Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EB01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

GEFITINIB

Γεφιτινίµπη

Για τη συνεχιζόμενη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), μετά την αποτυχία χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα ή με docetaxel.

Chemical structure of GEFITINIB

Εμπορικά Ονόματα

GEFITINIB/FARAN GEFITINIB/GENEPHARM

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
clinical_notes
DrugBank

Ενδείξεις

expand_more
Για τη συνεχιζόμενη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), μετά την αποτυχία χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα ή με docetaxel.
medication
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος / Ενδογαστρική
Χορήγηση:
Μία φορά την ημέρα
Δόση έναρξης:
250 mg
Τιτλοποίηση:
Οι ασθενείς με διάρροια, η οποία δεν είναι ανεκτή ή με δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, μπορεί να αντιμετωπισθούν επιτυχώς αν παρασχεθεί σύντομη (μέχρι 14 ημέρες) διακοπή της θεραπείας και στη συνέχεια επανέναρξη της χορήγησης της δόσης των 250 mg. Για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία μετά τη διακοπή της θεραπείας, η αγωγή με γεφιτινίμπη πρέπει να διακοπεί και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας.
  • Ενήλικες
    Δόση250 mg
    ένα δισκίο μία φορά την ημέρα.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης από 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) εξαιτίας κίρρωσης
    Αυξημένες συγκεντρώσεις γεφιτινίμπης στο πλάσμα. Πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 20 ml/min)
    Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 20 ml/min)
    Περιορισμένα δεδομένα, απαιτείται προσοχή.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση την ηλικία.
  • Άτομα με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6
    Δεν συνιστάται ιδιαίτερη ρύθμιση της δόσης, αλλά πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες.
  • Ασθενείς με τοξικότητα (διάρροια ή δερματικές αντιδράσεις)
    Δόση250 mg
    Σύντομη διακοπή θεραπείας (έως 14 ημέρες) και επανέναρξη της δόσης 250 mg. Εάν δεν ανεχθούν, διακοπή αγωγής και εξέταση εναλλακτικής θεραπείας.
block
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Θηλασμός
    ΠληθυσμόςΘηλάζουσες γυναίκες
warning
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Εξέταση μετάλλαξης EGFR
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΕνήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ
    Να επιχειρείται εξέταση ιστοτεμαχίου του όγκου αναφορικά με τη μετάλλαξη του EGFR. Εάν δείγμα όγκου δεν είναι αξιολογήσιμο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA) από δείγμα αίματος. Να χρησιμοποιούνται μόνο θεμελιωμένες, αξιόπιστες και ευαίσθητες μέθοδοι ανάλυσης.
  • Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)
    σημαντική
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Gefitinib/Genepharm
    Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση αναπνευστικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, βήχα, πυρετό), το Gefitinib/Genepharm πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να εξεταστεί αμέσως. Αν επιβεβαιωθεί ILD, το Gefitinib/Genepharm πρέπει να διακοπεί μόνιμα και ο ασθενής να αντιμετωπιστεί καταλλήλως.
  • Ηπατοτοξικότητα και ηπατική δυσλειτουργία
    σημαντική
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Gefitinib/Genepharm
    Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Με ήπιες έως μέτριες αλλαγές, χρησιμοποιείται με προσοχή. Αν οι αλλαγές είναι σοβαρές, να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας.
  • Αλληλεπίδραση με CYP3A4 επαγωγείς
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Gefitinib/Genepharm
    Να αποφεύγεται η συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, St John’s wort), καθώς μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα.
  • Αλληλεπίδραση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6 στην έναρξη θεραπείας με αναστολέα CYP3A4
    Να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες επιδράσεις της γεφιτινίμπης.
  • Αλληλεπίδραση με βαρφαρίνη
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα βαρφαρίνη και γεφιτινίμπη
    Να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης (PT) ή το INR.
  • Αλληλεπίδραση με φάρμακα που αυξάνουν το pH του στομάχου
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Gefitinib/Genepharm
    Τα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν σημαντική παρατεταμένη αύξηση στο pH του στομάχου (αναστολείς αντλίας πρωτονίων, Η2-ανταγωνιστές, αντιόξινα) μπορεί να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα και επομένως να μειώσουν την αποτελεσματικότητα.
  • Αλληλεπίδραση με βινορελμπίνη
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα γεφιτινίμπη και βινορελμπίνη
    Η γεφιτινίμπη μπορεί να επιδεινώνει την ουδετεροπενική δράση της βινορελμπίνης.
  • Λακτόζη
    αντενδείκνυται
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης
    Δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
  • Σοβαρή ή εμμένουσα διάρροια, ναυτία, έμετος ή ανορεξία
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Gefitinib/Genepharm
    Να ζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή, καθώς μπορεί να οδηγήσουν σε αφυδάτωση. Τα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπίζονται κλινικά.
  • Κερατίτιδα / Έλκος κερατοειδούς
    σημαντική
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά κερατίτιδας
    Πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε οφθαλμίατρο. Εάν επιβεβαιωθεί έλκος κερατοειδούς, η θεραπεία με γεφιτινίμπη πρέπει να διακοπεί και να εξεταστεί μόνιμη διακοπή εάν τα συμπτώματα δεν παρέλθουν ή επανέλθουν.
  • Αιμορραγίες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ)
    πληροφοριακή
    ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς
    Δεν έχει τεκμηριωθεί αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλικής αιμορραγίας σε ενήλικες ασθενείς με ΜΜΚΠ.
  • Γαστρεντερική διάτρηση
    σημαντική
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Gefitinib/Genepharm
    Σχετίζεται συνήθως με άλλους παράγοντες κινδύνου (ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με στεροειδή/ΜΣΑΦ, ιστορικό γαστρεντερικής εξέλκωσης, ηλικία, κάπνισμα, εντερικές μεταστάσεις).
swap_horiz
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη)
    προσοχή
    Αύξηση των συγκεντρώσεων της γεφιτινίμπης στο πλάσμα. Η αύξηση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική, εντονότερη σε ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό CYP2D6.
    ΣύστασηΟ ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη γεφιτινίμπη.
  • Ισχυροί αναστολείς CYP2D6
    προσοχή
    Μπορεί να προκαλέσουν αύξηση των συγκεντρώσεων της γεφιτινίμπης στο πλάσμα (περίπου 2 φορές) σε άτομα με ισχυρό μεταβολισμό CYP2D6.
    ΣύστασηΟ ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
  • Επαγωγείς CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, St John’s wort, Hypericum perforatum)
    προσοχή
    Αύξηση του μεταβολισμού και μείωση των συγκεντρώσεων της γεφιτινίμπης στο πλάσμα, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα. Η ριφαμπικίνη μείωσε την AUC κατά 83%.
    ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται.
  • Ουσίες που προκαλούν σημαντική διατηρούμενη αύξηση του pH του στομάχου (π.χ. ρανιτιδίνη, υψηλές δόσεις αντιόξινων βραχείας δράσης)
    προσοχή
    Μείωση των συγκεντρώσεων της γεφιτινίμπης στο πλάσμα, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα. Η ρανιτιδίνη μείωσε τη μέση AUC κατά 47%.
  • Μετοπρολόλη (υπόστρωμα CYP2D6)
    προσοχή
    Αύξηση κατά 35% της έκθεσης στη μετοπρολόλη. Ενδεχομένως σημαντική για υποστρώματα CYP2D6 με στενό θεραπευτικό δείκτη.
    ΣύστασηΠρέπει να εξετασθεί η αλλαγή της δόσης του υποστρώματος του CYP2D6, ιδιαίτερα για προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
  • Βαρφαρίνη
    προσοχή
    Αναφέρθηκαν αυξήσεις του INR και/ή αιμορραγικές εκδηλώσεις.
sick
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Μεταβολισμός
  • Ανορεξία
  • Αφυδάτωση
Οφθαλμικές
  • Επιπεφυκίτιδα
  • Βλεφαρίτιδα
  • Ξηροφθαλμία
  • Διάβρωση κερατοειδούς
  • Κερατίτιδα
Αγγειακές διαταραχές
  • Αιμορραγία (όπως επίσταξη και αιματουρία)
Αναπνευστικό
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Στοματίτιδα
  • Ξηροστομία
  • Παγκρεατίτιδα
  • Γαστρεντερική διάτρηση
Ήπαρ
  • Αύξηση αμινοτρανσφεράσης αλανίνης
  • Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
  • Αύξηση ολικής χολερυθρίνης
  • Ηπατίτιδα
Δέρμα
  • Δερματικές αντιδράσεις
  • Φλυκταινώδες εξάνθημα
  • Κνησμός
  • Ξηροδερμία
  • Ρωγμές δέρματος
  • Διαταραχή ονύχων
  • Αλωπεκία
  • Πομφολυγώδεις καταστάσεις
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Πολύμορφο ερύθημα
  • Δερματική αγγειίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Αλλεργικές αντιδράσεις (αγγειο-οίδημα, κνίδωση)
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Πρωτεϊνουρία
  • Αιμορραγική κυστίτιδα
Λοιμώξεις
  • Κυστίτιδα
Γενικές
  • Εξασθένιση
  • Πυρεξία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ανορεξία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Αύξηση αμινοτρανσφεράσης αλανίνης
    Ήπαρ
    Πολύ συχνές
  • Δερματικές αντιδράσεις (κνησμός)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Πολύ συχνές
  • Δερματικές αντιδράσεις (ξηροδερμία)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Πολύ συχνές
  • Δερματικές αντιδράσεις (ρωγμές δέρματος)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Πολύ συχνές
  • Δερματικές αντιδράσεις (φλυκταινώδες εξάνθημα)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εξασθένιση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αιμορραγία (αιματουρία)
    Αγγειακές διαταραχές
    Συχνές
  • Αιμορραγία (επίσταξη)
    Αγγειακές διαταραχές
    Συχνές
  • Αλλεργικές αντιδράσεις (αγγειο-οίδημα)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Αλλεργικές αντιδράσεις (κνίδωση)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αφυδάτωση
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Αύξηση ολικής χολερυθρίνης
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Βλεφαρίτιδα
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Διαταραχή ονύχων
    Δέρμα
    Συχνές
  • Επιπεφυκίτιδα
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Κυστίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ξηροστομία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ξηροφθαλμία
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Πρωτεϊνουρία
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Συχνές
  • Γαστρεντερική διάτρηση
    Γαστρεντερικό
    Όχι συχνές
  • Διάβρωση κερατοειδούς
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
  • Ηπατίτιδα
    Ήπαρ
    Όχι συχνές
  • Κερατίτιδα
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
  • Παγκρεατίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Όχι συχνές
  • Αιμορραγική κυστίτιδα
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Σπάνιες
  • Δερματική αγγειίτιδα
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Πομφολυγώδεις καταστάσεις (πολύμορφο ερύθημα)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Σπάνιες
  • Πομφολυγώδεις καταστάσεις (σύνδρομο Stevens Johnson)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Σπάνιες
  • Πομφολυγώδεις καταστάσεις (τοξική επιδερμική νεκρόλυση)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Σπάνιες
pregnant_woman
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Πρέπει να συστήνεται να μην μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
  • Κύηση
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
    Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
  • Γαλουχία
    Αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και επομένως ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται.
    Δεν είναι γνωστό αν η γεφιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η γεφιτινίμπη και οι μεταβολίτες της γεφιτινίμπης συσσωρεύονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός δράσης: Ο gefitinib αναστέλλει την τυροσίνης κινάση του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) δεσμεύοντας στη θέση πρόσδεσης ATP του ενζύμου. Έτσι η λειτουργία της EGFR τυροσίνης κινάσης στην ενεργοποίηση της διαδρομής Ras μεταβίβασης…
monitor_heart
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE02 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Ο επιδερμικός αυξητικός παράγων (epidermal growth factor, EGF) και ο υποδοχέας του…

biotech
SPC-GEFITINIB/GENEPHARM

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση της γεφιτινίμπης, η απορρόφηση είναι σχετικά βραδεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα συνήθως παρατηρούνται 3 έως 7 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 59 %…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Κυρίως ηπατικός μέσω CYP3A4. Έχουν προσδιοριστεί τρεις θέσεις βιομετασχηματισμού: μεταβολισμός της N-προποξυμορφο-ομάδας, απομεθυλίωση του μεθοξυ-υποκαταστάτη στην κιναζολίνη και οξειδωτική αποφθορίωση της αλογονωμένης φαινυλομάδας. Η…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
Κόπρανα

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Περιοδικός —
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Περιοδικός —
Χολερυθρίνη gastroenterologyΗπατική λειτουργία Περιοδικός —
Διεθνής Κανονικοποιημένη Αναλογία (INR) water_dropΠηκτικότητα αίματος Τακτικά Συγχορήγηση με βαρφαρίνη και γεφιτινίμπη
Χρόνος προθρομβίνης (PT) water_dropΠηκτικότητα αίματος Τακτικά Συγχορήγηση με βαρφαρίνη και γεφιτινίμπη
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στενή παρακολούθηση Γονότυπος πτωχού μεταβολισμού CYP2D6 και έναρξη ισχυρού αναστολέα CYP3A4
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more

Η θεραπεία με Gefitinib/Genepharm πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με πείρα στην χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δοσολογία Gefitinib/Genepharm είναι ένα δισκίο 250 mg μία φορά την ημέρα. Αν η δόση παραλειφθεί, πρέπει να ληφθεί μόλις το θυμηθεί ο ασθενής. Αν μεσολαβούν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς δεν πρέπει να πάρουν διπλή δόση (δύο δόσεις ταυτόχρονα) για να αναπληρώσουν τη δόση που ξεχάσθηκε.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gefitinib/Genepharm σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης από 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γεφιτινίμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του ΜΜΚΠ.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) εξαιτίας κίρρωσης, έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις γεφιτινίμπης στο πλάσμα. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν αυξήθηκαν σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST), αλκαλικής φωσφατάσης ή χολερυθρίνης, εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης> 20 ml/min. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης≤ 20 ml/min και στους ασθενείς αυτούς απαιτείται προσοχή (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση την ηλικία των ασθενών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Άτομα με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6

Δεν συνιστάται ιδιαίτερη ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με γνωστό γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6 αλλά οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ρύθμιση της δοσολογίας εξαιτίας τοξικότητας

Οι ασθενείς με διάρροια, η οποία δεν είναι ανεκτή ή με δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, μπορεί να αντιμετωπισθούν επιτυχώς αν παρασχεθεί σύντομη (μέχρι 14 ημέρες) διακοπή της θεραπείας και στη συνέχεια επανέναρξη της χορήγησης της δόσης των 250 mg (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία μετά τη διακοπή της θεραπείας, η αγωγή με γεφιτινίμπη πρέπει να διακοπεί και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας.

Τρόπος χορήγησης

Το δισκίο μπορεί να ληφθεί από το στόμα με ή χωρίς τροφή περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρας. Το δισκίο μπορεί να καταποθεί ολόκληρο με λίγο νερό ή, αν δεν είναι εφικτή η χορήγηση ολόκληρων δισκίων, τα δισκία μπορεί να χορηγηθούν διασπειρόμενα σε νερό (χωρίς ανθρακικό). Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλα υγρά. Χωρίς να σπάσει το δισκίο πρέπει να ριχτεί σε μισό ποτήρι νερό. Το ποτήρι θα πρέπει να αναδεύεται κάθε τόσο μέχρι να διασπαρεί το δισκίο (γι’ αυτό μπορεί να χρειασθούν μέχρι 20 λεπτά). Το διασπαρμένο δισκίο πρέπει να το πιείτε αμέσως μετά την ολοκλήρωση της διασποράς (δηλ. εντός 60 λεπτών). Το ποτήρι πρέπει να ξεπλυθεί με μισό ποτήρι νερό, το οποίο πρέπει επίσης να πιει ο ασθενής. Το διασπαρμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί με ρινογαστρικό σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας.

block

Αντενδείξεις

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more

Εξέταση μετάλλαξης EGFR

Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του Gefitinib/Genepharm ως θεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, είναι σημαντικό να επιχειρείται εξέταση ιστοτεμαχίου του όγκου αναφορικά με τη μετάλλαξη του EGFR για όλους τους ασθενείς. Εάν ένα δείγμα του όγκου δεν είναι αξιολογήσιμο, τότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA) που λαμβάνεται από δείγμα αίματος (πλάσματος). Πρέπει να χρησιμοποιείται(ούνται) μόνον θεμελιωμένη(ες), αξιόπιστη(ες) και ευαίσθητη(ες) μέθοδος(οι) ανάλυσης με αποδεδειγμένη χρησιμότητα για τον προσδιορισμό της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR στον όγκο ή στο ctDNA, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών προσδιορισμών (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD), η οποία μπορεί να είναι οξεία κατά την έναρξη, έχει παρατηρηθεί στο 1,3% των ασθενών που ελάμβαναν γεφιτινίμπη και σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αν οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων όπως δύσπνοια, βήχα και πυρετό, το Gefitinib/Genepharm πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής πρέπει να εξεταστεί αμέσως. Αν επιβεβαιωθεί η ύπαρξη ILD, το Gefitinib/Genepharm πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να αντιμετωπιστεί καταλλήλως. Σε μία Ιαπωνική φαρμακοεπιδημιολογική μελέτη ελέγχου περιστατικών σε 3.159 ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι έλαβαν γεφιτινίμπη ή χημειοθεραπεία, και οι οποίοι ήταν σε παρακολούθηση για μέχρι 12 εβδομάδες, προσδιορίστηκαν οι παρακάτω παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ILD (ανεξάρτητα από το εάν ο ασθενής έλαβε Gefitinib/Genepharm ή χημειοθεραπεία): κάπνισμα, μειωμένη λειτουργική ικανότητα (PS ≥ 2), απόδειξη μειωμένου φυσιολογικού πνεύμονα στην αξονική τομογραφία (≤ 50%), πρόσφατη διάγνωση ΜΜΚΠ (< 6 μήνες), προϋπάρχουσα ILD, προχωρημένη ηλικία (≥ 55 ετών) και συνυπάρχουσα καρδιοπάθεια. Παρατηρήθηκε κυρίως αυξημένος κίνδυνος ILD στη γεφιτινίμπη σε σχέση με τη χημειοθεραπεία κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 εβδομάδων της θεραπείας (προσαρμογή OR 3.8, 95% CI 1.9 έως 7.7), στη συνέχεια ο σχετικός κίνδυνος ήταν μικρότερος (προσαρμογή OR 2.5, 95% CI 1.1 έως 5.8). Ο κίνδυνος θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών που ανέπτυξαν ILD λαμβάνοντας Gefitinib/Genepharm ή χημειοθεραπεία ήταν υψηλότερος για τους ασθενείς με τους παρακάτω παράγοντες κινδύνου: κάπνισμα, απόδειξη μειωμένου μεγέθους πνεύμονα στην αξονική τομογραφία (≤ 50%), προϋπάρχουσα ILD, προχωρημένη ηλικία (≥ 65 ετών) και εκτεταμένες περιοχές που να εφάπτονται με τον υπεζωκότα (≥ 50%).

Ηπατοτοξικότητα και ηπατική δυσλειτουργία

Παρατηρήθηκαν ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, της χολερυθρίνης), όχι συχνά εμφανιζόμενες ως ηπατίτιδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν θανατηφόρα έκβαση. Επομένως, συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Εν τη παρουσία ήπιων έως μέτριων αλλαγών στην ηπατική λειτουργία, η γεφιτινίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Αν οι αλλαγές είναι σοβαρές, πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας. Η ηπατική δυσλειτουργία λόγω κίρρωσης αποδείχθηκε ότι οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

  • Οι επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν τον μεταβολισμό της γεφιτινίμπης και να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα. Επομένως, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά ή φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s wort / Hypericum perforatum) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Σε μεμονωμένους ασθενείς με γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6, η θεραπεία με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα πλάσματος της γεφιτινίμπης. Στην έναρξη της θεραπείας με έναν αναστολέα CYP3A4, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες επιδράσεις της γεφιτινίμπης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη σε συνδυασμό με γεφιτινίμπη έχουν αναφερθεί αυξήσεις της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR-International Normalised Ratio) και/ή αιμορραγικά επεισόδια (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη και γεφιτινίμπη ταυτόχρονα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης (PT) ή το INR.
  • Τα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν σημαντική παρατεταμένη αύξηση στο pH του στομάχου, όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων και οι Η2-ανταγωνιστές μπορεί να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα και επομένως να μειώσουν την αποτελεσματικότητα. Τα αντιόξινα εάν λαμβάνονται τακτικά κοντά στον χρόνο χορήγησης της γεφιτινίμπης μπορεί να έχουν παρόμοια επίδραση (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).
  • Δεδομένα από κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ, όπου χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα γεφιτινίμπη και βινορελμπίνη, υποδεικνύουν ότι η γεφιτινίμπη μπορεί να επιδεινώνει την ουδετεροπενική δράση της βινορελμπίνης.

Λακτόζη

Το Gefitinib/Genepharm περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης, δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Το Gefitinib/Genepharm περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Επιπλέον προφυλάξεις για τη χρήση

  • Πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς να ζητούν αμέσως την συμβουλή του ιατρού αν παρουσιάσουν σοβαρή ή εμμένουσα διάρροια, ναυτία, έμετο ή ανορεξία καθώς μπορεί να οδηγήσουν εμμέσως σε αφυδάτωση. Τα συμπτώματα αυτά πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά κερατίτιδας όπως οξεία ή επιδεινούμενη: φλεγμονή του οφθαλμού, δακρύρροια, φωτοευαισθησία, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και/ή εξέρυθρους οφθαλμούς, πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε οφθαλμίατρο. Εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση έλκους κερατοειδούς, η θεραπεία με τη γεφιτινίμπη πρέπει να διακοπεί και εφόσον δεν παρέλθουν τα συμπτώματα, ή εφόσον τα συμπτώματα επανέλθουν με την επανέναρξη της γεφιτινίμπης, πρέπει να εξετασθεί η περίπτωση μόνιμης διακοπής.
  • Σε μία δοκιμή φάσης I/II, στην οποία μελετήθηκε η χρήση της γεφιτινίμπης και της ακτινοθεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με πρόσφατα διαγεγνωσμένο γλοίωμα του εγκεφαλικού στελέχους ή ατελή εκτομή του υπερσκηνιδίου κακοήθους γλοιώματος, αναφέρθηκαν 4 περιστατικά (1 με θανατηφόρα έκβαση) με αιμορραγίες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) από τους 45 ασθενείς που εισήχθηκαν στη δοκιμή. Ένα ακόμα περιστατικό αιμορραγίας στο ΚΝΣ αναφέρθηκε σε παιδί με επενδύμωμα σε δοκιμή μονοθεραπείας με τη γεφιτινίμπη. Δεν έχει τεκμηριωθεί αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλικής αιμορραγίας σε ενήλικες ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν γεφιτινίμπη.
  • Σε ασθενείς που λαμβάνουν γεφιτινίμπη έχει αναφερθεί γαστρεντερική διάτρηση. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτό σχετίζεται με άλλους άγνωστους παράγοντες κινδύνου, όπου συμπεριλαμβάνονται ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή όπως με στεροειδή ή ΜΣΑΦ, υποκείμενο ιστορικό γαστρεντερικής εξέλκωσης, ηλικία, κάπνισμα ή εντερικές μεταστάσεις στις περιοχές της διάτρησης.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more

Αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

Ο μεταβολισμός της γεφιτινίμπης γίνεται μέσω του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (κυρίως) και μέσω του CYP2D6.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα

Σε in vitro μελέτες έχει δειχθεί ότι η γεφιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp). Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποδεικνύουν οποιεσδήποτε κλινικές επιπτώσεις για αυτό το in vitro εύρημα.

Ουσίες που αναστέλλουν το CYP3A4 μπορεί να μειώσουν την κάθαρση της γεφιτινίμπης. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς της δράσης του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα. Η αύξηση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετίζονται με τη δόση και την έκθεση. Η αύξηση μπορεί να είναι εντονότερη σε μεμονωμένους ασθενείς με γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6. Η προθεραπεία με ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) οδήγησε σε αύξηση κατά 80% της μέσης AUC της γεφιτινίμπης σε υγιείς εθελοντές. Σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη γεφιτινίμπη.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP2D6 αλλά οι ισχυροί αναστολείς του ενζύμου αυτού μπορεί να προκαλέσουν αύξηση των συγκεντρώσεων της γεφιτινίμπης στο πλάσμα σε άτομα με ισχυρό μεταβολισμό του CYP2D6, κατά περίπου 2 φορές (βλ. Φαρμακοκινητικές). Αν ξεκινήσει η ταυτόχρονη θεραπεία με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Δραστικές ουσίες, που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα

Ουσίες που επάγουν τη δράση του CYP3A4 μπορεί να αυξάνουν το μεταβολισμό και να μειώνουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα και, με τον τρόπο αυτό, να μειώνουν την αποτελεσματικότητα της γεφιτινίμπης. Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία επάγουν το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά ή St John’s wort/Hypericum perforatum), πρέπει να αποφεύγονται. Η προθεραπεία με ριφαμπικίνη (ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4) σε υγιείς εθελοντές μείωσε τη μέση AUC της γεφιτινίμπης κατά 83% (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ουσίες που προκαλούν σημαντική διατηρούμενη αύξηση του pH του στομάχου (π.χ. ρανιτιδίνη, υψηλές δόσεις αντιόξινων βραχείας δράσης), μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα και, επομένως, να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της γεφιτινίμπης. Η ταυτόχρονη χορήγηση της γεφιτινίμπης με την ρανιτιδίνη σε δόση, που προκάλεσε διατηρούμενες αυξήσεις του pH του στομάχου κατά ≥ 5 οδήγησε σε μειωμένη μέση AUC της γεφιτινίμπης κατά 47% σε υγιείς εθελοντές (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Δραστικές ουσίες, των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από τη γεφιτινίμπη

In vitro μελέτες έδειξαν ότι η γεφιτινίμπη έχει περιορισμένη δυνατότητα αναστολής του CYP2D6. Σε κλινική δοκιμή σε ασθενείς, η γεφιτινίμπη συγχορηγήθηκε με μετοπρολόλη (υπόστρωμα του CYP2D6). Αυτό οδήγησε σε αύξηση κατά 35% της έκθεσης στη μετοπρολόλη. Η αύξηση αυτή ενδεχομένως να είναι σημαντική για τα υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό δείκτη. Όταν εξετάζεται η ταυτόχρονη χρήση των υποστρωμάτων του CYP2D6 με τη γεφιτινίμπη, πρέπει να εξετασθεί η αλλαγή της δόσης του υποστρώματος του CYP2D6, ιδιαίτερα για προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.

Η γεφιτινίμπη αναστέλλει την πρωτεΐνη μεταφορέα BCRP in vitro, αλλά η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Άλλες δυνατές αλληλεπιδράσεις

Σε ορισμένους ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα βαρφαρίνη αναφέρθηκαν αυξήσεις του INR και/ή αιμορραγικές εκδηλώσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Στην αθροιστική βάση δεδομένων των κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ ISEL, INTEREST και IPASS (2.462 ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Gefitinib/Genepharm) οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADRs) οι οποίες παρατηρήθηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 20% των ασθενών, ήταν διάρροια και δερματικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων των εξής: εξάνθημα, ακμή, ξηροδερμία και κνησμός). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο συνήθως παρατηρούνται εντός του πρώτου μήνα θεραπείας και είναι γενικά αναστρέψιμες. Περίπου το 8% των ασθενών είχαν σοβαρή ανεπιθύμητη αντίδραση στο φάρμακο (Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας, common toxicity criteria (CTC) βαθμού 3 ή 4). Περίπου το 3% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας μιας ανεπιθύμητης αντίδρασης στο φάρμακο.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ΙLD) παρατηρήθηκε στο 1,3% των ασθενών, και ήταν συχνά σοβαρής μορφής (βαθμού CTC 3-4). Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρες εκβάσεις.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα

Το προφίλ ασφαλείας που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1 βασίζεται στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της γεφιτινίμπης καθώς και σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται σε κατηγορίες συχνότητας στον Πίνακα 1 όπου αυτό είναι δυνατόν με βάση τη συχνότητα των συγκρίσιμων αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε αθροιστικό σύνολο δεδομένων από τις κλινικές δοκιμές φάσης III ISEL, INTEREST και IPASS (2.462 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Gefitinib/Genepharm).

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις ανά σύστημα / κατηγορία οργάνων και συχνότητα

  • Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
    • Πολύ συχνές: Ανορεξία, ήπια ή μέτρια (βαθμού 1 ή 2 κατά CTC)
  • Οφθαλμικές διαταραχές
    • Συχνές: Επιπεφυκίτιδα, βλεφαρίτιδα και ξηροφθαλμία*, κυρίως ήπια (βαθμού 1 κατά CTC)
    • Όχι συχνές: Διάβρωση του κερατοειδούς, αναστρέψιμη και ενίοτε συσχετιζόμενη με ανώμαλη αύξηση των βλεφαρίδων, Κερατίτιδα (0,12%)
  • Αγγειακές διαταραχές
    • Συχνές: Αιμορραγία όπως επίσταξη και αιματουρία
  • Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    • Συχνές: Διάμεση πνευμονοπάθεια (1,3%), συχνά σοβαρή (βαθμού 3-4 κατά CTC). Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση
  • Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
    • Πολύ συχνές: Διάρροια, κυρίως ήπια ή μέτρια (βαθμού CTC 1 ή 2), Έμετος, κυρίως ήπιος ή μέτριος (βαθμού 1 ή 2 κατά CTC), Ναυτία, κυρίως ήπια (βαθμού 1 κατά CTC), Στοματίτιδα, κυρίως ήπια (βαθμού 1 κατά CTC)
    • Συχνές: Αφυδάτωση, δευτεροπαθής της διάρροιας, ναυτίας, εμέτου ή ανορεξίας, Ξηροστομία*, κυρίως ήπια (βαθμού 1 κατά CTC)
    • Όχι συχνές: Παγκρεατίτιδα, Γαστρεντερική διάτρηση
  • Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    • Πολύ συχνές: Αυξήσεις της χοληφόρων αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης κυρίως ήπια έως μέτρια
    • Συχνές: Αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, κυρίως ήπια έως μέτρια, Αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης, κυρίως ήπια έως μέτρια
    • Όχι συχνές: Ηπατίτιδα**
  • Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    • Πολύ συχνές: Δερματικές αντιδράσεις, κυρίως ήπιες ή μέτριες (βαθμού CTC 1 ή 2) φλυκταινώδες εξάνθημα, ενίοτε με κνησμό και ξηροδερμία, συμπεριλαμβανομένων ρωγμών δέρματος, σε ερυθηματώδη βάση
    • Συχνές: Διαταραχή των ονύχων, Αλωπεκία, Αλλεργικές αντιδράσεις (1.1%), συμπεριλαμβανομένου του αγγειο-οιδήματος και της κνίδωσης
    • Σπάνιες: Πομφολυγώδεις καταστάσεις όπου συμπεριλαμβάνονται τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens Johnson και πολύμορφο ερύθημα, Δερματική αγγειίτιδα
  • Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
    • Συχνές: Ασυμπτωματικές εργαστηριακές αυξήσεις της κρεατινίνης αίματος, Πρωτεϊνουρία, Κυστίτιδα
    • Σπάνιες: Αιμορραγική κυστίτιδα
  • Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    • Πολύ συχνές: Εξασθένιση, κυρίως ήπια (βαθμού CTC 1)
    • Συχνές: Πυρεξία

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου που σχετίζεται με τις μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αφορούν ασθενείς με μεταβολή από τις αρχικές τιμές κατά 2 ή περισσότερους βαθμούς CTC στις σχετικές εργαστηριακές παραμέτρους.

  • Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση μπορεί να παρατηρηθεί σε συσχέτιση με άλλες καταστάσεις ξηρότητας (κυρίως δερματικές αντιδράσεις) που παρατηρούνται με τη γεφιτινίμπη.

** Αυτό περιλαμβάνει μεμονωμένες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν θανατηφόρα έκβαση.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)

Στην δοκιμή INTEREST, η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων του τύπου της ILD ήταν 1.4% (10 ασθενείς) στην ομάδα της γεφιτινίμπης έναντι 1.1% (8 ασθενείς) στην ομάδα της ντοσεταξέλης. Μία ενέργεια τύπου ILD ήταν θανατηφόρα και παρατηρήθηκε σε ασθενή που ελάμβανε γεφιτινίμπη.

Στην δοκιμή ISEL, η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων τύπου ILD στον συνολικό πληθυσμό ήταν περίπου 1% και στα δύο θεραπευτικά σκέλη. Οι περισσότερες από τις αντιδράσεις του τύπου της ILD που αναφέρθηκαν ήταν από ασθενείς Ασιατικής καταγωγής και η συχνότητα εμφάνισης της ILD στους ασθενείς Ασιατικής καταγωγής που ελάμβαναν θεραπεία με γεφιτινίμπη και εικονικό φάρμακο ήταν περίπου 3% και 4%, αντιστοίχως. Μία αντίδραση του τύπου ILD ήταν θανατηφόρα και αυτή παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.

Σε μία μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά στην Ιαπωνία (3.350 ασθενείς), το αναφερόμενο ποσοστό αντιδράσεων τύπου ILD στους ασθενείς που ελάμβαναν γεφιτινίμπη ήταν 5,8%. Το ποσοστό των συμβάντων τύπου ILD με θανάσιμη έκβαση ήταν 38,6%.

Σε μια ανοιχτή κλινική δοκιμή φάσης III (IPASS) σε 1217 ασθενείς, όπου συγκρινόταν το Gefitinib/Genepharm με τη διπλή χημειοθεραπεία carboplatin/paclitaxel ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ στην Ασία, η επίπτωση των συμβάντων τύπου ILD ήταν 2.6% στο σκέλος θεραπείας με το Gefitinib/Genepharm έναντι του 1.4% στο σκέλος θεραπείας με carboplatin/paclitaxel.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συστήνεται να μην μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση της γεφιτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Gefitinib/Genepharm δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η γεφιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η γεφιτινίμπη και οι μεταβολίτες της γεφιτινίμπης συσσωρεύονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η γεφιτινίμπη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και επομένως ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη λήψη της θεραπείας με γεφιτινίμπη (βλ. Αντενδείξεις).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE02

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ο επιδερμικός αυξητικός παράγων (epidermal growth factor, EGF) και ο υποδοχέας του (EGFR[HER1; ErbB1]) έχουν προσδιορισθεί ως οι κύριοι παράγοντες που κατευθύνουν την διαδικασία της αύξησης και πολλαπλασιασμού των φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων. Οι ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR σε ένα καρκινικό κύτταρο αποτελούν σημαντικό παράγοντα στην προαγωγή της αύξησης των κυττάρων του όγκου, αναστέλλοντας την απόπτωση, αυξάνοντας την παραγωγή παραγόντων αγγειογένεσης και διευκολύνοντας τις διαδικασίες της μετάστασης.

Η γεφιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός μικρός μοριακός αναστολέας του EGFR που έχει δράση κινάσης τυροσίνης και αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με όγκους με ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης τυροσίνης του EGFR ανεξαρτήτως της γραμμής θεραπείας. Δεν έχει δειχθεί κλινικά σχετική δράση σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν όγκους αρνητικούς ως προς την μετάλλαξη EGFR.

Οι συχνά ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (διαγραφές στο Εξώνιο 19˙ L858R) διαθέτουν εύρωστα δεδομένα ανταπόκρισης που υποστηρίζουν την ευαισθησία στη γεφιτινίμπη˙ για παράδειγμα, αναλογία κινδύνου (HR) για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (95% CI) της τάξης του 0,489 (0,336, 0,710) για τη γεφιτινίμπη έναντι της διπλής χημειοθεραπείας [WJTOG3405]. Τα δεδομένα ανταπόκρισης στη γεφιτινίμπη είναι πιο περιορισμένα σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις˙ τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι G719X, L861Q και S7681 αποτελούν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης˙ και ότι η παρουσία μετάλλαξης T790M μόνο ή προσθηκών στο εξώνιο 20 μόνο, αποτελούν μηχανισμούς αντίστασης.

Ανθεκτικότητα

Οι περισσότεροι ΜΜΚΠ όγκοι με μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης της κινάσης του EGFR τελικά αναπτύσσουν ανθεκτικότητα στη θεραπεία με Gefitinib/Genepharm, με διάμεσο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου 1 χρόνου. Σε περίπου 60% των περιπτώσεων, η ανθεκτικότητα συνδέεται με μία δευτερεύουσα μετάλλαξη Τ790Μ, για την οποία οι αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του EGFR (EGFR TKIs) με στόχο τη μετάλλαξη Τ790Μ μπορεί να θεωρηθούν ως η επιλογή επόμενης γραμμής θεραπείας. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί ανθεκτικότητας που έχουν αναφερθεί μετά τη θεραπεία με παράγοντες αναστολής της σηματοδότησης EGFR περιλαμβάνουν: παράκαμψη σηματοδότησης, όπως η ενίσχυση του HER2 και ΜΕΤ γονιδίου και μεταλλάξεις PIK3CA. Έχει αναφερθεί επίσης φαινοτυπική αλλαγή στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα στο 5-10% των περιπτώσεων.

Κυκλοφορούν DNA του Όγκου (ctDNA)

Στην δοκιμή IFUM, η κατάσταση της μετάλλαξης προσδιορίστηκε σε δείγματα όγκου και σε δείγματα ctDNA προερχόμενα από πλάσμα, χρησιμοποιώντας το κιτ Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Τόσο τα δείγματα ctDNA όσο και τα δείγματα όγκου ήταν αξιολογήσιμα για 652 ασθενείς από τους 1060 που εκτιμήθηκαν. Το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) των ασθενών εκείνων που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη και στον όγκο και στο ctDNA ήταν 77% (95% CI: 66% έως 86%) και των ασθενών που ήταν θετικοί μόνο στη μετάλλαξη στον όγκο 60% (95% CI: 44% έως 74%).

Πίνακας 2: Περίληψη αρχικής κατάστασης μετάλλαξης δειγμάτων όγκου και ctDNA σε όλους τους ασθενείς που αξιολογήθηκαν σε αμφότερα τα δείγματα

Παράμετρος Ορισμός Ποσοστό% IFUM (CI) N
Ευαισθησία Αναλογία όγκων M+ που είναι M+ βάσει ctDNA 65,7 (55,8, 74,7) 105
Εξειδίκευση Αναλογία όγκων M- που είναι M- βάσει ctDNA 99,8 (99,0, 100,0) 547

Τα δεδομένα αυτά συνάδουν με την προγραμματισμένη εκ των προτέρων διερευνητική ανάλυση υποομάδων της Ιαπωνίας της IPASS (Goto 2012). Στη συγκεκριμένη μελέτη για την ανάλυση μετάλλαξης EGFR χρησιμοποιήθηκε ctDNA προερχόμενο από τον ορό και όχι από το πλάσμα, χρησιμοποιώντας το κιτ ελέγχου μετάλλαξης EGFR MutationTest Kit (DxS) (N= 86). Στη συγκεκριμένη μελέτη, η ευαισθησία ήταν 43,1%, η εξειδίκευση ήταν 100%.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία πρώτης γραμμής

Η τυχαιοποιημένη μελέτη IPASS φάσης III πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς στην Ασία1 με προχωρημένο (βαθμού IIIB ή IV) ΜΜΚΠ της ιστολογίας του αδενοκαρκινώματος και οι οποίοι ήταν πρώην περιστασιακοί καπνιστές (σταμάτησαν το κάπνισμα > 15 χρόνια πριν και κάπνιζαν < 10 πακέτα - έτη) ή δεν κάπνιζαν (βλ. Πίνακα 3).

1 Κίνα, Χόνγκ Κόνγκ, Ινδονησία, Ιαπωνία, Μαλαισία, Φιλιππίνες, Σιγκαπούρη, Ταϊβάν και Ταϋλάνδη.

Πίνακας 3 Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη γεφιτινίμπη έναντι carboplatin/paclitaxel από τη μελέτη IPASS

Πληθυσμός N Ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης και 95% ΔΕ για τη διαφορά μεταξύ θεραπειών α Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS)α, β Συνολική Επιβίωσηαβ
Συνολικά 1217 43.0% έναντι 32.2% [5.3%, 16.1%] HR 0.74 [0.65, 0.85] 5.7m έναντι 5.8 m p<0.0001 HR 0.90 [0.79, 1.02] 18.8 m έναντι 17.4 m p=0.1087
EGFR μετάλλαξη θετικό 261 71.2% έναντι 47.3% [12.0%, 34.9%] HR 0.48 [0.36, 0.64] 9.5m έναντι 6.3 m p<0.0001 HR 1.00 [0.76, 1.33] 21.6 m έναντι 21.9 m
EGFR μετάλλαξη αρνητικό 176 1.1% έναντι 23.5% [-32.5%, -13,3%] HR 2.85 [2.05, 3.98] 1.5m έναντι 5.5 m p<0.0001 HR 1.18 [0.86, 1.63] 11.2 m έναντι 12.7 m
EGFR μετάλλαξη άγνωστο 780 43.3% έναντι 29.2% [7.3%, 20.6%] HR 0.68 [0.58 έως 0.81] 6.6 m έναντι 5.8 m p<0.0001 HR 0.82 [0.70 έως 0.96] 18.9 m έναντι 17.2 m

Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το Gefitinib/Genepharm έναντι carboplatin/paclitaxel. Το “m” συνιστά διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε τετράγωνες αγκύλες είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για HR. α. Αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν. β. Αναλογία κινδύνου (αναλογίες κινδύνου <1 ευνοούν το Gefitinib/Genepharm)

Οι εκβάσεις της ποιότητας ζωής διέφεραν ανάλογα με την κατάσταση της μετάλλαξης του EGFR. Στους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη EGFR, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που θεραπεύτηκαν με Gefitinib/Genepharm εμφάνισαν βελτίωση στην ποιότητα ζωής και στα συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα έναντι του carboplatin/paclitaxel (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4 Οι εκβάσεις της ποιότητας ζωής για τη γεφιτινίμπη έναντι του carboplatin/paclitaxel από τη μελέτη IPASS

Πληθυσμός N Ποσοστό βελτίωσης ποιότητας ζωής FACT-Lα Ποσοστό βελτίωσης συμπτωμάτων LCSα
Συνολικά 1151 (48.0% έναντι 40.8%) p=0.0148 (51.5% έναντι 48.5%) p=0.3037
EGFR μετάλλαξη θετικό 259 (70.2% έναντι 44.5%) p<0.0001 (75.6% έναντι 53.9%) p=0.0003
EGFR μετάλλαξη αρνητικό 169 (14.6% έναντι 36.3%) p=0.0021 (20.2% έναντι 47.5%) p=0.0002

Τα αποτελέσματα του δείκτη έκβασης μελέτης ήταν υποστηρικτικά των αποτελεσμάτων FACT-L και LCS. α. Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το Gefitinib/Genepharm έναντι carboplatin/paclitaxel. N. Αριθμός ασθενών που αξιολογείται για τις αναλύσεις ποιότητας ζωής. QoL. Ποιότητα ζωής. FACT-L. Λειτουργική εκτίμηση της αντικαρκινικής θεραπείας-Πνεύμονας. LCS. Υποκλίμακα καρκίνου του πνεύμονα.

Στη δοκιμή IPASS, το Gefitinib/Genepharm παρουσίασε ανωτερότητα όσον αφορά στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR), την ποιότητα ζωής (QoL) και την ανακούφιση από τα συμπτώματα χωρίς σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με το carboplatin/paclitaxel σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, στους όγκους των οποίων υπήρχαν ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις της κινάσης τυροσίνης του EGFR.

Προθεραπευμένοι ασθενείς

Η τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ INTEREST πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ οι οποίοι στο παρελθόν είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Στον συνολικό πληθυσμό, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ γεφιτινίμπης και docetaxel (75 mg/m2) για την συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και αντικειμενική συχνότητα απόκρισης (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5 Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη γεφιτινίμπη έναντι της ντοσεταξέλης από τη μελέτη INTEREST

Πληθυσμός N Αντικειμενική συχνότητα απόκρισης και 95% ΔΕ για τη διαφορά μεταξύ θεραπειώνα Επιβίωση χωρίς εξέλιξηα, β Πρωτεύον τελικό σημείο συνολικής επιβίωσηςαβ
Συνολικά 1466 9.1% έναντι 7.6% [-1.5%, 4.5%] HR 1.04 [0.93, 1.18] 2.2m έναντι 2.7 m p=0.4658 HR 1.020 [0.905, 1.150]γ 7.6m έναντι 8.0 m p=0.7332
EGFR μετάλλαξη θετικό 44 42.1% έναντι 21.1 % [-8.2%, 46.0%] HR 0.16 [0.05, 0.49] 7.0m έναντι 4.1 m p=0.0012 HR 0.83 [0.41, 1.67] 14.2m έναντι 16.6 m p=0.6043
EGFR μετάλλαξη αρνητικό 253 6.6% έναντι 9.8% [-10.5%, 4.4%] HR 1.24 [0.94, 1.64] 1.7m έναντι 2.6 m p=0.1353 HR 1.02 [0.78, 1.33] 6.4m έναντι 6.0 m p=0.9131
Ασιάτες γ 323 19.7% έναντι 8.7% [3.1%, 19.2%] HR 0.83 [0.64, 1.08] 2.9m έναντι 2.8 m p=0.1746 HR 1.04 [0.80, 1.35] 10.4m έναντι 12.2 m p=0.7711
Μη Ασιάτες 1143 6.2% έναντι 7.3% [-4.3%, 2.0%] HR 1.12 [0.98, 1.28] 2.0m έναντι 2.7 m p=0.1041 HR 1.01 [0.89, 1.14] 6.9m έναντι 6.9 m p=0.9259

Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το Gefitinib/Genepharm έναντι docetaxel. Το “m” συνιστά διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε τετράγωνες αγκύλες είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 96% για τη συνολική επιβίωση HR στο συνολικό πληθυσμό, ή διαφορετικά είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για HR. γ. Διάστημα εμπιστοσύνης συνολικά κάτω από το περιθώριο μη κατωτερότητας του 1.154. N. Αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν. HR. Αναλογία κινδύνου (αναλογίες κινδύνου <1 ευνοούν το Gefitinib/Genepharm)

Εικόνες 1 και 2 Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε υποομάδες μη Ασιατών ασθενών στη μελέτη INTEREST (Αρ. ασθενών = Αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκε)

Η τυχαιοποιημένη μελέτη ISEL φάσης ΙΙΙ, πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ που είχαν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας και ήταν ανθεκτικοί ή εμφάνιζαν δυσανεξία στο πιο πρόσφατο δοσολογικό τους σχήμα. Η γεφιτινίμπη συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα. Το Gefitinib/Genepharm δεν παρέτεινε την επιβίωση στον συνολικό πληθυσμό. Οι εκβάσεις επιβίωσης διέφεραν κατά την κατάσταση καπνίσματος και την εθνικότητα (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6 Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη γεφιτινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου από τη μελέτη ISEL

Πληθυσμός N Αντικειμενική συχνότητα απόκρισης και 95 % ΔΕ για τη διαφορά μεταξύ θεραπειών α Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας αβ Πρωτεύον τελικό σημείο συνολικής επιβίωσης αβγ
Συνολικά 1692 8.0% έναντι 1.3% [4.7%, 8.8%] HR 0.82 [0.73, 0.92] 3.0m έναντι 2.6 m p=0.0006 HR 0.89 [0.77, 1.02] 5.6m έναντι 5.1 m p=0.0871
EGFR μετάλλαξη θετικό 26 37.5% έναντι 0% [-15.1%, 61.4%] HR 0.79 [0.20, 3.12] 10.8m έναντι 3.8 m p=0.7382 HR NC NR έναντι 4.3 m
EGFR μετάλλαξη αρνητικό 189 2.6% έναντι 0% [-5.6%, 7.3%] HR 1.10 [0.78, 1.56] 2.0m έναντι 2.6 m p=0.5771 HR 1.16 [0.79, 1.72] 3.7m έναντι 5.9 m p=0.4449
Δεν κάπνισαν ποτέ 375 18.1% έναντι 0% [12.3%, 24.0%] HR 0.55 [0.42, 0.72] 5.6m έναντι 2.8 m p<0.0001 HR 0.67 [0.49, 0.92] 8.9m έναντι 6.1 m p=0.0124
Κάπνισαν κάποτε 1317 5.3% έναντι 1.6% [1.4%, 5.7%] p=0.2420 HR 0.89 [0.78, 1.01] 2.7m έναντι 2.6 m p=0.0707 HR 0.92 [0.79, 1.06] 5.0m έναντι 4.9 m p=0.2420
Ασιάτεςδ 342 12.4% έναντι 2.1% [4.0%, 15.8%] HR 0.69 [0.52, 0.91] 4.4m έναντι 2.2 m p=0.0084 HR 0.66 [0.48, 0.91] 9.5m έναντι 5.5 m p=0.0100
Μη Ασιάτες 1350 6.8% έναντι 1.0% [3.5%, 7.9%] HR 0.86 [0.76, 0.98] 2.9m έναντι 2.7 m p=0.0197 HR 0.92 [0.80, 1.07] 5.2m έναντι 5.1 m p=0.2942

Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το Gefitinib/Genepharm έναντι εικονικού φαρμάκου. Το “m” συνιστά διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε τετράγωνες αγκύλες είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για HR. α. Στρωματοποιημένο τεστ Log-rank για το σύνολο, διαφορετικά μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. β. Από την ασιατική εθνικότητα εξαιρούνται οι ασθενείς Ινδικής καταγωγής και αναφέρεται σε φυλετικές εθνικότητες μιας ομάδας ασθενών και όχι απαραιτήτως στον τόπο γέννησης. γ. Αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν. NC. Δεν έχει υπολογιστεί - για OS HR ως αριθμός συμβάντων είναι πολύ μικρός. NR. Δεν επετεύχθη. HR. Αναλογία κινδύνου (αναλογίες κινδύνου <1 ευνοούν το Gefitinib/Genepharm)

Η μελέτη IFUM ήταν ενός-σκέλους, πολυκεντρική μελέτη που διεξήχθη σε Καυκάσιους ασθενείς (n=106) με ΜΜΚΠ, θετικούς στην ενεργοποιούμενη μετάλλαξη του EGFR, για να επιβεβαιώσει ότι η δράση της γεφιτινίμπης είναι παρόμοια σε Καυκάσιους και Ασιατικούς πληθυσμούς. Το ORR σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν 70% και η διάμεση PFS ήταν 9,7 μήνες. Τα στοιχεία αυτά είναι παρόμοια με εκείνα που αναφέρθηκαν στη μελέτη IPASS.

Κατάσταση μετάλλαξης EGFR και κλινικά χαρακτηριστικά

Τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών που δεν κάπνισαν ποτέ, της ιστολογίας του αδενοκαρκινώματος και του γυναικείου φύλου έχουν δειχτεί να είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες της θετικής κατάστασης μετάλλαξης EGFR σε μια πολυμεταβλητή ανάλυση 786 Καυκασίων ασθενών από μελέτες της γεφιτινίμπης* (βλ. Πίνακα 7). Οι ασθενείς Ασιατικής καταγωγής έχουν επίσης υψηλότερη επίπτωση όγκων θετικών στις μεταλλάξεις του EGFR.

Πίνακας 7 Περίληψη της πολυμεταβλητής λογιστικής ανάλυσης παλινδρόμησης για τον εντοπισμό των παραγόντων που προέβλεψαν ανεξάρτητα την παρουσία μεταστάσεων EGFR σε 786 Καυκάσιους ασθενείς*

Παράγοντες που προβλέπουν την παρουσία μεταλλάξεων EGFR τιμή p Πιθανότητες μετάλλαξης EGFR Θετική τιμή πρόβλεψης (9.5% του συνολικού πληθυσμού είναι θετικοί στη μετάλλαξη του EGFR - M+)
Κατάσταση καπνίσματος <0.0001 6.5 φορές υψηλότερο στους ασθενείς που δεν κάπνισαν ποτέ σε σχέση με αυτούς που κάπνισαν κάποτε 28/70 (40%) των ασθενών που δεν κάπνισαν ποτέ είναι M+ 47/716 (7%) των ασθενών που κάπνισαν κάποτε είναι M+
Ιστολογία <0.0001 4.4 φορές υψηλότερο στο αδενοκαρκίνωμα σε σχέση με το μη αδενοκαρκίνωμα 63/396 (16%) των ασθενών με ιστολογία αδενοκαρκινώματος είναι M+ 12/390 (3%) των ασθενών με ιστολογία μη αδενοκαρκινώματος είναι M+
Φύλο 0.0397 1.7 φορές υψηλότερο στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες 40/235 (17%) των γυναικών είναι M+ 35/551 (6%) των ανδρών είναι M+

*από τις ακόλουθες μελέτες: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-GEFITINIB/GENEPHARM
expand_more

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση της γεφιτινίμπης, η απορρόφηση είναι σχετικά βραδεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα συνήθως παρατηρούνται 3 έως 7 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 59 % σε ασθενείς με καρκίνο. Η έκθεση στη γεφιτινίμπη δεν αλλάζει σημαντικά από τη λήψη τροφής. Σε μία δοκιμή σε υγιείς εθελοντές όπου το pH του στομάχου διατηρήθηκε άνω του pH 5, η έκθεση στη γεφιτινίμπη μειώθηκε κατά 47%, πιθανόν εξαιτίας της επηρεασμένης διαλυτότητας της γεφιτινίμπης στο στομάχι (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Κατανομή

Η γεφιτινίμπη διαθέτει μέσο όγκο κατανομής στο πλάσμα σε σταθερή-κατάσταση 1400 l, κάτι που υποδεικνύει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 90%. Η γεφιτινίμπη συνδέεται με τη λευκωματίνη ορού και την άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Invitro δεδομένα δείχνουν ότι η γεφιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα για την μεταφορική πρωτεΐνη της μεμβράνης Pg-p.

Βιομετασχηματισμός

Από invitro δεδομένα υποδεικνύεται ότι το CYP3A4 και το CYP 2D6 είναι τα κύρια ισοένζυμα του P450 που εμπλέκονται στον οξειδωτικό μεταβολισμό της γεφιτινίμπης. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η γεφιτινίμπη έχει περιορισμένη δυνατότητα αναστολής του CYP2D6. Η γεφιτινίμπη δείχνει ότι δεν διαθέτει δράση επαγωγής ενζύμων σε μελέτες σε ζώα και καμία σημαντική αναστολή (in vitro) οποιουδήποτε από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Η γεφιτινίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο. Πέντε μεταβολίτες έχουν προσδιορισθεί πλήρως σε επιχρίσματα κοπράνων και οκτώ μεταβολίτες στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης που ταυτοποιήθηκε ήταν η O-δεσμέθυλογεφιτινίμπη, η οποία ήταν 14 φορές λιγότερο ισχυρή από τη γεφιτινίμπη στην αναστολή της διεγειρόμενης από τον EGFR κυτταρικής αύξησης και δεν ασκούσε καμία ανασταλτική δράση στην αύξηση των καρκινικών κυττάρων σε ποντικούς. Επομένως δεν θεωρείται πιθανόν να συνεργεί στην κλινική δράση της γεφιτινίμπης.

In vitro έχει αποδειχθεί ότι ο σχηματισμός της O-δεσμέθυλογεφιτινίμπης πραγματοποιείται μέσω του CYP2D6. Ο ρόλος του CYP2D6 στην μεταβολική κάθαρση της γεφιτινίμπης έχει εκτιμηθεί σε κλινική δοκιμή σε υγιείς εθελοντές για τους οποίους είχε προσδιοριστεί ο γονότυπος για καθεστώς CYP2D6. Σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό, δεν προσδιορίστηκαν μετρήσιμα επίπεδα της O-δεσμέθυλογεφιτινίμπης. Τα επίπεδα έκθεσης στη γεφιτινίμπη τα οποία επιτεύχθηκαν και σε άτομα με εκτεταμένο αλλά και με πτωχό μεταβολισμό ήταν ευρεία και αλληλοεπικαλύπτονταν αλλά η μέση έκθεση στη γεφιτινίμπη ήταν διπλάσια στην ομάδα των ασθενών με τον πτωχό μεταβολισμό. Οι υψηλότερες μέσες εκθέσεις οι οποίες μπορούσαν να επιτευχθούν στα άτομα χωρίς ενεργό CYP2D6 μπορεί να είναι κλινικά σημαντικές δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τη δόση και την έκθεση.

Αποβολή

Η γεφιτινίμπη απεκκρίνεται κυρίως στη μορφή μεταβολιτών διά των κοπράνων, ενώ η νεφρική απέκκριση της γεφιτινίμπης και των μεταβολιτών του ευθύνονται για λιγότερο από το 4% της χορηγούμενης δόσης.

Η συνολική κάθαρση της γεφιτινίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 500 ml/min και η μέση τελική ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα είναι 41 ώρες σε ασθενείς με καρκίνο. Η χορήγηση της γεφιτινίμπης μία φορά την ημέρα οδηγεί σε αύξηση της συσσώρευσης κατά 2- έως 8-φορές, με έκθεση σε σταθερή-κατάσταση που επιτυγχάνεται μετά από 7 έως 10 δόσεις. Σε σταθερή κατάσταση, οι συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία του πλάσματος συνήθως διατηρούνται και είναι 2 έως 3 φορές μεγαλύτερες σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 24 ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Από αναλύσεις δεδομένων φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με καρκίνο, δεν προσδιορίστηκε καμία συσχέτιση μεταξύ της προβλεπόμενης ελάχιστης συγκεντρώσεως σε σταθερή-κατάσταση και της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της εθνικότητας ή της κάθαρσης κρεατινίνης των ασθενών (άνω των 20 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μία ανοικτή μελέτη φάσης Ι, με χορήγηση εφάπαξ δόσης γεφιτινίμπης 250 mg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας της κίρρωσης (σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), παρατηρήθηκε αύξηση στην έκθεση σε όλες τις ομάδες σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκε κατά μέσο όρο αύξηση στην έκθεση στη γεφιτινίμπη κατά 3,1 φορές. Κανείς από τους ασθενείς δεν είχε καρκίνο, όλοι είχαν κίρρωση και ορισμένοι είχαν ηπατίτιδα. Αυτή η αύξηση στην έκθεση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετίζονται με την δόση και την έκθεση στη γεφιτινίμπη.

Η γεφιτινίμπη εκτιμήθηκε σε κλινική δοκιμή η οποία διεξήχθη σε 41 ασθενείς με συμπαγείς όγκους και φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ή μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (που κατατάσσεται σύμφωνα με τους βαθμούς CTC (Συνήθων Κριτηρίων Τοξικότητας) με βάση τις παραμέτρους AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη) εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων. Αποδείχθηκε ότι μετά από ημερήσια χορήγηση 250 mg γεφιτινίμπης, ο χρόνος μέχρι την επίτευξη σταθερής-κατάστασης, η συνολική κάθαρση στο πλάσμα (CmaxSS) και η έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC24SS) ήταν παρόμοια για τις ομάδες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και μετρίως βεβαρημένη ηπατική λειτουργία. Δεδομένα από 4 ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων δείχνουν ότι οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση στους ασθενείς αυτούς είναι επίσης παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

48 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

90%
DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

60%
DrugBank

Απέκκριση

Κόπρανα
DrugBank
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
123631
Μοριακός τύπος
C22H24ClFN4O3
Μοριακό βάρος
446.9
IUPAC
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
InChIKey
XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.