ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C10AX14 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ALIROCUMAB

Αλιροκουμάμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

PRALUENT

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-PRALUENT

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση75 mg ή 150 mg

Μέγ. δόση150 mg

Η δόση μπορεί να ξεκινήσει με 75 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 150 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 300 mg κάθε 4 εβδομάδες. Η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες εάν απαιτείται πρόσθετη μείωση της LDL-C.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς βάσει σωματικού βάρους

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-PRALUENT

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-PRALUENT

Προειδοποιήσεις

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Σοβαρές

Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων, θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με το alirocumab και πρέπει να ξεκινά κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία (βλ. Αντενδείξεις).
Νεφρική δυσλειτουργία
Προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ορίζεται ως eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)

Το alirocumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Το alirocumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

swap_horiz

SPC-PRALUENT

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Στατίνες
παρακολούθηση

Μείωση της συστηματικής έκθεσης στο alirocumab (περίπου 40% χαμηλότερη έκθεση).

ΣύστασηΗ μείωση της LDL-C διατηρείται, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του alirocumab.
Εζετιμίμπη
παρακολούθηση

Μείωση της συστηματικής έκθεσης στο alirocumab (περίπου 15% χαμηλότερη έκθεση).

ΣύστασηΗ μείωση της LDL-C διατηρείται, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του alirocumab.
Φαινοφιμπράτη
παρακολούθηση

Μείωση της συστηματικής έκθεσης στο alirocumab (περίπου 35% χαμηλότερη έκθεση).

ΣύστασηΗ μείωση της LDL-C διατηρείται, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του alirocumab.

sick

SPC-PRALUENT

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Αγγειοοίδημα

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αγγειίτιδα από υπερευαισθησία (Μη γνωστές)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Σημεία και συμπτώματα ανώτερης αναπνευστικής οδού (Συχνές)

Δέρμα

Κνησμός
Κνίδωση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Δισκοειδές έκζεμα (Μη γνωστές)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης (Συχνές)
Ασθένεια παρόμοια με της γρίπης (Σπάνιες)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ερύθημα/ερυθρότητα, κνησμός, οίδημα, άλγος/ ευαισθησία)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Πταρμός

Αναπνευστικό

Συχνές
Ρινόρροια

Αναπνευστικό

Συχνές
Στοματοφαρυγγικό άλγος

Αναπνευστικό

Συχνές
Σύνδρομο γριπώδους συνδρομής

Γενικές

Σπάνιες
Αγγειίτιδα υπερευαισθησίας

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Μη γνωστές
Δισκοειδές έκζεμα

Δέρμα

Μη γνωστές
Κνίδωση

Δέρμα

Μη γνωστές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-PRALUENT

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν συνιστάται εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία.

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του Praluent σε έγκυες γυναίκες. Το alirocumab είναι ένα ανασυνδυασμένο αντίσωμα IgG1 και, ως εκ τούτου, είναι αναμενόμενο ότι διαπερνά το φραγμό του πλακούντα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεση ή έμμεση επιβλαβή επίδραση όσον αφορά τη διατήρηση της κύησης ή την ανάπτυξη του κυήματος-εμβρύου∙ μητρική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε επίμυες, αλλά όχι σε πιθήκους, σε δόσεις που υπερέβαιναν την ανθρώπινη δόση, ενώ στους απογόνους των πιθήκων παρατηρήθηκε ασθενέστερη δευτερογενής ανοσολογική ανταπόκριση κατά την πρόκληση με αντιγόνα.
Θηλασμός
Δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδίως κατά την περίοδο του πρωτογάλακτος. Πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί το Praluent.

Δεν είναι γνωστό εάν το alirocumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G (IgG) απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, κυρίως στο πρωτόγαλα. Για την υπόλοιπη διάρκεια του θηλασμού, η έκθεση αναμένεται χαμηλή. Οι επιδράσεις του alirocumab στα θηλάζοντα βρέφη δεν είναι γνωστές.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο. Σε μελέτες σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμμεσους δείκτες γονιμότητας.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ανεπιθύμητες επιδράσεις στην γονιμότητα του ανθρώπου. Σε μελέτες σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμμεσους δείκτες γονιμότητας.

neurology

SPC-PRALUENT

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων. Κωδικός ATC: C10AX14. ### Μηχανισμός δράσης Το alirocumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει με υψηλή…

monitor_heart

SPC-PRALUENT

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων. Κωδικός ATC: C10AX14. ### Μηχανισμός δράσης Το alirocumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει με υψηλή…

biotech

SPC-PRALUENT

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Ύστερα από υποδόρια χορήγηση 50 mg έως 300 mg alirocumab, οι διάμεσοι χρόνοι έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (tmax) ήταν 3-7 ημέρες. Η φαρμακοκινητική του alirocumab ύστερα από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 75 mg στην…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-PRALUENT

expand_more

Πριν από την έναρξη του alirocumab, θα πρέπει να αποκλείονται οποιαδήποτε δευτεροπαθή αίτια της υπερλιπιδαιμίας ή της μεικτής δυσλιπιδαιμίας (π.χ., νεφρωσικό σύνδρομο, υποθυρεοειδισμός).

Η συνήθης δόση έναρξης του alirocumab είναι 75 mg χορηγούμενα υποδορίως μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Σε ασθενείς στους οποίους απαιτείται μεγαλύτερη μείωση της LDL-C (>60%), η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει με χορήγηση 150 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, ή 300 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (μηνιαίως), υποδορίως.

Η δόση του alirocumab μπορεί να εξατομικευτεί με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, όπως η αρχική τιμή της LDL-C, ο στόχος της θεραπείας και η ανταπόκριση. Τα επίπεδα των λιπιδίων μπορούν να αξιολογηθούν 4 έως 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη ή την τιτλοποίηση της θεραπείας, και να προσαρμοστεί αναλόγως η δοσολογία (αύξηση ή μείωση της δόσης).

Εάν απαιτηθεί πρόσθετη μείωση των επιπέδων της LDL-C σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με 75 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες ή με 300 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (μηνιαίως), η δοσολογία μπορεί να προσαρμοστεί στη μέγιστη δόση των 150 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες.

Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής θα πρέπει να χορηγήσει την ένεση το ταχύτερο δυνατόν και κατόπιν να συνεχίσει τη θεραπεία σύμφωνα με το αρχικό πρόγραμμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Σωματικό βάρος: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με βάση το σωματικό βάρος.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Praluent σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Υποδόρια χρήση.

Το alirocumab χορηγείται ως υποδόρια ένεση στο μηρό, στην κοιλιακή χώρα ή στο άνω μέρος του βραχίονα.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ή προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία χρήση μόνο.

Για τη δόση των 300 mg, θα πρέπει να χορηγούνται δύο ενέσεις των 150 mg διαδοχικά σε δύο διαφορετικά σημεία ένεσης.

Συνιστάται η κυκλική εναλλαγή του σημείου εφαρμογής της ένεσης για κάθε ένεση.

Το alirocumab δεν θα πρέπει να ενίεται σε σημεία στα οποία υπάρχει ενεργή δερματική νόσος ή κάκωση όπως ηλιακά εγκαύματα, δερματικά εξανθήματα, φλεγμονή ή δερματικές λοιμώξεις.

Το alirocumab δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα ενέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα στο ίδιο σημείο ένεσης.

Το alirocumab μπορεί να χορηγηθεί είτε από τον ίδιο τον ασθενή, είτε από ένα φροντιστή, μετά από την παροχή οδηγιών από έναν επαγγελματία υγείας σχετικά με τη σωστή τεχνική χορήγησης υποδορίων ενέσεων.

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Το διάλυμα θα πρέπει να αφήνεται να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χρήση (βλ. παράγραφο 6.6).

block

Αντενδείξεις

SPC-PRALUENT

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-PRALUENT

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αλλεργικές αντιδράσεις

Στις κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί γενικές αλλεργικές αντιδράσεις, περιλαμβανομένου του κνησμού, όπως επίσης σπάνιες και, ορισμένες φορές, σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις όπως υπερευαισθησία, δισκοειδές έκζεμα, κνίδωση και αγγειίτιδα από υπερευαισθησία. Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων, θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με το alirocumab και πρέπει να ξεκινά κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία (βλ. Αντενδείξεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Στις κλινικές μελέτες υπήρχε περιορισμένη συμμετοχή ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ορίζεται ως eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το alirocumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) δεν έχουν μελετηθεί (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το alirocumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-PRALUENT

expand_more

Επιδράσεις του alirocumab σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Δεδομένου ότι το alirocumab είναι ένα βιολογικό φαρμακευτικό προϊόν, δεν αναμένονται φαρμακοκινητικές επιδράσεις του alirocumab σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή επιδράσεις στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο alirocumab

Είναι γνωστό ότι οι στατίνες καθώς και άλλες θεραπείες τροποποίησης των λιπιδίων αυξάνουν την παραγωγή της PCSK9, της πρωτεΐνης-στόχου του alirocumab. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της διαμεσολαβούμενης από το στόχο κάθαρσης και μείωση της συστηματικής έκθεσης στο alirocumab. Σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με alirocumab, η έκθεση στο alirocumab είναι περίπου 40%, 15% και 35% χαμηλότερη όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με στατίνες, εζετιμίμπη και φαινοφιμπράτη, αντίστοιχα. Ωστόσο, όταν το alirocumab χορηγείται κάθε δύο εβδομάδες, η μείωση της LDL-C διατηρείται κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-PRALUENT

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, στις συνιστώμενες δόσεις, είναι τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης (6,1%), σημεία και συμπτώματα της ανώτερης αναπνευστικής οδού (2,0%) και κνησμός (1,1%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν το alirocumab ήταν οι τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης.

Το προφίλ ασφάλειας στη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES ήταν σε συμφωνία με το συνολικό προφίλ ασφάλειας που περιγράφεται στις ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο προφίλ ασφαλείας μεταξύ των δύο δόσεων (75 mg και 150 mg) που χρησιμοποιήθηκαν στο πρόγραμμα φάσης 3.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με alirocumab σε συγκεντρωτικές ελεγχόμενες μελέτες και/ή σε χρήση μετεγκριτικά.

Οι συχνότητες για όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες έχουν υπολογιστεί με βάση την εμφάνισή τους συγκεντρωτικά στις κλινικές μελέτες φάσης 3. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν μετεγκριτικά δεν μπορεί να καθοριστεί καθώς προήλθαν από αυθόρμητες αναφορές. Συνεπώς η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών κατηγοριοποιείται ως «Μη γνωστές».

Πίνακας 1 - Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνές	Σπάνιες	Μη γνωστές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Υπερευαισθησία, αγγειίτιδα από υπερευαισθησία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Σημεία και συμπτώματα ανώτερης αναπνευστικής οδού*
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Κνησμός		Κνίδωση, δισκοειδές έκζεμα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Αντιδράσεις της θέσης ένεσης**	Ασθένεια παρόμοια με της γρίπης	Αγγειοοίδημα

Περιλαμβάνονται κυρίως στοματοφαρυγγικό άλγος, ρινόρροια, πταρμός ** Περιλαμβάνονται ερύθημα/ερυθρότητα, κνησμός, οίδημα, άλγος/ ευαισθησία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης, που συμπεριλαμβάνουν ερύθημα/ερυθρότητα, κνησμός, οίδημα και άλγος/ ευαισθησία, αναφέρθηκαν στο 6,1% των ασθενών που ελάμβαναν alirocumab έναντι 4,1% των ασθενών της ομάδας ελέγχου (που ελάμβαναν ενέσεις εικονικού φαρμάκου). Οι περισσότερες αντιδράσεις της θέσης ένεσης ήταν παροδικές και ήπιας έντασης. Τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας εξαιτίας τοπικών αντιδράσεων της θέσης ένεσης ήταν συγκρίσιμα ανάμεσα στις δύο ομάδες (0,2% στην ομάδα του alirocumab έναντι 0,3% στην ομάδα ελέγχου). Στη μελέτη των καρδιαγγειακών εκβάσεων (ODYSSEY OUTCOMES), οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης εμφανίστηκαν συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με alirocumab σε σχέση με ασθενείς που λάμβαναν placebo (3,8% στην ομάδα του alirocumab έναντι 2,1% στην ομάδα του placebo).

Γενικές αλλεργικές αντιδράσεις

Γενικές αλλεργικές αντιδράσεις αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα του alirocumab (8,1% των ασθενών) από ό,τι στην ομάδα ελέγχου (7,0% των ασθενών), κυρίως λόγω της διαφοράς στην επίπτωση του κνησμού. Τα παρατηρούμενα περιστατικά κνησμού ήταν τυπικά, ήπια και παροδικά. Επιπλέον, σπάνιες και, ορισμένες φορές, σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, όπως υπερευαισθησία, δισκοειδές έκζεμα, κνίδωση και αγγειίτιδα από υπερευαισθησία, έχουν αναφερθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στη μελέτη των καρδιαγγειακών εκβάσεων (ODYSSEY OUTCOMES), οι γενικές αλλεργικές αντιδράσεις ήταν παρόμοιες σε ασθενείς που λάμβαναν alirocumab και σε εκείνους που λάμβαναν placebo (7,9% στην ομάδα του alirocumab και 7,8% στην ομάδα του placebo). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά ως προς την εμφάνιση κνησμού.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Παρά το ότι δεν παρατηρήθηκαν ζητήματα που αφορούν την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Σε φάσης 3 ελεγχόμενες μελέτες πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και μεικτής δυσλιπιδαιμίας, 1.158 ασθενείς (34,7%) που έλαβαν alirocumab ήταν ηλικίας ≥65 ετών και 241 ασθενείς (7,2%) που έλαβαν alirocumab ήταν ηλικίας ≥75 ετών. Στην ελεγχόμενη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων, 2.505 ασθενείς (26,5%) που λάμβαναν θεραπεία με alirocumab ήταν ηλικίας ≥65 ετών και 493 ασθενείς (5,2%) που λάμβαναν θεραπεία με alirocumab ήταν ηλικίας ≥75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα με την αύξηση της ηλικίας.

Μελέτη δοσολογίας για τη χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες

Το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς υπό θεραπεία με ένα δοσολογικό σχήμα 300 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (μηνιαίως) ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που περιγράφηκε στο πρόγραμμα κλινικών μελετών με χρήση δοσολογικού σχήματος 2 εβδομάδων, εκτός από ένα υψηλότερο ποσοστό τοπικών αντιδράσεων στη θέση της ένεσης. Τοπικές αντιδράσεις στη θέση της ένεσης αναφέρθηκαν γενικότερα με συχνότητα 16,6% στην ομάδα θεραπείας με 300 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες και 7,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με alirocumab 300 mg κάθε 4 εβδομάδες λάμβαναν εναλλάξ ενέσεις με εικονικό φάρμακο έτσι ώστε να διατηρηθεί το τυφλό της μελέτης ως προς τη συχνότητα των ενέσεων. Εκτός από τις τοπικές αντιδράσεις στη θέση της ένεσης που εμφανίστηκαν μετά από αυτές τις ενέσεις με εικονικό φάρμακο, η συχνότητα των τοπικών αντιδράσεων στη θέση της ένεσης ήταν 11,8%. Η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω τοπικών αντιδράσεων στη θέση της ένεσης ήταν 0,7% στην ομάδα θεραπείας με 300 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες και 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Τιμές LDL-C <25 mg/dL (<0,65mmol/L)

Σε όλες τις κλινικές μελέτες οι προϋπάρχουσες υπολιπιδαιμικές θεραπείες δεν μπορούσαν να προσαρμοστούν από τον σχεδιασμό των μελετών. Το ποσοστό των ασθενών με τιμές LDLC<25 mg/dL (<0,65 mmol/L) εξαρτώταν από την LDL-C της αρχικής επίσκεψης και από τη δόση του alirocumab.

Σε ένα σύνολο ελεγχόμενων μελετών που χρησιμοποιούσαν ως δόση έναρξης τα 75mg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) και στις οποίες η δόση αυξανόταν στα 150 mg Q2W εάν οι τιμές LDL-C των ασθενών δεν ήταν <70 mg/dL ή <100 mg/dL (1,81 mmol/L ή 2,59 mmol/L), το 29,3% των ασθενών με τιμές LDL-C στην αρχική επίσκεψη <100 mg/dL και το 5% των ασθενών με τιμές της LDL-C στην αρχική επίσκεψη ≥100 mg/dL που λάμβαναν θεραπεία με alirocumab, είχαν δύο συνεχόμενες τιμές LDL-C <25 mg/dL (<0,65 mmol/L). Στη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES, στην οποία η δόση έναρξης του alirocumab ήταν 75 mg Q2W και η δόση αυξανόταν στα 150 mg Q2W εάν η τιμή LDL-C του ασθενούς δεν ήταν <50 mg/dL (1,29mmol/L), 54,8% των ασθενών με τιμή LDL-C στην αρχική επίσκεψη <100 mg/dL και 24,2% των ασθενών με τιμή LDL-C στην αρχική επίσκεψη ≥100 mg/dL που λάμβαναν θεραπεία με alirocumab είχαν δύο συνεχόμενες τιμές LDL-C<25 mg/dL (<0,65 mmol/L).

Παρόλο που δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς ανεπιθύμητες επιδράσεις πολύ χαμηλής LDL-C σε μελέτες με alirocumab, οι μακροχρόνιες δράσεις των πολύ χαμηλών επιπέδων της LDL-C δεν είναι γνωστές. Σε δημοσιευμένες γενετικές μελέτες καθώς επίσης και σε κλινικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης με υπολιπιδαιμικές θεραπείες, ένας αυξημένος κίνδυνος νέας εμφάνισης διαβήτη σχετίστηκε με τα χαμηλότερα επίπεδα της LDL-C.

Ανοσογονικότητα/ Αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA)

Στη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES το 5,5% των ασθενών που έλαβαν alirocumab 75mg ή/και 150 mg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) είχαν αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) που εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας, σε σύγκριση με το 1,6% των ασθενών που έλαβαν placebo, οι περισσότερες από αυτές ήταν παροδικές αποκρίσεις. Εμμένουσες αποκρίσεις ADA παρατηρήθηκαν σε 0,7% των ασθενών που έλαβαν alirocumab και σε 0,4% των ασθενών που έλαβαν placebo. Αποκρίσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων (Nab) παρατηρήθηκαν στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με alirocumab και σε <0,1% των ασθενών σε placebo.

Αποκρίσεις των αντισωμάτων κατά του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων των εξουδετερωτικών αντισωμάτων, είχαν χαμηλό τίτλο και δεν είχαν ουσιώδη κλινική επίδραση στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του alirocumab, εκτός από ένα μεγαλύτερο ποσοστό των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης σε ασθενείς με ADA κατά τη θεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που ήταν ADA αρνητικοί (7,5% έναντι 3,6%). Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις της συνεχόμενης θεραπείας με alirocumab υπό την παρουσία ADA δεν είναι γνωστές.

Σε ένα σύνολο 10 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών και ενεργά-ελεγχόμενων μελετών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με alirocumab 75 mg και/ή 150 mg Q2W καθώς επίσης και σε μία ξεχωριστή κλινική μελέτη ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με alirocumab 75 mg Q2W ή 300 mg κάθε 4 εβδομάδες (συμπεριλαμβανομένων κάποιων ασθενών με ρύθμιση δόσης στα 150 mg Q2W), η εμφάνιση ADA και NΑb ήταν παρόμοια των αποτελεσμάτων της μελέτης ODYSSEY OUTCOMES που περιγράφηκε παραπάνω.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-PRALUENT

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του Praluent σε έγκυες γυναίκες. Το alirocumab είναι ένα ανασυνδυασμένο αντίσωμα IgG1 και, ως εκ τούτου, είναι αναμενόμενο ότι διαπερνά το φραγμό του πλακούντα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεση ή έμμεση επιβλαβή επίδραση όσον αφορά τη διατήρηση της κύησης ή την ανάπτυξη του κυήματος-εμβρύου∙ μητρική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε επίμυες, αλλά όχι σε πιθήκους, σε δόσεις που υπερέβαιναν την ανθρώπινη δόση, ενώ στους απογόνους των πιθήκων παρατηρήθηκε ασθενέστερη δευτερογενής ανοσολογική ανταπόκριση κατά την πρόκληση με αντιγόνα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η χρήση του Praluent δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με alirocumab.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το alirocumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G (IgG) απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, κυρίως στο πρωτόγαλα∙ η χρήση του Praluent δεν συνιστάται στις θηλάζουσες γυναίκες κατά τη περίοδο αυτή. Για την υπόλοιπη διάρκεια του θηλασμού, η έκθεση αναμένεται χαμηλή. Εφόσον οι επιδράσεις του alirocumab στα θηλάζοντα βρέφη δεν είναι γνωστές, πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί το Praluent κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Γονιμότητα

Σε μελέτες σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμμεσους δείκτες γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ανεπιθύμητες επιδράσεις στην γονιμότητα του ανθρώπου.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-PRALUENT

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων. Κωδικός ATC: C10AX14.

Μηχανισμός δράσης

Το alirocumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει με υψηλή συγγένεια και εξειδίκευση στην PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9). Αναστέλλοντας τη σύνδεση της PCSK9 με τον LDLR, το alirocumab αυξάνει τον αριθμό των υποδοχέων LDLR που είναι διαθέσιμοι για κάθαρση της LDL, μειώνοντας, κατά συνέπεια, τα επίπεδα της LDL-C. Ο LDLR δεσμεύει, επίσης, τα πλούσια σε τριγλυκερίδια υπολείμματα της λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και τη λιποπρωτεΐνη ενδιάμεσης πυκνότητας (IDL). Κατά συνέπεια, η θεραπεία με alirocumab μπορεί να επάγει μείωση αυτών των υπολειμματικών λιποπρωτεϊνών όπως διαπιστώνεται από τις μειώσεις της απολιποπρωτεΐνης B (Apo B), της μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλη (non-HDL-C) και των τριγλυκεριδίων (TG). Το alirocumab, επίσης, οδηγεί σε μειώσεις της λιποπρωτεΐνης (a) [Lp(a)], μία μορφή LDL που είναι συνδεδεμένη με την απολιποπρωτεΐνη (a). Ωστόσο, καθώς έχει αποδειχθεί ότι ο LDLR παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια για την Lp(a), ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου το alirocumab μειώνει την Lp(a) δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Σε μελέτες γενετικής στον άνθρωπο, έχουν εντοπιστεί παραλλαγές της PCSK9 με μεταλλάξεις είτε απώλειας, είτε αύξησης της λειτουργικότητας. Τα άτομα που φέρουν μετάλλαξη απώλειας της λειτουργικότητας της PCSK9 μόνο σε ένα αλληλόμορφο έχουν χαμηλότερα επίπεδα LDL-C, τα οποία σχετίζονται με σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση στεφανιαίας νόσου. Έχουν αναφερθεί περιστατικά ορισμένων ατόμων που φέρουν μεταλλάξεις απώλειας της λειτουργικότητας της PCSK9 σε δύο αλληλόμορφα και έχουν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα LDL-C, με επίπεδα HDL-C και TG εντός του φυσιολογικού εύρους. Αντιστρόφως, έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις αύξησης της λειτουργικότητας στο γονίδιο της PCSK9 σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα LDL-C και κλινική διάγνωση οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 14 εβδομάδων μελέτη, 13 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH) εξαιτίας μεταλλάξεων αύξησης της λειτουργικότητας στο γονίδιο PCSK9, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε alirocumab 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο. Η μέση LDL-C στην έναρξη της μελέτης ήταν 151,5 mg/dL (3,90 mmol/L). Την εβδομάδα 2, η μέση μείωση της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν 62,5% στους ασθενείς που έλαβαν alirocumab, σε σύγκριση με 8,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 8, η μέση μείωση της LDL-C από την έναρξη της μελέτης, με όλους τους ασθενείς υπό θεραπεία με alirocumab, ήταν 72,4%.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε in vitro δοκιμασίες, το alirocumab δεν ενεργοποίησε διαμεσολαβούμενες από την περιοχή Fc τελεστικές λειτουργίες (εξαρτώμενη από αντισώματα, κυτταρικά επαγόμενη κυτταροτοξικότητα και εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα) είτε παρουσία, είτε απουσία της PCSK9, ενώ δεν παρατηρήθηκαν διαλυτά ανοσολογικά συμπλέγματα με ικανότητα σύνδεσης σε πρωτεΐνες του συμπληρώματος για το alirocumab όταν είναι συνδεδεμένο με την PCSK9.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και τη μεικτή δυσλιπιδαιμία

Σύνοψη του προγράμματος κλινικών δοκιμών φάσης 3- δοσολογικό σχήμα 75 mg ή/και 150 mg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W)

Η αποτελεσματικότητα του alirocumab διερευνήθηκε σε δέκα δοκιμές φάσης 3 (πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και πέντε ελεγχόμενες με εζετιμίμπη), στις οποίες συμμετείχαν 5.296 τυχαιοποιημένοι ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) ή μεικτή δυσλιπιδαιμία, από τους οποίους οι 83.188 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με alirocumab. Στις μελέτες φάσης 3, το 31% των ασθενών είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και το 64% των ασθενών είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Τρεις από τις δέκα μελέτες διεξήχθησαν αποκλειστικά σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH). Η πλειοψηφία των ασθενών στο πρόγραμμα φάσης 3 ελάμβαναν βασική θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων, η οποία περιελάμβανε μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλες θεραπείες τροποποίησης των λιπιδίων και διέτρεχαν υψηλό ή πολύ υψηλό καρδιαγγειακό (ΚΑ) κίνδυνο. Δύο μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν παράλληλα κάποια στατίνη, περιλαμβανομένης και μίας μελέτης σε ασθενείς με τεκμηριωμένη δυσανεξία στις στατίνες.

Δύο μελέτες (LONG TERM και HIGH FH), στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 2.416 ασθενείς, πραγματοποιήθηκαν μόνο με τη δόση των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες. Οκτώ μελέτες πραγματοποιήθηκαν με τη δόση των 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, με αύξηση της δόσης στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες βάσει κριτηρίων την εβδομάδα 12 σε ασθενείς που δεν πέτυχαν τον προκαθορισμένο στόχο της LDL-C με βάση το επίπεδο του ΚΑ κινδύνου την εβδομάδα 8.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα σε όλες τις μελέτες φάσης 3 ήταν η μέση ποσοστιαία μείωση, από την έναρξη της μελέτης, της LDL-C την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την εζετιμίμπη. Σε όλες τις μελέτες επετεύχθη το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Γενικά, η χορήγηση του alirocumab οδήγησε, επίσης, σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη ποσοστιαία μείωση της ολικής χοληστερόλης (Ολική-C), της μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (non-HDL-C), της απολιποπρωτεΐνης B (Apo B) και της λιποπρωτεΐνης (a) [Lp(a)] σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο/ την εζετιμίμπη, ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς ελάμβαναν παράλληλα κάποια στατίνη. Επίσης, το alirocumab μείωσε τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλη (HDL-C) και την απολιποπρωτεΐνη A-1 (Apo A-1) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μείωση της LDL-C παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), τη φυλή, τα αρχικά επίπεδα της LDL-C, καθώς και σε ασθενείς με ή χωρίς heFH, σε ασθενείς με μεικτή δυσλιπιδαιμία και ασθενείς με διαβήτη. Παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε παρόμοια αποτελεσματικότητα σε ασθενείς άνω των 75 ετών, τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Η μείωση της LDL-C ήταν σταθερή ανεξάρτητα από τις συγχορηγούμενες στατίνες και τις δόσεις τους. Σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C ˂70 mg/dL (<1,81 mmol/L) στην ομάδα του alirocumab σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ή της εζετιμίμπης, την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 24. Στις μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε το σχήμα που περιελάμβανε αύξηση της δόσης βάσει κριτηρίων, η πλειοψηφία των ασθενών πέτυχαν τον προκαθορισμένο στόχο για την LDL-C (με βάση το επίπεδο του ΚΑ κινδύνου) με τη δόση των 75 mg χορηγούμενων κάθε 2 εβδομάδες και η πλειοψηφία των ασθενών παρέμεινε στη θεραπεία με τη δόση των 75 mg κάθε 2 εβδομάδες. Η υπολιπιδαιμική δράση του alirocumab παρατηρήθηκε μέσα σε 15 ημέρες μετά από την πρώτη δόση, φθάνοντας στο μέγιστο κατά προσέγγιση στις 4 εβδομάδες. Κατά τη μακροχρόνια θεραπεία, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των μελετών (έως 2 χρόνια). Μετά τη διακοπή του alirocumab, δεν παρατηρήθηκε φαινόμενο υποτροπής (rebound) της LDL-C, ενώ οι τιμές της LDL-C επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα.

Σε προκαθορισμένες αναλύσεις πριν την πιθανή αύξηση της δόσης την εβδομάδα 12 στις 8 μελέτες στις οποίες οι ασθενείς ξεκίνησαν με δοσολογικό σχήμα 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, επιτεύχθηκαν μέσες μειώσεις της LDL-C οι οποίες κυμάνθηκαν από 44,5% μέχρι 49,2%. Σε 2 μελέτες στις οποίες οι ασθενείς ξεκίνησαν και διατηρήθηκαν στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, η μέση μείωση της LDL-C που επιτεύχθηκε την εβδομάδα 12 ήταν 62,6%. Σε αναλύσεις συγκεντρωτικών δεδομένων, μελετών φάσης 3 στις οποίες επιτρεπόταν αύξηση της δόσης, στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους έγινε αύξηση της δόσης, μία αύξηση από τα 75 mg κάθε 2 εβδομάδες στα 150 mg alirocumab κάθε 2 εβδομάδες την εβδομάδα 12 επέφερε πρόσθετη μέση μείωση της LDL-C κατά 14% στους ασθενείς που ελάμβαναν βασική θεραπεία με στατίνη. Στους ασθενείς που δεν ελάμβαναν βασική θεραπεία με στατίνη, η αύξηση της δόσης του alirocumab επέφερε πρόσθετη μέση μείωση της LDL-C κατά 3%, ενώ η μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε κατά προσέγγιση στο 25% των ασθενών που πέτυχαν πρόσθετη μείωση της LDL-C τουλάχιστον κατά 10% μετά από την αύξηση της δόσης. Οι ασθενείς στους οποίους έγινε αύξηση της δόσης σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες είχαν υψηλότερη μέση αρχική τιμή LDL-C.

Αξιολόγηση καρδιαγγειακών (ΚΑ) συμβαμάτων

Σε προκαθορισμένες αναλύσεις συγκεντρωτικών δεδομένων μελετών φάσης 3, ΚΑ συμβάματα κατά τη θεραπεία (treatment-emergent events) που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση, συνίσταντο σε θάνατο από στεφανιαία νόσο (CHD), έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ασταθή στηθάγχη που χρήζει νοσηλείας, νοσηλεία λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και επαναγγείωση, αναφέρθηκαν σε 110 (3,5%) ασθενείς στην ομάδα του alirocumab και 53 (3,0%) ασθενείς στην ομάδα ελέγχου (εικονικό ή δραστικό φάρμακο ελέγχου) με HR=1,08 (95% CI, 0,78 έως 1,50). Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (“MACE plus”: δηλαδή στεφανιαία νόσος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό και ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία) που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση αναφέρθηκαν σε 52 από τους 3.182 (1,6%) ασθενείς στην ομάδα του alirocumab και σε 33 από τους 1.792 (1,8%) ασθενείς στην ομάδα ελέγχου (εικονικό ή δραστικό φάρμακο ελέγχου), HR=0,81 (95% CI, 0,52 έως 1,25).

Σε προκαθορισμένες τελικές αναλύσεις της μελέτης LONG TERM, ΚΑ συμβάματα κατά τη θεραπεία που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση παρουσιάστηκαν σε 72 από τους 1.550 (4,6%) ασθενείς στην ομάδα του alirocumab και σε 40 από τους 788 (5,1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου∙ MACE-plus που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση αναφέρθηκαν σε 27 από τους 1.550 (1,7%) ασθενείς στην ομάδα του alirocumab και σε 26 από τους 788 (3,3%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου υπολογίστηκε post-hoc: για όλα τα ΚΑ συμβάματα, HR=0,91 (95% CI, 0,62 έως 1,34)∙ και για τα MACE-plus, HR=0,52 (95% CI, 0,31 έως 0,90).

Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας

Η θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας στις μελέτες φάσης 3 ήταν 0,6% (20 από 3.182 ασθενείς) στην ομάδα του alirocumab και 0,9% (17 από 1.792 ασθενείς) στην ομάδα ελέγχου. Η κύρια αιτία θανάτου στην πλειοψηφία αυτών των ασθενών ήταν τα ΚΑ συμβάματα.

Θεραπεία συνδυασμού με στατίνη

Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, φάσης 3 μελέτες (επιπροσθέτως της βασικής θεραπείας με στατίνη) σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μεικτή δυσλιπιδαιμία

Μελέτη LONG TERM

Αυτή η πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 18 μηνών μελέτη περιελάμβανε 2.310 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία που διέτρεχαν υψηλό ή πολύ υψηλό ΚΑ κίνδυνο και ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε alirocumab στη δόση των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Στη μελέτη LONG TERM το 17,7% ήταν ασθενείς με heFH, το 34,6% ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και το 68,6% ασθενείς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ως προς την ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -61,9% (95% CI: -64,3%, -59,4%, p: ˂0,0001). Την εβδομάδα 12, το 82,1% των ασθενών στην ομάδα του alirocumab πέτυχαν επίπεδα LDL-C ˂70 mg/dL (<1,81mmol/L) σε σύγκριση με το 7,2% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια /τις λιποπρωτεΐνες.

Μελέτη COMBO I

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη συμπεριέλαβε 311 ασθενείς πολύ υψηλού ΚΑ κινδύνου, οι οποίοι δεν είχαν επιτύχει τον προκαθορισμένο στόχο για την LDL-C λαμβάνοντας στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε alirocumab 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης του alirocumab σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥70 mg/dL (≥1,81mmol/L). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου, ως προς την ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -45,9% (95% CI: -52,5%, -39,3%, p: ˂0,0001). Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 76,0% των ασθενών στην ομάδα του alirocumab πέτυχαν επίπεδα LDL-C ˂70 mg/dL (<1,81mmol/L) σε σύγκριση με το 11,3% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η δόση αυξήθηκε στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, σε 32 (16,8%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία πέρα από τις 12 εβδομάδες. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 22,8% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες, εκτός των TG και της Apo A-1.

Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, φάσης 3 μελέτες (επιπροσθέτως της βασικής θεραπείας με στατίνη) σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH)

Μελέτες FH I και FH II

Δύο πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές, διάρκειας 18 μηνών μελέτες περιελάμβαναν 732 ασθενείς με heFH που ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε alirocumab 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης του alirocumab σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥70 mg/dL (≥1,81mmol/L). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από το εικονικό φάρμακο στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%, p: ˂ 0,0001). Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 50,2% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C ˂70 mg/dL (<1,81 mmol/L) σε σύγκριση με 0,6% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 15,7% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες.

Μελέτη HIGH FH

Μία τρίτη πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 18 μηνών μελέτη περιελάμβανε 106 ασθενείς με heFH που ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλες θεραπείες τροποποίησης των λιπιδίων και αρχική LDL-C ≥160 mg/dL (≥4,14 mmol/L). Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε alirocumab στη δόση των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από το εικονικό φάρμακο στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%, p: ˂0,0001). Οι μέσες μεταβολές για όλα τα άλλα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες ήταν παρόμοιες με εκείνες των μελετών FH I και FH II, αν και δεν επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για τα TG, την HDL-C και την Apo A-1.

Ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, φάσης 3 μελέτη (επιπροσθέτως της βασικής θεραπείας με στατίνη) σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μεικτή δυσλιπιδαιμία

Μελέτη COMBO II

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, διάρκειας 2 ετών μελέτη περιελάμβανε 707 ασθενείς πολύ υψηλού ΚΑ κινδύνου, οι οποίοι δεν είχαν επιτύχει τον προκαθορισμένο στόχο για την LDL-C λαμβάνοντας μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε alirocumab 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εζετιμίμπη 10 mg μία φορά την ημέρα, επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας με στατίνη. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης του alirocumab σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥70 mg/dL (≥1,81mmol/L). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από την εζετιμίμπη στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%, p: ˂0,0001). Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 77,2% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C ˂70 mg/dL (<1,81mmol/L) σε σύγκριση με το 46,2% των ασθενών στην ομάδα της εζετιμίμπης. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 10,5% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι της εζετιμίμπης ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες, εκτός των TG και της Apo A-1.

Μονοθεραπεία ή ως πρόσθετος παράγοντας σε θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων χωρίς στατίνη

Ελεγχόμενες με εζετιμίμπη, φάσης 3 μελέτες σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (χωρίς βασική θεραπεία με στατίνη)

Μελέτη ALTERNATIVE

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, διάρκειας 24 εβδομάδων μελέτη περιελάμβανε 248 ασθενείς με τεκμηριωμένη δυσανεξία στις στατίνες που σχετίζονταν με συμπτώματα των σκελετικών μυών. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε alirocumab 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εζετιμίμπη 10 mg μία φορά την ημέρα, είτε ατορβαστατίνη 20 mg μία φορά την ημέρα (ως σκέλος επαναπρόκλησης). Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης του alirocumab σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥70 mg/dL (≥1,81 mmol/L) ή ≥100 mg/dL (≥2,59 mmol/L), ανάλογα με το επίπεδο του ΚΑ κινδύνου. Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από την εζετιμίμπη ως προς την ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%, p: ˂0,0001). Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 34,9% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C ˂70 mg/dL (<1,81mmol/L) σε σύγκριση με το 0% των ασθενών στην ομάδα της εζετιμίμπης. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 3,6% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι της εζετιμίμπης ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για την LDL-C, την ολική χοληστερόλη, τη μη-HDL-C, την Apo B και την Lp(a).

Η μελέτη αυτή αξιολόγησε ασθενείς με δυσανεξία σε τουλάχιστον δύο στατίνες (τουλάχιστον μία στη χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση). Σε αυτούς τους ασθενείς, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητα συμβάματα στο μυοσκελετικό σύστημα σε μικρότερο ποσοστό στην ομάδα του alirocumab (32,5%) σε σύγκριση με την ομάδα της ατορβαστατίνης (46,0%) (HR= 0,61 [95% CI, 0,38 έως 0,99]), ενώ χαμηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του alirocumab (15,9%) διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης εξαιτίας ανεπιθύμητων συμβαμάτων στο μυοσκελετικό σύστημα σε σύγκριση με την ομάδα της ατορβαστατίνης (22,2%). Στις πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς που ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση (n=3.752), το ποσοστό διακοπής εξαιτίας ανεπιθύμητων συμβαμάτων στο μυοσκελετικό σύστημα ήταν 0,4% στην ομάδα του alirocumab και 0,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη MONO

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, διάρκειας 24 εβδομάδων μελέτη περιελάμβανε 103 ασθενείς με μέτριο ΚΑ κίνδυνο, οι οποίοι δεν ελάμβαναν στατίνες ή άλλες θεραπείες τροποποίησης των λιπιδίων και είχαν αρχική τιμή LDL-C μεταξύ 100 mg/dL (2,59 mmol/L) και 190 mg/dL (4,91 mmol/L). Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε alirocumab 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εζετιμίμπη 10 mg μία φορά την ημέρα. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης του alirocumab σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥70 mg/dL (≥1,81 mmol/L). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από την εζετιμίμπη στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%, p: ˂0,0001). Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 57,7% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C ˂70 mg/dL (<1,81 mmol/L) σε σύγκριση με το 0% των ασθενών στην ομάδα της εζετιμίμπης. Η δόση αυξήθηκε στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες σε 14 (30,4%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία πέρα από τις 12 εβδομάδες. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 1,4% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι της εζετιμίμπης ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για την LDL-C, την ολική χοληστερόλη, τη μη-HDL-C και την Apo B.

Δοσολογικό σχήμα κάθε 4 εβδομάδες (Q4W)

Μελέτη CHOICE I

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 48 εβδομάδων περιλάμβανε 540 ασθενείς σε μία μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης λιπιδίων (308 στην ομάδα του alirocumab 300 mg Q4W, 76 στην ομάδα του alirocumab 75 mg Q2W και 156 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) και 252 ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με μια στατίνη (144 στην ομάδα του alirocumab 300 mg Q4W, 37 στην ομάδα του alirocumab 75 mg Q2W και 71 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Οι ασθενείς έλαβαν είτε alirocumab 300 mg Q4W, alirocumab 75 mg Q2W ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα στην ήδη υπάρχουσα θεραπεία τροποποίησης λιπιδίων (θεραπεία με στατίνη, χωρίς στατίνη ή μόνο με δίαιτα). Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με alirocumab 300 mg κάθε 4 εβδομάδες έλαβαν εναλλάξ ενέσεις εικονικού φαρμάκου ώστε να διατηρηθεί το τυφλό της μελέτης ως προς τη συχνότητα των ενέσεων. Συνολικά 71,6% των ασθενών κατηγοριοποιήθηκαν σε υψηλό έως πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο και εκτός στόχου τους ως προς την LDL-C. Η προσαρμογή της δόσης στις ομάδες του alirocumab στα 150 mg Q2W πραγματοποιήθηκε στην εβδομάδα 12 σε ασθενείς με LDL-C ≥70 mg/dL ή ≥100 mg/dL, ανάλογα με το επίπεδο του καρδιαγγειακού τους κινδύνου, ή σε ασθενείς που δεν είχαν τουλάχιστον μια μείωση 30% στην LDL-C από την αρχική επίσκεψη.

Στην κοόρτη των ασθενών με ιστορικό θεραπείας με στατίνη, η μέση τιμή της LDL-C στην αρχική επίσκεψη ήταν 112,7 mg/dL. Την εβδομάδα 12 η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με alirocumab 300 mg Q4W ήταν -55,3% σε σύγκριση με +1,1% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12 (πριν την προσαρμογή της δόσης), 77,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με alirocumab 300 mg Q4W εμφάνισε LDL-C <70 mg/dL σε σύγκριση με το 9,3% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 24 η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με alirocumab 300 mg Q4W/ 150 mg Q2W ήταν -58,8% σε σύγκριση με -0,1% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 24 η μέση διαφορά για το alirocumab 300 mg Q4W / 150 mg Q2W από το εικονικό φάρμακο στην επί τοις εκατό αλλαγή της LDL-C από την αρχική επίσκεψη ήταν -58,7% (97.5% CI: -65.0%, -52.4%; p-value: ˂ 0.0001). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 12 εβδομάδες η δόση προσαρμόστηκε στα 150 mg Q2W σε 56 (19,3%) από τους 290 ασθενείς που ήταν στο σκέλος του alirocumab 300 mg Q4W. Μεταξύ της υποομάδας των ασθενών με προσαρμοσμένη δόση στα 150 mg Q2W την εβδομάδα 12, πραγματοποιήθηκε μία επιπλέον μείωση 25,4% στην LDL-C στην εβδομάδα 24.

Στην κοόρτη των ασθενών που δεν έλαβαν θεραπεία με κάποια συγχορηγούμενη στατίνη, η μέση τιμή της LDL-C στην αρχική επίσκεψη ήταν 142,1 mg/dL. Την εβδομάδα 12, η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με alirocumab 300 mg Q4W ήταν -58,4% σε σύγκριση με +0,3% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12 (πριν από την προσαρμογή της δόσης), 65,2% των ασθενών υπό θεραπεία με alirocumab 300 mg Q4W εμφάνισε LDL-C <70 mg/dL σε σύγκριση με 2,8% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 24 η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με alirocumab 300 mg Q4W/ 150 mg Q2W ήταν -52,7% σε σύγκριση με 0,3% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 24 η μέση διαφορά θεραπείας για το alirocumab 300 mg Q4W / 150 mg Q2W από το εικονικό φάρμακο στην επί τοις εκατό αλλαγή της LDL-C από την αρχική επίσκεψη ήταν -52,4% (97.5% CI: -59,8%, -45,0%; p-value: ˂ 0.0001). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 12 εβδομάδες η δόση προσαρμόστηκε στα 150 mg Q2W σε 19 (14,7%) από τους 129 ασθενείς που ήταν στο σκέλος του alirocumab 300 mg Q4W. Μεταξύ της υποομάδας των ασθενών με προσαρμοσμένη δόση στα 150 mg Q2W την εβδομάδα 12, πραγματοποιήθηκε μια επιπλέον μείωση 7,3% στην LDL-C στην εβδομάδα 24. Και στις δύο κοορτές η διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλες τις λιπιδαιμικές παραμέτρους εκτός από την Apo A-1 στην υποομάδα των ασθενών με ιστορικό θεραπείας με στατίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Μελέτη ODYSSEY OUTCOMES

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιλάμβανε 18.924 ενήλικες ασθενείς (9.462 σε alirocumab, 9.462 σε placebo) με παρακολούθηση έως 5 χρόνια. Οι ασθενείς είχαν υποστεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) 4 με 52 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση και έλαβαν εντατικό θεραπευτικό σχήμα τροποποίησης των λιπιδίων (LMT) με υψηλής ισχύος στατίνες (ορίζεται ως ατορβαστατίνη 40 ή 80 mg ή ροσουβαστατίνη 20 ή 40 mg) ή με τη μέγιστη ανεκτή δόση αυτών των στατινών, με ή χωρίς άλλες LMT. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε alirocumab 75 mg μία φορά κάθε δύο εβδομάδες (Q2W) ή εικονικό φάρμακο (placebo) Q2W. Στο μήνα 2 εάν χρειαζόταν να γίνει επισπρόσθετη μείωση στην τιμή της LDL-C με βάση προκαθορισμένα κριτήρια για την LDL-C (LDL-C ≥50 mg/dL ή 1,29 mmol/L) η δόση του alirocumab ρυθμίστηκε στα 150 mg Q2W. Σε ασθενείς που είχαν προσαρμόσει τη δόση τους στα 150 mg Q2W και που είχαν δύο συνεχόμενες τιμές LDL-C κάτω από 25 mg/dL (0,65 mmol/L), πραγματοποιήθηκε προς τα κάτω τιτλοποίηση από τα 150 mg Q2W στα 75 mg Q2W. Οι ασθενείς σε 75 mg Q2W που είχαν δύο συνεχόμενες τιμές LDL-C κάτω των 15 mg/dL (0,39 mmol/L) άλλαξαν σε placebo με τυφλό τρόπο. Κατά προσέγγιση σε 2.615 (27,7%) από τους 9.451 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με alirocumab χρειάστηκε να γίνει προσαρμογή δόσης στα 150 mg Q2W. Από αυτούς τους 2.615 ασθενείς, οι 805 (30,8%) τιτλοποιήθηκαν προς τα κάτω στα 75 mg Q2W. Συνολικά 730 (7,7%) από τους 9.451 ασθενείς άλλαξαν σε placebo. Συνολικά 99,5% των ασθενών παρακολουθήθηκαν ως προς την επιβίωση μέχρι το τέλος της μελέτης. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 33 μήνες.

Το συμβάν ACS δείκτη (index ACS event) ήταν το έμφραγμα του μυοκαρδίου στο 83,2% των ασθενών (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) και επεισόδιο ασταθούς στηθάγχης στο 16,8% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς (88,8%) λάμβαναν κατά την τυχαιοποίηση θεραπεία με στατίνη υψηλής ισχύος με ή χωρίς άλλες τροποποιητικές θεραπείες λιπιδίων (LMT). Η μέση τιμή της LDL-C στην αρχική επίσκεψη ήταν 92,4 mg/dL (2,39 mmol/L).

Το alirocumab μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για το κύριο σύνθετο τελικό σημείο, του χρόνου της πρώτης εμφάνισης Μείζονων Ανεπιθύμητων Καρδειαγγειακών Συμβαμάτων (MACE-plus) που περιλαμβάνουν τον θάνατο λόγω στεφανιαίας νόσου (CHD), το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI), το θανατηφόρο και μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό ή την ασταθή στηθάγχη (UA) που απαιτεί νοσηλεία (HR 0.85, 95% CI: 0.78, 0.93; τιμή p=0.0003). Το Alirocumab επίσης μείωσε σημαντικά τα ακόλουθα σύνθετα τελικά σημεία: κίνδυνος για στεφανιαία νόσο (CHD), μείζον σύμβαμα στεφανιαίας νόσου, καρδιαγγειακό σύμβαμα και το σύνθετο θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό. Παρατηρήθηκε επίσης μείωση της θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας με ονομαστική στατιστική σημαντικότητα με βάση τον ιεραρχικό έλεγχο (HR 0.85, 95% CI: 0.73, 0.98).

Πίνακας 3: Αποτελεσματικότητα του alirocumab στην ODYSSEY OUTCOMES (συνολικός πληθυσμός)

Τελικό Σημείο	Alirocumab N=9,462 n (%)	Placebo N=9,462 n (%)	Αναλογία κινδύνου (95% CI)	Τιμή-p
Κύριο Καταληκτικό σημείο (MACE-plus)a	903 (9.5%)	1052 (11.1%)	0.85 (0.78, 0.93)	0.0003
Θάνατος από στεφανιαία νόσο (CHD)	205 (2.2%)	222 (2.3%)	0.92 (0.76, 1.11)	0.38
Μη θανατηφόρο ΜΙ	626 (6.6%)	722 (7.6%)	0.86 (0.77, 0.96)	0.006f
Ισχαιμικό εγκεφαλικό	111 (1.2%)	152 (1.6%)	0.73 (0.57, 0.93)	0.01f
Ασταθής στηθάγχηb	37 (0.4%)	60 (0.6%)	0.61 (0.41, 0.92)	0.02f
Δευτερεύοντα τελικά σημεία
Συμβάν CHDc	1199 (12.7%)	1349 (14.3%)	0.88 (0.81, 0.95)	0.0013
Μείζον συμβάν CHDd	793 (8.4%)	899 (9.5%)	0.88 (0.80, 0.96)	0.0060
Καρδιαγγειακό συμβάνe	1301 (13.7%)	1474 (15.6%)	0.87 (0.81, 0.94)	0.0003
Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας, μη θανατηφόρο MI, μη θανατηφόρο ισχαιμικό ΑΕΕ	973 (10.3%)	1126 (11.9%)	0.86 (0.79, 0.93)	0.0003
Θάνατος από CHD	205 (2.2%)	222 (2.3%)	0.92 (0.76, 1.11)	0.3824
Καρδιαγγειακός θάνατος	240 (2.5%)	271 (2.9%)	0.88 (0.74, 1.05)	0.1528
Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας	334 (3.5%)	392 (4.1%)	0.85 (0.73, 0.98)	0.0261f

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Praluent σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της αυξημένης χοληστερόλης (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Praluent σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της μεικτής δυσλιπιδαιμίας (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-PRALUENT

expand_more

Απορρόφηση

Ύστερα από υποδόρια χορήγηση 50 mg έως 300 mg alirocumab, οι διάμεσοι χρόνοι έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (tmax) ήταν 3-7 ημέρες.

Η φαρμακοκινητική του alirocumab ύστερα από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 75 mg στην κοιλιακή χώρα, το άνω μέρος του βραχίονα ή το μηρό ήταν παρόμοια.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του alirocumab ύστερα από υποδόρια χορήγηση ήταν περίπου 85% όπως προσδιορίστηκε με φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η μηνιαία έκθεση σε θεραπεία με 300 mg κάθε 4 εβδομάδες ήταν παρόμοια με αυτήν των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες. Οι διακυμάνσεις ανάμεσα σε Cmax και Ctrough ήταν συχνότερες για το δοσολογικό σχήμα κάθε 4 εβδομάδες. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 2 έως 3 δόσεις, με λόγο συσσώρευσης μέχρι ένα μέγιστο περίπου το διπλάσιο.

Κατανομή

Ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής ήταν περίπου 0,04 έως 0,05 L/kg, υποδεικνύοντας ότι το alirocumab κατανέμεται κυρίως στο κυκλοφορικό σύστημα.

Βιομετασχηματισμός

Λόγω του ότι το alirocumab είναι μία πρωτεΐνη, δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για το μεταβολισμό. Το alirocumab είναι αναμενόμενο ότι αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και επιμέρους αμινοξέα.

Αποβολή

Οι φάσεις αποβολής του alirocumab που παρατηρήθηκαν είναι δύο. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, η αποβολή λαμβάνει κυρίως χώρα μέσω της κορεσμένης σύνδεσης με το στόχο (PCSK9), ενώ σε υψηλότερες συγκεντρώσεις η αποβολή του alirocumab συντελείται σε μεγάλο βαθμό μέσω μίας μη κορεσμένης πρωτεολυτικής οδού.

Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η διάμεση φαινομενική ημίσεια ζωή του alirocumab σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 17 έως 20 ημέρες σε ασθενείς που έλαβαν το alirocumab ως μονοθεραπεία σε υποδορίως χορηγούμενες δόσεις των 75 mg κάθε 2 εβδομάδες ή των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες. Κατά τη συγχορήγηση με μία στατίνη, η διάμεση φαινομενική ημίσεια ζωή του alirocumab ήταν 12 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Μια ελαφρώς μεγαλύτερη αύξηση των συνολικών συγκεντρώσεων του alirocumab σε σύγκριση με την ευθέως ανάλογη αύξηση της δόσης παρατηρήθηκε. Υπήρξε αύξηση των συνολικών συγκεντρώσεων του alirocumab κατά 2,1 έως 2,7 φορές για μία αύξηση της δόσης κατά δύο φορές, από τα 75 mg στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι: Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η ηλικία σχετιζόταν με μία μικρή διαφορά στην έκθεση στο alirocumab σε σταθεροποιημένη κατάσταση, χωρίς να επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα ή η ασφάλεια.
Φύλο: Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, το φύλο δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του alirocumab.
Φυλή: Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η φυλή δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του alirocumab. Ύστερα από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσεων alirocumab των 100 mg έως 300 mg, δεν παρατηρήθηκε ουσιαστική διαφορά ως προς την έκθεση ανάμεσα σε υγιή άτομα Ιαπωνικής και Καυκάσιας καταγωγής.
Σωματικό βάρος: Το σωματικό βάρος προσδιορίστηκε ότι είναι μία από τις σημαντικές συμμεταβλητές του τελικού μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του alirocumab. Η έκθεση στο alirocumab (AUC0-14d) σε σταθεροποιημένη κατάσταση τόσο στο δοσολογικό σχήμα των 75 όσο και των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες ήταν μειωμένη κατά 29% και 36% σε ασθενείς που ζύγιζαν πάνω από 100 kg σε σύγκριση με ασθενείς που ζύγιζαν μεταξύ 50 kg και 100 kg. Αυτό δεν μεταφράστηκε σε κλινικά σημαντική διαφορά ως προς τη μείωση της LDL-C.
Ηπατική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη φάσης 1, ύστερα από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσης των 75 mg, τα προφίλ φαρμακοκινητικής του alirocumab σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνα των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία: Καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι γνωστό ότι δεν αποβάλλονται μέσω της νεφρικής οδού, η νεφρική λειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του alirocumab. Φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού έδειξαν ότι η έκθεση στο alirocumab (AUC0-14d) σε σταθεροποιημένη κατάσταση στα δοσολογικά σχήματα τόσο των 75 όσο και των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες ήταν αυξημένη κατά 22%-35% και 49%-50% σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι κατανομές του σωματικού βάρους και της ηλικίας, δύο συμμεταβλητών που επηρεάζουν την έκθεση στο alirocumab, ήταν διαφορετικές στις επιμέρους κατηγορίες της νεφρικής λειτουργίας, γεγονός που, κατά πάσα πιθανότητα, εξηγεί τις παρατηρούμενες διαφορές στη φαρμακοκινητική. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία∙ σε αυτούς τους ασθενείς, η έκθεση σε alirocumab ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Φαρμακοκινητική(ές)/φαρμακοδυναμική(ές) σχέση(εις)

Η φαρμακοδυναμική δράση του alirocumab όσον αφορά τη μείωση της LDL-C είναι έμμεση και διαμεσολαβείται από τη σύνδεση με την PCSK9. Παρατηρείται μία εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μείωση στην ελεύθερη PCSK9 και την LDL-C έως ότου επιτευχθεί κορεσμός του στόχου. Με τον κορεσμό της σύνδεσης στην PCSK9, η περαιτέρω αύξηση των συγκεντρώσεων του alirocumab δεν επιφέρει περαιτέρω μείωση της LDL-C, αν και παρατηρείται παρατεταμένη διάρκεια της υπολιπιδαιμικής δράσης στην LDL-C.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Δυσλιπιδαιμία 2025 ESC/EAS 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Δυσλιπιδαιμία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab SC · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab SC · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab / Inclisiran · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: — · Απεριόριστη