Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01BB06 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

CLOFARABINE

Κλοφαραβίνη

**Ενδείξεις** Για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 1 έως 21 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοκυτταρική (λεμφοβλαστική) λευχαιμία μετά από τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες. Έχει οριστεί ως φάρμακο ορφανό από τον FDA για αυτή τη χρήση.

Chemical structure of CLOFARABINE

Εμπορικά Ονόματα

EVOLTRA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
clinical_notes
DrugBank

Ενδείξεις

expand_more
Ενδείξεις Για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 1 έως 21 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοκυτταρική (λεμφοβλαστική) λευχαιμία μετά από τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες. Έχει οριστεί ως φάρμακο ορφανό από τον FDA για αυτή τη χρήση.
medication
SPC-EVOLTRA

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
ενδοφλέβιας έγχυσης
Χορήγηση:
ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες, επαναλαμβανόμενοι κύκλοι κάθε 2 έως 6 εβδομάδες
Τιτλοποίηση:
Μείωση της δόσης κατά 25% για αιματολογικές τοξικότητες (μη ανάκτηση ANC ή ANC < 0,5 x 10^9/l). Μείωση της δόσης κατά 25% για δεύτερη κλινικά σημαντική λοίμωξη. Μείωση δόσης κατά 25% για πρώτη φορά σοβαρές μη λοιμώδεις τοξικότητες. Περαιτέρω μείωση δόσης κατά 25% για δεύτερη φορά σοβαρές μη λοιμώδεις τοξικότητες. Μείωση δόσης κατά 50% για μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
  • Ενήλικος πληθυσμός (περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων)
    Ανεπαρκή στοιχεία για την καθιέρωση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
  • Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας ≥ 1 έτους)
    Δόση52 mg/m2 της επιφάνειας του σώματος
    Δόση χορηγούμενη μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί 2 ώρες ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες. Οι κύκλοι θεραπείας επαναλαμβάνονται κάθε 2 έως 6 εβδομάδες έπειτα από ανάκτηση φυσιολογικής αιμοποίησης (ANC ≥ 0,75 x 109/l) και επιστροφή της λειτουργίας των οργάνων στη βασική γραμμή. Μείωση της δόσης κατά 25% μπορεί να δικαιολογείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν σημαντικές τοξικότητες.
  • Παιδιά βάρους < 20 kg
    Χρόνος έγχυσης > 2 ωρών θα πρέπει να μελετάται για μείωση συμπτωμάτων άγχους και ευερεθιστότητας, και αποφυγή υψηλών μέγιστων συγκεντρώσεων.
  • Παιδιά (ηλικίας < 1 έτους)
    Δεν υπάρχουν στοιχεία για φαρμακοκινητική, ασφάλεια ή αποτελεσματικότητα. Δεν έχει καθιερωθεί σύσταση ασφαλούς και αποτελεσματικής δοσολογίας.
  • Ασθενείς με αιματολογικές τοξικότητες (ANC < 0,5 x 109/l για > 4 εβδομάδες)
    Μείωση της δόσης για τον επόμενο κύκλο κατά 25%.
  • Ασθενείς με αιματολογικές τοξικότητες (μη ανάκτηση ANC μέχρι 6 εβδομάδες και μη εμμένουσα λευχαιμία)
    Μείωση της δόσης για τον επόμενο κύκλο κατά 25% από την προηγούμενη δόση μετά την αποκατάσταση του ANC σε ≥ 0,75 x 109/l.
  • Ασθενείς με κλινικά σημαντική λοίμωξη (πρώτη φορά)
    ΔόσηΠλήρης δόση
    Θεραπεία μπορεί να αναβληθεί έως ότου η λοίμωξη ελέγχεται κλινικά. Επανέναρξη στην πλήρη δόση.
  • Ασθενείς με κλινικά σημαντική λοίμωξη (δεύτερη φορά)
    Θεραπεία αναβάλλεται έως ότου η λοίμωξη ελέγχεται κλινικά. Επανέναρξη με μείωση της δόσης κατά 25%.
  • Ασθενείς με βαριές μη λοιμώδεις τοξικότητες (CTC τάξης 3, πρώτη φορά)
    Θεραπεία καθυστερεί έως ότου οι τοξικότητες επανέλθουν σε παραμέτρους βασικής γραμμής ή δεν είναι πλέον βαριές. Χορήγηση με μείωση δόσης κατά 25%.
  • Ασθενείς με βαριές μη λοιμώδεις τοξικότητες (CTC τάξης 3, δεύτερη φορά)
    Θεραπεία καθυστερεί έως ότου η τοξικότητα επανέλθει σε παραμέτρους βασικής γραμμής ή δεν είναι πλέον βαριά. Χορήγηση με περαιτέρω μείωση της δόσης κατά 25%.
  • Ασθενείς με βαριά τοξικότητα (τρίτη φορά) ή τοξικότητα απειλητική για τη ζωή/εξουθενωτική (CT τάξης 4)
    Απόσυρση από τη θεραπεία.
  • Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - <60 ml/min)
    Απαιτείται μείωση δόσης κατά 50%.
  • Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
    Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
block
SPC-EVOLTRA

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Βαριά νεφρική ανεπάρκεια
  • Βαριά ηπατική δυσλειτουργία
  • Θηλασμός
warning
SPC-EVOLTRA

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Καταστολή του μυελού των οστών
    Σοβαρή
    Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημάδια και συμπτώματα λοίμωξης και να υποβάλλονται άμεσα σε αγωγή.
  • Εντεροκολίτιδα
    Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εντεροκολίτιδας.
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN)
    Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακοπεί για αποφολιδωτικού τύπου ή πομφολυγώδη εξανθήματα ή εάν εικάζεται SJS ή TEN.
  • Σύνδρομο λύσης όγκου, απελευθέρωση κυτταροκινών, SIRS, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών
    Αξιολόγηση και παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα συνδρόμου λύσης όγκου και απελευθέρωσης κυτταροκινών (π.χ. ταχύπνοια, ταχυκαρδία, υπόταση, πνευμονικό οίδημα). Προφυλακτική χορήγηση αλλοπουρινόλης εάν αναμένεται υπερουριχαιμία. Ενδοφλέβια χορήγηση υγρών σε όλη τη διάρκεια των 5 ημερών αγωγής. Χρήση προφυλακτικών στεροειδών ίσως βοηθήσει στην πρόληψη των ενδείξεων ή των συμπτωμάτων SIRS ή διαφυγής μέσω τριχοειδών. Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν πρώιμα σημεία ή συμπτώματα SIRS, συνδρόμου διαφυγής τριχοειδών ή σημαντική δυσλειτουργία οργάνων και να λαμβάνονται κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Επίσης διακοπή εάν ο ασθενής εμφανίσει υπόταση. Περαιτέρω θεραπεία μπορεί να εξεταστεί όταν σταθεροποιηθούν και η λειτουργία οργάνων έχει επανέλθει.
  • Συνέχιση θεραπείας
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που δεν παρουσιάζουν αιματολογική ή/και κλινική βελτίωση έπειτα από 2 κύκλους θεραπείας
    Το ενδεχόμενο όφελος και οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη θεραπεία θα πρέπει να αξιολογούνται από τον θεράποντα γιατρό.
  • Καρδιακή νόσος ή συγχορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν αρτηριακή πίεση/καρδιακή λειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με καρδιακή νόσο και εκείνοι οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση ή την καρδιακή λειτουργία
    Θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη θεραπεία με κλοφαραβίνη.
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια
    Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Αποφυγή ταυτόχρονης χρήσης φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με νεφρική τοξικότητα και εκείνων που απεκκρίνονται μέσω σωληναριακής έκκρισης (NSAIDs, αμφοτερικίνη B, μεθοτρεξάτη, αμινοσίδες, οργανοπλατίνες, φωσκαρνέτη, πενταμιδίνη, κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ακυκλοβίρη, βαλγανκυκλοβίρη), ιδιαίτερα κατά τις 5 ημέρες χορήγησης της κλοφαραβίνης. Προτίμηση φαρμάκων που δεν είναι νεφροτοξικά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για νεφρική τοξικότητα και η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται όταν είναι απαραίτητο.
  • Αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε συνδυασμένη θεραπεία
    Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν η κλοφαραβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμένα θεραπευτικά σχήματα.
  • Εμετοί και διάρροια
    Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τα μέτρα που πρέπει να λάβουν για να αποφύγουν την αφυδάτωση. Οι ασθενείς πρέπει να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που παρουσιάσουν συμπτώματα ζάλης, λιποθυμικών κρίσεων ή ελάττωσης της ποσότητας ούρων. Πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση προφυλακτικής χορήγησης αντιεμετικών φαρμακευτικών προϊόντων.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
    Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Αποφυγή ταυτόχρονης χρήσης φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με ηπατική τοξικότητα όπου είναι δυνατόν. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει αιματολογική τοξικότητα με ουδετεροπενία βαθμού 4 (ANC <0,5 x 10^9/l) με διάρκεια ≥ 4 εβδομάδων, τότε η δόση του επόμενου κύκλου πρέπει να μειωθεί κατά 25%. Οποιοσδήποτε ασθενής παρουσιάσει βαριά μη αιματολογική τοξικότητα (US NCI CT τοξικότητα τάξης 3) για τρίτη φορά, βαριά τοξικότητα από την οποία δεν παρατηρείται ανάρρωση εντός 14 ημερών (εξαιρουμένης της ναυτίας και του εμέτου) ή μη λοιμογόνος, μη αιματολογική τοξικότητα απειλητική για τη ζωή ή εξουθενωτική (US NCI CT τοξικότητα τάξης 4) θα πρέπει να αποσύρεται από τη θεραπεία με κλοφαραβίνη.
  • Διάρκεια θεραπείας
  • Περιεκτικότητα χλωριούχου νατρίου
    ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό διατροφικό πρόγραμμα ελεγχόμενο σε νάτριο
    Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
swap_horiz
SPC-EVOLTRA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • NSAIDs, αμφοτερικίνη B, μεθοτρεξάτη, αμινοσίδες, οργανοπλατίνες, φωσκαρνέτη, πενταμιδίνη, κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ακυκλοβίρη, βαλγανκυκλοβίρη
    προσοχή
    Αύξηση νεφρικής τοξικότητας και επίδραση σε απεκκρινόμενα μέσω σωληναριακής έκκρισης φάρμακα
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν σχετιστεί με ηπατική τοξικότητα
    προσοχή
    Αύξηση ηπατικής τοξικότητας
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση ή την καρδιακή λειτουργία
    παρακολούθηση
    Αλληλεπίδραση με αρτηριακή πίεση ή καρδιακή λειτουργία
    ΣύστασηΝα παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς κατά τη θεραπεία με κλοφαραβίνη.
sick
SPC-EVOLTRA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Σηπτική καταπληξία
  • Σήψη
  • Βακτηριαιμία
  • Πνευμονία
  • Έρπης ζωστήρας
  • Έρπης απλός
  • Καντιντίαση του στόματος
  • Κολίτιδα από Clostridium Difficile
Νεοπλάσματα
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
Άλλο
  • Κύστεις
  • Πολύποδες
Αίμα
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
  • Ουδετεροπενία
  • Αναιμία
  • Λευκοπενία
  • Λεμφοπενία
  • Θρομβοπενία
  • Ανεπάρκεια μυελού των οστών
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
  • Παρατεταμένης διάρκειας κυτταροπενίες
  • Αιμορραγικά περιστατικά
  • Αιμορραγία (εγκεφαλική, γαστρεντερική, πνευμονική)
Ανοσοποιητικό
  • Υπερευαισθησία
Μεταβολισμός
  • Ανορεξία
  • Μειωμένη όρεξη
  • Αφυδάτωση
  • Υπονατριαιμία
  • Μείωση βάρους
Ψυχιατρικές
  • Άγχος
  • Διέγερση
  • Ανησυχία
  • Μεταβολή διανοητικής κατάστασης
  • Ευερεθιστότητα
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Υπνηλία
  • Περιφερική νευροπάθεια
  • Παραισθησία
  • Ζάλη
  • Τρόμος
Αυτί
  • Έκπτωση ακουστικής οξύτητας
Καρδιά
  • Περικαρδιακή συλλογή
  • Ταχυκαρδία
Αγγειακές
  • Έξαψη
  • Υπόταση
  • Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών
  • Αιμάτωμα
Αναπνευστικό
  • Αναπνευστική δυσχέρεια
  • Επίσταξη
  • Δύσπνοια
  • Ταχύπνοια
  • Βήχας
Γαστρεντερικό
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Διάρροια
  • Αιμορραγία στόματος
  • Αιμορραγία των ούλων
  • Αιματέμεση
  • Κοιλιακό άλγος
  • Στοματίτιδα
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
  • Πρωκταλγία
  • Εξέλκωση στόματος
  • Παγκρεατίτιδα
  • Εντεροκολίτιδα
  • Ουδετεροπενική κολίτιδα
  • Φλεγμονή τυφλού
  • Διάτρηση
Διαταραχές του γαστρεντερικού
  • Αυξήσεις στην αμυλάση του ορού
  • Αυξήσεις στη λιπάση του ορού
  • Νέκρωση
  • Επιπλοκές σηψαιμίας
Ήπαρ
  • Υπερχολερυθριναιμία
  • Ίκτερος
  • Φλεβοαποφρακτική νόσος
  • Ηπατική ανεπάρκεια
  • Ηπατίτιδα
  • Οξεία χολοκυστίτιδα
  • Χολολιθίαση
  • Ηπατοκυτταρική βλάβη
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
  • Αυξημένη κρεατινίνη
Γενικές
  • Κόπωση
  • Πυρεξία
  • Φλεγμονή βλεννογόνου
  • Πολυοργανική ανεπάρκεια
  • Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης
  • Άλγος
  • Ρίγη
  • Οίδημα
  • Περιφερικό οίδημα
  • Αίσθημα θερμού
  • Αίσθηση μη φυσιολογική
Δέρμα
  • Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
  • Κνησμός
  • Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
  • Πετέχειες
  • Ερύθημα
  • Κνησμώδες εξάνθημα
  • Αποφολίδωση
  • Γενικευμένο εξάνθημα
  • Αλωπεκία
  • Υπέρχρωση δέρματος
  • Γενικευμένο ερύθημα
  • Ερυθηματώδες εξάνθημα
  • Ξηροδερμία
  • Αυξημένη εφίδρωση
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
  • Αποφολιδωτικές καταστάσεις
Μυοσκελετικό
  • Άλγος άκρου
  • Μυαλγία
  • Οστικός πόνος
  • Πόνος θωρακικού τοιχώματος
  • Αρθραλγία
  • Αυχεναλγία
  • Οσφυαλγία
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Αιματουρία
  • Νεφρική ανεπάρκεια
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Τραυματισμοί
  • Μώλωπες
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Άγχος
    Ψυχιατρικές
    Πολύ συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Έξαψη
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη κρεατινίνη
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Λευκοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Φλεγμονή βλεννογόνου
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Άλγος
    Γενικές
    Συχνές
  • Άλγος άκρου
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Έκπτωση ακουστικής οξύτητας
    Αυτί
    Συχνές
  • Έρπης απλός
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Έρπης ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ίκτερος
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Αίσθημα θερμού
    Γενικές
    Συχνές
  • Αίσθηση μη φυσιολογική
    Γενικές
    Συχνές
  • Αιμάτωμα
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Αιματέμεση
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αιματουρία
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Αιμορραγία στόματος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αιμορραγία των ούλων
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αναπνευστική δυσχέρεια
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Ανησυχία
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Ανορεξία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Αποφολίδωση
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη εφίδρωση
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αυχεναλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Αφυδάτωση
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Βήχας
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Βακτηριαιμία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Γενικευμένο εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Γενικευμένο ερύθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Διέγερση
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Δύσπνοια
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Εξέλκωση στόματος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Επίσταξη
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Ερυθηματώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ερύθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ευερεθιστότητα
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Συχνές
  • Ηπατική ανεπάρκεια
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Καντιντίαση του στόματος
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κνησμώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Μείωση βάρους
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Μεταβολή διανοητικής κατάστασης
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Μυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Μώλωπες
    Τραυματισμοί
    Συχνές
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Ξηροδερμία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Οίδημα
    Γενικές
    Συχνές
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Οστικός πόνος
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Οσφυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Παραισθησία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Περικαρδιακή συλλογή
    Καρδιά
    Συχνές
  • Περιφερική νευροπάθεια
    Νευρικό
    Συχνές
  • Περιφερικό οίδημα
    Γενικές
    Συχνές
  • Πετέχειες
    Δέρμα
    Συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Πολυοργανική ανεπάρκεια
    Γενικές
    Συχνές
  • Πρωκταλγία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Πόνος θωρακικού τοιχώματος
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Ρίγη
    Γενικές
    Συχνές
  • Σήψη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Σηπτική καταπληξία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Σύνδρομο SIRS (Συστηματική φλεγμονώδης απάντηση)
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Συχνές
  • Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης
    Γενικές
    Συχνές
  • Ταχυκαρδία
    Καρδιά
    Συχνές
  • Ταχύπνοια
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Τρόμος
    Νευρικό
    Συχνές
  • Υπέρχρωση δέρματος
    Δέρμα
    Συχνές
  • Υπερευαισθησία
    Ανοσοποιητικό
    Συχνές
  • Υπερχολερυθριναιμία
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Υπνηλία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Υπόταση
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Φλεβοαποφρακτική νόσος
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Ηπατίτιδα
    Ήπαρ
    Όχι συχνές
  • Αιμορραγία (εγκεφαλική, γαστρεντερική, πνευμονική)
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Μη γνωστές
  • Αιμορραγικά περιστατικά
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Μη γνωστές
  • Ανεπάρκεια μυελού των οστών
    Αίμα
    Μη γνωστές
  • Αποφολιδωτικές καταστάσεις
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Αυξήσεις στη λιπάση του ορού
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Μη γνωστές
  • Αυξήσεις στην αμυλάση του ορού
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Μη γνωστές
  • Διάτρηση
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Εντεροκολίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Επιπλοκές σηψαιμίας
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Μη γνωστές
  • Ηπατοκυτταρική βλάβη
    Ήπαρ
    Μη γνωστές
  • Κολίτιδα από Clostridium Difficile
    Λοιμώξεις
    Μη γνωστές
  • Νέκρωση
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Μη γνωστές
  • Οξεία χολοκυστίτιδα
    Ήπαρ
    Μη γνωστές
  • Ουδετεροπενική κολίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Παγκρεατίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Παρατεταμένης διάρκειας κυτταροπενίες
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Μη γνωστές
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Υπονατριαιμία
    Μεταβολισμός
    Μη γνωστές
  • Φλεγμονή τυφλού
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Χολολιθίαση
    Ήπαρ
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-EVOLTRA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
    Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση της κλοφαραβίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα περιλαμβανομένης της τερατογονικότητας. Η κλοφαραβίνη ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλοφαραβίνη, θα πρέπει να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο (δηλ. μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος για τη μητέρα υπερέχει του κινδύνου για το έμβρυο).
  • Γαλουχία
    Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται
    Είναι άγνωστο εάν η κλοφαραβίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση της κλοφαραβίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Εξαιτίας του ενδεχομένου εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται πριν από, κατά τη διάρκεια και έπειτα από τη θεραπεία με Evoltra.
  • Γονιμότητα
    Ο αναπαραγωγικός σχεδιασμός θα πρέπει να συζητείται
    Δοσοεξαρτώμενες τοξικότητες στα αναπαραγωγικά όργανα του άρρενος έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους, και τοξικότητες στα αναπαραγωγικά όργανα του θήλεος έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς. Καθώς η επίδραση της θεραπείας με κλοφαραβίνη στη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η Κλοραραβίνη μεταβολίζεται ενδοκυτταρικά στον ενεργό μεταβολίτη 5’-μονοφωσφορικής από τη δεοξυσιτιδίνη κινάση και στον μεταβολίτη 5’-τριφωσφορικής από τις μονο- και δι-φωσφο-κινάσες. Αυτός ο μεταβολίτης αναστέλλει τη σύνθεση DNA μέσω…
monitor_heart
SPC-EVOLTRA

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BB06 ### Μηχανισμός δράσης Η κλοφαραβίνη είναι πουρινικός νουκλεοσιδικός αντιμεταβολίτης. Η αντικαρκινική δράση της πιστεύεται ότι οφείλεται σε 3 μηχανισμούς: *…
biotech
SPC-EVOLTRA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση και κατανομή Η φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης μελετήθηκε σε 40 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 και 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε μια φάσης Ι (n = 12) ή σε δύο φάσης ΙΙ (n = 14 / n = 14)…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η κλοφαρabίνη μεταβολίζεται διαδοχικά ενδοκυτταρικά στον μεταβολίτη 5’-μονοφωσφορικής από την δεοξυ-κυτιδίνη κινάση και τις μονο- και δι-φωσφο-κινάσες στον ενεργό μεταβολίτη 5’-τριφωσφορικής. Η κλοφαρabίνη έχει υψηλή συγγένεια για το ένζυμο…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
Νεφρά

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία water_dropΝεφρική λειτουργία Πριν, κατά τη διάρκεια και έπειτα από τη θεραπεία —
Ηπατική λειτουργία gastroenterologyΗπατική λειτουργία Πριν, κατά τη διάρκεια και έπειτα από τη θεραπεία —
Αιμοπετάλια bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Σε τακτά διαστήματα, συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν κυτταροπενίες —
Γενική αίματος (CBC) bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Σε τακτά διαστήματα, συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν κυτταροπενίες —
Ισοζύγιο υγρών scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά Καθ’ όλη τη διάρκεια και αμέσως μετά την 5η ημέρα χορήγησης κλοφαραβίνης —
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία Καθ’ όλη τη διάρκεια και αμέσως μετά την 5η ημέρα χορήγησης κλοφαραβίνης —
Αναπνευστική κατάσταση pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία Καθ’ όλη τη διάρκεια και αμέσως μετά την 5η ημέρα χορήγησης κλοφαραβίνης —
Βάρος monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ) Καθ’ όλη τη διάρκεια και αμέσως μετά την 5η ημέρα χορήγησης κλοφαραβίνης —
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-EVOLTRA
expand_more

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από γιατρό πεπειραμένο στη διαχείριση ασθενών με οξείες λευχαιμίες.

Δοσολογία

Ενήλικος πληθυσμός (περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων)

Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την καθιέρωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κλοφαραβίνης σε ενήλικες ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας ≥ 1 έτους)

Η συνιστώμενη δόση σε μονοθεραπεία είναι 52 mg/m2 της επιφάνειας του σώματος, χορηγούμενη μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί 2 ώρες ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες. Η επιφάνεια του σώματος πρέπει να υπολογίζεται χρησιμοποιώντας το πραγματικό ύψος και βάρος του ασθενούς πριν από την έναρξη κάθε κύκλου. Οι κύκλοι θεραπείας θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε 2 έως 6 εβδομάδες (από την ημέρα έναρξης του προηγούμενου κύκλου) έπειτα από ανάκτηση φυσιολογικής αιμοποίησης (δηλ. ANC ≥ 0,75 x 109/l) και επιστροφή της λειτουργίας των οργάνων στη βασική γραμμή. Μείωση της δόσης κατά 25% μπορεί να δικαιολογείται σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν σημαντικές τοξικότητες (βλέπε παρακάτω). Επί του παρόντος υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για ασθενείς που λαμβάνουν περισσότερους από 3 κύκλους θεραπείας (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι ανταποκρίνονται στην κλοφαραβίνη επιτυγχάνουν ανταπόκριση έπειτα από 1 ή 2 κύκλους θεραπείας (βλέπε Φαρμακοδυναμικές). Επομένως, το ενδεχόμενο όφελος και οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσιάζουν αιματολογική ή/και κλινική βελτίωση έπειτα από 2 κύκλους θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται από τον θεράποντα γιατρό (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιά βάρους < 20 kg

Χρόνος έγχυσης > 2 ωρών θα πρέπει να μελετάται ώστε να υποβοηθηθεί η μείωση των συμπτωμάτων άγχους και ευερεθιστότητας, και να αποφευχθούν αδικαιολόγητα υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις κλοφαραβίνης (βλέπε Φαρμακοκινητικές).

Παιδιά (ηλικίας < 1 έτους)

Δεν υπάρχουν στοιχεία για την φαρμακοκινητική, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της κλοφαραβίνης σε βρέφη. Επομένως, δεν έχει καθιερωθεί ακόμα σύσταση ασφαλούς και αποτελεσματικής δοσολογίας για ασθενείς ηλικίας < 1 έτους.

Μείωση της δόσης για ασθενείς που παρουσιάζουν αιματολογικές τοξικότητες

Εάν δεν γίνει ανάκτηση του ANC μέχρι 6 εβδομάδες από την έναρξη του κύκλου θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί αναρρόφηση/βιοψία μυελού των οστών προκειμένου να εξακριβωθεί πιθανή νόσος ανθιστάμενη στη θεραπεία. Εάν δεν είναι εμφανής εμμένουσα λευχαιμία συνιστάται η δόση για τον επόμενο κύκλο να μειωθεί κατά 25% από την προηγούμενη δόση μετά την αποκατάσταση του ANC σε ≥ 0,75 x 109/l. Σε περίπτωση που οι ασθενείς παρουσιάσουν ANC < 0,5 x 109/l για περισσότερες από 4 εβδομάδες από την έναρξη του τελευταίου κύκλου, συνιστάται η δόση για τον επόμενο κύκλο να μειωθεί κατά 25%.

Μείωση της δόσης για ασθενείς που παρουσιάζουν μη αιματολογικές τοξικότητες

Λοιμώδη συμβάντα

Εάν ένας ασθενής αναπτύξει κλινικά σημαντική λοίμωξη, η θεραπεία με κλοφαραβίνη μπορεί να αναβληθεί έως ότου η λοίμωξη να ελέγχεται κλινικά. Στην παρούσα φάση, μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας στην πλήρη δόση. Σε περίπτωση δεύτερης κλινικά σημαντικής λοίμωξης, η θεραπεία με κλοφαραβίνη θα πρέπει να αναβληθεί έως ότου η λοίμωξη να ελέγχεται κλινικά και μπορεί να γίνει επανέναρξη με μείωση της δόσης κατά 25%.

Μη λοιμώδη συμβάντα

Εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει μια ή περισσότερες βαριές τοξικότητες (Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας (CTC) Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου Η.Π.Α. (NCI) τοξικότητες τάξης 3 εξαιρουμένης της ναυτίας και του εμέτου), η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει έως ότου οι τοξικότητες επανέλθουν σε παραμέτρους βασικής γραμμής ή στο σημείο όπου δεν είναι πλέον βαριές και το ενδεχόμενο όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας με κλοφαραβίνη υπερέχει του κινδύνου μιας τέτοιας συνέχισης. Συνιστάται τότε η κλοφαραβίνη να χορηγείται με μείωση δόσης κατά 25%.

Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής παρουσιάσει την ίδια βαριά τοξικότητα για δεύτερη φορά, η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει έως ότου η τοξικότητα επανέλθει σε παραμέτρους βασικής γραμμής ή στο σημείο όπου δεν είναι πλέον βαριά και το ενδεχόμενο όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας με κλοφαραβίνη υπερέχει του κινδύνου μιας τέτοιας συνέχισης. Συνιστάται τότε η κλοφαραβίνη να χορηγείται με περαιτέρω μείωση της δόσης κατά 25%.

Οποιοσδήποτε ασθενής παρουσιάσει βαριά τοξικότητα για τρίτη φορά, βαριά τοξικότητα από την οποία δεν παρατηρείται ανάρρωση εντός 14 ημερών (βλέπε παραπάνω για εξαιρέσεις) ή τοξικότητα απειλητική για τη ζωή ή εξουθενωτική (US NCI CT τοξικότητα τάξης 4) θα πρέπει να αποσύρεται από τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Από τα περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία προκύπτει ότι η κλοφαραβίνη μπορεί να συσσωρεύεται σε ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Η κλοφαραβίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε Αντενδείξεις) και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - <60 ml/min) απαιτείται μείωση δόσης κατά 50% (βλέπε Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 1,5 x ULN συν AST και ALT > 5 x ULN) και το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα. Επομένως, η κλοφαραβίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Αντενδείξεις) και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Τρόπος χορήγησης

Η συνιστώμενη δοσολογία θα πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης, αν και έχει χορηγηθεί μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα σε συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές. Το Evoltra δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να χορηγείται ταυτόχρονα χρησιμοποιώντας την ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε Συμβατότητα). Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε Οδηγίες χρήσης, χειρισμού και απόρριψης.

block

Αντενδείξεις

SPC-EVOLTRA
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Χρήση σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία.
  • Θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία).
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-EVOLTRA
expand_more

Το Evoltra είναι ένας ισχυρός αντινεοπλασματικός παράγοντας με πιθανώς σημαντικές αιματολογικές και μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι ακόλουθες παράμετροι θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με κλοφαραβίνη:

  • Πλήρεις εξετάσεις αίματος και αριθμού αιμοπεταλίων θα πρέπει να λαμβάνονται σε τακτά διαστήματα, συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν κυτταροπενίες.
  • Η νεφρική και η ηπατική λειτουργία πριν, κατά τη διάρκεια και έπειτα από τη θεραπεία. Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν παρατηρηθούν σημαντικές αυξήσεις στην κρεατινίνη, στα ηπατικά ένζυμα και/ή στη χολερυθρίνη.
  • Η αναπνευστική κατάσταση, η αρτηριακή πίεση, η ισορροπία των υγρών και το βάρος καθ’ όλη τη διάρκεια και αμέσως μετά την 5η ημέρα χορήγησης κλοφαραβίνης.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Η καταστολή του μυελού των οστών είναι κάτι αναμενόμενο. Συνήθως είναι αναστρέψιμη, ενώ φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με κλοφαραβίνη παρατηρήθηκε σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, της αναιμίας και της θρομβοπενίας. Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλικής, της γαστρεντερικής και της πνευμονικής αιμορραγίας έχει αναφερθεί και μπορεί να αποβεί θανατηφόρα. Η πλειονότητα των περιπτώσεων συσχετίστηκαν με θρομβοπενία (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Επιπλέον, κατά την έναρξη της αγωγής, οι περισσότεροι ασθενείς των κλινικών μελετών παρουσίαζαν αιματολογικές δυσλειτουργίες ως εκδήλωση της λευχαιμίας. Λόγω της προϋπάρχουσας ανοσοανεπάρκειας στους συγκεκριμένους ασθενείς και την παρατεταμένη ουδετεροπενία η οποία μπορεί να είναι αποτέλεσμα της αγωγής με την κλοφαραβίνη, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για τους ασθενείς αυτούς να παρουσιάσουν σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής σηψαιμίας με πιθανή θανατηφόρο έκβαση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημάδια και συμπτώματα λοίμωξης και να υποβάλλονται άμεσα σε αγωγή.

Κατά τη διάρκεια της αγωγής με κλοφαραβίνη, αναφέρθηκαν περιστατικά εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονής του τυφλού και της κολίτιδας από C. difficile. Αυτή εκδηλώνονταν συχνότερα εντός 30 ημερών αγωγής και υπό συνθήκες συνδυασμού με χημειοθεραπεία. Η εντεροκολίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε νέκρωση, διάτρηση ή επιπλοκές σηψαιμίας και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρα έκβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εντεροκολίτιδας.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακοπεί για αποφολιδωτικού τύπου ή πομφολυγώδη εξανθήματα ή εάν εικάζεται SJS ή TEN.

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) και διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Η χορήγηση της κλοφαραβίνης οδηγεί σε ταχεία μείωση των περιφερικών λευχαιμικών κυττάρων. Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με κλοφαραβίνη θα πρέπει να αξιολογούνται και να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα συνδρόμου λύσης όγκου και για απελευθέρωση κυτταροκινών (π.χ. ταχύπνοια, ταχυκαρδία, υπόταση, πνευμονικό οίδημα) τα οποία μπορεί να εξελιχθούν σε σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης (SIRS), σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών ή/και δυσλειτουργία οργάνων (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).

  • Εάν αναμένετε υπερουριχαιμία (λύση όγκου), πρέπει να εξετάσετε την περίπτωση προφυλακτικής χορήγησης αλλοπουρινόλης.
  • Σε όλη τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης πρέπει να γίνεται ενδοφλέβια χορήγηση υγρών στους ασθενείς ώστε να μειωθούν οι επιδράσεις της λύσης του όγκου και άλλων συμβάντων.
  • Η χρήση προφυλακτικών στεροειδών (π.χ. 100 mg/m2 υδροκορτιζόνης από την 1η έως την 3η ημέρα) ίσως βοηθήσει στην πρόληψη των ενδείξεων ή των συμπτωμάτων SIRS ή διαφυγής μέσω τριχοειδών (capillary leak).

Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν πρώιμα σημεία ή συμπτώματα SIRS, συνδρόμου διαφυγής τριχοειδών ή σημαντική δυσλειτουργία οργάνων και να λαμβάνονται κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Επιπλέον, πρέπει να διακόπτεται η αγωγή με κλοφαραβίνη εάν ο ασθενής εμφανίσει, για οποιοδήποτε λόγο, υπόταση στη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης. Περαιτέρω θεραπεία με κλοφαραβίνη, συνήθως σε χαμηλότερη δόση, μπορεί να εξεταστεί όταν οι ασθενείς είναι σταθεροποιημένοι και η λειτουργία των οργάνων έχει επιστρέψει στη βασική γραμμή.

Η πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι ανταποκρίνονται στην κλοφαραβίνη επιτυγχάνουν ανταπόκριση έπειτα από 1 ή 2 κύκλους θεραπείας (βλέπε Φαρμακοδυναμικές). Επομένως, το ενδεχόμενο όφελος και οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσιάζουν αιματολογική ή/και κλινική βελτίωση έπειτα από 2 κύκλους θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται από τον θεράποντα γιατρό.

Καρδιακές διαταραχές

Ασθενείς με καρδιακή νόσο και εκείνοι οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση ή την καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλέπε Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Δεν υπάρχει εμπειρία από κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (σε κλινικές μελέτες ορίζεται ως κρεατινίνη ορού ≥ 2 x ULN για ηλικία) και η κλοφαραβίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Φαρμακοκινητικά στοιχεία δείχνουν ότι η κλοφαραβίνη μπορεί να συσσωρευτεί σε ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Επομένως, η κλοφαραβίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε Δοσολογία για προσαρμογή της δόσης). Το προφίλ ασφάλειας της κλοφαραβίνης δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε Αντενδείξεις). Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με νεφρική τοξικότητα και εκείνων που απεκκρίνονται μέσω σωληναριακής έκκρισης, όπως NSAIDs, αμφοτερικίνη B, μεθοτρεξάτη, αμινοσίδες, οργανοπλατίνες, φωσκαρνέτη, πενταμιδίνη, κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ακυκλοβίρη και βαλγανκυκλοβίρη, θα πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα κατά την διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης. Θα πρέπει να προτιμούνται τα φάρμακα εκείνα που γνωρίζουμε ότι δεν είναι νεφροτοξικά (βλέπε Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Νεφρική ανεπάρκεια ή οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχουν παρατηρηθεί ως συνέπεια των λοιμώξεων, της σήψης και του συνδρόμου λύσης όγκου (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για νεφρική τοξικότητα και η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται όταν είναι απαραίτητο.

Παρατηρήθηκε ότι η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων, ιδίως λοίμωξη, μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία) και ηπατοτοξικότητα, αυξάνονται όταν η κλοφαραβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό. Σε αυτό το πλαίσιο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν η κλοφαραβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμένα θεραπευτικά σχήματα.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν κλοφαραβίνη είναι πιθανόν να έχουν εμέτους και διάρροια. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να γνωρίζουν τα μέτρα που πρέπει να λάβουν για να αποφύγουν την αφυδάτωση. Οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν να αναζητούν την ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που παρουσιάσουν συμπτώματα ζάλης, λιποθυμικές κρίσεις ή ελάττωση στην ποσότητα των ούρων. Πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση προφυλακτικής χορήγησης αντιεμετικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 1,5 x ULN συν AST και ALT > 5 x ULN) και το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα. Επομένως, η κλοφαραβίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία και Αντενδείξεις). Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με ηπατική τοξικότητα θα πρέπει να αποφεύγονται όπου είναι δυνατόν (βλέπε Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει αιματολογική τοξικότητα με ουδετεροπενία βαθμού 4 (ANC <0,5 x 10^9/l) με διάρκεια ≥ 4 εβδομάδων, τότε η δόση του επόμενου κύκλου πρέπει να μειωθεί κατά 25%.

Οποιοσδήποτε ασθενής παρουσιάσει βαριά μη αιματολογική τοξικότητα (US NCI CT τοξικότητα τάξης 3) για τρίτη φορά, βαριά τοξικότητα από την οποία δεν παρατηρείται ανάρρωση εντός 14 ημερών (εξαιρουμένης της ναυτίας και του εμέτου) ή μη λοιμογόνος, μη αιματολογική τοξικότητα απειλητική για τη ζωή ή εξουθενωτική (US NCI CT τοξικότητα τάξης 4) θα πρέπει να αποσύρεται από τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλέπε Δοσολογία).

Ασθενείς που προηγουμένως είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) ίσως να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ηπατικής τοξικότητας κατόπιν αγωγής με κλοφαραβίνη (40 mg/m2) σε συνδυασμό με ετοποσίδη (100 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδη (440 mg/m2), υποδηλωτικό φλεβοαποφρακτικής νόσου (VOD). Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία, και μετά θεραπεία με κλοφαραβίνη, σοβαρής ηπατικής τοξικότητας ανεπιθύμητες αντιδράσεις φλεβοαποφρακτικής νόσου (VOD) σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρο έκβαση. Περιπτώσεις ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχουν αναφερθεί με θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν σχήματα προετοιμασίας που περιλάμβαναν βουσουλφάνη, μελφαλάνη και/ή συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη και ολική ακτινοβόληση σώματος. Συμβάματα σοβαρής ηπατικής τοξικότητας αναφέρθηκαν στη Φάση 1/2 μιας συνδυαστικής μελέτης της κλοφαραβίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λευχαιμία.

Επί του παρόντος υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της κλοφαραβίνης όταν χορηγείται για περισσότερους από 3 κύκλους θεραπείας.

Κάθε φιαλίδιο Evoltra περιέχει 180 mg χλωριούχου νατρίου. Αυτό είναι ισοδύναμο με 3,08 mmol (ή 70,77 mg) νατρίου και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς υπό διατροφικό πρόγραμμα ελεγχόμενο σε νάτριο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-EVOLTRA
expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με κλοφαραβίνη. Ωστόσο, δεν υπάρχουν γνωστές κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή εργαστηριακές εξετάσεις.

Η κλοφαραβίνη μεταβολίζεται μη ανιχνεύσιμα από το σύστημα ενζύμου του κυτοχρώματος P450 (CYP). Επομένως, είναι απίθανο να αλληλεπιδράσει με δραστικές ουσίες οι οποίες αναστέλλουν ή επάγουν ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450. Επιπλέον, η κλοφαραβίνη είναι απίθανο να αναστείλει οποιαδήποτε από τις κύριες 5 ισομορφές ανθρώπινου CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4) ή να επαγάγει 2 από αυτές τις ισομορφές (1A2 και 3A4) στις συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτεύχθηκαν έπειτα από ενδοφλέβια έγχυση 52 mg/m2/ημέρα. Ως αποτέλεσμα, δεν αναμένεται να επηρεάσει το μεταβολισμό των δραστικών ουσιών που είναι γνωστά υποστρώματα αυτών των ενζύμων.

Η κλοφαραβίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με νεφρική τοξικότητα και εκείνων που απεκκρίνονται μέσω σωληναριακής έκκρισης, όπως NSAIDs, αμφοτερικίνη B, μεθοτρεξάτη, αμινοσίδες, οργανοπλατίνες, φωσκαρνέτη, πενταμιδίνη, κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ακυκλοβίρη και βαλγανκυκλοβίρη, θα πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα κατά την διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοκινητικές).

Το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με ηπατική τοξικότητα θα πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση ή την καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-EVOLTRA
expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (98%) παρουσίασαν ένα τουλάχιστον ανεπιθύμητο συμβάν που θεωρήθηκε από τον ερευνητή της μελέτης ότι σχετίζεται με την κλοφαραβίνη. Αυτά που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν ναυτία (61% των ασθενών), έμετος (59%), εμπύρετη ουδετεροπενία (35%), κεφαλαλγία (24%), εξάνθημα (21%), διάρροια (20%), κνησμός (20%), πυρεξία (19%), σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (15%), κόπωση (14%), άγχος (12%), φλεγμονή βλεννογόνου (11%) και έξαψη (11%). Εξήντα οκτώ ασθενείς (59%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα σοβαρό σχετιζόμενο με την κλοφαραβίνη ανεπιθύμητο συμβάν. Ένας ασθενής διέκοψε την θεραπεία λόγω υπερχολερυθριναιμίας τάξης 4 η οποία θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη μετά την πρόσληψη 52 mg/m2 κλοφαραβίνης ημερησίως. Οι θάνατοι τριών ασθενών από ανεπιθύμητα συμβάντα θεωρήθηκαν από τον ερευνητή της μελέτης ότι σχετίζονταν με τη θεραπεία με κλοφαραβίνη: ο ένας ασθενής απεβίωσε από αναπνευστική δυσχέρεια, ηπατοκυτταρική βλάβη και σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, ο δεύτερος ασθενής από σήψη VRE και πολυοργανική ανεπάρκεια και ο τρίτος ασθενής από σηπτική καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι παρεχόμενες πληροφορίες βασίζονται σε δεδομένα προερχόμενα από κλινικές δοκιμές στις οποίες 115 ασθενείς (ηλικίας > 1 και ≤ 21 ετών) που έπασχαν είτε από ALL είτε από οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML), είχαν λάβει μια τουλάχιστον δόση κλοφαραβίνης στη συνιστώμενη δόση των 52 mg/m2 ημερησίως x 5.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την κατάταξη ανά οργανικό σύστημα και τη συχνότητα (πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000)). Στον παρακάτω πίνακα κάτω από την κατηγορία συχνότητας “μη γνωστές” (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα), περιλαμβάνονται και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν μετά την έγκριση της κυκλοφορίας. Σε κάθε ομάδα συχνότητας οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Ασθενείς σε προχωρημένα στάδια ALL ή AML ενδέχεται να έχουν συγχητικές ιατρικές καταστάσεις οι οποίες δυσχεραίνουν την αξιολόγηση της αιτιότητας των ανεπιθύμητων συμβάντων λόγω της ποικιλομορφίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο, την εξέλιξή της και τη συγχορήγηση πολυάριθμων φαρμακευτικών προϊόντων.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που θεωρείται ότι σχετίζονται με την κλοφαραβίνη και αναφέρθηκαν σε συχνότητες ≥ 1/1.000 (δηλ. σε > 1/115 ασθενείς) σε κλινικές δοκιμές και μετά την έγκριση κυκλοφορίας

  • Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

    • Συχνές: Σηπτική καταπληξία*, σήψη, βακτηριαιμία, πνευμονία, έρπης ζωστήρας, απλός έρπης, καντιντίαση του στόματος
    • Μη γνωστή συχνότητα: C. Difficile κολίτιδα

  • Νεοπλάσματα καλοήθη και κακοήθη

    • Συχνές: Σύνδρομο λύσης όγκου* (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

  • Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

    • Πολύ συχνές: Εμπύρετη ουδετεροπενία
    • Συχνές: Ουδετεροπενία

  • Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

    • Συχνές: Υπερευαισθησία

  • Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

    • Συχνές: Ανορεξία, μειωμένη όρεξη, αφυδάτωση
    • Μη γνωστή συχνότητα: Υπονατριαιμία

  • Ψυχιατρικές διαταραχές

    • Πολύ συχνές: Άγχος
    • Συχνές: Διέγερση, ανησυχία, μεταβολή διανοητικής κατάστασης

  • Διαταραχές του νευρικού συστήματος

    • Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία
    • Συχνές: Υπνηλία, περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, ζάλη, τρόμος

  • Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

    • Συχνές: Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας

  • Καρδιακές διαταραχές

    • Συχνές: Περικαρδιακή συλλογή*, ταχυκαρδία*

  • Αγγειακές διαταραχές

    • Πολύ συχνές: Έξαψη*
    • Συχνές: Υπόταση*, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, αιμάτωμα

  • Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

    • Συχνές: Αναπνευστική δυσχέρεια, επίσταξη, δύσπνοια, ταχύπνοια, βήχας

  • Διαταραχές του γαστρεντερικού

    • Πολύ συχνές: Έμετος, ναυτία, διάρροια
    • Συχνές: Αιμορραγία του στόματος, αιμορραγία των ούλων, αιματέμεση, κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, πρωκταλγία, εξέλκωση του στόματος
    • Μη γνωστή συχνότητα: Παγκρεατίτιδα, αυξήσεις στην αμυλάση και τη λιπάση του ορού, εντεροκολίτιδα, ουδετεροπενική κολίτιδα, φλεγμονή του τυφλού

  • Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

    • Συχνές: Υπερχολερυθριναιμία, ίκτερος, φλεβοαποφρακτική νόσος, αυξήσεις σε αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)* και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)*, ηπατική ανεπάρκεια
    • Όχι συχνές: Ηπατίτιδα

  • Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

    • Πολύ συχνές: Κόπωση, πυρεξία, φλεγμονή βλεννογόνου
    • Συχνές: Πολυ-οργανική ανεπάρκεια, σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης*, άλγος, ρίγη, ευερεθιστότητα, οίδημα, περιφερικό οίδημα, αίσθημα θερμού, αίσθηση μη φυσιολογική

  • Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

    • Πολύ συχνές: Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, κνησμός
    • Συχνές: Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, πετέχειες, ερύθημα, κνησμώδες εξάνθημα, αποφολίδωση, γενικευμένο εξάνθημα, αλωπεκία, υπέρχρωση δέρματος, γενικευμένο ερύθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, ξηροδερμία, αυξημένη εφίδρωση
    • Μη γνωστή συχνότητα: Σύνδρομο Stevens Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN)

  • Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών

    • Συχνές: Άλγος άκρου, μυαλγία, οστικός πόνος, πόνος θωρακικού τοιχώματος, αρθραλγία, αυχεναλγία, οσφυαλγία

  • Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

    • Συχνές: Αιματουρία*
    • Συχνές: Νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια

  • Έρευνες

    • Συχνές: Μείωση βάρους

  • Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών

    • Συχνές: Μώλωπες

  • = βλέπε παρακάτω **Στο συγκεκριμένο πίνακα περιλαμβάνονται όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίζονται τουλάχιστον δύο φορές (δηλ. 2 ή περισσότερα συμβάντα (1,7%))

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Οι συχνότερες αιματολογικές ανωμαλίες που παρατηρήθηκαν στο εργαστήριο από ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με κλοφαραβίνη ήταν αναιμία (83,3%, 95/114), λευκοπενία (87,7%, 100/114), λεμφοπενία (82,3%, 93/113), ουδετεροπενία (63,7%, 72/113) και θρομβοπενία (80,7%, 92/114). Η πλειοψηφία των συμβάντων αυτών ήταν τάξης ≥ 3.

Κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί παρατεταμένης διάρκειας κυτταροπενίες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία και λευκοπενία) και ανεπάρκεια μυελού των οστών. Αιμορραγικά περιστατικά παρατηρήθηκαν κατά την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας. Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλικής, της γαστρεντερικής και της πνευμονικής αιμορραγίας έχει αναφερθεί και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αγγειακές διαταραχές

Εξήντα τέσσερις από τους 115 ασθενείς (55,7%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν αγγειακών διαταραχών. Είκοσι τρεις από τους 115 παρουσίασαν αγγειακή διαταραχή η οποία θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη, και τα πιο συχνά αναφερόμενα ήταν η έξαψη (13 συμβάντα, όχι σοβαρά) και η υπόταση (5 συμβάντα, τα οποία θεωρήθηκαν ότι ήταν σοβαρά, βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Ωστόσο, η πλειονότητα αυτών των υποτασικών συμβάντων αναφέρθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι είχαν βαριές συγχητικές λοιμώξεις.

Καρδιακές διαταραχές

Το 50% των ασθενών παρουσίασε τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν καρδιακών διαταραχών. Τα έντεκα συμβάντα στους 115 ασθενείς θεωρήθηκαν ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη, κανένα εκ των οποίων δεν ήταν σοβαρό και η πιο συχνά αναφερόμενη καρδιακή διαταραχή ήταν η ταχυκαρδία (35%) (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Το 6,1% (7/115) των ταχυκαρδιών θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη. Τα περισσότερα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα αναφέρθηκαν στους 2 πρώτους κύκλους.

Η περικαρδιακή συλλογή και η περικαρδίτιδα αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητο συμβάν σε ποσοστό 9% (10/115) των ασθενών. Τρία από αυτά τα συμβάντα στη συνέχεια εκτιμήθηκαν να σχετίζονται με την κλοφαραβίνη: περικαρδιακή συλλογή (2 συμβάντα, 1 εκ των οποίων ήταν σοβαρό) και περικαρδίτιδα (1 συμβάν, όχι σοβαρό). Στην πλειονότητα των ασθενών (8/10), η περικαρδιακή συλλογή και η περικαρδίτιδα θεωρήθηκαν ότι είναι ασυμπτωματικές και μικρής ή καμίας κλινικής σημασίας σε ηχoκαρδιογραφική αξιολόγηση. Ωστόσο, η περικαρδιακή συλλογή ήταν κλινικά σημαντική σε 2 ασθενείς με κάποια σχετιζόμενη αιμοδυναμική καταστολή.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σαράντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχε μία ή περισσότερες συνεχιζόμενες λοιμώξεις πριν από τη λήψη θεραπευτικής αγωγής με κλοφαραβίνη. Συνολικά 83% των ασθενών παρουσίασαν 1 τουλάχιστον λοίμωξη μετά την αγωγή με κλοφαραβίνη, συμπεριλαμβανομένων των μυκητιασικών, ιογενών και βακτηριακών λοιμώξεων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Είκοσι ένα συμβάντα (18,3%) θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη εκ των οποίων η επιμόλυνση από καθετήρα (1 συμβάν), η σήψη (2 συμβάντα) και η σηπτική καταπληξία (2 συμβάντα, 1 ασθενής απεβίωσε (βλ. παραπάνω)) θεωρήθηκε ότι ήταν σοβαρά.

Κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί βακτηριακές, μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις και μπορεί να αποβούν θανατηφόρες. Αυτές οι λοιμώξεις μπορεί να οδηγήσουν σε σηπτική καταπληξία, αναπνευστική ανεπάρκεια, νεφρική και/ή πολυοργανική ανεπάρκεια.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Σαράντα ένας ασθενείς από τους 115 (35,7%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν διαταραχών των νεφρών και των ουροφόρων οδών. Η πλέον επικρατούσα νεφρική τοξικότητα στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η αυξημένη κρεατινίνη. Οι περιπτώσεις αυξημένης κρεατινίνης τάξης 3 ή 4 παρουσιάστηκαν στο 8% των ασθενών. Στη νεφρική τοξικότητα είναι πιθανόν να συμβάλουν η νεφροτοξικότητα από φαρμακευτικά προϊόντα, η λύση όγκου και η λύση όγκου με υπερουριχαιμία (βλέπε Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Αιματουρία παρατηρήθηκε συνολικά στο 13% των ασθενών. Τέσσερα ανεπιθύμητα νεφρικά συμβάντα στους 115 ασθενείς θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη, κανένα εκ των οποίων δεν ήταν σοβαρό, αιματουρία (3 συμβάντα) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια (1 συμβάν) (βλέπε Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα από κλοφαραβίνη και το 25,2% των ασθενών παρουσίασε τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν διαταραχών του ήπατος και των χοληφόρων (βλέπε Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Έξι συμβάντα θεωρήθηκε ότι σχετίστηκαν με την κλοφαραβίνη εκ των οποίων η οξεία χολοκυστίτιδα (1 συμβάν), η χολολιθίαση (1 συμβάν), η ηπατοκυτταρική βλάβη (1 συμβάν, ο ασθενής απεβίωσε (βλ. παραπάνω)) και η υπερχολερυθριναιμία (1 συμβάν, ο ασθενής διέκοψε τη θεραπεία (βλ. παραπάνω)) θεωρήθηκε ότι ήταν σοβαρά. Δύο παιδιατρικές αναφορές (1,7%) φλεβοαποφρακτικής νόσου (VOD) θεωρήθηκαν ότι σχετίζονταν με το φάρμακο της μελέτης.

Περιπτώσεις VOD που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρα έκβαση (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιπλέον, 50/113 ασθενείς που λάμβαναν κλοφαραβίνη είχαν τουλάχιστον εξαιρετικά (τουλάχιστον US NCI CTC τάξης 3) αυξημένη ALT, 36/100 αυξημένη AST και 15/114 αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης. Η πλειονότητα των αυξήσεων στην ALT και στην AST συνέβησαν εντός 10 ημερών από τη χορήγηση της κλοφαραβίνης και εντός 15 ημερών επανήλθαν σε τάξη ≤ 2. Όπου υπήρχαν δεδομένα τακτικής παρακολούθησης (follow-up data), η πλειοψηφία των περιπτώσεων αυξημένης χολερυθρίνης εντός 10 ημερών επανήλθε σε τάξη ≤ 2.

Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης (SIRS) ή σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών

Σύνδρομο SIRS, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών (ενδείξεις και συμπτώματα απελευθέρωσης κυτταροκινών, π.χ. ταχύπνοια, ταχυκαρδία, υπόταση, πνευμονικό οίδημα) αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητο συμβάν στο 5% (6/115) των παιδιατρικών ασθενών (5 ALL, 1 AML) (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Αναφέρθηκαν δεκατρία συμβάντα συνδρόμου λύσης όγκου, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών ή SIRS. SIRS (2 συμβάντα, και τα δύο θεωρήθηκε ότι ήταν σοβαρά), σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών (4 συμβάντα, εκ των οποίων τα 3 θεωρήθηκαν σοβαρά και σχετιζόμενα), και σύνδρομο λύσης όγκου (7 συμβάντα, εκ των οποίων τα 6 θεωρήθηκαν ότι σχετίζονταν, ενώ τα 3 ήταν σοβαρά).

Περιπτώσεις συνδρόμου τριχοειδούς διαρροής που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρα έκβαση (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Περιστατικά εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονής του τυφλού και κολίτιδας από C. difficile έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κλοφαραβίνη. Η εντεροκολίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε νέκρωση, διάτρηση ή επιπλοκές σηψαιμίας και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρα έκβαση (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού

Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν ή είχαν πρόσφατα υποβληθεί σε θεραπεία με κλοφαραβίνη. Άλλες αποφολιδωτικές καταστάσεις έχουν επίσης αναφερθεί.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-EVOLTRA
expand_more

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και σεξουαλικά ενεργοί άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση της κλοφαραβίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα περιλαμβανομένης της τερατογονικότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κλοφαραβίνη ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Επομένως, το Evoltra δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο (δηλ. μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος για τη μητέρα υπερέχει του κινδύνου για το έμβρυο). Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλοφαραβίνη, θα πρέπει να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο.

Θηλασμός

Είναι άγνωστο εάν η κλοφαραβίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση της κλοφαραβίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Ωστόσο, εξαιτίας του ενδεχομένου εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται πριν από, κατά τη διάρκεια και έπειτα από τη θεραπεία με Evoltra (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Δοσοεξαρτώμενες τοξικότητες στα αναπαραγωγικά όργανα του άρρενος έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους, και τοξικότητες στα αναπαραγωγικά όργανα του θήλεος έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Καθώς η επίδραση της θεραπείας με κλοφαραβίνη στη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη, ο αναπαραγωγικός σχεδιασμός θα πρέπει να συζητείται με ασθενείς ανάλογα με την περίπτωση.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-EVOLTRA
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BB06

Μηχανισμός δράσης

Η κλοφαραβίνη είναι πουρινικός νουκλεοσιδικός αντιμεταβολίτης. Η αντικαρκινική δράση της πιστεύεται ότι οφείλεται σε 3 μηχανισμούς:

  • Αναστολή της DNA πολυμεράσης α που καταλήγει σε διακοπή της επιμήκυνσης της αλυσίδας του DNA ή/και της σύνθεσης / επιδιόρθωσης του DNA.
  • Αναστολή της αναγωγάσης ριβονουκλεοτιδίου με μείωση κυτταρικών συγκεντρώσεων τριφωσφορικού δεοξυνουκλεοτιδίου (dNTP).
  • Διάρρηξη της ακεραιότητας της μιτοχονδριακής μεμβράνης με απελευθέρωση του κυτοχρώματος C και άλλων προ-αποπτωτικών παραγόντων που οδηγεί σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ακόμα και σε μη διαιρούμενα λεμφοκύτταρα.

Η κλοφαραβίνη πρέπει πρώτα να διαχυθεί ή να μεταφερθεί στα κύτταρα-στόχους όπου διαδοχικά φωσφορυλιώνεται σε μονο- και δι-φωσφορική από ενδοκυτταρικές κινάσες, και τελικά στην ενεργή συζευγμένη 5’-τριφωσφορική κλοφαραβίνη. Η κλοφαραβίνη έχει υψηλή συγγένεια για ένα από τα ενεργοποιά ένζυμα φωσφορυλίωσης, την δεοξυκυτιδίνη κινάση, η οποία υπερβαίνει εκείνη του φυσικού υποστρώματος, της δεοξυκυτιδίνης.

Επιπλέον, η κλοφαραβίνη διαθέτει μεγαλύτερη αντίσταση στην κυτταρική αποδόμηση από την απαμινάση της αδενοσίνης και μειωμένη ευαισθησία σε φωσφορολυτική διάσπαση από άλλες δραστικές ουσίες της τάξης της ενόσω η συγγένεια της τριφωσφορικής κλοφαραβίνης για την DNA πολυμεράση α και την αναγωγάση ριβονουκλεοτιδίου είναι παρόμοια ή μεγαλύτερη από εκείνη της τριφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η κλοφαραβίνη αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη και είναι κυτταροτοξική σε ποικίλες ταχέως πολλαπλασιαζόμενες αιματολογικές και συμπαγών όγκων κυτταρικές σειρές. Είναι επίσης ενεργή εναντίον λεμφοκυττάρων και μακροφάγων σε ηρεμία. Επιπλέον, η κλοφαραβίνη καθυστέρησε την ανάπτυξη του όγκου και, σε ορισμένες περιπτώσεις, προκάλεσε υποστροφή του όγκου σε ένα μίγμα ξενομοσχευμάτων όγκου ανθρώπου και ποντικού που εμφυτεύτηκε σε ποντικούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κλινική αποτελεσματικότητα: Προκειμένου να επιτραπεί η συστηματική αξιολόγηση των ανταποκρίσεων που παρατηρούνται στους ασθενείς, μια φανερή ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης ανταποκρίσεων (IRRP) προσδιόρισε τα ακόλουθα ποσοστά ανταπόκρισης με βάση τους ορισμούς που δημιούργησε η Ομάδα Ογκολογίας Παίδων:

  • CR = Πλήρης ύφεση
    • Ασθενείς οι οποίοι πληρούν καθένα από τα ακόλουθα κριτήρια:
      • Καμία ένδειξη βλαστών στην κυκλοφορία ή εξωμυελικής νόσου
      • Μυελός των οστών Μ1 (βλάστες ≤ 5%)
      • Αποκατάσταση περιφερικών αριθμών (αιμοπετάλια ≥ 100 x 109/l και ANC ≥ 1,0 x 109/l)
  • CRp = Πλήρης ύφεση απουσία ολικής αποκατάστασης αιμοπεταλίων
    • Ασθενείς οι οποίοι πληρούν όλα τα κριτήρια για CR εκτός της αποκατάστασης αριθμού αιμοπεταλίων σε > 100 x 109/l
  • PR = Μερική ύφεση
    • Ασθενείς οι οποίοι πληρούν καθένα από τα ακόλουθα κριτήρια:
      • Πλήρης εξαφάνιση βλαστών από την κυκλοφορία
      • Μυελός των οστών Μ2 (βλάστες ≥ 5% και ≤ 25%) και εμφάνιση φυσιολογικών προγονικών κυττάρων
      • Μυελός των οστών Μ1 που δεν πληροί τις προϋποθέσεις για CR ή CRp
  • Ποσοστό συνολικής ύφεσης (OR)
    • (Αριθμός ασθενών με CR + αριθμός ασθενών με CRp) ÷ αριθμός εκλέξιμων ασθενών οι οποίοι έλαβαν κλοφαραβίνη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοφαραβίνης αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτή, μη συγκριτική μελέτη φάσης Ι με κλιμάκωση δόσης, σε 25 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία λευχαιμία (17 ALL, 8 AML) στους οποίους είχε αποτύχει η τυπική θεραπεία ή για τους οποίους δεν υπήρχε άλλη θεραπεία. Η δοσολογία ξεκίνησε στα 11,25 με κλιμάκωση στα 15, 30, 40, 52 και 70 mg/m2/ημέρα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για 5 ημέρες κάθε 2 έως 6 εβδομάδες ανάλογα με την τοξικότητα και την ανταπόκριση. Σε εννέα από αυτούς τους 17 ασθενείς με ALL χορηγήθηκαν 52 mg/m2/ημέρα κλοφαραβίνης. Από τους 17 ασθενείς με ALL, οι 2 πέτυχαν πλήρη ύφεση (12%, CR) και 2 μερική ύφεση (12%, PR) σε ποικίλες δόσεις. Οι τοξικότητες που περιόριζαν τη δόση σε αυτή τη μελέτη ήταν η υπερχολερυθριναιμία, αυξημένα επίπεδα σε τρανσαμινάσες και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα και παρατηρήθηκαν στα 70 mg/m2/ημέρα (2 ALL ασθενείς, βλέπε Υπερδοσολογία).

Μια πολυκεντρική, ανοικτή, μη συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙ για κλοφαραβίνη διεξάχθηκε ώστε να προσδιοριστεί το ποσοστό συνολικής ύφεσης (OR) σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί ισχυρή αγωγή (ηλικίας ≤ 21 ετών κατά την αρχική διάγνωση) με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL όπως προσδιορίζεται κάνοντας χρήση της γαλλικής-αμερικανικής-βρετανικής κατάταξης. Η μέγιστη ανεκτή δόση που προσδιορίστηκε στη μελέτη φάσης Ι που περιγράφτηκε παραπάνω των 52 mg/m2/ημέρα κλοφαραβίνης χορηγήθηκε μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για 5 διαδοχικές ημέρες κάθε 2 έως 6 εβδομάδες. Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τα βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για αυτή τη μελέτη.

Ασθενείς με ALL δεν έπρεπε να είναι εκλέξιμοι για θεραπεία υψηλότερου θεραπευτικού δυναμικού και έπρεπε να είναι σε δεύτερη ή επακόλουθη υποτροπή ή/και ανθεκτική στη θεραπεία δηλ. δεν κατόρθωσαν να επιτύχουν ύφεση έπειτα από τουλάχιστον δύο προηγούμενα σχήματα. Προτού δηλωθεί συμμετοχή στη δοκιμή, 58 από τους 61 ασθενείς (95%) είχαν λάβει 2 έως 4 διαφορετικά σχήματα επαγωγής και 18/61 (30%) από τους ασθενείς αυτούς είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον 1 μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Η διάμεση ηλικία των ασθενών (37 άρρενες, 24 θήλεις) που τους χορηγήθηκε αγωγή ήταν 12 ετών.

Η χορήγηση κλοφαραβίνης κατέληξε σε εντυπωσιακή και ταχεία μείωση στα περιφερικά κύτταρα λευχαιμίας σε 31 από τους 33 ασθενείς (94%) οι οποίοι είχαν μετρήσιμο απόλυτο αριθμό βλαστών στη βασική γραμμή. Οι 12 ασθενείς που πέτυχαν συνολική ύφεση (CR + CRp) είχαν διάμεσο χρόνο επιβίωσης της τάξης των 66,6 εβδομάδων από την ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων.

Ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε διαφορετικούς ανοσοφαινότυπους της ALL, περιλαμβάνοντας προ-Β κύτταρα και Τ-κύτταρα. Παρόλο που το ποσοστό μεταμόσχευσης δεν ήταν τελικό σημείο της μελέτης, 10/61 ασθενείς (16%) συνέχισαν με λήψη HSCT έπειτα από τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (3 έπειτα από επίτευξη CR, 2 έπειτα από CRp, 3 έπειτα από PR, 1 ασθενής ο οποίος θεωρήθηκε από την IRRP ότι απέτυχε στη θεραπεία και 1 ο οποίος θεωρήθηκε από την IRRP ως μη αξιολογήσιμος). Οι διάρκειες ανταπόκρισης περιπλέκονται σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν HSCT.

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από πιλοτική μελέτη σε ασθενείς (ηλικίας ≤ 21 ετών κατά την αρχική διάγνωση) με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ALL έπειτα από τουλάχιστον δύο προηγούμενα σχήματα

Κατηγορία Ασθενείς ITT* (n = 61) Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (εβδομάδες) (95%.Ε.) Διάμεσος χρόνος ύφεσης (εβδομάδες)** (95% Δ.Ε.) Διάμεση συνολική επιβίωση (εβδομάδες) (95% Δ.Ε.)
Συνολική ύφεση (CR + CRp) 12 (20%) 32,0 (9,7 έως 47,9) 38,2 (15,4 έως 56,1) 69,5 (58,6 έως -)
Πλήρης ανταπόκριση (CR) 7 (12%) 47,9 (6,1 έως -) 56,1 (13,7 έως -) 72,4 (66,6 έως -)
CRp 5 (8%) 28,6 (4,6 έως 38,3) 37,0 (9,1 έως 42) 53,7 (9,1 έως -)
Μερική ανταπόκριση (PR) 6 (10%) 11,0 (5,0 έως -) 14,4 (7,0 έως -) 33,0 (18,1 έως -)
CR + CRp + PR 18 (30%) 21,5 (7,6 έως 47,9) 28,7 (13,7 έως 56,1) 66,6 (42,0 έως -)
Αποτυχημένη θεραπεία 33 (54%) Δ/Ι 4,0 (3,4 έως 5,1) 7,6 (6,7 έως 12,6)
Μη αξιολογήσιμη 10 (16%) Δ/Ι
Όλοι οι ασθενείς 61 (100%) Δ/Ι 5,4 (4,0 έως 6,1) 12,9 (7,9 έως 18,1)

*ITT = πρόθεση για θεραπεία. ** Ασθενείς εν ζωή και σε ύφεση κατά το διάστημα του τελευταίου επανελέγχου αποκλείστηκαν εκείνη τη χρονική στιγμή για την ανάλυση.

Δεδομένα διάρκειας της ύφεσης και επιβίωσης από μεμονωμένους ασθενείς που πέτυχαν CR ή CRp

Καλύτερη ανταπόκριση Χρόνος έως OR (εβδομάδες) Διάρκεια ύφεσης (εβδομάδες) Συνολική επιβίωση (εβδομάδες)
Ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση
CR 5,7 4,3 66,6
CR 14,3 6,1 58,6
CR 8,3 47,9 66,6
CRp 4,6 4,6 9,1
CR 3,3 58,6 72,4
CRp 3,7 11,7 53,7
Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ενώ βρίσκονταν σε διαρκή ύφεση*
CRp 8,4 11,6+ 145,1+
CR 4,1 9,0+ 111,9+
CRp 3,7 5,6+ 42,0
CR 7,6 3,7+ 96,3+
Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μετά από εναλλακτική θεραπεία ή υποτροπή*
CRp 4,0 35,4 113,3+**
CR 4,0 9,7 89,4***
  • Η διάρκεια της ύφεσης λογοκρίθηκε κατά τη χρονική στιγμή της μεταμόσχευσης ** Ο ασθενής έλαβε μόσχευμα μετά από εναλλακτική θεραπεία *** Ο ασθενής έλαβε μόσχευμα μετά από υποτροπή

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «Εξαιρετικών Περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέο πληροφοριακό στοιχείο που θα είναι διαθέσιμο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-EVOLTRA
expand_more

Απορρόφηση και κατανομή

Η φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης μελετήθηκε σε 40 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 και 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε μια φάσης Ι (n = 12) ή σε δύο φάσης ΙΙ (n = 14 / n = 14) μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, και έλαβαν πολλαπλές δόσεις κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης (βλέπε Φαρμακοδυναμικές).

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 και 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεων κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης

Παράμετρος Υπολογισμοί βάσει μη διαμερισματικής ανάλυσης (n = 14 / n = 14) Υπολογισμοί βάσει άλλων αναλύσεων
Κατανομή:
Όγκος κατανομής (σταθερή κατάσταση) 172 l/m2
Δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος 47,1%
Λευκωματίνη ορού 27,0%
Απέκκριση:
β χρόνος ημίσειας ζωής κλοφαραβίνης 5,2 ώρες
Χρόνος ημίσειας ζωής τριφωσφορικής κλοφαραβίνης > 24 ώρες
Συστηματική κάθαρση 28,8 l/h/m2
Νεφρική κάθαρση 10,8 l/h/m2
Δόση που απεκκρίνεται στα ούρα 57%

Πολυμεταβλητή ανάλυση έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης εξαρτάται από το βάρος και παρόλο που ο αριθμός των λευκοκυττάρων προσδιορίστηκε ότι ασκούσε επίδραση στη φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης, αυτό δεν φάνηκε επαρκές ώστε να εξατομικευτεί το δοσολογικό σχήμα κάποιου ασθενούς βάσει του αριθμού των λευκοκυττάρων του. Ενδοφλέβια έγχυση 52 mg/m2 κλοφαραβίνης προκάλεσε ισοδύναμη έκθεση σε ένα ευρύ φάσμα βάρους. Ωστόσο, η Cmax είναι αντιστρόφως ανάλογη με το βάρος του ασθενούς και, επομένως, μικρά παιδιά έχουν υψηλότερη Cmax στη λήξη της έγχυσης από ό,τι ένα συνηθισμένο παιδί 40 kg στο οποίο χορηγήθηκε η ίδια δόση κλοφαραβίνης ανά m2. Επομένως, μεγαλύτεροι χρόνοι έγχυσης θα πρέπει να μελετώνται για παιδιά βάρους < 20 kg (βλέπε Δοσολογία).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η κλοφαραβίνη απεκκρίνεται μέσω συνδυασμού νεφρικής και μη νεφρικής απέκκρισης. Έπειτα από 24 ώρες, περίπου το 60% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο ρυθμός κάθαρσης της κλοφαραβίνης φαίνεται ότι είναι πολύ υψηλότερος από τους ρυθμούς σπειραματικής διήθησης υποδεικνύοντας διήθηση και σωληναριακή έκκριση ως μηχανισμούς απέκκρισης από τους νεφρούς. Ωστόσο, καθώς η κλοφαραβίνη μεταβολίζεται μη ανιχνεύσιμα από το σύστημα ενζύμου του κυτοχρώματος P450 (CYP), οι οδοί μη νεφρικής απέκκρισης παραμένουν άγνωστες προς το παρόν. Δεν παρατηρήθηκε φαινομενική διαφορά στην φαρμακοκινητική μεταξύ ασθενών με ALL ή AML, ή μεταξύ αρρένων και θηλέων.

Καμία σχέση μεταξύ της έκθεσης σε κλοφαραβίνη ή σε τριφωσφορική κλοφαραβίνη, ούτε αποτελεσματικότητα ή τοξικότητα δεν διαπιστώθηκε σε αυτό τον πληθυσμό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ενήλικες (ηλικίας > 21 και < 65 ετών)

Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την καθιέρωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κλοφαραβίνης σε ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης σε ενήλικες με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία AML έπειτα από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 40 mg/m2 κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί 1 ώρα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που περιγράφηκε παραπάνω σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 και 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML έπειτα από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 52 mg/m2 κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί 2 ώρες για 5 διαδοχικές ημέρες.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών)

Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την καθιέρωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κλοφαραβίνης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μέχρι στιγμής υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης. Από τα στοιχεία αυτά, όμως, προκύπτει ότι η κλοφαραβίνη μπορεί να συσσωρεύεται σε τέτοιους ασθενείς (βλ. το παρακάτω σχήμα).

Τα στοιχεία φαρμακοκινητικής πληθυσμού από ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με σταθερή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - <60 ml/min) που λαμβάνουν μείωση δόσης κατά 50% επιτυγχάνουν παρόμοια έκθεση σε κλοφαραβίνη με εκείνους με κανονική νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν τη συνήθη δόση.

AUC0-24 ώρες της κλοφαραβίνης κατά εκτιμώμενη βασική κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML (n = 11 / n = 12) μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων κλοφαραβίνης με ενδοφλέβια έγχυση (η κάθαρση της κρεατινίνης εκτιμήθηκε με χρήση του τύπου Schwartz)

3000 2500 Κλοφαραβίνη AUC 0-24 ώρες (ng*h/ml) 2000 1500 1000 500 0 0 50 100 150 200 250 Εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 1,5 x ULN συν AST και ALT > 5 x ULN) και το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα (βλέπε Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

5.2 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

47%
DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά
DrugBank
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
119182
Μοριακός τύπος
C10H11ClFN5O3
Μοριακό βάρος
303.68
IUPAC
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol
InChIKey
WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στη χημειοθεραπεία του καρκίνου.