισμοί δράσης της υδροξυκαρβαμίδης δεν έχουν κατανοηθεί απολύτως. Ένας από τους μηχανισμούς είναι η…
biotech
SPC-SIKLOS
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυκαρβαμίδης, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με τα ανώτατα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης περίπου των 30 mg/l να συμβαίνουν μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με…
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Νεφρική λειτουργία | water_dropΝεφρική λειτουργία | Πριν από τη θεραπεία και κατ' επανάληψη κατά τη διάρκειά της | — |
| Ηπατική λειτουργία (LFTs) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Πριν από τη θεραπεία και κατ' επανάληψη κατά τη διάρκειά της | — |
| Αιματολογικός έλεγχος | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | Πριν από τη θεραπεία και κατ' επανάληψη κατά τη διάρκειά της | — |
| Μία φορά το μήνα | Έναρξη θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη (έως 35 mg/kg) | ||
| Κάθε 2 μήνες | Σταθεροί σε χαμηλότερες δόσεις |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-SIKLOS
expand_more
Δοσολογία
Η έναρξη της αγωγής με το Siklos θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη γιατρού πεπειραμένου στην αντιμετώπιση ασθενών με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο.
Δοσολογία
Σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά άνω των 2 ετών
Η δοσολογία πρέπει να βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς (σ.β.).
Η εναρκτήρια δόση της υδροξυκαρβαμίδης είναι 15 mg/kg σωμ. βάρους και η συνήθης δόση είναι μεταξύ 15 και 30 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα.
Εφόσον ο ασθενής ανταποκρίνεται στη θεραπεία είτε κλινικά είτε αιματολογικά (π.χ. αύξηση της αιμοσφαιρίνης F (HbF), μέσου όγκου ερυθρών (MCV), μείωση της τιμής ουδετεροφίλων), η δόση του Siklos θα πρέπει να διατηρείται.
Σε περίπτωση έλλειψης απόκρισης (επανεμφάνιση κρίσεων ή απουσία μείωσης στο ρυθμό των κρίσεων), η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σε βήματα των 2,5 έως 5 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα με χρήση της μέγιστης κατάλληλης ισχύος.
Σε εξαιρετικές περιπτώσεις μπορεί να δικαιολογείται μέγιστη δόση 35 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα κάτω από στενή αιματολογική παρακολούθηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη μέγιστη δόση υδροξυκαρβαμίδης (35 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα) που χορηγείται για διάστημα τριών έως έξι μηνών, θα πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση μόνιμης διακοπής του Siklos.
Αν η εξέταση αίματος είναι εντός του τοξικού εύρους τιμών, το Siklos θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι οι τιμές της εξέτασης αίματος να επανέλθουν σε φυσιολογικά επίπεδα. Η αιματολογική αποκατάσταση συνήθως συμβαίνει εντός δύο εβδομάδων. Κατόπιν μπορεί να επαναφερθεί η θεραπεία σε μειωμένη δόση. Η δόση του Siklos μπορεί κατόπιν να αυξηθεί και πάλι υπό στενή αιματολογική παρακολούθηση. Μια δόση που προκαλεί αιματολογική τοξικότητα δεν πρέπει να δοκιμαστεί περισσότερο από δύο φορές.
Το τοξικό εύρος τιμών ενδέχεται να χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα αποτελέσματα αιματολογικών εξετάσεων:
- Ουδετερόφιλα: < 1.500/mm3
- Αιμοπετάλια: < 80.000/mm3
- Αιμοσφαιρίνη: < 4,5 g/dl
- Δικτυοερυθροκύτταρα: < 80.000/mm3, αν η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης είναι < 9 g/dl
Μακροχρόνια δεδομένα σχετικά με τη συνεχιζόμενη χρήση της υδροξυκαρβαμίδης σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο υπάρχουν διαθέσιμα για παιδιά και εφήβους, με χρόνο παρακολούθησης έως 12 έτη σε παιδιά και εφήβους και πάνω από 13 έτη στους ενήλικες. Αυτή τη στιγμή δεν είναι γνωστό για πόσο καιρό θα πρέπει να υποβάλλονται οι ασθενείς σε θεραπεία με Siklos. Η διάρκεια της θεραπείας αποτελεί ευθύνη του γιατρού που συνταγογραφεί και θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική και αιματολογική κατάσταση του εκάστοτε ασθενούς.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιά μικρότερα των 2 ετών
Λόγω των σπάνιων μακροπρόθεσμων δεδομένων για τη θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών, δεν έχουν καθιερωθεί δοσολογικά σχήματα και, κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σε αυτόν τον πληθυσμό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Καθώς η απέκκριση από τους νεφρούς είναι η κύρια οδός αποβολής, θα πρέπει να μελετάται μείωση της δοσολογίας του Siklos σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 60 ml/λεπτό, η αρχική δόση του Siklos θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων. Το Siklos δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό) (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν δεδομένα τα οποία να υποστηρίζουν συγκεκριμένες δοσολογικές ρυθμίσεις σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων. Λόγω θεμάτων σχετικών με την ασφάλεια, το Siklos αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Τρόπος χορήγησης
Σύμφωνα με την εξατομικευμένη συνταγογραφούμενη δόση, το δισκίο ή το μισό ή το τέταρτο του δισκίου θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση το πρωί πριν από το πρωινό και, όταν είναι απαραίτητο, με ένα ποτήρι νερό ή πολύ μικρή ποσότητα τροφής.
Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα δισκία, αυτά μπορούν να διαλυθούν αμέσως πριν τη χρήση μέσα σε λίγο νερό σε ένα κουταλάκι τσαγιού. Η προσθήκη μίας σταγόνας σιρόπι ή η ανάμειξη με τροφή μπορεί να επικαλύψει την πιθανή πικρή γεύση.
block
Αντενδείξεις
SPC-SIKLOS
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
- Σοβαρή ηπατική (ταξινόμηση C κατά Child-Pugh).
- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό).
- Τοξικά πεδία τιμών μυελοκαταστολής όπως περιγράφεται στην (βλ. Δοσολογία).
- Γαλουχία (βλ. Κύηση και γαλουχία).
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-SIKLOS
expand_more
Προειδοποιήσεις
Καταστολή του μυελού των οστών
Η θεραπεία με Siklos απαιτεί στενή κλινική παρακολούθηση. Η αιματολογική κατάσταση του ασθενούς, καθώς και η νεφρική και η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να καθορίζονται πριν από τη θεραπεία και κατ’ επανάληψη κατά τη διάρκειά της. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Siklos θα πρέπει να παρακολουθούνται οι τιμές της αιματολογικής εξέτασης μία φορά το μήνα στην έναρξη της θεραπείας (δηλ. για τους πρώτους δύο μήνες) και αν η ημερήσια δόση της υδροξυκαρβαμίδης είναι έως 35 mg/kg σωμ. βάρους. Οι ασθενείς που είναι σταθεροί σε χαμηλότερες δόσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2 μήνες.
Η θεραπεία με το Siklos θα πρέπει να διακόπτεται αν η λειτουργία του μυελού των οστών είναι ιδιαίτερα κατεσταλμένη. Η ουδετεροπενία είναι γενικά η πρώτη και η πιο συχνή εκδήλωση αιματολογικής καταστολής. Θρομβοπενία και αναιμία εμφανίζονται λιγότερο συχνά και σπάνια παρατηρούνται χωρίς προηγούμενη ουδετεροπενία. Η ανάρρωση από μυελοκαταστολή είναι συνήθως ταχεία, όταν διακόπτεται η θεραπεία. Η θεραπεία με Siklos μπορεί να ξαναρχίσει με ελαφρά χαμηλότερη δόση (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Το Siklos θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Εφόσον υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, το Siklos θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. Δοσολογία).
Έλκη κάτω άκρων και τοξικότητες υπό μορφή δερματικής αγγειίτιδας
Σε ασθενείς με έλκη στα κάτω άκρα, το Siklos θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Τα έλκη στα κάτω άκρα είναι συχνή επιπλοκή του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου, έχουν όμως αναφερθεί και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη. Τοξικότητες υπό μορφή δερματικής αγγειίτιδας, συμπεριλαμβανομένων εξελκώσεων λόγω αγγειίτιδας και γάγγραινας, έχουν συμβεί σε ασθενείς με μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές κατά τη διάρκεια θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη. Αυτές οι τοξικότητες υπό μορφή αγγειίτιδας αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ιστορικό θεραπείας ιντερφερόνης ή οι οποίοι υποβάλλονται τη συγκεκριμένη εποχή σε θεραπεία με ιντερφερόνη. Λόγω ενδεχομένως σοβαρών κλινικών εκβάσεων για τα έλκη δερματικής αγγειίτιδας που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με μυελοϋπερπλαστική νόσο, η υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να διακόπτεται ή/και να μειώνεται η δόση της, αν αναπτυχθούν εξελκώσεις από δερματική αγγειίτιδα. Σπανίως, τα έλκη προκαλούνται από λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα.
Μακροκυττάρωση
Η υδροξυκαρβαμίδη προκαλεί μακροκυττάρωση, η οποία ενδέχεται να συγκαλύψει την τυχαία ανάπτυξη ανεπάρκειας φολικού οξέος και βιταμίνης B12. Συνιστάται προφυλακτική χορήγηση φολικού οξέος.
Καρκινογένεση
Η υδροξυκαρβαμίδη είναι αναμφισβήτητα γονοτοξική σε μια ευρεία κλίμακα συστημάτων ελέγχου. Η υδροξυκαρβαμίδη θεωρείται ότι είναι καρκινογόνα ουσία μεταξύ διαφορετικών ειδών. Σε ασθενείς που λαμβάνουν σε μακροχρόνια βάση υδροξυκαρβαμίδη για μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, έχει αναφερθεί δευτεροπαθής λευχαιμία. Δεν είναι γνωστό αν αυτή η λευχαιμογόνος δράση είναι δευτεροπαθής στην υδροξυκαρβαμίδη ή συνδέεται με την υποκείμενη πάθηση του ασθενούς. Έχει επίσης αναφερθεί καρκίνος του δέρματος σε ασθενείς που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη σε μακροχρόνια βάση.
Ασφαλής χορήγηση και παρακολούθηση
Οι ασθενείς ή/και οι γονείς ή το νομικά υπεύθυνο άτομο πρέπει να είναι σε θέση να ακολουθούν οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, την παρακολούθηση και τη φροντίδα των ασθενών.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-SIKLOS
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με την υδροξυκαρβαμίδη.
Ενδεχομένως θανατηφόρα παγκρεατίτιδα και ηπατοτοξικότητα και σοβαρή περιφερική νευροπάθεια έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί από τον ιό HIV, οι οποίοι λάμβαναν υδροξυκαρβαμίδη σε συνδυασμό με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα πρώτης γενιάς, ιδιαίτερα διδανοσίνη και σταβουδίνη. Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη σε συνδυασμό με διδανοσίνη, σταβουδίνη και ινδιναβίρη έδειξαν μέση πτώση των κυττάρων CD4 της τάξης περίπου των 100/mm3.
Ταυτόχρονη χρήση υδροξυκαρβαμίδης και άλλων μυελοκατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων ή ακτινοθεραπείας ενδέχεται να αυξήσει την καταστολή του μυελού των οστών, τις γαστρεντερικές διαταραχές ή τη βλεννογονίτιδα. Ερύθημα που προκαλείται από ακτινοθεραπεία ενδέχεται να επιδεινωθεί από την υδροξυκαρβαμίδη.
Ταυτόχρονη χρήση υδροξυκαρβαμίδης με εμβόλιο ζωντανού ιού ενδέχεται να ενισχύσει τον αναδιπλασιασμό του ιού του εμβολίου ή/και να αυξήσει την ανεπιθύμητη ενέργεια του ιού του εμβολίου, επειδή οι φυσιολογικοί μηχανισμοί άμυνας ενδέχεται να κατασταλούν από τη θεραπεία με υδροκαρβαμίδη. Ο εμβολιασμός με ζωντανό εμβόλιο σε ασθενή που λαμβάνει υδροξυκαρβαμίδη ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα σοβαρές λοιμώξεις.
Γενικά, η απόκριση των αντισωμάτων του ασθενούς σε άλλα εμβόλια μπορεί να μειωθεί.
Θεραπεία με Siklos και ταυτόχρονη ανοσοποίηση με εμβόλια ζωντανού ιού θα πρέπει να γίνεται μόνον αν τα οφέλη είναι σαφώς μεγαλύτερα από ενδεχόμενους κινδύνους.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-SIKLOS
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφάλειας της υδροξυκαρβαμίδης στο δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο καθορίστηκε από κλινικές δοκιμές και επιβεβαιώθηκε με μακροχρόνιες κοόρτες που περιλάμβαναν έως και 1903 ενήλικες και παιδιά ηλικίας άνω των 2 ετών.
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι μυελοκαταστολή με πιο συνήθη εκδήλωση την ουδετεροπενία. Η καταστολή του μυελού των οστών είναι η τοξική επίδραση περιορισμού της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης. Όταν δεν επιτευχθεί η μέγιστη ανεκτή δόση, προκύπτει συνήθως παροδική μυελοτοξικότητα σε ποσοστό μικρότερο από 10% των ασθενών, ενώ με τη λήψη της μέγιστης ανεκτής δόσης ποσοστό ασθενών πάνω από 50% μπορεί να εμφανίσουν αναστρέψιμη καταστολή του μυελού των οστών. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναμένονται με βάση τις φαρμακολογικές ιδιότητες της υδροξυκαρβαμίδης. Βαθμιαία τιτλοδότηση της δόσης μπορεί να βοηθήσει στη μείωση αυτών των ενεργειών (βλ. Δοσολογία).
Τα κλινικά δεδομένα που λαμβάνονται σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο δεν έχουν δείξει στοιχεία ανεπιθύμητων ενεργειών της υδροξυκαρβαμίδης στην ηπατική και στη νεφρική λειτουργία.
Περίληψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό τη μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον ότι ενδέχεται να συνδέονται με τη θεραπεία αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100, < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (> 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας:
- Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα
- Μη γνωστές: Λευχαιμία και, σε ηλικιωμένους ασθενείς, καρκίνοι του δέρματος
- Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
- Πολύ συχνές: Καταστολή του μυελού των οστών που περιλαμβάνει ουδετεροπενία (< 1,5 x 10^9/L), δικτυοερυθροκυτταροπενία (< 80 x 10^9/L), μακροκυττάρωση
- Συχνές: Θρομβοπενία (< 80 x 10^9/L), αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 4,5 g/dl)
- Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
- Συχνές: Κεφαλαλγία
- Όχι συχνές: Ζάλη
- Αγγειακές διαταραχές:
- Μη γνωστές: Αιμορραγία
- Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
- Όχι συχνές: Ναυτία
- Μη γνωστές: Γαστρεντερικές διαταραχές, έμετος, γαστρεντερικό έλκος, σοβαρή υπομαγνησιαιμία
- Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
- Σπάνιες: Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
- Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
- Συχνές: Δερματικές αντιδράσεις (για παράδειγμα στοματική, ονυχική και δερματική μελάγχρωση) και στοματική βλεννογονίτιδα
- Όχι συχνές: Εξάνθημα, μελανωνυχία, αλωπεκία
- Σπάνιες: Έλκη στα κάτω άκρα
- Πολύ σπάνια: Συστημικός και δερματικός ερυθηματώδης λύκος
- Μη γνωστές: Δερματική ξηρότητα
- Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
- Πολύ συχνές: Ολιγοσπερμία, αζωοσπερμία
- Μη γνωστές: Αμηνόρροια
- Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
- Μη γνωστές: Πυρετός
- Έρευνες:
- Μη γνωστές: Αύξηση σωματικού βάρους
Σημειώσεις:
- Η αιματολογική αποκατάσταση συνήθως συμβαίνει εντός δύο εβδομάδων από τη διακοπή της υδροξυκαρβαμίδης.
- Η μακροκυττάρωση που προκαλείται από την υδροξυκαρβαμίδη δεν εξαρτάται από τη βιταμίνη B12 ή το φολικό οξύ.
- Οφείλεται κυρίως σε λοίμωξη από παρβοϊό ή σε σπληνική ή ηπατική απολυματοποίηση, νεφρική δυσλειτουργία.
- Η ολιγοσπερμία και η αζωοσπερμία είναι γενικώς αναστρέψιμες, θα πρέπει όμως να λαμβάνονται υπόψη όταν είναι επιθυμητή η τεκνοποίηση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αυτές οι διαταραχές συνδέονται επίσης και με την υποκείμενη νόσο.
- Που μπορεί να είναι αποτέλεσμα των βελτιωμένων γενικών καταστάσεων.
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-SIKLOS
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αποφεύγουν το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης και να ενημερώνουν τον θεράποντα ιατρό άμεσα εάν συμβεί κάτι τέτοιο. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστάται ιδιαίτερα η χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης. Όσοι άνδρες και γυναίκες ασθενείς λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη και επιθυμούν να συλλάβουν πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία 3 έως 6 μήνες πριν την κύηση, εφόσον αυτό είναι δυνατό. Η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου/οφέλους θα πρέπει να γίνεται σε εξατομικευμένη βάση λαμβάνοντας υπόψη τον αντίστοιχο κίνδυνο της θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη έναντι της μετάβασης σε ένα πρόγραμμα μετάγγισης αίματος.
Κύηση
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ασθενείς που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τους θεωρητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Στους ανθρώπους, σύμφωνα με μια προοπτική μελέτη που περιλάμβανε 635 γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη, αναφέρθηκαν 110 κυήσεις από 101 γυναίκες που εκτέθηκαν σε υδροξυκαρβαμίδη κατά τη διάρκεια της κύησης. Επιπλέον, σύντροφοι 12 ανδρών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη έμειναν έγκυος. Οι περισσότερες (64%) κατέληξαν σε γέννηση ζώντος νεογνού. Επομένως, βάσει των στοιχείων από ένα περιορισμένο αριθμό κυήσεων που εκτέθηκαν, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες για τη μητέρα ή το έμβρυο/νεογέννητο παιδί. Λόγω της περιορισμένης ποσότητας διαθέσιμων πληροφοριών, σε περίπτωση έκθεσης εγκύων γυναικών ή των συντρόφων τους σε υδροξυκαρβαμίδη, θα πρέπει να εξετάζεται η αναγκαιότητα προσεκτικής παρακολούθησης με επαρκείς κλινικές, βιολογικές και υπερηχογραφικές εξετάσεις.
Γαλουχία
Η υδροξυκαρβαμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη, η γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται όταν λαμβάνεται το Siklos.
Γονιμότητα
Η γονιμότητα στους άντρες μπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία. Παρατηρήθηκαν πολύ συχνά περιπτώσεις αναστρέψιμης ολιγοσπερμίας ή αζωοσπερμίας στον άνθρωπο, παρόλο που οι διαταραχές αυτές συνδέονται επίσης με την υποκείμενη πάθηση. Μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-SIKLOS
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05.
Μηχανισμός δράσης
Όλοι οι μηχανισμοί δράσης της υδροξυκαρβαμίδης δεν έχουν κατανοηθεί απολύτως. Ένας από τους μηχανισμούς είναι η αύξηση των συγκεντρώσεων εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η οποία παρεμβαίνει στον πολυμερισμό της HbS και αναστέλλει τη δρεπάνωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Επιπλέον, η υδροξυκαρβαμίδη προκαλεί άμεση αναστολή στη σύνθεση του DNA δρώντας ως αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση του ριβονουκλεϊκού οξέος ή των πρωτεϊνών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Εκτός από τη μη συνεπή συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του ποσοστού κρίσεων και στην αύξηση της HbF, η κυτταρομειωτική επίδραση της υδροξυκαρβαμίδης, ιδιαίτερα η μείωση των ουδετεροφίλων, ήταν ο παράγοντας με την ισχυρότερη συσχέτιση με το μειωμένο ποσοστό κρίσεων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε όλες σχεδόν τις κλινικές μελέτες που διεξάγονται για το δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η υδροξυκαρβαμίδη μείωσε τη συχνότητα αγγειοαποφρακτικών επεισοδίων κατά 66% έως 80% σε παιδιά και ενήλικες. Η ίδια μείωση παρατηρήθηκε και στον αριθμό των εισαγωγών σε νοσοκομείο και στον αριθμό των ημερών νοσηλείας στις ομάδες ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Σε αρκετές μελέτες ήταν επίσης μειωμένη και η ετήσια συχνότητα του οξέος θωρακικού συνδρόμου κατά 25 έως 33% με υδροξυκαρβαμίδη. Παρατηρήθηκε παρατεταμένη κλινική ωφέλεια σε όσους ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη για περισσότερο από 8 έτη.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-SIKLOS
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση
Μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυκαρβαμίδης, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με τα ανώτατα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης περίπου των 30 mg/l να συμβαίνουν μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, αντίστοιχα. Η συνολική έκθεση έως 24 ώρες μετά τη δόση είναι 124 mgh/L σε παιδιά και εφήβους και 135 mgh/L σε ενήλικες ασθενείς. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυκαρβαμίδης είναι σχεδόν πλήρης όπως μετράται σε ενδείξεις άλλες πλην του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου.
Κατανομή
Η υδροξυκαρβαμίδη κατανέμεται ταχέως σε όλο το ανθρώπινο σώμα, εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εμφανίζεται στο περιτοναϊκό υγρό και τον ασκίτη και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και στα ερυθροκύτταρα. Ο υπολογιζόμενος όγκος κατανομής της υδροξυκαρβαμίδης προσεγγίζει περίπου το σύνολο του νερού του σώματος. Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης που ρυθμίζεται για τη βιοδιαθεσιμότητα είναι 0,57 L/kg σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (που αντιστοιχεί περίπου σε 72 και 90 l σε παιδιά και ενήλικες, αντίστοιχα). Ο βαθμός σύνδεσης της υδροξυκαρβαμίδης σε πρωτεΐνες δεν είναι γνωστός.
Βιομετασχηματισμός
Οι οδοί βιομετασχηματισμού καθώς και οι μεταβολίτες δεν έχουν χαρακτηριστεί απολύτως. Η ουρία είναι ένας μεταβολίτης της υδροξυκαρβαμίδης. Η υδροξυκαρβαμίδη στα 30, 100 και 300 µM δεν μεταβολίζεται in vitro από τα κυτοχρώματα P450 των μικροσωμάτων του ανθρώπινου ήπατος. Σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10 έως 300 µM, η υδροξυκαρβαμίδη δεν διεγείρει την in vitro δράση της ATPάσης της ανθρώπινης ανασυνδυασμένης γλυκοπρωτεΐνης P (PGP), υποδηλώνοντας ότι η υδροξυκαρβαμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα της PGP. Επομένως, δεν θα πρέπει να αναμένεται αλληλεπίδραση στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με ουσίες που είναι υποστρώματα των κυτοχρωμάτων P450 ή της γλυκοπρωτεΐνης P.
Αποβολή
Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, περίπου 60% της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης ανιχνεύτηκε στα ούρα σε σταθερή κατάσταση. Σε ενήλικες η συνολική κάθαρση που ρυθμίστηκε για βιοδιαθεσιμότητα ήταν 9,89 L/ώρα (0,16 L/ώρα/kg) εκ των οποίων 5,64 και 4,25 L/ώρα με νεφρική και μη νεφρική κάθαρση, αντίστοιχα. Η αντίστοιχη αξία για τη συνολική κάθαρση σε παιδιά ήταν 7,25 L/ώρα (0,20 L/ώρα/kg) με 2,91 και 4,34 L/ώρα μέσω των νεφρικών και μη νεφρικών οδών.
Σε ενήλικες με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η μέση αθροιστική απέκκριση της υδροξυκαρβαμίδης από τα ούρα ήταν 62% της χορηγούμενης δόσης στις 8 ώρες και επομένως υψηλότερη από ότι σε καρκινοπαθείς (35-40%).
Σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο η αποβολή της υδροξυκαρβαμίδης έγινε με ημίσεια ζωή περίπου έξι έως επτά ωρών, δηλαδή μεγαλύτερη από ότι αναφέρεται σε άλλες ενδείξεις.
Γηριατρικοί ασθενείς, φύλο, φυλή
Δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω της ηλικίας (εκτός των παιδιατρικών ασθενών), του φύλου ή της φυλής.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η συστηματική έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια όπως με την περιοχή κάτω από την καμπύλη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα και ο φανερός όγκος κατανομής που σχετιζόταν με το σωματικό βάρος ήταν καλά ανεκτά ανάμεσα στις ηλικιακές ομάδες. Ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα και η ποσοστιαία αναλογία της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα ήταν αυξημένα στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η ημίσεια ζωή ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη και η συνολική κάθαρση που σχετιζόταν με το βάρος του σώματος ελαφρώς υψηλότερη από ότι στους ενήλικες ασθενείς (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική δυσλειτουργία
Καθώς η απέκκριση από τους νεφρούς είναι οδός αποβολής, θα πρέπει να μελετάται η μείωση της δοσολογίας του Siklos σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς των οποίων η κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ήταν κάτω από 60 ml/λεπτό ή ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η μέση έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη ήταν περίπου κατά 64% υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αιμοδιύλιση μείωσε την έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη κατά 33% (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν ειδική καθοδήγηση για ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αλλά, λόγω θεμάτων σχετικών με την ασφάλεια, το Siklos αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις). Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.
ΕΟΦ · 8.6.6
Διάφορα
expand_more
Διάφορα
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της υδροξυουρίας, της μείωσης του ρυθμού κρίσεων και της αύξησης της HbF, δεν είναι γνωστή.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η υδροξυουρία παράγει τις αντινεοπλασματικές της επιδράσεις δεν μπορεί, προς το παρόν, να περιγραφεί. Ωστόσο, οι αναφορές διαφόρων μελετών σε κυτταρικές καλλιέργειες ιστών αρουραίου και ανθρώπου υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η υδροξυουρία προκαλεί άμεση αναστολή της σύνθεσης του DNA, δρα ως αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, χωρίς να επηρεάζει τη σύνθεση του ριβονουκλεϊκού οξέος ή των πρωτεϊνών. Η υδροξυουρία πιθανώς δρα μειώνοντας τον ρυθμό μετατροπής των ριβονουκλεοτιδίων και των δεοξυριβονουκλεοτιδίων. Αυτό το αποτέλεσμα είναι ιδιαίτερα εμφανές στα κύτταρα με υψηλό ρυθμό πολλαπλασιασμού. Συγκεκριμένα, η υδροξυουρία μειώνει το ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο στην ενεργό θέση της M2 μέσω μιας αντίδρασης μεταφοράς ενός ηλεκτρονίου μέσω της ομάδας –NH2-OH. Τρεις μηχανισμοί έχουν διατυπωθεί για την ενίσχυση των θεραπευτικών επιδράσεων της ακτινοβολίας από την υδροξυουρία σε πλακώδη κυτταρικά (επιθηλιακά) καρκινώματα κεφαλής και τραχήλου. Μελέτες in vitro που χρησιμοποίησαν κύτταρα Κινέζικου ινδικού χοιριδίου υποδηλώνουν ότι η υδροξυουρία είναι θανατηφόρα για τα κανονικά ραδιοανθεκτικά κύτταρα της φάσης S και διατηρεί άλλα κύτταρα του κυτταρικού κύκλου στο στάδιο G1 ή προ-σύνθεσης DNA, όπου είναι πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της ακτινοβολίας. Ο τρίτος μηχανισμός δράσης έχει θεωρητικολογηθεί με βάση μελέτες in vitro κυττάρων HeLa: φαίνεται ότι η υδροξυουρία, μέσω της αναστολής της σύνθεσης του DNA, παρεμποδίζει τη φυσιολογική διαδικασία επιδιόρθωσης των κυττάρων που έχουν υποστεί βλάβη αλλά δεν έχουν πεθάνει από ακτινοβολία, μειώνοντας έτσι το ποσοστό επιβίωσής τους· δεν υπάρχει αλλοίωση στη σύνθεση RNA και πρωτεϊνών. Ένας άλλος προτεινόμενος μηχανισμός δράσης της υδροξυουρίας είναι η αύξηση των συγκεντρώσεων HbF σε ασθενείς με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία. Η HbF παρεμποδίζει την πολυμερισμό της HbS (δρεπανοκυτταρική αιμοσφαιρίνη) και έτσι εμποδίζει τη δρεπανοποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Πρόσφατα, η υδροξυουρία έχει φανεί ότι σχετίζεται με την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου, υποδηλώνοντας ότι το μονοξείδιο του αζώτου διεγείρει την παραγωγή κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί μια πρωτεϊνική κινάση και αυξάνει την παραγωγή HbF. Άλλες γνωστές φαρμακολογικές επιδράσεις της υδροξυουρίας που μπορεί να συμβάλλουν στις ευεργετικές της επιδράσεις στη Δρεπανοκυτταρική Αναιμία περιλαμβάνουν τη μείωση των ουδετερόφιλων, τη βελτιωμένη παραμορφωσιμότητα των δρεπανοκυττάρων και την αλλοιωμένη προσκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο ενδοθήλιο.
Ο ακριβής μηχανισμός αντινεοπλασματικής δράσης της υδροξυουρίας δεν έχει πλήρως προσδιοριστεί. Ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι η υδροξυουρία παρεμβαίνει στη σύνθεση του DNA χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση του RNA ή των πρωτεϊνών. Αν και η υδροξυουρία μπορεί να έχει πολλαπλά σημεία δράσης, φαίνεται πιθανό ότι το φάρμακο αναστέλλει την ενσωμάτωση της θυμιδίνης στο DNA· επιπλέον, μπορεί να προκαλέσει άμεση βλάβη στο DNA. Η υδροξυουρία μπορεί να καταστρέψει το ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο που σχηματίζεται ως καταλυτικό κέντρο της ριβονουκλεοσιδικής διφωσφορικής αναγωγάσης, του ενζύμου που καταλύει την αναγωγική μετατροπή των ριβονουκλεοτιδίων σε δεοξυριβονουκλεοτίδια· αυτή η μετατροπή είναι ένα κρίσιμο και πιθανώς ρυθμιστικό βήμα στη σύνθεση του DNA. Το φάρμακο είναι αναστολέας της φάσης S και μπορεί να προκαλέσει διακοπή των κυττάρων στα όρια G1-S, να μειώσει τον ρυθμό προόδου των κυττάρων στη φάση S ή/και να προκαλέσει συσσώρευση κυττάρων στη φάση S ως αποτέλεσμα της αναστολής της σύνθεσης του DNA. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι οι κυτταροτοξικές επιδράσεις της υδροξυουρίας περιορίζονται στους ιστούς με υψηλούς ρυθμούς κυτταρικής διαίρεσης και οι επιδράσεις είναι εμφανείς μόνο στα κύτταρα που συνθέτουν ενεργά DNA.
Η υδροξυουρία, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία πολλών ανθρώπινων ασθενειών, αναστέλλει τη σύνθεση δεοξυριβονουκλεοτιδίων και, κατά συνέπεια, τη σύνθεση DNA, αναστέλλοντας το κυτταρικό ένζυμο ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση. Η υδροξυουρία αναστέλλει τη σύνθεση DNA του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ενεργοποιημένα περιφερικά λεμφοκύτταρα αίματος μειώνοντας την ποσότητα των ενδοκυττάριων δεοξυριβονουκλεοτιδίων, υποδηλώνοντας έτσι ότι αυτό το φάρμακο έχει αντιιική δράση. Η υδροξυουρία έχει πλέον αποδειχθεί ότι αναστέλλει την αναπαραγωγή του HIV-1 σε οξέως μολυσμένα πρωτογενή ανθρώπινα λεμφοκύτταρα (ηρεμούντα και ενεργοποιημένα) και μακροφάγα, καθώς και σε κύτταρα αίματος που έχουν μολυνθεί in vivo και λαμβάνονται από άτομα με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Η αντιιική δράση επιτεύχθηκε σε μη τοξικές δόσεις υδροξυουρίας, χαμηλότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται σήμερα στην ανθρώπινη θεραπεία. Ο συνδυασμός υδροξυουρίας με τον νουκλεοσιδικό ανάλογο διδονοσίνη (2'3’-διδεοξυινοσίνη, ή ddi) παρήγαγε συνεργιστική ανασταλτική δράση χωρίς να αυξήσει την τοξικότητα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η αναστολή του HIV-1 από την υδροξυουρία ήταν μη αναστρέψιμη, ακόμη και αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με το φάρμακο. Η έμμεση αναστολή του HIV-1 από την υδροξυουρία δεν αναμένεται να παράγει υψηλά ποσοστά μεταλλαγμάτων διαφυγής. Η υδροξυουρία, επομένως, φαίνεται να είναι ένας πιθανός υποψήφιος για τη θεραπεία του AIDS.
Η υδροξυουρία (HU) χρησιμοποιείται αποτελεσματικά στη διαχείριση των β-ημιμοσφαιρινοπαθειών αυξάνοντας την παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF). Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν τη ρύθμιση της HbF που προκαλείται από την HU παραμένουν ασαφείς. Έχουμε αναφέρει προηγουμένως ότι η υπερέκφραση του γονιδίου SAR1 που προκαλείται από την HU μιμείται στενά τις γνωστές επιδράσεις της HU στα κύτταρα K562 και CD34(+), συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής της γ-σφαιρίνης και της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου. Εδώ, δείχνουμε ότι η HU διέγειρε την αλληλεπίδραση του πυρηνικού παράγοντα-kB με την αντίστοιχη θέση σύνδεσής του στον προαγωγέα του SAR1 για να ρυθμίσει τη μεταγραφική έκφραση του SAR1 στα κύτταρα K562 και CD34(+). Η σίγαση της έκφρασης του SAR1 όχι μόνο μείωσε σημαντικά τόσο τη βασική όσο και την επαγόμενη από την HU παραγωγή HbF στα κύτταρα K562 και CD34(+), αλλά μείωσε επίσης σημαντικά την παύση του κυτταρικού κύκλου στη φάση S που προκαλείται από την HU και την απόπτωση στα κύτταρα K562. Η αναστολή της φωσφορυλίωσης c-Jun N-terminal kinase (JNK)/Jun και η σίγαση της έκφρασης Gia στα κύτταρα K562 και CD34(+) που έχουν μεταφερθεί με SAR1 μείωσαν τόσο την έκφραση της γ-σφαιρίνης όσο και το επίπεδο HbF, υποδεικνύοντας ότι η ενεργοποίηση των πρωτεϊνών Gia/JNK/Jun απαιτείται για την επαγωγή HbF που προκαλείται από το SAR1. Επιπλέον, αμοιβαίες δοκιμές ανοσοκατακρήμνισης αποκάλυψαν μια συσχέτιση μεταξύ των βίαια εκφραζόμενων πρωτεϊνών SAR1 και Gia2 ή Gia3 τόσο στα κύτταρα K562 όσο και στα μη ερυθροκυτταρικά κύτταρα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η HU επαγάγει το SAR1, το οποίο με τη σειρά του διεγείρει την έκφραση της γ-σφαιρίνης, κυρίως μέσω της οδού Gia/JNK/Jun. Τα ευρήματά μας αναγνωρίζουν το SAR1 ως εναλλακτικό θεραπευτικό στόχο για διαταραχές της β-σφαιρίνης.
Η υδροξυουρία απορροφάται καλά μετά από από του στόματος χορήγηση, μετατρέπεται σε ελεύθερη ριζική νιτροξείδη in vivo και μεταφέρεται με διάχυση στα κύτταρα όπου σβήνει το ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο στην ενεργό θέση της πρωτεϊνικής υπομονάδας M2 της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, αδρανοποιώντας το ένζυμο. Ολόκληρο το σύμπλεγμα replitase, συμπεριλαμβανομένης της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, αδρανοποιείται και η σύνθεση DNA αναστέλλεται επιλεκτικά, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο στη φάση S και συγχρονισμό του κλάσματος των κυττάρων που επιβιώνουν. Η επιδιόρθωση του DNA που έχει υποστεί βλάβη από χημικά ή ακτινοβολία αναστέλλεται επίσης από την υδροξυουρία, προσφέροντας πιθανή συνέργεια μεταξύ υδροξυουρίας και ακτινοβολίας ή αλκυλιζόντων παραγόντων. Η υδροξυουρία καθιστά τα κύτταρα ευαίσθητα στη βλεομυκίνη, επειδή το σβησμένο ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο δεν σταθεροποιεί πλέον το παρακείμενο κέντρο σιδήρου, καθιστώντας το πιο ευαίσθητο στις χηλικές ιδιότητες της βλεομυκίνης, η οποία στη συνέχεια παράγει ενεργό οξυγόνο. Παρατηρήθηκε επίσης συνέργεια μεταξύ υδροξυουρίας και ορισμένων άλλων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κυταραβίνης και της ετοποσίδης. Πρόσφατα, παρατηρήθηκαν δύο νέες επιδράσεις της υδροξυουρίας: η υδροξυουρία αυξάνει το επίπεδο της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, οδηγώντας σε μείωση της επίπτωσης των αγγειο-αποφρακτικών κρίσεων στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, και η υδροξυουρία μειώνει επιλεκτικά το επίπεδο του επισωμικού DNA και έτσι δυνητικά μπορεί να μειώσει την αντοχή στα φάρμακα που σχετίζεται με διπλασιασμένα γονίδια που διατηρούνται ως επισώματα.
Η αναιμία Fanconi (FA) είναι μια υπολειπόμενη νόσος· αναγνωρίζονται επί του παρόντος 16 γονίδια στην FA. Οι πρωτεΐνες FA συμμετέχουν στην οδό FA/BRCA που παίζει κρίσιμο ρόλο στην επιδιόρθωση της βλάβης του DNA που προκαλείται από διασταυρούμενες ενώσεις. Η υδροξυουρία (HU) είναι ένας παράγοντας που προκαλεί στρες αντιγραφής αναστέλλοντας τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση (RNR), η οποία συνθέτει δεοξυριβονουκλεοτιδικές τριφωσφορικές (dNTPs) απαραίτητες για την αντιγραφή και επιδιόρθωση του DNA. Η HU είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί την οδό FA· ωστόσο, οι κλαστογονικές της επιδράσεις δεν έχουν χαρακτηριστεί καλά. Έχουμε διερευνήσει τις επιδράσεις της θεραπείας με HU μόνο ή σε διαδοχικό συνδυασμό με μιτομυκίνη-C (MMC) σε κυτταρικές γραμμές λεμφοβλαστομάτων από ασθενείς με FA από τις ομάδες FA-A, B, C, D1/BRCA2 και E και σε λεμφοκύτταρα από δύο μη ταξινομημένους ασθενείς FA. Όλα τα κύτταρα FA έδειξαν σημαντική αύξηση (P < 0.05) χρωμοσωμικών ανωμαλιών μετά από θεραπεία με HU κατά τις τελευταίες 3 ώρες πριν από τη μίτωση. Επιπλέον, όταν τα κύτταρα FA που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε MMC θεραπεύτηκαν με HU, παρατηρήσαμε αύξηση της βλάβης του DNA που προκαλείται από MMC, η οποία χαρακτηρίστηκε από υψηλή επίπτωση θραύσεων DNA και μείωση των επανενωμένων χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η έκθεση σε HU κατά τη διάρκεια της G2 προκαλεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες μέσω ενός μηχανισμού που είναι ανεξάρτητος από τον καλά γνωστό ρόλο της στην καθυστέρηση του διάνυσμα αντιγραφής κατά τη φάση S και ότι η HU παρενέβη κυρίως στη διαδικασία επανένωσης της βλάβης του DNA. Προτείνουμε ότι η διαταραγμένη απόκριση στο οξειδωτικό στρες, η έλλειψη επαρκούς ποσότητας dNTPs για επιδιόρθωση DNA λόγω αναστολής RNR και η παρεμβολή στους ελέγχους του κυτταρικού κύκλου αποτελούν τη βάση της κλαστογονικής δραστηριότητας της HU στα κύτταρα FA.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η υδροξυουρία απορροφάται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2 ωρών και εντός 24 ωρών οι συγκεντρώσεις στον ορό είναι ουσιαστικά μηδενικές. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι πλήρης ή σχεδόν πλήρης σε ασθενείς με καρκίνο. Μετά από από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυουρίας, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 30 mg/L που εμφανίζονται μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιά και ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία, αντίστοιχα. Η συνολική έκθεση έως 24 ώρες μετά τη δόση είναι 124 mg·h/L σε παιδιά και εφήβους και 135 mg·h/L σε ενήλικες ασθενείς. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυουρίας είναι σχεδόν πλήρης, όπως αξιολογήθηκε σε ενδείξεις εκτός της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. Σε μια συγκριτική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε υγιείς ενήλικες εθελοντές (n=28), το από του στόματος διάλυμα υδροξυουρίας 500 mg αποδείχθηκε βιοϊσοδύναμο με την κάψουλα αναφοράς 500 mg, ως προς την μέγιστη συγκέντρωση και την περιοχή κάτω από την καμπύλη. Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση στον χρόνο για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης με το από του στόματος διάλυμα υδροξυουρίας σε σύγκριση με την κάψουλα αναφοράς 500 mg (0,5 έναντι 0,75 ωρών, p = 0,0467), υποδεικνύοντας ταχύτερο ρυθμό απορρόφησης.[L47137] Σε μελέτη παιδιών με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία, οι υγρές και οι κάψουλες είχαν παρόμοια περιοχή κάτω από την καμπύλη, μέγιστες συγκεντρώσεις και ημιζωή. Η μεγαλύτερη διαφορά στο φαρμακοκινητικό προφίλ ήταν μια τάση για μικρότερο χρόνο για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης μετά τη λήψη του υγρού σε σύγκριση με την κάψουλα, αλλά η διαφορά αυτή δεν έφτασε στατιστική σημαντικότητα (0,74 έναντι 0,97 ωρών, p = 0,14).
Ένα σημαντικό ποσοστό υδροξυουρίας αποβάλλεται μέσω μη νεφρικών (κυρίως ηπατικών) μηχανισμών. Σε ενήλικες, η νεφρική ανάκτηση αμετάβλητου φαρμάκου αναφέρεται ότι είναι περίπου 37% της από του στόματος δόσης όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική. Σε παιδιά, το κλάσμα της υδροξυουρίας που απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα αποτελούσε περίπου 50%.
Η υδροξυουρία κατανέμεται γρήγορα σε ολόκληρο το ανθρώπινο σώμα, εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εμφανίζεται σε περιτοναϊκό υγρό και ασκίτη, και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και τα ερυθροκύτταρα. Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής της υδροξυουρίας προσεγγίζει το συνολικό σωματικό ύδωρ. Ο όγκος κατανομής μετά από από του στόματος χορήγηση υδροξυουρίας είναι περίπου ίσος με το συνολικό σωματικό ύδωρ: έχουν αναφερθεί τιμές σε ενήλικες 0,48 – 0,90 L/kg, ενώ σε παιδιά έχει αναφερθεί εκτίμηση πληθυσμού 0,7 L/kg.
Η συνολική κάθαρση του σώματος της υδροξυουρίας σε ενήλικες ασθενείς με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία είναι 0,17 L/h/kg. Η αντίστοιχη τιμή σε παιδιά ήταν παρόμοια, 0,22 L/h/kg.
Η υδροξυουρία απορροφάται εύκολα από το ΓΕΣ. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται εντός 1-4 ωρών μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο αίμα μειώνονται γρήγορα και δεν υπάρχει συσσωρευτικό αποτέλεσμα με επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Για το λόγο αυτό, επιτυγχάνονται υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα εάν η τακτική δοσολογία χορηγείται σε μία μεγάλη, εφάπαξ από του στόματος δόση παρά εάν χορηγείται σε διαιρεμένες δόσεις. Δυσανάλογες αυξήσεις στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και στις περιοχές κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUCs) προκύπτουν όταν αυξάνεται η δοσολογία του φαρμάκου. Η επίδραση του φαγητού στην απορρόφηση της υδροξυουρίας δεν έχει προσδιοριστεί.
Η υδροξυουρία κατανέμεται γρήγορα σε ολόκληρο το σώμα και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και τα ερυθροκύτταρα. Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου προσεγγίζει το συνολικό σωματικό ύδωρ. Η υδροξυουρία διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό· οι μέγιστες συγκεντρώσεις υδροξυουρίας στο ΕΝΥ επιτυγχάνονται εντός 3 ωρών μετά από από του στόματος χορήγηση. Το φάρμακο κατανέμεται στο ασκιτικό υγρό, με αποτέλεσμα συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο ασκιτικό υγρό 2-7,5 φορές χαμηλότερες από τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα.
Μελέτες που χρησιμοποίησαν (14)C-σημειωμένη υδροξυουρία υποδεικνύουν ότι περίπου η μισή από μια από του στόματος χορηγούμενη δόση μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται ως αναπνευστικός διοξείδιο του άνθρακα και στα ούρα ως ουρία. Το υπόλοιπο ποσοστό του φαρμάκου απεκκρίνεται άθικτο στα ούρα.
Περίπου 30-60% μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης υδροξυουρίας απεκκρίνεται αμετάβλητο από τους νεφρούς, αν και περίπου 35% απεκκρίνεται γενικά.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την ΥΔΡΟΞΥΟΥΡΙΑ (σύνολο 7), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Σύνδεση
Η έκταση της πρωτεϊνικής σύνδεσης της υδροξυουρίας είναι άγνωστη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Έως και 60% μιας από του στόματος δόσης υφίσταται μετατροπή μέσω κορεσμένου ηπατικού μεταβολισμού και μιας δευτερεύουσας οδού διάσπασης σε ακετοϋδροξαμικό οξύ από ουρεάση που βρίσκεται στα εντερικά βακτήρια.
Μελέτες υποδεικνύουν ότι έως και 50% μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης υδροξυουρίας μεταβολίζεται στο ήπαρ· ωστόσο, οι ακριβείς μεταβολικές οδοί δεν έχουν προσδιοριστεί. Μια δευτερεύουσα μεταβολική οδός μπορεί να περιλαμβάνει τη διάσπαση του φαρμάκου από ουρεάση, ένα ένζυμο που παράγεται από εντερικά βακτήρια. Το ακετοϋδροξαμικό οξύ, πιθανώς προερχόμενο από τη διάσπαση της υδροξυουρίας από ουρεάση, ανιχνεύθηκε στον ορό 3 ασθενών με λευχαιμία που λάμβαναν θεραπεία με υδροξυουρία.
Ηπατικός. Οδός Απέκκρισης: Η νεφρική απέκκριση είναι μια οδός απέκκρισης. Χρόνος Ημιζωής: 3-4 ώρες
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο, η υδροξυουρία απεκκρίθηκε με χρόνο ημιζωής περίπου 2-3 ώρες. Σε μελέτη εφάπαξ δόσης σε παιδιά με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία, ο μέσος χρόνος ημιζωής αναφέρθηκε ότι ήταν 1,7 ώρες.
Ο χρόνος ημιζωής της υδροξυουρίας είναι σύντομος, με αρχικό χρόνο ημιζωής 0,63 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και 1,78 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση και τερματικό χρόνο ημιζωής 3,32 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση και 3,39 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση /σε ανθρώπους/.
Ο χρόνος ημιζωής της υδροξυουρίας σε αρουραίους που έλαβαν 137 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως ενδοπεριτοναϊκά τις ημέρες 9-12 της κύησης ήταν 15 λεπτά στις μητέρες και 85 λεπτά στα έμβρυα. Σε πιθήκους rhesus που έλαβαν 100 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως ενδοφλεβίως τις ημέρες 23-32 της κύησης, ο χρόνος ημιζωής ήταν 120 λεπτά μετά την τελευταία ένεση στις μητέρες και 265 λεπτά στα έμβρυά τους.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατηγοριοποίηση MeSH
- Ουσίες που αναστέλλουν ή αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ή την αντιστροφή των παθολογικών γεγονότων που οδηγούν στη δρεπανοποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε καταστάσεις δρεπανοκυτταρικής αναιμίας.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
- Ενώσεις που αναστέλλουν την παραγωγή DNA ή RNA από τα κύτταρα.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατηγοριοποίηση FDA
X6Q56QN5QC
ΥΔΡΟΞΥΟΥΡΙΑ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αντιμεταβολίτης
Χημική Δομή [CS] - Ουρία
Η υδροξυουρία είναι Αντιμεταβολίτης.
ΥΔΡΟΞΥΟΥΡΙΑ
Ουρία [CS]; Αντιμεταβολίτης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατηγοριοποίηση MeSH
- Ουσίες που αναστέλλουν ή αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ή την αντιστροφή των παθολογικών γεγονότων που οδηγούν στη δρεπανοποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε καταστάσεις δρεπανοκυτταρικής αναιμίας.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
- Ενώσεις που αναστέλλουν την παραγωγή DNA ή RNA από τα κύτταρα.