ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01XG02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

CARFILZOMIB

Καρφιλζομίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Η ενδοφλέβια χορήγηση καρζολιμίμπης οδήγησε στην καταστολή της δραστηριότητας της πρωτεάσης-χυμοθρυψίνης, όπως μετρήθηκε στο αίμα 1 ώρα μετά την πρώτη δόση. Την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, η αναστολή της πρωτεάσης στα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος …

Εμπορικά Ονόματα

KYPROLIS

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-KYPROLIS

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη)

Δόση27 mg/m2

Μέγ. δόση60 mg

Η δόση υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA). Για BSA > 2,2 m2, χρησιμοποιείται BSA 2,2 m2. Από τον κύκλο 13, στις ημέρες 8 και 9 οι δόσεις παραλείπονται. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Για περισσότερους από 18 κύκλους απαιτείται ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου. Χορηγείται ενδοφλέβια ως δεκάλεπτη έγχυση. Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται 30 λεπτά έως 4 ώρες πριν το Kyprolis.
Ενήλικες (σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη)

Δόση56 mg/m2

Μέγ. δόση123 mg

Η δόση υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA). Για BSA > 2,2 m2, χρησιμοποιείται BSA 2,2 m2. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόμου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Χορηγείται ενδοφλέβια ως έγχυση 30 λεπτών. Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται 30 λεπτά έως 4 ώρες πριν το Kyprolis.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

**Δεν συνιστάται προσαρμογή της αρχικής δόσης** σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια εξωνεφρική κάθαρση. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται τουλάχιστον κάθε μήνα, ειδικά σε CrCl < 30 ml/λεπτό. Προσαρμογές δόσης γίνονται βάσει τοξικότητας (βλ. πίνακα 3). Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

**Δεν συνιστάται προσαρμογή της αρχικής δόσης** σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχει αξιολογηθεί σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη πρέπει να αξιολογούνται κατά την έναρξη και κάθε μήνα. Προσοχή σε μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω περιορισμένων δεδομένων.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 75 ετών)

Η συχνότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας) ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών έναντι ασθενών ηλικίας < 75 ετών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-KYPROLIS

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Θηλασμός

ΠληθυσμόςΓυναίκες που θηλάζουν

warning

SPC-KYPROLIS

Προειδοποιήσεις

expand_more

Συνδυαστική θεραπεία με λεναλιδομίδη

Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στις απαιτήσεις της λεναλιδομίδης για την πρόληψη της κύησης και τη διεξαγωγή τεστ κύησης.
Καρδιακές διαταραχές (νέα ή επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, ισχαιμία, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή)

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς, ειδικά αυτοί που διατρέχουν κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας, ηλικιωμένοι (≥ 75 ετών), Ασιάτες, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV κατά NYHA, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (τους τελευταίους 4 μήνες), μη ελεγχόμενη στηθάγχη ή αρρυθμίες

Παρακολούθηση για ενδείξεις υπερφόρτωσης όγκου. Προσαρμογή συνολικού όγκου υγρών. Διακοπή Kyprolis για συμβάντα βαθμού 3 ή 4 έως την ανάρρωση και εξέταση επαναχορήγησης με μείωση δόσης. Πλήρης ιατρικός έλεγχος πριν την έναρξη, βελτιστοποίηση κατάστασης ασθενή (ρύθμιση αρτηριακής πίεσης και υγρών), προσοχή και στενή παρακολούθηση.
Ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές

Επίδραση του Kyprolis στο QT διάστημα δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Τοξικότητα πνευμόνων (ARDS, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, οξεία διάχυτη διηθητική πνευμονοπάθεια)

Αξιολόγηση και διακοπή Kyprolis έως την υποχώρηση του συμβάντος, εξέταση επαναχορήγησης κατόπιν αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.
Πνευμονική υπέρταση

Κατάλληλη αξιολόγηση. Διακοπή Kyprolis έως την υποχώρηση ή επάνοδο στην αρχική κατάσταση, εξέταση επαναχορήγησης κατόπιν αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.
Δύσπνοια

Αξιολόγηση για αποκλεισμό καρδιοαναπνευστικών παθήσεων. Σε δύσπνοια βαθμού 3 και 4, διακοπή Kyprolis έως την υποχώρηση ή επάνοδο στην αρχική κατάσταση, εξέταση επαναχορήγησης κατόπιν αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.
Υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης υπερτασικής κρίσης και επειγόντων)

Έλεγχος υπέρτασης πριν την έναρξη. Συχνός έλεγχος και αντιμετώπιση κατά τη θεραπεία. Μείωση δόσης αν δεν ελέγχεται. Σε υπερτασικές κρίσεις, διακοπή Kyprolis μέχρι την υποχώρηση ή επάνοδο στην αρχική κατάσταση, εξέταση επαναχορήγησης κατόπιν αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένο υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, ασθενείς με χαμηλότερη κάθαρση κρεατινίνης στο αρχικό σημείο

Μείωση ή διακοπή δόσης όπως είναι κατάλληλο.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υψηλό φορτίο όγκου

Διασφάλιση καλής ενυδάτωσης. Εξέταση χορήγησης φαρμάκων που μειώνουν το ουρικό οξύ. Διακοπή Kyprolis έως την υποχώρηση του TLS.
Αντιδράσεις κατά την έγχυση

Χορήγηση δεξαμεθαζόνης πριν το Kyprolis για μείωση συχνότητας και βαρύτητας.
Αιμορραγία και θρομβοπενία

Μείωση ή διακοπή δόσης όπως είναι κατάλληλο.
Φλεβική θρόμβωση (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με επιβεβαιωμένο παράγοντα κινδύνου για θρομβοεμβολή (πρότερη θρόμβωση)

Λήψη μέτρων για ελαχιστοποίηση τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου. Προσοχή στη συγχορήγηση παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης. Συμβουλή ασθενών να ζητούν ιατρική βοήθεια για συμπτώματα. Εξέταση θρομβοπροφύλαξης.
Ηπατοτοξικότητα (ηπατική ανεπάρκεια, αύξηση τρανσαμινασών)

Μείωση ή διακοπή δόσης όπως είναι κατάλληλο.
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TTP/HUS)

Διακοπή Kyprolis αν υπάρχει υποψία διάγνωσης, αξιολόγηση για TTP/HUS. Αν αποκλειστεί TTP/HUS, μπορεί να ξαναρχίσει. Δεν είναι γνωστή η ασφάλεια επανέναρξης θεραπείας.
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ)

Διακοπή Kyprolis αν υπάρχει υποψία ΣΟΑΕ. Δεν είναι γνωστή η ασφάλεια επανέναρξης θεραπείας.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας (ή/και οι σύντροφοί τους), άνδρες ασθενείς

Χρήση αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για ένα μήνα μετά τη θεραπεία (γυναίκες) ή για 3 μήνες μετά τη θεραπεία (άνδρες, αν οι σύντροφοι είναι έγκυες ή αναπαραγωγικής ηλικίας). Το carfilzomib ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών από το στόμα.
Περιεχόμενο σε νάτριο

ΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν διατροφή ελεγχόμενης περιεκτικότητας σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,3 mmol (7 mg) νατρίου ανά ml ανασυσταθέντος διαλύματος. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ' όψιν.

swap_horiz

SPC-KYPROLIS

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

CYP3A4/5 υποστρώματα (π.χ. μιδαζολάμη)
παρακολούθηση

Το carfilzomib δεν αναστέλλει ούτε επάγει τον μεταβολισμό τους.
Υποστρώματα CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 και 2B6 (π.χ. αντισυλληπτικά από το στόμα)
προσοχή

Δεν είναι γνωστό εάν το carfilzomib είναι επαγωγέας αυτών των ενζύμων.

ΣύστασηΛήψη αποτελεσματικών μέτρων για την αποφυγή κύησης. Εφαρμογή εναλλακτικής, αποτελεσματικής μεθόδου αντισύλληψης εάν η ασθενής λαμβάνει αντισυλληπτικά από το στόμα (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Υποστρώματα P-gp (π.χ. διγοξίνη, κολχικίνη)
προσοχή

Το carfilzomib αναστέλλει την εκροή της διγοξίνης in vitro κατά 25%.
Υποστρώματα OATP1B1
παρακολούθηση

Το carfilzomib αναστέλλει το OATP1B1 in vitro, αλλά ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων είναι πιθανότατα χαμηλός.
Υποστρώματα UGT1A1
παρακολούθηση

Το carfilzomib αναστέλλει την ανθρώπινη UGT1A1 in vitro, αλλά ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων είναι πιθανότατα χαμηλός.

sick

SPC-KYPROLIS

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Σηψαιμία
Γρίπη
Έρπης ζωστήρας
Ουρολοίμωξη
Βρογχίτιδα
Γαστρεντερίτιδα
Ιογενής λοίμωξη
Ρινοφαρυγγίτιδα
Κολίτιδα από Clostridium difficile
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (Πολύ συχνές)
Λοίμωξη των πνευμόνων (Συχνές)

Αναπνευστικό

Ρινίτιδα
Πνευμονική εμβολή
Δύσπνοια
Βήχας
Πνευμονικό οίδημα
Επίσταξη
Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία σε φάρμακο

Αίμα

Θρομβοπενία
Ουδετεροπενία
Αναιμία
Λεμφοπενία
Λευκοπενία
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (HUS) (Όχι συχνές)
Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) (Όχι συχνές)
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (Όχι συχνές)

Μεταβολισμός

Υποκαλιαιμία
Μειωμένη όρεξη
Αφυδάτωση
Υπεργλυκαιμία
Υπερκαλιαιμία
Υπονατριαιμία
Υπερασβεστιαιμία
Υπασβεστιαιμία
Υπερουριχαιμία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Υπομαγνησιαιμία (Συχνές)
Υποφωσφοραιμία (Συχνές)
Υπολευκωματιναιμία (Συχνές)

Νεοπλάσματα

Σύνδρομο λύσης όγκου

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Άγχος

Ψυχιατρικές διαταραχές

Κατάσταση σύγχυσης (Συχνές)

Νευρικό

Ζάλη
Περιφερική νευροπάθεια
Κεφαλαλγία
Παραισθησία
Υπαισθησία
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (Όχι συχνές)
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) (Όχι συχνές)

Οφθαλμικές διαταραχές

Καταρράκτης (Συχνές)

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση

Αυτί

Εμβοές

Καρδιά

Καρδιακή ανεπάρκεια
Κολπική μαρμαρυγή
Ταχυκαρδία
Αίσθημα παλμών
Ισχαιμία μυοκαρδίου
Περικαρδίτιδα
Περικαρδιακή συλλογή

Καρδιακές διαταραχές

Έμφραγμα μυοκαρδίου (Συχνές)
Καρδιακή ανακοπή (Όχι συχνές)

Εργαστηριακές

Μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Αγγειακές

Υπέρταση
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
Υπόταση
Έξαψη

Αγγειακές διαταραχές

Πνευμονική υπέρταση (Όχι συχνές)
Υπερτασική κρίση (Όχι συχνές)
Αιμορραγία (Σπάνιες)
Υπερτασικά επείγοντα (Σπάνιες)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Στοματοφαρυγγικό άλγος (Συχνές)
Δυσφωνία (Συχνές)
Συριγμός (Συχνές)
Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) (Όχι συχνές)
Πνευμονική αιμορραγία (Όχι συχνές)
Διάμεση πνευμονοπάθεια (Όχι συχνές)
Πνευμονίτιδα (Όχι συχνές)

Γαστρεντερικό

Έμετος
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος
Ναυτία
Γαστρεντερική αιμορραγία
Δυσπεψία
Οδονταλγία

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (Όχι συχνές)

Ήπαρ

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Ηπατική ανεπάρκεια
Χολόσταση

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξημένη γ-γλουταμυλ-τρανσφεράση (Συχνές)
Υπερχολερυθριναιμία (Συχνές)
Σύνδρομο πολυοργανικής δυσλειτουργίας (Όχι συχνές)

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Ερύθημα
Υπεριδρωσία

Μυοσκελετικό

Οσφυαλγία
Αρθραλγία
Μυοσκελετικός πόνος
Οστικός πόνος
Μυαλγία
Μυϊκή αδυναμία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Άλγος άκρου (Πολύ συχνές)
Μυϊκοί σπασμοί (Πολύ συχνές)
Μυοσκελετικός πόνος του θώρακα (Συχνές)

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Οξεία νεφρική βλάβη (Συχνές)
Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης (Συχνές)

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια
Νεφρική δυσλειτουργία

Γενικές

Πυρεξία
Περιφερικό οίδημα
Εξασθένιση
Κόπωση
Ρίγος
Θωρακικό άλγος
Άλγος

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Αντιδράσεις στη θέση έγχυσης (Συχνές)
Γριπώδες σύνδρομο (Συχνές)
Δυσφορία (Συχνές)

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (Συχνές)
Αυξημένο ουρικό οξύ αίματος (Συχνές)

Κακώσεις, δηλητηρίαση και επιπλοκές από τη χορήγηση

Αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση (Συχνές)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος άκρου

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοίμωξη αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγος

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Άλγος

Γενικές

Συχνές
Έμφραγμα μυοκαρδίου

Καρδιά

Συχνές
Έξαψη

Αγγειακές

Συχνές
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Συχνές
Αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση

Γενικές

Συχνές
Αντίδραση στη θέση έγχυσης

Γενικές

Συχνές
Αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλ-τρανσφεράση

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένο ουρικό οξύ αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Γαστρεντερίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Γαστρεντερική αιμορραγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Γριπώδες σύνδρομο

Γενικές

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσφορία

Γενικές

Συχνές
Δυσφωνία

Αναπνευστικό

Συχνές
Εμβοές

Αυτί

Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Αγγειακές

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Ιογενής λοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Συχνές
Κατάσταση σύγχυσης

Ψυχιατρικές

Συχνές
Καταρράκτης

Οφθαλμικές

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κολπική μαρμαρυγή

Καρδιά

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Λοίμωξη πνευμόνων

Λοιμώξεις

Συχνές
Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης

Εργαστηριακές

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος θώρακα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Μυϊκή αδυναμία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Νεφρική δυσλειτουργία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Οδονταλγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Οξεία νεφρική βλάβη

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Οστικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Συχνές
Πνευμονικό οίδημα

Αναπνευστικό

Συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές
Στοματοφαρυγγικό άλγος

Αναπνευστικό

Συχνές
Συριγμός

Αναπνευστικό

Συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Υπαισθησία

Νευρικό

Συχνές
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπεριδρωσία

Δέρμα

Συχνές
Υπερκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερουριχαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Συχνές
Υπολευκωματιναιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπομαγνησιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποφωσφοραιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Νευρικό

Όχι συχνές
Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Αίμα

Όχι συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Ενδοκρανιακή αιμορραγία

Νευρικό

Όχι συχνές
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Όχι συχνές
Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα

Αίμα

Όχι συχνές
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Αίμα

Όχι συχνές
Ισχαιμία μυοκαρδίου

Καρδιά

Όχι συχνές
Καρδιακή ανακοπή

Καρδιά

Όχι συχνές
Κολίτιδα από Clostridium difficile

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Περικαρδίτιδα

Καρδιά

Όχι συχνές
Περικαρδιακή συλλογή

Καρδιά

Όχι συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Πνευμονική αιμορραγία

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Πνευμονική εμβολή

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Πνευμονική υπέρταση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Ρινίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο λύσης όγκου

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Νευρικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο πολυοργανικής δυσλειτουργίας

Άλλο

Όχι συχνές
Υπερτασική κρίση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Χολόσταση

Ήπαρ

Όχι συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Σπάνιες
Υπερευαισθησία σε φάρμακο

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-KYPROLIS

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Το Kyprolis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερκαλύπτει τον δυνητικό κίνδυνο του εμβρύου.

Βάσει του μηχανισμού δράσης του και των ευρημάτων σε ζώα, το Kyprolis μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Αν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης πρέπει να ικανοποιούνται για όλες τις ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι η ασθενής δεν έχει δυνατότητα τεκνοποίησης.
Γαλουχία
Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά την διάρκεια και για τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την θεραπεία με Kyprolis.

Δεν είναι γνωστό εάν το carfilzomib ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η καρζολιμίμπη αποτελείται από τέσσερα τροποποιημένα πεπτίδια και δρα ως αναστολέας της πρωτεάσης. Η καρζολιμίμπη δεσμεύεται μη αναστρέψιμα και εκλεκτικά στους ενεργούς χώρους της 20S πρωτεάσης που περιέχουν θρεονίνη στο N-άκρο, το…

monitor_heart

SPC-KYPROLIS

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX45 ### Μηχανισμός δράσης Το carfilzomib είναι ένας αναστολέας πρωτεασώματος της τετραπεπτιδικής εποξυκετόνης που προσδένεται επιλεκτικά και με μη αναστρέψιμο τρόπο στα…

biotech

SPC-KYPROLIS

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η Cmax και η AUC μετά από δίλεπτη έως δεκάλεπτη ενδοφλέβια έγχυση 27 mg/m2 ήταν 4.232 ng/ml και 379 ng-hr/ml, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 15 και 20 mg/m2 Kyprolis, η συστηματική έκθεση (AUC) και ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η καρζολιμίμπη μεταβολίστηκε γρήγορα και εκτενώς από το ήπαρ. Οι κύριοι μεταβολίτες ήταν τα πεπτιδικά θραύσματα και η διόλη της καρζολιμίμπης, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι κύριες μεταβολικές οδοί είναι η πεπτιδική διάσπαση και η υδρόλυση…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση * Cmax, εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 27 mg/m² = 4232 ng/mL * AUC, εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 27 mg/m² = 379 ng•hr/mL * Η καρζολιμίμπη δεν συσσωρεύεται στο σύστημα. * Σε δόσεις μεταξύ 20 και 36 mg/m², παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	Τουλάχιστον κάθε μήνα ή σύμφωνα με τους αποδεκτούς κανόνες κλινικής πρακτικής	Χαμηλή κάθαρση κρεατινίνης στο αρχικό σημείο
Ηπατικά ένζυμα (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Κατά την έναρξη και μια φορά το μήνα	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με carfilzomib
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Κατά την έναρξη και μια φορά το μήνα	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με carfilzomib
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Συχνά	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Ανά τακτά χρονικά διαστήματα	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας για TLS
Κατάσταση ενυδάτωσης	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Πριν από τη χορήγηση της δόσης	Στον κύκλο 1
Κατάσταση ενυδάτωσης	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Πριν από τη χορήγηση	Στον κύκλο 1 και σε επόμενους κύκλους

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	Συχνά	Κατά τη θεραπεία με Kyprolis
Κλινική παρακολούθηση (TTP/HUS)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Επιβεβαιωμένος παράγοντας κινδύνου
Κλινική παρακολούθηση (TTP/HUS)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Κατά τη θεραπεία με Kyprolis
Υπερφόρτωση όγκου	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Κατά τη θεραπεία, σε κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) ενδείξεις	more_horizΆλλο / λοιπά	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-KYPROLIS

expand_more

Η θεραπεία με Kyprolis θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Η δόση υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (Body Surface Area) (BSA) του ασθενή κατά την έναρξη. Οι ασθενείς με BSA μεγαλύτερη από 2,2 m2, θα πρέπει να λαμβάνουν δόση βασισμένη σε BSA 2,2 m2. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης λόγω μεταβολής του βάρους μικρότερης από ή ίσης με 20%.

Το Kyprolis σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

Όταν συνδυάζεται με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, το Kyprolis χορηγείται ενδοφλέβια ως δεκάλεπτη έγχυση, επί δύο συνεχόμενες ημέρες κάθε εβδομάδα για τρεις εβδομάδες (ημέρες 1, 2, 8, 9, 15 και 16), ακολουθούμενες από 12 ημέρες διακοπής της θεραπείας (ημέρες 17 έως 28) όπως φαίνεται στον πίνακα 1. Κάθε περίοδος 28 ημερών θεωρείται ένας κύκλος θεραπείας.

Το Kyprolis χορηγείται σε αρχική δόση 20 mg/m2 (μέγιστη δόση 44 mg) τις ημέρες 1 και 2 του κύκλου 1. Αν είναι ανεκτό, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί την ημέρα 8 του κύκλου 1 στα 27 mg/m2 (μέγιστη δόση 60 mg). Από τον κύκλο 13, στις ημέρες 8 και 9 οι δόσεις παραλείπονται.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η θεραπεία με Kyprolis σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για περισσότερους από 18 κύκλους θα πρέπει να βασίζεται σε ατομική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου καθώς τα δεδομένα για την ανεκτικότητα και την τοξικότητα του carfilzomib μετά τους 18 κύκλους είναι περιορισμένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Σε συνδυασμό με το Kyprolis, χορηγούνται 25 mg λεναλιδομίδης από το στόμα τις ημέρες 1-21 και 40 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα ή ενδοφλέβια τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 των κύκλων 28 ημερών. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης μείωσης της δόσης για την αρχική δόση λεναλιδομίδης σύμφωνα με τις συστάσεις που περιλαμβάνονται στην τρέχουσα περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της λεναλιδομίδης, π.χ., για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη. Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται 30 λεπτά έως 4 ώρες πριν το Kyprolis.

Πίνακας 1. Kyprolis σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

Κύκλος	Εβδομάδα	Ημέρα	Kyprolis (mg/m2)	Δεξαμεθαζόνη (mg)	Λεναλιδομίδη
1	1	1	20	40	25 mg ημερησίως
		2	20	-
		3-7	-	-
	2	8	27	40
		9	27	-
		10-14	-	-
	3	15	27	40
		16	27	-
		17-21	-	-
	4	22	40
		23-28	-	-
2-12	1	1	27	40	25 mg ημερησίως
		2	27	-
		3-7	-	-
	2	8	27	40
		9	27	-
		10-14	-	-
	3	15	27	40
		16	27	-
		17-21	-	-
	4	22	40
		23-28	-	-
13 και μετά	1	1	27	40	25 mg ημερησίως
		2	27	-
		3-7	-	-
	2	8	-	40
		9	-	-
		10-14	-	-
	3	15	27	40
		16	27	-
		17-21	-	-
	4	22	40
		23-28	-	-

Ο χρόνος έγχυσης είναι 10 λεπτά και παραμένει σταθερός σε όλο το δοσολογικό σχήμα.

Το Kyprolis σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη

Όταν συνδυάζεται με δεξαμεθαζόνη το Kyprolis χορηγείται ενδοφλέβια ως έγχυση των 30 λεπτών, επί δύο συνεχόμενες ημέρες, κάθε εβδομάδα για τρεις εβδομάδες (ημέρες 1, 2, 8, 9, 15 και 16) ακολουθούμενες από 12 ημέρες διακοπής της θεραπείας (ημέρες 17 έως 28) όπως φαίνεται στον πίνακα 2. Κάθε περίοδος 28 ημερών θεωρείται ένας κύκλος θεραπείας.

Το Kyprolis χορηγείται σε αρχική δόση 20 mg/m2 (μέγιστη δόση 44 mg) τις ημέρες 1 και 2 του κύκλου 1. Αν είναι ανεκτό, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί την ημέρα 8 του κύκλου 1 στα 56 mg/m2 (μέγιστη δόση 123 mg).

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Όταν το Kyprolis συνδυάζεται μόνο με δεξαμεθαζόνη, η δεξαμεθαζόνη χορηγείται 20 mg από το στόμα ή ενδοφλέβια τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 και 23 των κύκλων 28 ημερών. Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται 30 λεπτά έως 4 ώρες πριν το Kyprolis.

Πίνακας 2. Kyprolis σε συνδυασμό μόνο με δεξαμεθαζόνη

Κύκλος	Εβδομάδα	Ημέρα	Kyprolis (mg/m2)	Δεξαμεθαζόνη (mg)
1	1	1	20	20
		2	20	20
		3-7	-	-
	2	8	56	20
		9	56	20
		10-14	-	-
	3	15	56	20
		16	56	20
		17-21	-	-
	4	22	-	20
		23	-	20
		24-28	-	-
2 και όλοι οι επακόλουθοι κύκλοι	1	1	56	20
		2	56	20
		3-7	-	-
	2	8	56	20
		9	56	20
		10-14	-	-
	3	15	56	20
		16	56	20
		17-21	-	-
	4	22	-	20
		23	-	20
		24-28	-	-

Ο χρόνος έγχυσης είναι 30 λεπτά και παραμένει σταθερός σε όλο το δοσολογικό σχήμα.

Συγχορηγούμενα φάρμακα

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιιικής προφύλαξης σε ασθενείς που λαμβάνουν Kyprolis για τη μείωση του κινδύνου επανενεργοποίησης του έρπητα ζωστήρα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Στους ασθενείς που λαμβάνουν Kyprolis σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη συνιστάται θρομβοπροφύλαξη, η οποία θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση των υποκείμενων κινδύνων και της κλινικής κατάστασης του ασθενή. Για άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα που μπορεί να απαιτηθούν, όπως η χρήση προφυλακτικής αγωγής με αντιόξινα, ανατρέξτε στην τρέχουσα περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της λεναλιδομίδης και της δεξαμεθαζόνης.

Ενυδάτωση & παρακολούθηση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών

Απαιτείται επαρκής ενυδάτωση πριν τη χορήγηση της δόσης στον κύκλο 1, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση συνδρόμου λύσης όγκου ή νεφρικής τοξικότητας. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις υπερφόρτωσης όγκου και οι ανάγκες σε υγρά πρέπει να προσαρμόζονται στις ατομικές ανάγκες του ασθενή. Ο συνολικός όγκος υγρών μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη ή ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η συνιστώμενη ενυδάτωση περιλαμβάνει και υγρά από το στόμα (30 ml/kg/ημέρα για 48 ώρες πριν την ημέρα 1 του κύκλου 1) και ενδοφλέβια υγρά (250 ml έως 500 ml κατάλληλων ενδοφλέβιων υγρών πριν από κάθε δόση στον κύκλο 1). Μπορούν να χορηγηθούν επιπλέον 250 ml έως 500 ml ενδοφλέβιων υγρών, ανάλογα με τις ανάγκες, μετά τη χορήγηση του Kyprolis στον κύκλο 1. Στους επόμενους κύκλους, μπορεί να συνεχιστεί η από του στόματος ή/και ενδοφλέβια ενυδάτωση, ανάλογα με τις ανάγκες.

Τα επίπεδα καλίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται μια φορά το μήνα, ή πιο συχνά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis όπως ενδείκνυται κλινικά, και αυτό εξαρτάται από την μέτρηση των επιπέδων καλίου πριν την έναρξη της θεραπείας, από την συγχορηγούμενη θεραπεία (π.χ. φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο υποκαλιαιμίας) και σε σχετικές συννοσηρότητες.

Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης

Η δοσολογία θα πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με την τοξικότητα του Kyprolis. Οι συνιστώμενες ενέργειες και τροποποιήσεις της δόσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Οι μειώσεις επιπέδων δόσεων παρατίθενται στον πίνακα 4.

Πίνακας 3. Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis

Τοξικότητα	Συνιστώμενη ενέργεια
Αιματολογική τοξικότητα
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 0,5 x109/l (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)	- Διακοπή της δόσης. - Αν επανέλθει σε επίπεδα ≥ 0,5 x109/l συνέχιση της θεραπείας στο ίδιο επίπεδο δόσης. - Για επακόλουθες μειώσεις σε επίπεδα < 0,5 x109/l, τήρηση των ίδιων συστάσεων με αυτές που δίνονται παραπάνω και εξέταση ενδεχομένου μείωσης ενός επιπέδου δόσης κατά την επαναχορήγηση του Kyprolisα
Εμπύρετη ουδετεροπενία (Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 0,5 x 109/l και θερμοκρασία στόματος > 38,5°C ή δύο διαδοχικές μετρήσεις > 38,0°C για 2 ώρες)	- Διακοπή της δόσης. - Αν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων επανέλθει στα αρχικά επίπεδα και υποχωρήσει ο πυρετός, επαναχορήγηση της θεραπείας στο ίδιο επίπεδο δόσης.
Αριθμός αιμοπεταλίων < 10 x109/l ή ενδείξεις αιμορραγίας με θρομβοπενία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)	- Διακοπή της δόσης. - Αν επανέλθει σε επίπεδα ≥ 10 x109/l ή/και ελεγχθεί η αιμορραγία, συνέχιση της θεραπείας στο ίδιο επίπεδο δόσης. - Για επακόλουθες μειώσεις σε επίπεδα < 10 x109/l, τήρηση των ίδιων συστάσεων με αυτές που δίνονται παραπάνω και εξέταση ενδεχομένου μείωσης ενός επιπέδου δόσης κατά την επαναχορήγηση του Kyprolisα
Μη αιματολογική τοξικότητα (νεφρική)
Κρεατινίνη ορού ίση με ή υψηλότερη από 2 × αρχικά επίπεδα ή Κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/λεπτό (ή μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης ≤ 50% σε σχέση με την έναρξη) ή ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)	- Διακοπή της δόσης και συνεχής παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη ορού ή κάθαρση κρεατινίνης). - Το Kyprolis θα πρέπει να επαναχορηγείται όταν η νεφρική λειτουργία επανέλθει σε επίπεδα εντός των ορίων του 25% των αρχικών τιμών. Εξέταση ενδεχομένου επαναχορήγησης της θεραπείας με μείωση ενός επιπέδου δόσηςα. - Για τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που λαμβάνουν Kyprolis, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά τη διαδικασία της εξωνεφρικής κάθαρσης.
Άλλη μη αιματολογική τοξικότητα
Όλες οι άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες βαθμού 3 ή 4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)	- Διακοπή έως την υποχώρηση ή την επάνοδο στα αρχικά επίπεδα. - Εξέταση ενδεχομένου επανέναρξης της επόμενης προγραμματισμένης θεραπείας με μείωση ενός επιπέδου δόσηςα.

α. Βλέπε πίνακα 4 για μειώσεις επιπέδων δόσεων

Πίνακας 4. Μειώσεις επιπέδων δόσεων για το Kyprolis

Δοσολογικό σχήμα	Δόση Kyprolis	Πρώτη μείωση δόσης Kyprolis	Δεύτερη μείωση δόσης Kyprolis	Τρίτη μείωση δόσης Kyprolis
Kyprolis, λεναλιδομίδη, και δεξαμεθαζόνη	27 mg/m2	20 mg/m2	15 mg/m2α	-
Kyprolis και δεξαμεθαζόνη	56 mg/m2	45 mg/m2	36 mg/m2	27 mg/m2α

Σημείωση: Οι χρόνοι έγχυσης του Kyprolis παραμένουν οι ίδιοι κατά τη διάρκεια των μειώσεων δόσης/εων. α. Εάν τα συμπτώματα δεν επιλυθούν, διακόψτε τη θεραπεία με Kyprolis.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία εντάχθηκαν σε συνδυαστικές μελέτες με Kyprolis - δεξαμεθαζόνη, αλλά εξαιρέθηκαν από τις συνδυαστικές μελέτες με Kyprolis και λεναλιδομίδη. Οπότε, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για το Kyprolis σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl < 50 ml/λεπτό).

Κατάλληλη μείωση δόσης για την δόση έναρξης της λεναλιδομίδης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται σύμφωνα με τις συστάσεις στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος της λεναλιδομίδης.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της αρχικής δόσης του Kyprolis σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια εξωνεφρική κάθαρση βάσει των διαθέσιμων φαρμακοκινητικών δεδομένων (βλ. Φαρμακοκινητικές). Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες φάσης 3, η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών οξείας νεφρικής ανεπάρκειας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με χαμηλότερη κάθαρση κρεατινίνης κατά την έναρξη από τους ασθενείς με υψηλότερη κάθαρση κρεατινίνης.

Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται κατά την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθείται τουλάχιστον κάθε μήνα ή σύμφωνα με τους αποδεκτούς κανόνες κλινικής πρακτικής, ειδικότερα σε ασθενείς με χαμηλότερη κάθαρση κρεατινίνης (CrCl < 30 ml/λεπτό) στο αρχικό σημείο. Θα πρέπει να γίνονται κατάλληλες προσαρμογές στις δόσεις βάση της τοξικότητας (βλ. πίνακα 3). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης CrCl < 30 ml/λεπτό στο αρχικό σημείο.

Εφόσον δεν έχει μελετηθεί η κάθαρση των συγκεντρώσεων του Kyprolis κατά την εξωνεφρική κάθαρση, το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται μετά τη διαδικασία της εξωνεφρικής κάθαρσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχαν αποκλειστεί από τις μελέτες με Kyprolis σε συνδυασμό με είτε λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ή με μόνο δεξαμεθαζόνη.

Η φαρμακοκινητική του Kyprolis δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία βάσει των διαθέσιμων φαρμακοκινητικών δεδομένων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί υψηλότερη επίπτωση ηπατικών λειτουργικών ανωμαλιών, ≥ 3 βαθμού ανεπιθύμητα συμβάντα και σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία κατά την έναρξη της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και να επαναξιολογούνται μια φορά το μήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με carfilzomib, ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών και να γίνονται οι κατάλληλες προσαρμογές στη δόση βάσει τοξικότητας (βλ. πίνακα 3). Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω των πολύ περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας στον πληθυσμό αυτό.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Συνολικά, η συχνότητα εμφάνισης ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς (συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας) σε κλινικές δοκιμές ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών έναντι ασθενών ηλικίας < 75 ετών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kyprolis σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Kyprolis πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Η δόση 20/27 mg/m2 χορηγείται σε 10 λεπτά. Η δόση 20/56 mg/m2 πρέπει να χορηγείται σε 30 λεπτά.

Το Kyprolis δεν θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια ώθηση ή ταχεία ενδοφλέβια έγχυση (bolus).

Η ενδοφλέβια γραμμή έγχυσης θα πρέπει να εκπλύνεται με φυσιολογικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 5% ακριβώς πριν και αμέσως μετά τη χορήγηση του Kyprolis.

Το Kyprolis δεν πρέπει να αναμιγνύεται με ή να χορηγείται ως έγχυση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-KYPROLIS

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Επειδή το Kyprolis χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, ανατρέξτε στις σχετικές περιλήψεις των χαρακτηριστικών των προϊόντων για επιπλέον αντενδείξεις.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-KYPROLIS

expand_more

Επειδή το Kyprolis χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, ανατρέξτε στις σχετικές περιλήψεις των χαρακτηριστικών των προϊόντων αυτών πριν την έναρξη θεραπείας με Kyprolis. Καθώς η λεναλιδομίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με Kyprolis, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στις απαιτήσεις της λεναλιδομίδης για την πρόληψη της κύησης και τη διεξαγωγή τεστ κύησης, (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Καρδιακές διαταραχές

Μετά τη χορήγηση του Kyprolis έχουν παρατηρηθεί νέα ή επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκεια (π.χ. συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονικό οίδημα, μειωμένο κλάσμα εξώθησης), ισχαιμία και έμφραγμα του μυοκαρδίου. Έχει παρατηρηθεί θάνατος από καρδιακή ανακοπή μέσα σε διάστημα μιας ημέρας από τη χορήγηση του Kyprolis, ενώ έχουν αναφερθεί θανατηφόρες εκβάσεις καρδιακής ανεπάρκειας και εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Ενώ απαιτείται επαρκής ενυδάτωση πριν από τη χορήγηση της δόσης στον κύκλο 1, όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις υπερφόρτωσης όγκου και ιδιαίτερα εκείνοι που διατρέχουν κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Ο συνολικός όγκος υγρών μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη ή ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. Δοσολογία).

Το Kyprolis πρέπει να διακόπτεται όταν παρατηρούνται καρδιακά συμβάντα βαθμού 3 ή 4 έως την ανάρρωση του ασθενή και να εξετάζεται το ενδεχόμενο επαναχορήγησής του με μείωση ενός επιπέδου δόσης κατόπιν αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. Δοσολογία).

Ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 75 ετών).

Ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας είναι επίσης αυξημένος στους Ασιάτες ασθενείς.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV κατά NYHA (Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης), πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου και διαταραχές της αγωγιμότητας μη ελεγχόμενες με φάρμακα δεν ήταν επιλέξιμοι για τις κλινικές δοκιμές. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιακών επιπλοκών. Οι ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας σταδίου III και IV κατά NYHA, πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (τους τελευταίους 4 μήνες) καθώς και οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη στηθάγχη ή αρρυθμίες, θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη ιατρικό έλεγχο πριν από την έναρξη θεραπείας με Kyprolis. Ο εν λόγω έλεγχος θα πρέπει να βελτιστοποιήσει την κατάσταση του ασθενή, δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και των υγρών. Στη συνέχεια, οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να παραμένουν υπό στενή παρακολούθηση.

Ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επέκτασης του QT διαστήματος που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες. Επίδραση του Kyprolis στο QT διάστημα δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Τοξικότητα πνευμόνων

Έχουν παρατηρηθεί σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (Acute Respiratory Distress Syndrome) (ARDS), οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και οξεία διάχυτη διηθητική πνευμονοπάθεια, όπως πνευμονίτιδα και διάμεση πνευμονοπάθεια, σε ασθενείς που λάμβαναν Kyprolis. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα. Πρέπει να γίνεται αξιολόγηση και να διακόπτεται το Kyprolis έως την υποχώρηση του συμβάντος, ενώ το ενδεχόμενο επαναχορήγησής του πρέπει να εξετάζεται κατόπιν αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. Δοσολογία).

Πνευμονική υπέρταση

Έχει αναφερθεί πνευμονική υπέρταση σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα. Είναι σημαντικό να γίνεται κατάλληλη αξιολόγηση. Σε περίπτωση πνευμονικής υπέρτασης, το Kyprolis πρέπει να διακόπτεται έως την υποχώρησή της ή την επάνοδο του ασθενή στην αρχική κατάσταση, ενώ το ενδεχόμενο επαναχορήγησής του πρέπει να εξετάζεται κατόπιν αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. Δοσολογία).

Δύσπνοια

Συχνά αναφέρθηκε δύσπνοια σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis. Πρέπει να γίνεται αξιολόγηση της δύσπνοιας για τον αποκλεισμό καρδιοαναπνευστικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας και πνευμονικών συνδρόμων. Σε περίπτωση δύσπνοιας βαθμού 3 και 4, το Kyprolis πρέπει να διακόπτεται έως την υποχώρησή της ή την επάνοδο του ασθενή στην αρχική κατάσταση, ενώ το ενδεχόμενο επαναχορήγησής του πρέπει να εξετάζεται κατόπιν αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Yπέρταση

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis έχει παρατηρηθεί υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης της υπερτασικής κρίσης και των επειγόντων προβλημάτων υπέρτασης. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα. Συνιστάται ο έλεγχος της υπέρτασης πριν την έναρξη της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται συχνά για υπέρταση κατά τη θεραπεία με Kyprolis και να αντιμετωπίζονται κατά περίσταση. Αν δεν είναι δυνατός ο έλεγχος της υπέρτασης, θα πρέπει να μειώνεται η δόση του Kyprolis. Σε περίπτωση υπερτασικών κρίσεων, το Kyprolis πρέπει να διακόπτεται μέχρι την υποχώρησή τους ή την επάνοδο του ασθενή στην αρχική κατάσταση, ενώ το ενδεχόμενο επαναχορήγησής του πρέπει να εξετάζεται κατόπιν αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. Δοσολογία).

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς με προχωρημένο υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με Kyprolis. Σε κλινικές μελέτες φάσης 3, η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών οξείας νεφρικής ανεπάρκειας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με χαμηλότερη κάθαρση κρεατινίνης στο αρχικό σημείο σε σχέση με ασθενείς με υψηλότερη κάθαρση κρεατινίνης στο αρχικό σημείο. Η κάθαρση κρεατινίνης ήταν σταθερή με την πάροδο του χρόνου για την πλειονότητα των ασθενών.

Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τουλάχιστον κάθε μήνα ή σύμφωνα με τους αποδεκτούς κανόνες κλινικής πρακτικής, ειδικότερα σε ασθενείς με χαμηλότερη κάθαρση κρεατινίνης στο αρχικό σημείο. Μειώστε ή διακόψτε την δόση όπως είναι κατάλληλο σε κάθε περίπτωση (βλ. Δοσολογία).

Σύνδρομο λύσης όγκου

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου λύσης όγκου (TLS), συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση, σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis. Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου θα πρέπει να θεωρείται ότι διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο TLS. Θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς είναι καλά ενυδατωμένοι πριν από τη χορήγηση του Kyprolis στον κύκλο 1 και στους επόμενους κύκλους, ανάλογα με τις ανάγκες (βλ. Δοσολογία). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης φαρμάκων που μειώνουν το ουρικό οξύ σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο TLS. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις TLS κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης των ηλεκτρολυτών ορού ανά τακτά χρονικά διαστήματα, και να αντιμετωπίζονται αμέσως. Το Kyprolis πρέπει να διακόπτεται έως την υποχώρηση του TLS (βλ. Δοσολογία).

Αντιδράσεις κατά την έγχυση

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις κατά την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν πυρετό, ρίγος, αρθραλγία, μυαλγία, έξαψη στο πρόσωπο, οίδημα προσώπου, έμετο, αδυναμία, δύσπνοια, υπόταση, συγκοπή, σφίξιμο στο στήθος ή στηθάγχη. Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν αμέσως μετά ή έως 24 ώρες μετά τη χορήγηση του Kyprolis. Για να μειωθεί η συχνότητα και η βαρύτητα των αντιδράσεων πρέπει να χορηγείται δεξαμεθαζόνη πριν το Kyprolis (βλ. Δοσολογία).

Αιμορραγία και θρομβοπενία

Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά αιμορραγίας (π.χ. γαστρεντερική, πνευμονική και ενδοκρανιακή αιμορραγία) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία Kyprolis, συχνά συνδεόμενα με θρομβοπενία. Κάποια από αυτά τα περιστατικά ήταν θανατηφόρα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Το Kyprolis προκαλεί θρομβοπενία κατά την οποία το ναδίρ αιμοπεταλίων παρατηρείται την ημέρα 8 ή την ημέρα 15 κάθε κύκλου 28 ημερών με επάνοδο στον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων έως την έναρξη του επόμενου κύκλου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis και η δόση να μειώνεται ή να διακόπτεται, όπως είναι κατάλληλο σε κάθε περίπτωση (βλ. Δοσολογία).

Φλεβική θρόμβωση

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής με θανατηφόρα έκβαση σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis.

Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένο παράγοντα κινδύνου για θρομβοεμβολή - συμπεριλαμβανομένης πρότερης θρόμβωσης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να λαμβάνονται μέτρα για την ελαχιστοποίηση όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία). Θα πρέπει να υπάρχει προσοχή στη συγχορήγηση άλλων παραγόντων που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο θρόμβωσης (π.χ. ερυθροποιητικοί παράγοντες ή θεραπείες ορμονικής υποκατάστασης). Συνιστάται στους ασθενείς και στους θεράποντες ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων θρομβοεμβολής. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να ζητούν ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν συμπτώματα όπως δύσπνοια, θωρακικό άλγος, αιμόπτυση, οίδημα των άνω ή κάτω άκρων.

Η θρομβοπροφύλαξη θα πρέπει να εξετάζεται βάσει ατομικής αξιολόγησης οφέλους έναντι κινδύνων.

Ηπατοτοξικότητα

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιστατικών. Το Kyprolis μπορεί να προκαλέσει αύξηση των τρανσαμινασών ορού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η δόση θα πρέπει να μειώνεται η να διακόπτεται, όπως είναι κατάλληλο σε κάθε περίπτωση (βλ. Δοσολογία). Τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και μια φορά το μήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με carfilzomib, ανεξαρτήτως των αρχικών τιμών.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Έχουν αναφερθεί περιστατικά θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας και του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (TTP/HUS), σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα TTP/HUS. Σε περίπτωση που υπάρχει υποψία διάγνωσης, το Kyprolis πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αξιολογούνται για την πιθανότητα εμφάνισης TTP/HUS. Αν αποκλειστεί η διάγνωση TTP/HUS, μπορεί να ξαναρχίσει η θεραπεία με Kyprolis. Δεν είναι γνωστή η ασφάλεια της επανέναρξης θεραπείας με Kyprolis σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προηγουμένως εμφανίσει TTP/HUS.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis. Το ΣΟΑΕ, παλαιότερα αναφερόμενο ως σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΣΑΟΛ), είναι μια σπάνια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εκδηλωθεί με επιληπτικές κρίσεις, κεφαλαλγία, λήθαργο, σύγχυση, τύφλωση, μεταβολή της συνείδησης και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές, παράλληλα με υπέρταση, όπου η διάγνωση επιβεβαιώνεται με νευροακτινολογική απεικόνιση. Το Kyprolis θα πρέπει να διακόπτεται αν υπάρχει υποψία ΣΟΑΕ. Δεν είναι γνωστή η ασφάλεια της επανέναρξης θεραπείας με Kyprolis σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προηγουμένως εμφανίσει ΣΟΑΕ.

Αντισύλληψη

Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας (ή/και οι σύντροφοί τους) θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για ένα μήνα μετά τη θεραπεία.

Οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία αν οι σύντροφοι τους είναι έγκυες ή αν οι σύντροφοί τους βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης (βλ. Κύηση και γαλουχία). Το carfilzomib ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών που λαμβάνονται από το στόμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Περιεχόμενο σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,3 mmol (7 mg) νατρίου ανά ml ανασυσταθέντος διαλύματος. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν από ασθενείς που ακολουθούν διατροφή ελεγχόμενης περιεκτικότητας σε νάτριο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-KYPROLIS

expand_more

Το carfilzomib μεταβολίζεται κυρίως μέσω της δράσης πεπτιδάσης και εποξειδικής υδρολάσης, ως αποτέλεσμα αυτού το φαρμακοκινητικό προφίλ του carfilzomib είναι μάλλον απίθανο να επηρεαστεί από τη συγχορήγηση αναστολέων και επαγωγέων του κυτοχρώματος P450.

In vitro μελέτες έδειξαν ότι το carfilzomib δεν επάγει το ανθρώπινο CYP3A4 σε καλλιεργημένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Διεξήχθη μια κλινική δοκιμή με carfilzomib σε δόση 27 mg/m2 (2-10 λεπτών έγχυση) όπου χρησιμοποιήθηκε μιδαζολάμη από το στόμα ως υπόστρωμα του CYP3A και έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της μιδαζολάμης δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χορήγηση carfilzomib, γεγονός που υποδεικνύει ότι το carfilzomib δεν αναμένεται να αναστέλλει το μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP3A4/5 και δεν είναι επαγωγέας του CYP3A4 σε ανθρώπινα υποκείμενα. Δεν διεξήχθη κλινική δοκιμή με την δόση των 56 mg/m2. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν το carfilzomib είναι επαγωγέας των CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 και 2B6 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το carfilzomib συνδυάζεται με φάρμακα που αποτελούν υποστρώματα αυτών των ενζύμων, όπως τα αντισυλληπτικά από το στόμα. Θα πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μέτρα για την αποφυγή κύησης (βλ. Κύηση και γαλουχία και ανατρέξτε επίσης στην τρέχουσα περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της λεναλιδομίδης), ενώ θα πρέπει να εφαρμόζεται μία εναλλακτική, αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης αν η ασθενής λαμβάνει αντισυλληπτικά από το στόμα.

Το carfilzomib δεν αναστέλλει τα CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 και 2D6 in vitro και, συνεπώς, δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση των φαρμάκων που αποτελούν υποστρώματα αυτών των ενζύμων ως αποτέλεσμα της αναστολής.

Το carfilzomib είναι μία Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) αλλά δεν είναι υπόστρωμα της BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού). Ωστόσο, δεδομένου του ότι το Kyprolis χορηγείται ενδοφλέβια και μεταβολίζεται εκτενώς, το φαρμακοκινητικό προφίλ του carfilzomib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από αναστολείς ή επαγωγείς της P-gp ή της BCRP. In vitro, σε συγκεντρώσεις (3 µΜ) χαμηλότερες από τις αναμενόμενες σε θεραπευτικές δόσεις, το carfilzomib αναστέλλει την εκροή της διγοξίνης, ενός υποστρώματος της P-gp, κατά 25%. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το carfilzomib συνδυάζεται με υποστρώματα της P-gp (π.χ., διγοξίνη, κολχικίνη).

In vitro, το carfilzomib αναστέλλει το OATP1B1 με IC50 = 2,01 μM ενώ είναι άγνωστο αν το carfilzomib αναστέλλει ή όχι άλλους μεταφορείς OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 και BSEP, σε συστηματικό επίπεδο. Το carfilzomib δεν αναστέλλει την ανθρώπινη UGT2B7 αλλά αναστέλλει την ανθρώπινη UGT1A1 με IC50 5,5 μΜ. Παρόλα αυτά, με βάση την ταχεία απομάκρυνση του carfilzomib, με μία αξιοσημείωτη ταχεία μείωση της συστηματικής συγκέντρωσης 5 λεπτά μετά το τέλος της έγχυσης, ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με τα υποστρώματα των OATP1B1 και UGT1A1 είναι πιθανότατα χαμηλός.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-KYPROLIS

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis είναι: καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή, ισχαιμία του μυοκαρδίου, διάμεση πνευμονοπάθια, πνευμονίτιδα, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμονική υπέρταση, δύσπνοια, υπέρταση συμπεριλαμβανομένων των υπερτασικών κρίσεων, οξεία νεφρική βλάβη, σύνδρομο λύσης όγκου, αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση, γαστρεντερική αιμορραγία, ενδοκρανιακή αιμορραγία, πνευμονική αιμορραγία, θρομβοπενία, ηπατική ανεπάρκεια, ΣΟΑΕ, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και TTP/HUS. Στις κλινικές μελέτες με Kyprolis, η καρδιοτοξικότητα και η δύσπνοια εμφανίστηκαν κυρίως στα πρώτα στάδια της θεραπείας με Kyprolis (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίστηκαν σε ποσοστό > 20% των ασθενών) ήταν: αναιμία, κόπωση, θρομβοπενία, ναυτία, διάρροια, πυρεξία, δύσπνοια, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, βήχας και ουδετεροπενία.

Έπειτα από αρχικές δόσεις του carfilzomib στα 20 mg/m2, η δόση αυξήθηκε στα 27 mg/m2 στη δοκιμή PX-171-009 και στα 56 mg/m2 στη δοκιμή 2011-003 (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Μια δοκιμή διασταυρούμενης σύγκρισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν στο σκέλος της μελέτης με Kyprolis και δεξαμεθαζόνη (Kd) της δοκιμής 2011-003 έναντι του σκέλους με Kyprolis, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (KRd) της δοκιμής PX-171-009 υποδεικνύει ότι μπορεί να υπάρχει πιθανή σχέση της δόσης για τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες: καρδιακή ανεπάρκεια (Kd 8,2%, KRd 6,4%), δύσπνοια (Kd 30,9%, KRd 22,7%), υπέρταση (Kd 25,9%, KRd 15,8%), και πνευμονική υπέρταση (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

Πινακοποιημένος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και κατηγορία συχνότητας (πίνακας 5). Οι κατηγορίες συχνότητας προσδιορίστηκαν με βάση τη συνολική συχνότητα εμφάνισης που αναφέρθηκε για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια σε ένα σύνολο δεδομένων από ομαδοποιημένες κλινικές μελέτες (n = 2.944). Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος και συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 5. Πινακοποιημένος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Πολύ συχνές (≥ 1/10)	Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)	Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)	Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πνευμονία, Λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος	Σηψαιμία, Λοίμωξη των πνευμόνων, Γρίπη, Έρπης ζωστήρας*, Ουρολοίμωξη, Βρογχίτιδα, Γαστρεντερίτιδα, Ιογενής λοίμωξη, Ρινοφαρυγγίτιδα	Ρινίτιδα, Κολίτιδα από Clostridium difficile, Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος				Υπερευαισθησία σε φάρμακο
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Θρομβοπενία, Ουδετεροπενία, Αναιμία, Λεμφοπενία	Λευκοπενία, Εμπύρετη ουδετεροπενία	Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (HUS), Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP), Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Υποκαλιαιμία, Μειωμένη όρεξη	Αφυδάτωση, Υπεργλυκαιμία, Υπερκαλιαιμία, Υπομαγνησιαιμία, Υπονατριαιμία, Υπερασβεστιαιμία, Υπασβεστιαιμία, Υποφωσφοραιμία, Υπερουριχαιμία, Υπολευκωματιναιμία	Σύνδρομο λύσης όγκου
Ψυχιατρικές διαταραχές		Αϋπνία, Άγχος, Κατάσταση σύγχυσης
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ζάλη, Περιφερική νευροπάθεια, Κεφαλαλγία	Παραισθησία, Υπαισθησία	Ενδοκρανιακή αιμορραγία, Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ)
Οφθαλμικές διαταραχές		Καταρράκτης, Θαμπή όραση
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου		Εμβοές
Καρδιακές διαταραχές		Καρδιακή ανεπάρκεια, Έμφραγμα μυοκαρδίου, Κολπική μαρμαρυγή, Ταχυκαρδία, Κλάσμα εξώθησης μειωμένο, Αίσθημα παλμών	Καρδιακή ανακοπή, Ισχαιμία του μυοκαρδίου, Περικαρδίτιδα, Περικαρδιακή συλλογή
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση	Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, Υπόταση, Έξαψη	Πνευμονική εμβολή, Πνευμονική υπέρταση, Υπερτασική κρίση	Αιμορραγία, Υπερτασικά επείγοντα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Δύσπνοια, Βήχας	Πνευμονικό οίδημα, Επίσταξη, Στοματοφαρυγγικό άλγος, Δυσφωνία, Συριγμός	Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, Πνευμονική αιμορραγία, Διάμεση πνευμονοπάθεια, Πνευμονίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος	Έμετος, Διάρροια, Δυσκοιλιότητα, Κοιλιακό άλγος, Ναυτία	Γαστρεντερική αιμορραγία, Δυσπεψία, Οδονταλγία	Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων		Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Αυξημένη γ-γλουταμυλ-τρανσφεράση, Υπερχολερυθριναιμία	Ηπατική ανεπάρκεια, Χολόσταση, Σύνδρομο πολυοργανικής δυσλειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Εξάνθημα, Κνησμός, Ερύθημα, Υπεριδρωσία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Οσφυαλγία, Αρθραλγία, Άλγος άκρου, Μυϊκοί σπασμοί	Μυοσκελετικός πόνος, Μυοσκελετικός πόνος του θώρακα, Οστικός πόνος, Μυαλγία, Μυϊκή αδυναμία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος	Οξεία νεφρική βλάβη, Νεφρική ανεπάρκεια, Νεφρική δυσλειτουργία, Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πυρεξία, Περιφερικό οίδημα, Εξασθένιση, Κόπωση, Ρίγος	Θωρακικό άλγος, Άλγος, Αντιδράσεις στη θέση έγχυσης, Γριπώδες σύνδρομο, Δυσφορία
Παρακλινικές εξετάσεις		Αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, Αυξημένο ουρικό οξύ αίματος
Κακώσεις, δηλητηρίαση και επιπλοκές από τη χορήγηση		Αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση

Η συχνότητα υπολογίζεται με βάση δεδομένα από κλινικές μελέτες, στις οποίες οι περισσότεροι ασθενείς ακολούθησαν προφυλακτική αγωγή.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου και ισχαιμία του μυοκαρδίου

Στις κλινικές μελέτες με Kyprolis, η καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε περίπου στο 7% των ασθενών (5% των ασθενών είχαν συμβάντα βαθμού ≥ 3), το έμφραγμα του μυοκαρδίου αναφέρθηκε περίπου στο 2% των ασθενών (1,5% των ασθενών είχαν συμβάντα βαθμού ≥ 3) και η ισχαιμία του μυοκαρδίου αναφέρθηκε περίπου στο 1% των ασθενών (< 1% των ασθενών είχαν συμβάντα βαθμού ≥ 3). Τα συμβάντα αυτά εμφανίστηκαν κυρίως στα πρώτα στάδια της θεραπείας με Kyprolis (< 5 κύκλους). Για την κλινική αντιμετώπιση των καρδιακών διαταραχών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.

Δύσπνοια

Δύσπνοια αναφέρθηκε περίπου στο 30% των ασθενών που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες με Kyprolis. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών δύσπνοιας ήταν μη σοβαρές (< 5% των συμμετεχόντων είχαν συμβάντα βαθμού ≥ 3), υποχώρησαν, σπάνια κατέληξαν σε διακοπή της θεραπείας και εμφανίστηκαν στα πρώτα στάδια της μελέτης (< 3 κύκλους). Για την κλινική αντιμετώπιση της δύσπνοιας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.

Υπέρταση συμπεριλαμβανομένων των υπερτασικών κρίσεων

Μετά τη χορήγηση του Kyprolis έχουν εμφανιστεί υπερτασικές κρίσεις (υπερτασικά επείγοντα ή υπερτασικά έκτακτες). Ορισμένα από αυτά τα συμβάματα ήταν θανατηφόρα. Στις κλινικές μελέτες, ανεπιθύμητες ενέργειες που συνίσταντο σε υπέρταση εμφανίστηκαν περίπου στο 20% των συμμετεχόντων και 7,5% των συμμετεχόντων είχαν υπερτασικά συμβάντα βαθμού ≥ 3, αλλά υπερτασικές κρίσεις εμφανίστηκαν σε < 0,5% των ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που συνίσταντο σε υπέρταση ήταν παρόμοια ανάμεσα στους ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενο ιατρικό ιστορικό υπέρτασης. Για την κλινική αντιμετώπιση της υπέρτασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.

Θρομβοπενία

Θρομβοπενία αναφέρθηκε περίπου στο 34% των ασθενών που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες με Kyprolis και περίπου 20% των συμμετεχόντων είχαν συμβάντα βαθμού ≥ 3. Το Kyprolis προκαλεί θρομβοπενία μέσω της αναστολής της εκβλάστησης των αιμοπεταλίων από την περιφέρεια του κυτταροπλάσματος των μεγακαρυοκυττάρων, που οδηγεί σε κλασική κυκλική θρομβοπενία κατά την οποία τα ναδίρ αιμοπεταλίων εμφανίζονται την ημέρα 8 ή 15 κάθε κύκλου 28 ημερών και η οποία συνήθως σχετίζεται με επάνοδο στην αρχική κατάσταση έως την έναρξη του επόμενου κύκλου. Για την κλινική αντιμετώπιση της θρομβοπενίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.

Φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί περιστατικά φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένων εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής με θανατηφόρα έκβαση, σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η συνολική επίπτωση των φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβάντων ήταν υψηλότερη στο σκέλος με Kyprolis σε δύο φάσης 3 μελέτες. Στη μελέτη PX-171-009 η επίπτωση των φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβάντων ήταν 15,6% στο σκέλος με KRd και 9,0% στο σκέλος με Rd. Αναφέρθηκαν φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάντα βαθμού ≥ 3 στο 5,6% των ασθενών στο σκέλος με KRd και στο 3,9% των ασθενών στο σκέλος με Rd. Στη μελέτη 2011-003 η επίπτωση των φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβάντων ήταν 12,5% στο σκέλος με Kd και 3,3% στο σκέλος με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (Vd). Αναφέρθηκαν φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάντα βαθμού ≥ 3 στο 3,5% των ασθενών στο σκέλος με Kd και στο 1,8% των ασθενών στο σκέλος με Vd.

Ηπατική ανεπάρκεια

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων, σε ποσοστό < 1% των ασθενών που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες με Kyprolis. Για την κλινική αντιμετώπιση της ηπατοτοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kyprolis, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις.

Περιφερική νευροπάθεια

Σε μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς που έλαβαν Kyprolis με έγχυση 20/56 mg/m2 στα 30 λεπτά σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη (Kd, n = 464) έναντι βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης (Vd, n = 465), αναφέρθηκαν περιστατικά περιφερικής νευροπάθειας βαθμού 2 και μεγαλύτερου στο 7% των ασθενών με υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα στο σκέλος με Kd, σε σύγκριση με 35% στο σκέλος με Vd κατά τη στιγμή της αρχικά προκαθορισμένης ανάλυσης ΟS.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 75 ετών)

Συνολικά, η συχνότητα εμφάνισης ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών αρρυθμιών, της καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις), της δύσπνοιας, της λευκοπενίας και της θρομβοπενίας) στους ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές με Kyprolis ήταν υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών έναντι ασθενών ηλικίας < 75 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-KYPROLIS

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν Kyprolis (ή/και οι σύντροφοί τους) θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για ένα μήνα μετά τη θεραπεία.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί το γεγονός ότι η αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με carfilzomib (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Επίσης, λόγω αυξημένου κινδύνου φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σχετιζόμενων με το carfilzomib, οι γυναίκες θα πρέπει να αποφεύγουν τη χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών που σχετίζονται με κίνδυνο θρόμβωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με carfilzomib (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αν μία ασθενής χρησιμοποιεί από του στόματος αντισυλληπτικά ή μία ορμονική μέθοδο αντισύλληψης που σχετίζεται με κίνδυνο θρόμβωσης, θα πρέπει να αρχίσει να χρησιμοποιεί μια εναλλακτική, αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.

Οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία αν οι σύντροφοί τους είναι έγκυες ή αν οι σύντροφοί τους βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση carfilzomib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Βάσει του μηχανισμού δράσης του και των ευρημάτων σε ζώα, το Kyprolis μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Το Kyprolis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερκαλύπτει τον δυνητικό κίνδυνο του εμβρύου. Αν το Kyprolis χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το παρόν φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Η λεναλιδομίδη είναι δομικά συναφής με την θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μία γνωστή ενεργός ουσία ανθρώπινης τερατογένεσης η οποία προκαλεί σοβαρά απειλητικές για τη ζωή ανωμαλίες στην γέννηση. Αν ληφθεί λεναλιδομίδη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η τερατογόνος δράση της λεναλιδομίδης στους ανθρώπους είναι αναμενόμενη. Οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης πρέπει να ικανοποιούνται για όλες τις ασθενείς, εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι η ασθενής δεν έχει δυνατότητα τεκνοποίησης. Ανατρέξτε στην τρέχουσα περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της λεναλιδομίδης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το carfilzomib ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Βάση των φαρμακολογικών του ιδιοτήτων, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς, ως μέτρο προφύλαξης, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά την διάρκεια και για τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την θεραπεία με Kyprolis.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-KYPROLIS

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX45

Μηχανισμός δράσης

Το carfilzomib είναι ένας αναστολέας πρωτεασώματος της τετραπεπτιδικής εποξυκετόνης που προσδένεται επιλεκτικά και με μη αναστρέψιμο τρόπο στα Ν-ενεργά κέντρα του 20S πρωτεασώματος που περιέχουν θρεονίνη. Το πρωτεάσωμα 20S είναι το βασικό σωμάτιο εντός του πρωτεασώματος 26S και εμφανίζει μικρή ή μηδενική δράση έναντι άλλων τάξεων πρωτεασών. Το carfilzomib είχε αντιπολλαπλασιαστική και προαποπτωτική δράση σε προκλινικά μοντέλα σε αιματολογικούς όγκους. Στα ζώα, το carfilzomib ανέστειλε τη δράση του πρωτεασώματος στο αίμα και στον ιστό και καθυστέρησε την ανάπτυξη όγκων σε μοντέλα πολλαπλού μυελώματος. Βρέθηκε in vitro ότι το carfilzomib προκαλεί ελάχιστη νευροτοξικότητα και ελάχιστη αντίδραση σε μη πρωτεασωματικές πρωτεάσες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ενδοφλέβια χορήγηση carfilzomib προκάλεσε καταστολή της δράσης τύπου χυμοθρυψίνης (CT-L) του πρωτεασώματος όταν μετρήθηκε στο αίμα 1 ώρα μετά την πρώτη δόση. Δόσεις ≥ 15 mg/m2 επέφεραν σταθερή (≥ 80%) αναστολή της δράσης τύπου χυμοθρυψίνης (CT-L) του πρωτεασώματος. Επιπροσθέτως, η χορήγηση carfilzomib προκάλεσε αναστολή της μεμβρανικής πρωτεΐνης λανθάνουσας φάσης 2 (LMP2) και των υπομονάδων του συμπλέγματος τύπου 1 πολυκαταλυτικής ενδοπεπτιδάσης (MECL1) του ανοσοπρωτεασώματος που κυμαίνονται από 26% έως 32% και από 41% έως 49%, αντίστοιχα, στα 20 mg/m2. Η αναστολή του πρωτεασώματος διατηρήθηκε για ≥ 48 ώρες μετά την πρώτη δόση carfilzomib για κάθε εβδομάδα χορήγησης. Η συνδυασμένη χορήγηση με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη δεν επηρέασε την αναστολή του πρωτεασώματος.

Σε υψηλότερη δόση των 56 mg/m2, δεν υπήρξε μόνο μεγαλύτερη αναστολή των υπομονάδων CT-L (≥ 90%) σε σύγκριση με αυτή των 15 έως 20 mg/m2, αλλά υπήρξε και μεγαλύτερη αναστολή των άλλων πρωτεασωμικών υπομονάδων (LMP7, MECL1, και LMP2). Υπήρξε περίπου 8%, 23% και 34% αύξηση στην αναστολή των υπομονάδων των LMP7, MECL1, και LMP2 αντίστοιχα στη δόση των 56 mg/m2 σε σύγκριση με αυτή των 15 έως 20 mg/m2. Παρόμοια αναστολή του πρωτεασώματος από το carfilzomib επιτεύχθηκε με εγχύσεις των 2-10 λεπτών και 30 λεπτών στα δύο επίπεδα δόσεων (20 και 36 mg/m2) όπου δοκιμάστηκε.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Kyprolis σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα - Μελέτη PX-171-009 (ASPIRE)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kyprolis αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη 792 ασθενών με υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα στην οποία εκτιμήθηκε ο συνδυασμός του Kyprolis με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι μονοθεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη κατόπιν τυχαιοποίησης σε αναλογία 1:1.

Η μελέτη αυτή αξιολόγησε το Kyprolis στην αρχική δόση των 20 mg/m2, η οποία αυξήθηκε στα 27 mg/m2 στον κύκλο 1, την ημέρα 8, χορηγούμενη δύο φορές την εβδομάδα για 3 από τις 4 εβδομάδες ως 10 λεπτη έγχυση. Η θεραπεία με Kyprolis χορηγήθηκε για 18 κύκλους το μέγιστο, εκτός από τις περιπτώσεις που διακόπηκε πρόωρα λόγω εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η χορήγηση λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης μπορούσε να συνεχιστεί έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Οι ασθενείς που εμφάνιζαν τα ακόλουθα αποκλείστηκαν από τη μελέτη: ρυθμός κάθαρσης κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ ή IV κατά NYHA ή έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 4 μηνών, εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήμα που περιείχε βορτεζομίμπη ή εξέλιξη της νόμου κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ή εξέλιξη της νόσου σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αν αυτή ήταν η πιο πρόσφατη γραμμή θεραπείας του ασθενή. Τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη επέτρεψαν σε μία υποκατηγορία ασθενών με μυέλωμα ανθεκτικό σε βορτεζομίμπη (n = 118) ή λεναλιδομίδη (n = 57) να ενταχθούν στην μελέτη. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στη μελέτη ορίστηκαν ως ανθεκτικοί στη θεραπεία αν πληρούσαν οποιοδήποτε από τα ακόλουθα 3 κριτήρια: δεν παρουσίασαν ανταπόκριση (< ελάχιστη ανταπόκριση) σε οποιοδήποτε θεραπευτικό σχήμα, παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε θεραπευτικού σχήματος ή παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου μέσα σε διάστημα 60 ημερών από την ολοκλήρωση οποιουδήποτε θεραπευτικού σχήματος. Η μελέτη αυτή δεν αξιολόγησε την σχέση οφέλους/κινδύνου στον γενικότερο πληθυσμό που είναι ανθεκτικός.

Η κατάσταση της νόσου και άλλα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας (64 ετών, εύρος: 31-91 ετών), του φύλου (56% άνδρες), της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG (48% με κατάσταση ικανότητας 1), των γενετικών μεταλλάξεων υψηλού κινδύνου που αποτελούνταν από τους γενετικούς υπότυπους t(4;14), t(14;16) ή τη διαγραφή του 17p σε ποσοστό ≥ 60% των πλασματοκυττάρων (13%), των γενετικών μεταλλάξεων αγνώστου κινδύνου που περιελάμβαναν ασθενείς με αποτελέσματα που δεν συλλέχθηκαν ή δεν αναλύθηκαν (47%) και της νόσου σταδίου ΙΙΙ κατά ISS (Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης) κατά την έναρξη (20%). Οι ασθενείς είχαν λάβει 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (διάμεσος αριθμός 2), συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θεραπείας με βορτεζομίμπη (66%), θαλιδομίδη (44%) και λεναλιδομίδη (20%).

Τα αποτελέσματα της μελέτης PX-171-009 συνοψίζονται στον πίνακα 6 και στα σχεδιαγράμματα 1 και 2.

Πίνακας 6. Περίληψη της ανάλυσης αποτελεσματικότητας στη μελέτη του υποτροπιάζοντος πολλαπλού μυελώματος PX-171-009

	Σκέλος KRdα (N = 396)	Σκέλος Rdα (N = 396)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	26,3 (23,3, 30,5)	17,6 (15,0, 20,6)
HR (95% CI), μονόπλευρη τιμή pβ	0,69 (0,57, 0,83), < 0,0001
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	48,3 (42,4, 52,8)	40,4 (33,6, 44,4)
HR (95% CI), μονόπλευρη τιμή pβ	0,79 (0,67, 0,95), 0,0045
ORR n (%)	345 (87,1)	264 (66,7)
sCR	56 (14,1)	17 (4,3)
CR	70 (17,7)	20 (5,1)
VGPR	151 (38,1)	123 (31,1)
PR	68 (17,2)	104 (26,3)
95% CI του ORR	83,4, 90,3	61,8, 71,3
Μονόπλευρη τιμή p	< 0,0001

KRd = Kyprolis, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, Rd = λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, HR = σχετικός κίνδυνος, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, OS = συνολική επιβίωση, ORR = ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, sCR = αυστηρά πλήρης ανταπόκριση, CR = πλήρης ανταπόκριση, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση, IMWG = Διεθνής Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα, EBMT = Ευρωπαϊκή Ομάδα για τη Μεταμόσχευση Αίματος και Μυελού των Οστών. α. Όπως ορίστηκε από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου εφαρμόζοντας τα πρότυπα, αντικειμενικά κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG/EBMT. β. Στατιστικά σημαντική τιμή.

Οι ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με Kyprolis, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (KRd) έδειξαν βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Rd) (HR = 0,69, με μονόπλευρη τιμή p < 0,0001), γεγονός που συνιστά 45% βελτίωση της PFS ή 31% μείωση του κινδύνου εμφάνισης συμβάντων, όπως ορίστηκε από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου εφαρμόζοντας τα πρότυπα, αντικειμενικά κριτήρια ανταπόκρισης της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG)/Ευρωπαϊκής Ομάδας για τη Μεταμόσχευση Αίματος και Μυελού των Οστών (EBMT).

Παρατηρήθηκε σταθερό όφελος του συνδυασμού KRd στην PFS σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών (n = 96), των ασθενών με γενετικές μεταλλάξεις υψηλού κινδύνου (n = 100) ή αγνώστου κινδύνου (n = 375) και των ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης 30 - < 50 ml/λεπτό κατά την έναρξη (n = 56).

Σχεδιάγραμμα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στο υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμαα

Kyprolis, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N=396): 207 (52,3%) εξέλιξη της νόσου/θάνατος, διάμεση PFS 26,3 μήνες.
λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N=396): 224 (56,6%) εξέλιξη της νόσου/θάνατος, διάμεση PFS 17,6 μήνες.
σχετικός κίνδυνος (Kyprolis, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη/λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη): 0,690 (0,570, 0,834).
Τιμή p (μονόπλευρη): <,0001.

PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, IMWG = Διεθνής Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα, EBMT = Ευρωπαϊκή Ομάδα για τη Μεταμόσχευση Αίματος και Μυελού των Οστών. Σημείωση: Οι εκβάσεις ως προς την ανταπόκριση και την PD προσδιορίστηκαν εφαρμόζοντας τα πρότυπα, αντικειμενικά κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG/EBMT. α. Μελέτη PX-171-009.

Μια προκαθορισμένη ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS) πραγματοποιήθηκε μετά από 246 θανάτους στο σκέλος με KRd και 267 θανάτους στο σκέλος με Rd. Η μέση παρακολούθηση ήταν περίπου 67 μήνες. Ένα στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα στην OS παρατηρήθηκε στους ασθενείς στο σκέλος με KRd σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος με Rd. Οι ασθενείς στο σκέλος με KRd είχαν 21% μείωση του κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με αυτούς στο σκέλος με Rd (HR = 0,79, 95% CI: 0,67, 0,95, τιμή p = 0,0045). Η διάμεση OS βελτιώθηκε κατά 7,9 μήνες στους ασθενείς στο σκέλος με KRd σε σύγκριση με αυτούς στο σκέλος με Rd (βλ. Πίνακα 6 και Σχεδιάγραμμα 2).

Σχεδιάγραμμα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier για την συνολική επιβίωση στο υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμαα

Kyprolis, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N=396): 246 (62,1%) εξέλιξη της νόσου/θάνατος, διάμεση συνολική επιβίωση 48,3 μήνες.
λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N=396): 267 (67,4%) εξέλιξη της νόσου/θάνατος, διάμεση συνολική επιβίωση 40,4 μήνες.
Σχετικός κίνδυνος (Kyprolis, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη/λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη): 0,794 (0,667, 0,945).
Τιμή p (μονόπλευρη): 0,0045.

α. Μελέτη PX-171-009.

Οι ασθενείς που έλαβαν KRd ανέφεραν βελτιωμένη γενική κατάσταση υγείας με υψηλότερη βαθμολογία στη γενική κατάσταση υγείας/ποιότητα ζωής (QoL) σε σύγκριση με το συνδυασμό Rd σε 18 κύκλους θεραπείας (μονόπλευρη τιμή p μη προσαρμοσμένη για πολλαπλότητα = 0,0001) κατόπιν μέτρησης με το έγκυρο ερωτηματολόγιο QLQ-C30 του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC) για το πολλαπλό μυέλωμα.

To Kyprolis σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη για την θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα - μελέτη 2011-003 (ENDEAVOR)

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Kyprolis αξιολογήθηκαν σε μια φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή πολυκεντρική μελέτη του Kyprolis με δεξαμεθαζόνη (Kd) έναντι βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης (Vd). Συμμετείχαν και τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 929 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (464 στο σκέλος με Kd, 465 στο σκέλος με Vd).

Στη μελέτη αυτή αξιολογήθηκε το Kyprolis στην αρχική δόση των 20 mg/m2, η οποία αυξήθηκε στα 56 mg/m2 στον κύκλο 1, την ημέρα 8, χορηγούμενη δύο φορές την εβδομάδα για 3 από τις 4 εβδομάδες ως 30 λεπτη έγχυση έως την εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα.

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος με Vd μπορούσαν να λάβουν βορτεζομίμπη είτε ενδοφλεβίως (n = 108) είτε μέσω της υποδόριας οδού (n = 357). Οι ασθενείς που είχαν τα ακόλουθα αποκλείστηκαν από τη μελέτη: ρυθμό κάθαρσης κρεατινίνης < 15 ml/λεπτό συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ ή IV κατά NYHA, έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 4 μηνών ή όσοι είχαν κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) < 40%. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη μελέτη επέτρεψαν να ενταχθούν ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με carfilzomib (n = 3) ή βορτεζομίμπη (n = 502) εφόσον οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον μερική ανταπόκριση (PR) σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, δεν απομακρύνθηκαν από θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος λόγω τοξικότητας και είχαν τουλάχιστον ένα εξάμηνο διάστημα χωρίς θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος από την τελευταία δόση.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τη μελέτη 2011-003 ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών, συμπεριλαμβανομένης της προηγούμενης θεραπείας με βορτεζομίμπη (54%), της προηγούμενης θεραπείας με λεναλιδομίδη (38%), της ανθεκτικότητας στη λεναλιδομίδη (25%), της ηλικίας (65 ετών, εύρος: 30-89 ετών), του φύλου (51% άνδρες), της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG (45% με κατάσταση λειτουργικότητας 1), των γενετικών μεταλλάξεων υψηλού κινδύνου που αποτελούνταν από τους γενετικούς υπότυπους t(4;14) ή t(14;16) στο 10% ή μεγαλύτερο ποσοστό των πλασματοκυττάρων που εξετάστηκαν ή την εξάλειψη του 17p σε ποσοστό ≥ 20% των πλασματοκυττάρων (23%), των γενετικών μεταλλάξεων αγνώστου κινδύνου που περιελάμβαναν ασθενείς με αποτελέσματα που δεν συλλέχθηκαν ή δεν αναλύθηκαν (9%) και της νόσου σταδίου ΙΙΙ κατά ISS (Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης) κατά την έναρξη (24%).

Τα αποτελέσματα της μελέτης 2011-003 συνοψίζονται στον πίνακα 7.

Πίνακας 7. Περίληψη της ανάλυσης αποτελεσματικότητας στη μελέτη του υποτροπιάζοντος πολλαπλού μυελώματος 2011-003

	Σκέλος Kd (N = 464)	Σκέλος Vd (N = 465)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)α	18,7 (15,6, NE)	9,4 (8,4, 10,4)
HR (95% CI), μονόπλευρη τιμή pβ	0,533 (0,44, 0,65), < 0,0001
Διάμεση συνολική επιβίωση σε μήνες (95% CI)	47,6 (42,5, NE)	40,0 (32,6, 42,3)
HR (95% CI), μονόπλευρη τιμή pβ	0,791 (0,65, 0,96), 0,010
ORR n (%)α, γ	357 (76,9)	291 (62,6)
≥ CRδ	58 (12,5)	29 (6,2)
≥ VGPRε	252 (54,3)	133 (28,6)
95% CI του ORR	72,8, 80,7	58,0, 67,0
Μονόπλευρη τιμή pβ	< 0,0001

Kd = Kyprolis και δεξαμεθαζόνη, Vd = βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NE = μη αξιολογήσιμη, HR = σχετικός κίνδυνος, ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, CR = πλήρης ανταπόκριση, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση. α. Αυτά τα τελικά σημεία ορίστηκαν από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου. β. Στατιστικά σημαντική τιμή. γ. Η συνολική ανταπόκριση ορίζεται ως η επίτευξη της καλύτερης συνολικής ανταπόκρισης των PR, VGPR, CR ή sCR. δ. Στατιστικά σημαντική, τιμή p μονόπλευρη = 0,0005. ε. Στατιστικά σημαντική, τιμή p μονόπλευρη = 0,0001.

Η μελέτη έδειξε σημαντική βελτίωση στην PFS για τους ασθενείς στο σκέλος με Kd σε σχέση με αυτούς στο σκέλος με Vd (HR: 0,53, 95% CI: 0,44, 0,65 [τιμή p < 0,0001]) (βλ. σχεδιάγραμμα 3).

Παρόμοια αποτελέσματα PFS παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με βορτεζομίμπη (HR 0,56, 95% CI: 0,44, 0,73) και στους ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με βορτεζομίμπη (HR 0,48, 95% CI: 0,36, 0,66).

Το όφελος της PFS για το Kd παρατηρήθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ηλικία ≥ 75 ετών (n = 143), των ασθενών με υψηλό κίνδυνο γενετικών μεταλλάξεων (n = 210), και των ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης αναφοράς 30 - < 50 ml/λεπτό (n = 128).

Σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει βορτεζομίμπη (54%), η διάμεση PFS ήταν 15,6 μήνες στο σκέλος με Kd έναντι 8,1 μήνες στο σκέλος με Vd (HR = 0,56, 95% CI: 0,44, 0,73), ORR ήταν 71,2% έναντι 60,3%.

Σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει λεναλιδομίδη (38%), η διάμεση PFS ήταν 12,9 μήνες στο σκέλος με Kd έναντι 7,3 μήνες στο σκέλος με Vd (HR = 0,69, 95% CI: 0,52, 0,92), ORR ήταν 70,1% έναντι 59,3%. Σε ασθενείς ανθεκτικούς στη λεναλιδομίδη (25%), η διάμεση PFS ήταν 8,6 μήνες στο σκέλος με Kd έναντι 6,6 μήνες στο σκέλος με Vd (HR = 0,80, 95% CI: 0,57, 1,11), ORR ήταν 61,9% έναντι 54,9%.

Σχεδιάγραμμα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου όπως καθορίστηκε από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) μελέτη 2011-003

Kyprolis και δεξαμεθαζόνη (N=464): 171 (36,9%) εξέλιξη της νόσου/θάνατος, διάμεση PFS 18,7 μήνες.
βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (N=465): 243 (52,3%) εξέλιξη της νόσου/θάνατος, διάμεση PFS 9,4 μήνες.
HR (Kd/Vd) (95% CI): 0,533 (0,437, 0,651).
Τιμή p (μονόπλευρη): <.0001.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-KYPROLIS

expand_more

Απορρόφηση

Η Cmax και η AUC μετά από δίλεπτη έως δεκάλεπτη ενδοφλέβια έγχυση 27 mg/m2 ήταν 4.232 ng/ml και 379 ng-hr/ml, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 15 και 20 mg/m2 Kyprolis, η συστηματική έκθεση (AUC) και ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν παρόμοια τις ημέρες 1 και 15 ή 16 του κύκλου 1, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπήρχε συστηματική συσσώρευση carfilzomib. Σε δόσεις μεταξύ 20 και 56 mg/m2, σημειώθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της έκθεσης.

Η 30 λεπτη έγχυση είχε ως αποτέλεσμα ένα παρόμοιο χρόνο ημίσειας ζωής και AUC, αλλά 2 έως 3 φορές χαμηλότερο Cmax σε σύγκριση με αυτό που παρατηρήθηκε με την έγχυση 2-10 λεπτών της ίδιας δόσης. Έπειτα από την 30 λεπτη έγχυση της δόσης των 56 mg/m2, η AUC (948 ng-hr/ml) ήταν κατά προσέγγιση 2,5 φορές αυτής που παρατηρήθηκε στο επίπεδο των 27 mg/m2, και η Cmax (2.079 ng/ml) χαμηλότερη σε σύγκριση με αυτή των 27 mg/m2 κατά την έγχυση 2-10 λεπτών έγχυση.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση μιας δόσης carfilzomib 20 mg/m2 ήταν 28 l. Όταν δοκιμάστηκε in vitro, η σύνδεση του carfilzomib με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν, κατά μέσο όρο, 97% σε εύρος συγκέντρωσης μεταξύ 0,4-4 μικρογραμμομορίων.

Βιομετασχηματισμός

Το carfilzomib μεταβολίστηκε ταχέως και εκτεταμένα. Οι κύριοι μεταβολίτες που μετρήθηκαν σε ανθρώπινο πλάσμα και ούρα και παρήχθησαν in vitro από ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, ήταν πεπτιδικά κλάσματα και διόλη του carfilzomib, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι κύριες οδοί μεταβολισμού ήταν η διάσπαση της πεπτιδάσης και η υδρόλυση εποξειδίου. Οι μεσολαβούμενοι από το κυτόχρωμα P450 μηχανισμοί έπαιξαν μικρό ρόλο στο συνολικό μεταβολισμό του carfilzomib. Οι μεταβολίτες δεν έχουν καμία γνωστή βιολογική δράση.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων ≥ 15 mg/m2, η καρφιλζομίμπη αποβλήθηκε πολύ γρήγορα από τη συστηματική κυκλοφορία με χρόνο ημίσειας ζωής ≤ 1 ώρα την ημέρα 1 του κύκλου 1. Η συστηματική κάθαρση κυμαινόταν από 151 έως 263 l/ώρα και υπερέβη την ηπατική αιματική ροή, γεγονός που υποδηλώνει ότι η καρφιλζομίμπη αποβλήθηκε κυρίως εξωηπατικώς. Το carfilzomib αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού με επακόλουθη απέκκριση των μεταβολιτών της στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού δείχνουν ότι η ηλικία, το φύλο ή η φυλή δεν έχουν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της καρφιλζομίμπης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια φαρμακοκινητική μελέτη αξιολόγησε 33 ασθενείς με υποτροπιάζουσες ή σταδιακά προχωρημένες κακοήθειες (συμπαγείς όγκοι, n = 31 ή αιματολογικές κακοήθειες, n = 2) οι οποίοι είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ανώτερο όριο του φυσιολογικού [ULN], ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] ≤ ULN, n = 10), ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 1-1,5 x ULN ή AST > ULN, αλλά χολερυθρίνη ≤ ULN, n = 14) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 1,5-3 x ULN, οποιαδήποτε AST, n = 9). Η φαρμακοκινητική του carfilzomib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 3 x ULN και οποιαδήποτε AST). Το Kyprolis, ως μονοθεραπεία χορηγήθηκε ενδοφλέβια στη διάρκεια 30 λεπτών στα 20 mg/m2 στις ημέρες 1 και 2 και στα 27 mg/m2 στις ημέρες 8, 9, 15 και 16 του πρώτου κύκλου. Εφόσον έγινε ανεκτό, οι ασθενείς έλαβαν 56 mg/m2 στην αρχή του δεύτερου κύκλου. Η κατάσταση της αρχικής ηπατικής λειτουργίας δεν είχε αξιοσημείωτη επίδραση στη συνολική συστημική έκθεση (AUClast) του carfilzomib έπειτα από χορήγηση εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενων δόσεων (μέσος γεωμετρικός λόγος στην AUClast σε δόση 27 mg/m2 στον κύκλο 1, ημέρα 16 για ήπια και μέτρια δυσλειτουργία έναντι φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας ήταν 144,4% και 126,1%, αντίστοιχα και σε δόση 56 mg/m2 στον κύκλο 2, ημέρα 1 ήταν 144,7% και 121,1%). Ωστόσο, σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια αρχική ηπατική λειτουργία, όλοι εκ των οποίων είχαν συμπαγείς όγκους, υπήρξε υψηλότερη επίπτωση ηπατικών λειτουργικών ανωμαλιών, ≥ 3 βαθμού ανεπιθύμητα συμβάντα και σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του carfilzomib μελετήθηκε σε δύο αποκλειστικές μελέτες νεφρικής δυσλειτουργίας.

Η πρώτη μελέτη διεξήχθη σε 50 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl > 80 ml/λεπτό, n = 12), ήπια (CrCl 50-80 ml/λεπτό, n = 12), μέτρια (CrCl 30-49 ml/λεπτό, n = 10), και σοβαρή (CrCl < 30 ml/λεπτό, n = 8) νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς σε χρόνια αιμοκάθαρση (n = 8). Το Kyprolis, ως μονοθεραπεία, χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε 2 έως 10 λεπτά και σε δόσεις έως 20 mg/m2. Συλλέχθηκαν φαρμακοκινητικά δεδομένα από τους ασθενείς μετά από την δόση των 15 mg/m2 στον κύκλο 1 και την δόση 20 mg/m2 στον κύκλο 2. Η δεύτερη μελέτη διεξήχθη σε 23 ασθενείς με υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 75 ml/λεπτό (n = 13) και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που έχρηζε αιμοκάθαρσης (n = 10). Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα συλλέχθηκαν από ασθενείς μετά τη χορήγηση δόσης 27 mg/m2 σε έγχυση 30 λεπτών στον κύκλο 1, ημέρα 16 και δόση 56 mg/m2 στον κύκλο 2, ημέρα 1.

Τα αποτελέσματα και των δύο μελετών έδειξαν ότι η κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας δεν είχε αξιοσημείωτη επίδραση στην έκθεση σε carfilzomib έπειτα από χορήγηση εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενων δόσεων. Ο μέσος γεωμετρικός λόγος στην AUClast σε δόση 15 mg/m2 στον κύκλο 1, ημέρα 1 για ήπια, μέτρια, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και χρόνιας αιμοκάθαρσης έναντι φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας ήταν 124,36%, 111,07%, 84,73% and 121,72%, αντίστοιχα. Ο μέσος γεωμετρικός λόγος στην AUClast σε δόση 27 mg/m2 στον κύκλο 1, ημέρα 16 και σε δόση 56 mg/m2 στον κύκλο 2, ημέρα 1 για ESRD έναντι φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας ήταν 139,72% and 132,75%, αντίστοιχα. Στην πρώτη μελέτη ο μεταβολίτης M14, ένα πεπτιδικό θραύσμα και ο μεταβολίτης που κυκλοφορεί σε μεγαλύτερη αφθονία, αυξήθηκε 2 και 3 φορές σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, και 7 φορές σε ασθενείς που χρειάστηκαν αιμοκάθαρση (βάση της AUClast). Στη δεύτερη μελέτη, οι εκθέσεις στον Μ14 ήταν μεγαλύτερες (περίπου 4 φορές) σε ασθενείς με ESRD από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο μεταβολίτης αυτός δεν έχει γνωστές βιολογικές δραστηριότητες. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ήταν πιο συχνά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία στην αρχική κατάσταση (βλ. Δοσολογία).

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ενδοφλέβια χορήγηση καρζολιμίμπης οδήγησε στην καταστολή της δραστηριότητας της πρωτεάσης-χυμοθρυψίνης, όπως μετρήθηκε στο αίμα 1 ώρα μετά την πρώτη δόση. Την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, η αναστολή της πρωτεάσης στα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος (PBMCs) κυμάνθηκε από 79% έως 89% στα 15 mg/m², και από 82% έως 83% στα 20 mg/m². Επιπλέον, η χορήγηση καρζολιμίμπης οδήγησε στην αναστολή των υπομονάδων LMP2 και MECL1 του ανοσοπρωτεασώματος, που κυμάνθηκαν από 26% έως 32% και 41% έως 49%, αντίστοιχα, στα 20 mg/m². Η αναστολή της πρωτεάσης διατηρήθηκε για ≥ 48 ώρες μετά την πρώτη δόση καρζολιμίμπης για κάθε εβδομάδα χορήγησης. Έχει παρατηρηθεί αντοχή στην καρζολιμίμπη και, αν και ο μηχανισμός δεν έχει επιβεβαιωθεί, πιστεύεται ότι η αυξημένη έκφραση της P-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να συμβάλλει. Επιπλέον, μελέτες υποδηλώνουν ότι η καρζολιμίμπη είναι πιο δραστική από τη βορτεζομίμπη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η καρζολιμίμπη αποτελείται από τέσσερα τροποποιημένα πεπτίδια και δρα ως αναστολέας της πρωτεάσης. Η καρζολιμίμπη δεσμεύεται μη αναστρέψιμα και εκλεκτικά στους ενεργούς χώρους της 20S πρωτεάσης που περιέχουν θρεονίνη στο N-άκρο, το πρωτεολυτικό κεντρικό σωματίδιο εντός της 26S πρωτεάσης. Αυτός ο 20S πυρήνας έχει 3 καταλυτικούς ενεργούς χώρους: τους χυμοθρυψινικό, θρυψινικό και κασπασικό χώρους. Η αναστολή του χυμοθρυψινικού χώρου από την καρζολιμίμπη (υπομονάδες β5 και β5i) είναι ο πιο αποτελεσματικός στόχος στη μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, οδηγώντας τελικά σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου και απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Σε υψηλότερες δόσεις, η καρζολιμίμπη θα αναστείλει τους θρυψινικό και κασπασικό χώρους.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Cmax, εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 27 mg/m² = 4232 ng/mL
AUC, εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 27 mg/m² = 379 ng•hr/mL
Η καρζολιμίμπη δεν συσσωρεύεται στο σύστημα.
Σε δόσεις μεταξύ 20 και 36 mg/m², παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης ανάλογη της δόσης.
Vd, σταθερή κατάσταση, 20 mg/m² = 28 L
Συστηματικός κάθαρση = 151 - 263 L/ώρα.
Δεδομένου ότι αυτή η τιμή υπερβαίνει την ηπατική ροή αίματος, υποδηλώνει ότι η καρζολιμίμπη αποβάλλεται εξωηπατικά.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Συνεχόμενη Πρωτεϊνική Δέσμευση

Στο εύρος συγκέντρωσης 0,4 - 4 μm, η καρζολιμίμπη ήταν 97% δεσμευμένη με πρωτεΐνες.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η καρζολιμίμπη μεταβολίστηκε γρήγορα και εκτενώς από το ήπαρ. Οι κύριοι μεταβολίτες ήταν τα πεπτιδικά θραύσματα και η διόλη της καρζολιμίμπης, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι κύριες μεταβολικές οδοί είναι η πεπτιδική διάσπαση και η υδρόλυση του εποξειδίου. Το σύστημα ενζύμων κυτοχρωμικής P450 εμπλέκεται ελάχιστα στο μεταβολισμό της καρζολιμίμπης. Όλοι οι μεταβολίτες είναι ανενεργοί.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων ≥ 15 mg/m², η καρζολιμίμπη απομακρύνθηκε γρήγορα από την συστηματική κυκλοφορία με χρόνο ημιζωής ≤ 1 ώρα την Ημέρα 1 του Κύκλου 1.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Φαρμακολογική Κατάταξη

72X6E3J5AR
CARFILZOMIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Πρωτεάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεάσης

Η καρζολιμίμπη είναι Αναστολέας Πρωτεάσης. Ο μηχανισμός δράσης της καρζολιμίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεάσης.

CARFILZOMIB

Αναστολείς Πρωτεάσης [MoA]; Αναστολέας Πρωτεάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

≤ 1 ώρα

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

97%

PubChem

Απέκκριση

Ήπαρ

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

11556711

Μοριακός τύπος

C40H57N5O7

Μοριακό βάρος

719.9

IUPAC

(2S)-4-methyl-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]-4-phenylbutanoyl]amino]pentanamide

InChIKey

BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N