Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AF06 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ABACAVIR

Αβακαβίρη

H ακυκλοβίρη και η πενσυκλοβίρη αναστέλλουν την σύνθεση του DNA των ερπητοϊών, εφόσον φωσφορυλιωθούν.

Chemical structure of ABACAVIR

Εμπορικά Ονόματα

VARISTREN ZIAGEN

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
clinical_notes
ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more
Επίκτητη ανοσοανεπάρκεια από τον ιό HIV σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.
medication
SPC-ZIAGEN

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Πριν ή μετά το φαγητό, μία ή δύο φορές την ημέρα
Δόση έναρξης:
600 mg την ημέρα
  • Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά (βάρους τουλάχιστον 25 kg)
    Δόση600 mg την ημέρα
    Η δόση μπορεί να χορηγηθεί είτε 300 mg δύο φορές την ημέρα ή 600mg μία φορά την ημέρα.
  • Παιδιά βάρους ≥ 20 kg έως < 25 kg
    Δόση450 mg ημερησίως
    Η δόση μπορεί να χορηγηθεί είτε 150 mg το πρωί και 300 mg το βράδυ, ή 450 mg μία φορά την ημέρα.
  • Παιδιά βάρους 14 έως <20 kg
    Δόση300 mg ημερησίως
    Η δόση μπορεί να χορηγηθεί είτε 150 mg δύο φορές την ημέρα ή 300 mg μία φορά την ημέρα.
  • Παιδιά ηλικίας μικρότερης των τριών μηνών
    Η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη και δεν επαρκεί για ειδικές συστάσεις ως προς τη δοσολογία.
  • Ασθενείς που μεταβαίνουν από δοσολογικό σχήμα δις ημερησίως σε άπαξ ημερησίως
    Λήψη συνιστώμενης δόσης άπαξ ημερησίως περίπου 12 ώρες μετά την τελευταία δόση δις ημερησίως, και κατόπιν κάθε 24 ώρες.
  • Ασθενείς που μεταβαίνουν από δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως σε δις ημερησίως
    Λήψη συνιστώμενης δόσης δις ημερησίως περίπου 24 ώρες μετά την τελευταία δόση άπαξ ημερησίως.
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας. Δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
  • Ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh κλίμακα 5-6)
    Δεν είναι δυνατή συγκεκριμένη σύσταση δοσολογίας. Απαιτείται στενή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της αβακαβίρης στο πλάσμα αν είναι εφικτό.
  • Μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, επομένως η χρήση της αβακαβίρης δεν συνιστάται εκτός αν κριθεί αναγκαία.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.
block
SPC-ZIAGEN

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στην αβακαβίρη ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Ασθενείς που φέρουν το αλλήλιο HLA-B*5701
warning
SPC-ZIAGEN

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (HSR) στην αβακαβίρη
    Απειλητικές για τη ζωή, σε σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρες
    Διακοπή του Ziagen χωρίς καθυστέρηση εάν υποπτευθείται HSR, ακόμη και εν απουσία του αλληλίου HLA-B*5701. Το Ziagen ή οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αβακαβίρη δεν πρέπει ποτέ να επαναχορηγείται μετά από διακοπή λόγω πιθανολογούμενης HSR.
  • Κατάσταση ως προς το HLA-B*5701
    ΠληθυσμόςΚάθε ασθενής
    Πριν την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει πάντα να τεκμηριώνεται η κατάσταση. Η χορήγηση του Ziagen δεν πρέπει ποτέ να ξεκινάει σε ασθενείς που είναι θετικοί για το HLA-B*5701, ούτε σε αρνητικούς που είχαν πιθανολογούμενη HSR στην αβακαβίρη.
  • Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero
    Σοβαρές κλινικές καταστάσεις (αιματολογικές/μεταβολικές διαταραχές, σπάνια νευρολογικές διαταραχές)
    ΠληθυσμόςHIV αρνητικά βρέφη που εκτέθηκαν in utero ή/και μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα
    Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα.
  • Αύξηση σωματικού βάρους, λιπιδίων και γλυκόζης στο αίμα
    Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
  • Παγκρεατίτιδα
    Έχει αναφερθεί, αλλά η αιτιολογική συσχέτιση με θεραπεία αβακαβίρης είναι αβέβαιη.
  • Θεραπεία με τρία νουκλεοσίδια
    Ιολογική αποτυχία, εμφάνιση αντοχής
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με υψηλό ιικό φορτίο (>100.000 αντίγραφα/ml)
    Χρειάζεται ειδική θεώρηση. Αναφορές ιολογικής αποτυχίας σε υψηλή συχνότητα και εμφάνιση αντοχής σε πρώιμο στάδιο όταν η αβακαβίρη συνδυάστηκε με δισοπροξιλική φουμαρική τενοφοβίρη και λαμιβουδίνη σαν σχήμα χορηγούμενο μία φορά την ημέρα.
  • Ηπατική νόσος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία
    Το Ziagen δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης, πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
  • Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της χρόνιας ηπατίτιδας B ή C
    Μεγαλύτερος κίνδυνος για σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C που θεραπεύονται με συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας
    Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιρετροϊκής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, να συμβουλεύεστε επίσης τη σχετική συνταγογραφική πληροφορία γι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
  • Νεφρική νόσος τελικού σταδίου
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου
    Το Ziagen δεν πρέπει να χορηγείται.
  • Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης
    Σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων
    ΠληθυσμόςHIV οροθετικοί ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια στην έναρξη της CART
    Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.
  • Οστεονέκρωση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV ή/και μακράς διάρκειας έκθεση σε CART
    Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
  • Ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της HIV λοίμωξης
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν το Ziagen ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία
    Πρέπει να συνεχίσουν να παρακολουθούνται κλινικά από ιατρούς έμπειρους στη θεραπεία ασθενών με νόσους που σχετίζονται με την HIV λοίμωξη.
  • Μετάδοση του ιού HIV
    Να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
  • Έμφραγμα του Μυοκαρδίου
    Πιθανή αύξηση του κινδύνου (αμφιλεγόμενη συσχέτιση)
    Να γίνονται οι απαραίτητες ενέργειες ώστε να γίνει προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που μπορούν να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).
swap_horiz
SPC-ZIAGEN

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ένζυμα P450
    Αμελητέα
    Μικρή πιθανότητα αλληλεπιδράσεων
  • Ζιδοβουδίνη
    Αμελητέα
    Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις
  • Λαμιβουδίνη
    Αμελητέα
    Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις
  • Ριφαμπικίνη
    Προσοχή
    Μείωση συγκεντρώσεων αβακαβίρης στο πλάσμα
  • Φαινοβαρβιτάλη
    Προσοχή
    Μείωση συγκεντρώσεων αβακαβίρης στο πλάσμα
  • Φαινυτοΐνη
    Προσοχή
    Μείωση συγκεντρώσεων αβακαβίρης στο πλάσμα
  • Αιθανόλη
    Αμελητέα
    Αύξηση AUC αβακαβίρης κατά περίπου 41%. Δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό.
  • Μεθαδόνη
    Προσοχή
    35% μείωση Cmax αβακαβίρης, 1 ώρα καθυστέρηση tmax αβακαβίρης (AUC αμετάβλητη). Αύξηση συστηματικής κάθαρσης μεθαδόνης κατά 22%.
    ΣύστασηΠαρακολούθηση για συμπτώματα στέρησης, πιθανός επαναπροσδιορισμός δόσης μεθαδόνης.
  • Ρετινοειδείς ενώσεις
    Προσοχή
    Πιθανή αλληλεπίδραση (δεν έχει μελετηθεί)
sick
SPC-ZIAGEN

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Μεταβολισμός
  • Ανορεξία
  • Γαλακτική οξέωση
  • Αύξηση σωματικού βάρους
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Λήθαργος
  • Παραισθησία
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Έμετος
  • Διάρροια
  • Παγκρεατίτιδα
  • Κοιλιακό άλγος
  • Εξέλκωση στόματος
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Πολύμορφο ερύθημα
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
  • Κνίδωση
Γενικές
  • Πυρετός
  • Κόπωση
  • Αίσθημα κακουχίας
  • Οίδημα
Αναπνευστικό
  • Δύσπνοια
  • Βήχας
  • Πονόλαιμος
  • Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων
  • Αναπνευστική ανεπάρκεια
Αίμα
  • Λεμφαδενοπάθεια
  • Λεμφοπενία
Αγγειακές
  • Υπόταση
Οφθαλμικές
  • Επιπεφυκίτιδα
Ανοσοποιητικό
  • Αναφυλαξία
Εργαστηριακές
  • Αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
  • Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση
  • Αυξημένη κρεατινίνη
Ήπαρ
  • Ηπατίτιδα
  • Ηπατική ανεπάρκεια
Μυοσκελετικό
  • Μυαλγία
  • Μυόλυση
  • Αρθραλγία
  • Οστεονέκρωση
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Νεφρική ανεπάρκεια
Μεταβολικές παράμετροι
  • Αύξηση λιπιδίων στο αίμα
  • Αύξηση γλυκόζης στο αίμα
Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης
  • Φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα
  • Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ανορεξία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Συχνές
  • Λήθαργος
    Νευρικό
    Συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Πυρετός
    Γενικές
    Συχνές
  • Μυόλυση (HSR)
    Μυοσκελετικό σύστημα
    Σπάνιες
  • Παγκρεατίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Σπάνιες
  • Γαλακτική οξέωση
    Μεταβολισμός
    Πολύ σπάνιες
  • Πολύμορφο ερύθημα
    Δέρμα
    Πολύ σπάνιες
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    Πολύ σπάνιες
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Δέρμα
    Πολύ σπάνιες
  • Αίσθημα κακουχίας (HSR)
    Διάφορα
    Μη γνωστές
  • Αναπνευστική ανεπάρκεια (HSR)
    Αναπνευστικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Αναφυλαξία (HSR)
    Διάφορα
    Μη γνωστές
  • Αρθραλγία (HSR)
    Μυοσκελετικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (HSR)
    Ήπαρ/πάγκρεας
    Μη γνωστές
  • Αυξημένη τιμή κρεατινίνης (HSR)
    Ουρολογία
    Μη γνωστές
  • Αυξημένη τιμή κρεατινοφωσφοκινάσης (HSR)
    Μυοσκελετικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Αυτοάνοσες διαταραχές (π.χ. νόσος Graves, αυτοάνοση ηπατίτιδα)
    Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης
    Μη γνωστές
  • Αύξηση γλυκόζης στο αίμα
    Μεταβολικές παράμετροι
    Μη γνωστές
  • Αύξηση λιπιδίων στο αίμα
    Μεταβολικές παράμετροι
    Μη γνωστές
  • Αύξηση σωματικού βάρους
    Μεταβολισμός
    Μη γνωστές
  • Βήχας (HSR)
    Αναπνευστικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Δύσπνοια (HSR)
    Αναπνευστικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Εξέλκωση του στόματος (HSR)
    Γαστρεντερικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Επιπεφυκίτιδα (HSR)
    Διάφορα
    Μη γνωστές
  • Ηπατίτιδα (HSR)
    Ήπαρ/πάγκρεας
    Μη γνωστές
  • Ηπατική ανεπάρκεια (HSR)
    Ήπαρ/πάγκρεας
    Μη γνωστές
  • Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (HSR)
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Κνίδωση (HSR)
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Κοιλιακό άλγος (HSR)
    Γαστρεντερικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Λεμφαδενοπάθεια (HSR)
    Διάφορα
    Μη γνωστές
  • Λεμφοπενία (HSR)
    Αιματολογικά
    Μη γνωστές
  • Μυαλγία (HSR)
    Μυοσκελετικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Νεφρική ανεπάρκεια (HSR)
    Ουρολογία
    Μη γνωστές
  • Οίδημα (HSR)
    Διάφορα
    Μη γνωστές
  • Οστεονέκρωση
    Μυοσκελετικό
    Μη γνωστές
  • Παραισθησία (HSR)
    Νευρολογικά/Ψυχιατρικά
    Μη γνωστές
  • Πονόλαιμος (HSR)
    Αναπνευστικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (HSR)
    Αναπνευστικό σύστημα
    Μη γνωστές
  • Υπόταση (HSR)
    Διάφορα
    Μη γνωστές
  • Φλεγμονώδης αντίδραση σε ευκαιριακά παθογόνα
    Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-ZIAGEN

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more
  • Κύηση
    Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τόσο τα δεδομένα από μελέτες ζώων, όσο και η κλινική εμπειρία σε εγκύους.
    Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα σε αναπτυσσόμενα έμβρυα ηλικίας μικρότερης και μεγαλύτερης των 2 μηνών, σε αρουραίους, όχι όμως σε κουνέλια (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η αβακαβίρη έχει αποδειχθεί ως καρκινογόνος σε ζωικά μοντέλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κλινική σημασία αυτών των δεδομένων στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Μεταφορά μέσω πλακούντα της αβακαβίρης και/ ή των σχετιζόμενων μεταβολιτών της έχει δειχθεί ότι συμβαίνει στον άνθρωπο. Σε έγκυες γυναίκες, περισσότερες από 800 εκβάσεις μετά από έκθεση πρώτου τριμήνου και περισσότερες από 1000 εκβάσεις μετά από έκθεση δεύτερου και τρίτου τρίμηνου δεν υποδεικνύουν δυσμορφική και εμβρυϊκή/νεογνική επίδραση της αβακαβίρης. Ο κίνδυνος εμφάνισης δυσπλασιών είναι απίθανος για τους ανθρώπους με βάση αυτά τα δεδομένα. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία: Νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα έχουν δείξει in vitro και in vivo ότι προκαλούν ποικίλου βαθμού βλάβη των μιτοχονδρίων. Υπήρξαν αναφορές για μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί ενδομήτρια και/ ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Γαλουχία
    Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση.
    Η αβακαβίρη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Η αβακαβίρη απεκκρίνεται επίσης στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ασφάλεια της αβακαβίρης όταν χορηγείται σε βρέφη ηλικίας κάτω των 3 μηνών. Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.
  • Γονιμότητα
    Δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα.
    Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η αβακαβίρη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός δράσης: Ο Abacavir είναι καρβοκυκλικό συνθετικό νουκλεοσίδης ανάλογος. Ενδοκυτταρικά, μετατρέπεται από κυτταρικά ένζυμα στον ενεργό μεταβολίτη carbovir triphosphate, έναν ανάλογο του deoxyguanosine-5’-triphosphate (dGTP). Το carbovir…
monitor_heart
SPC-ZIAGEN

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, Κωδικός ATC: J05A F06. ### Μηχανισμός δράσης Η αβακαβίρη είναι ένας NRTI. Είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας των HIV-1 και HIV-2. Η αβακαβίρη μεταβολίζεται…

biotech
SPC-ZIAGEN

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η αβακαβίρη απορροφάται άμεσα και ικανοποιητικά μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αβακαβίρης από του στόματος, σε ενήλικες είναι περίπου 83%. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο μέσος χρόνος (tmax) για…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Ηπατικός, μέσω αλκοολικής δεϋδρογονάσης και γλυκουρονυλτρανσφεράσης σε μεταβολίτη 5′-καρβοξυλικό οξύ και μεταβολίτη 5′-γλυκουρονίδιο, αντίστοιχα. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν έχουν αντιιική δράση. Η αβακαβίρη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
Κόπρανα

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Έλεγχος HLA-B*5701 · Πριν την έναρξη της θεραπείας
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία gastroenterologyΗπατική λειτουργία Σύμφωνα με την κοινή πρακτική Προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία
Γλυκόζη αίματος glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης Σύμφωνα με καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας
Λιπίδια αίματος monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος Σύμφωνα με καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) — Θεραπεία με Ziagen ή άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ZIAGEN
expand_more

Το Ziagen θα πρέπει να συνταγογραφείται από έμπειρους ιατρούς στην αντιμετώπιση της HIV λοίμωξης. Το Ziagen μπορεί να ληφθεί πριν ή μετά το φαγητό. Για να διασφαλισθεί η χορήγηση ολόκληρης της δόσης, το(α) δισκίο(α) πρέπει ιδανικά να καταπίνεται(ονται) χωρίς να θρυμματισθεί(ούν). Το Ziagen διατίθεται επίσης ως πόσιμο διάλυμα για χρήση σε παιδιά ηλικίας άνω των τριών μηνών και βάρους μικρότερου των 14 kg και σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν δισκία. Εναλλακτικά, για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, το(α) δισκίο(α) μπορεί(ούν) να θρυμματισθεί(ούν) και να προστεθεί(ούν) σε μια μικρή ποσότητα ημιστερεάς τροφής ή υγρού, που πρέπει να καταπίνεται ολόκληρη αμέσως (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά (βάρους τουλάχιστον 25 kg): Η συνιστώμενη δόση του Ziagen είναι 600 mg την ημέρα. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί είτε 300 mg (ένα δισκίο) δύο φορές την ημέρα ή 600mg (δύο δισκία) μία φορά την ημέρα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).

Παιδιά (βάρους μικρότερου των 25 kg): Για τα δισκία Ziagen συνιστάται να καθορίζεται το δοσολογικό σχήμα ανάλογα με το βάρος.

  • Παιδιά βάρους ≥ 20 kg έως < 25 kg: Η συνιστώμενη δόση είναι 450 mg ημερησίως. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί είτε ως 150 mg (μισό δισκίο) λαμβανόμενα το πρωί και 300 mg (ένα ολόκληρο δισκίο) λαμβανόμενα το βράδυ, ή ως 450 mg (ενάμισι δισκίο) λαμβανόμενα μία φορά την ημέρα.
  • Παιδιά βάρους 14 έως <20 kg: Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg ημερησίως. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί είτε ως 150 mg (μισό δισκίο) δύο φορές την ημέρα ή ως 300 mg (ένα ολόκληρο δισκίο) μία φορά την ημέρα.
  • Παιδιά ηλικίας μικρότερης των τριών μηνών: Η κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των τριών μηνών είναι περιορισμένη και δεν επαρκεί για να γίνουν ειδικές συστάσεις ως προς τη δοσολογία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από δοσολογικό σχήμα δις ημερησίως χορήγησης σε δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως χορήγησης, θα πρέπει να λάβουν τη συνιστώμενη δόση από το σχήμα της άπαξ ημερησίως χορήγησης (όπως περιγράφεται παραπάνω) περίπου 12 ώρες μετά την τελευταία δόση του σχήματος της δις ημερησίως χορήγησης και κατόπιν να συνεχίσουν να λαμβάνουν τη συνιστώμενη δόση από το σχήμα της άπαξ ημερησίως χορήγησης (όπως περιγράφεται παραπάνω) περίπου κάθε 24 ώρες. Κατά τη μετάβαση πίσω σε σχήμα δις ημερησίως χορήγησης, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν τη συνιστώμενη δόση από το σχήμα της δις ημερησίως χορήγησης περίπου 24 ώρες μετά την τελευταία δόση από το σχήμα της άπαξ ημερησίως χορήγησης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική ανεπάρκεια: Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας του Ziagen σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η χορήγηση του Ziagen δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική ανεπάρκεια: Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Δεν είναι δυνατόν να γίνει συγκεκριμένη σύσταση δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh κλίμακα 5-6). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, επομένως η χρήση της αβακαβίρης δεν συνιστάται εκτός αν κριθεί αναγκαία. Εάν η αβακαβίρη χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια απαιτείται στενή παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της αβακαβίρης στο πλάσμα αν είναι εφικτό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ηλικιωμένοι: Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

block

Αντενδείξεις

SPC-ZIAGEN
expand_more
  • Υπερευαισθησία στην αβακαβίρη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Ασθενείς που είναι γνωστό ότι φέρουν το αλλήλιο HLA-B*5701.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ZIAGEN
expand_more

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (HSR)

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. επίσης Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Η αβακαβίρη συσχετίζεται με κίνδυνο εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας (HSR) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) που χαρακτηρίζονται από πυρετό ή/και εξάνθημα με άλλα συμπτώματα που υποδεικνύουν πολυοργανική συμμετοχή. HSR έχουν παρατηρηθεί με την αβακαβίρη, ορισμένες από τις οποίες ήταν απειλητικές για τη ζωή και σε σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρες, όταν δεν αντιμετωπίστηκαν κατάλληλα.

Ο κίνδυνος εμφάνισης HSR στην αβακαβίρη είναι μεγάλος για τους ασθενείς που είναι θετικοί για το αλλήλιο HLA-B*5701. Ωστόσο, HSR στην αβακαβίρη έχουν αναφερθεί σε χαμηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που δεν φέρουν αυτό το αλλήλιο.

Ως εκ τούτου, θα πρέπει να τηρούνται τα ακόλουθα:

  • Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει πάντα να τεκμηριώνεται η κατάσταση ως προς το HLA-B*5701.
  • Η χορήγηση του Ziagen δεν πρέπει ποτέ να ξεκινάει σε ασθενείς που είναι θετικοί για το HLA-B*5701, αλλά ούτε και σε ασθενείς που είναι αρνητικοί για το HLA-B*5701 οι οποίοι είχαν πιθανολογούμενη εμφάνιση HSR στην αβακαβίρη μετά από λήψη προηγούμενου σχήματος που περιέχει αβακαβίρη (π.χ., Kivexa, Trizivir, Triumeq).
  • Σε περίπτωση που πιθανολογείται HSR, η χορήγηση του Ziagen θα πρέπει να διακόπτεται χωρίς καθυστέρηση, ακόμα και εν απουσία του αλληλίου HLA-B*5701. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας με Ziagen μετά την εμφάνιση υπερευαισθησίας μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αντίδραση.
  • Μετά από τη διακοπή της θεραπείας με Ziagen για λόγους πιθανολογούμενης HSR, το Ziagen ή οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αβακαβίρη (π.χ., Kivexa, Trizivir, Triumeq) δεν πρέπει ποτέ να επαναχορηγείται.
  • Η εκ νέου έναρξη προϊόντων που περιέχουν αβακαβίρη μετά από πιθανολογούμενη HSR στην αβακαβίρη μπορεί να οδηγήσει σε άμεση επανεμφάνιση των συμπτωμάτων εντός ωρών. Αυτή η υποτροπή είναι συνήθως πιο σοβαρή σε σύγκριση με την αρχική εμφάνιση και μπορεί να περιλαμβάνει απειλητική για τη ζωή υπόταση και θάνατο.
  • Για να αποφευχθεί η εκ νέου έναρξη της αβακαβίρης, οι ασθενείς που έχουν εμφανίσει πιθανολογούμενη HSR πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να απορρίπτουν τα απομένοντα δισκία του Ziagen.

Κλινική περιγραφή των HSR στην αβακαβίρη Η HSR στην αβακαβίρη έχει χαρακτηριστεί καλά σε κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής παρακολούθησης. Τα συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται εντός των πρώτων έξι εβδομάδων (διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση 11 ημέρες) από την έναρξη της θεραπείας με αβακαβίρη, αν και αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Σχεδόν όλες οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη περιλαμβάνουν πυρετό ή/και εξάνθημα. Άλλα σημεία και συμπτώματα που έχουν παρατηρηθεί στο πλαίσιο των HSR στην αβακαβίρη περιγράφονται λεπτομερώς στην (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών), συμπεριλαμβανομένων των συμπτωμάτων από το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτά τα συμπτώματα μπορεί να οδηγήσουν σε εσφαλμένη διάγνωση των HSR ως νόσημα του αναπνευστικού (πνευμονία, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα) ή γαστρεντερίτιδα.

Τα συμπτώματα σχετικά με αυτή την HSR επιδεινώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας και μπορεί να αποβούν απειλητικά για τη ζωή του ασθενή. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως παρέρχονται με τη διακοπή της χορήγησης της αβακαβίρης.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς που έχουν διακόψει την αβακαβίρη για λόγους εκτός των συμπτωμάτων HSR έχουν επίσης εμφανίσει απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις εντός ωρών από την εκ νέου έναρξη της θεραπείας με αβακαβίρη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Η εκ νέου έναρξη της αβακαβίρης σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σε ένα περιβάλλον όπου υπάρχει άμεσα διαθέσιμη ιατρική βοήθεια.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero

Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero και/ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα· οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, αν τέτοιες νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παγκρεατίτιδα

Παγκρεατίτιδα έχει αναφερθεί, αλλά η αιτιολογική της συσχέτιση με θεραπεία αβακαβίρης είναι αβέβαιη.

Θεραπεία με τρία νουκλεοσίδια

Σε ασθενείς με υψηλό ιικό φορτίο (>100.000 αντίγραφα/ml) η επιλογή του τριπλού συνδυασμού με αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη χρειάζεται ειδική θεώρηση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Υπάρχουν αναφορές ιολογικής αποτυχίας σε υψηλή συχνότητα και εμφάνιση αντοχής σε πρώιμο στάδιο, όταν η αβακαβίρη συνδυάστηκε με δισοπροξιλική φουμαρική τενοφοβίρη και λαμιβουδίνη σαν σχήμα χορηγούμενο μία φορά την ημέρα.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ziagen δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές δυσλειτουργίες. To Ziagen δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, έχουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την κοινή πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της χρόνιας ηπατίτιδας B ή C

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C που θεραπεύονται με συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιρετροϊκής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε να συμβουλευθείτε επίσης τη σχετική συνταγογραφική πληροφορία γι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Νεφρική νόσος

Το Ziagen δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους, ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Ασθενείς που λαμβάνουν το Ziagen ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία, είναι δυνατόν να συνεχίσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της HIV λοίμωξης. Επομένως θα πρέπει να συνεχίσουν να παρακολουθούνται κλινικά από ιατρούς έμπειρους στη θεραπεία ασθενών με νόσους που σχετίζονται με την HIV λοίμωξη.

Μετάδοση

Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊκή θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έμφραγμα του Μυοκαρδίου

Μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει μία συσχέτιση μεταξύ εμφράγματος του μυοκαρδίου και χρήσης αβακαβίρης. Αυτοί που μελετήθηκαν, ήταν κυρίως ασθενείς που είχαν προηγούμενη εμπειρία από αντιρετροϊκά. Δεδομένα από κλινικές δοκιμές έδειξαν περιορισμένο αριθμό εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και δεν μπορούν να αποκλείσουν μία μικρή αύξηση του κινδύνου. Συνολικά τα διαθέσιμα δεδομένα από ομάδες παρατήρησης και από τυχαιοποιημένες δοκιμές, δείχνουν κάποια ανακολουθία, έτσι ώστε δεν μπορούν να επιβεβαιώσουν ούτε να απορρίψουν μία αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ θεραπείας με αβακαβίρη και κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Επί του παρόντος δεν υπάρχει τεκμηριωμένος βιολογικός μηχανισμός που να εξηγεί μία πιθανή αύξηση του κινδύνου. Όταν συνταγογραφείται το Ziagen θα πρέπει να γίνονται οι απαραίτητες ενέργειες ώστε να γίνει προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που μπορούν να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ZIAGEN
expand_more

Σύμφωνα, με τα αποτελέσματα in vitro πειραμάτων και των γνωστών κύριων μεταβολικών οδών της αβακαβίρης, η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων που σχετίζονται με την ομάδα ενζύμων Ρ450, όπου εμπλέκεται η αβακαβίρη και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι μικρή. Το Ρ450 δεν παίζει κάποιο σπουδαίο ρόλο στο μεταβολισμό της αβακαβίρης και η αβακαβίρη δεν αναστέλλει το μεταβολισμό που καταλύεται από το ένζυμο CYP 3Α4. Επίσης απεδείχθη in vitro ότι η αβακαβίρη σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP 3A4, CYP 2C9 ή CYP 2D6. Δεν παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές, επαγωγή του ηπατικού μεταβολισμού. Επομένως, υπάρχει μικρή πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις με αντιρετροϊκούς PI και με άλλα ιατρικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα κυρίως ένζυμα της ομάδας P450. Οι κλινικές δοκιμές απέδειξαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ αβακαβίρης, ζιδοβουδίνης και λαμιβουδίνης.

  • Ισχυροί ενζυματικοί επαγωγείς (ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη): Μπορεί να μειώσουν ελαφρώς τις συγκεντρώσεις της αβακαβίρης στο πλάσμα, μέσω της δράσης τους στις UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσες.
  • Αιθανόλη: Ο μεταβολισμός της αβακαβίρης αλλάζει με την ταυτόχρονη χρήση αιθανόλης με αποτέλεσμα μία αύξηση του AUC της αβακαβίρης κατά περίπου 41%. Αυτά τα ευρήματα δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικά, δεδομένου του προφίλ ασφαλείας της αβακαβίρης. Η αβακαβίρη δεν έχει καμία επίδραση στο μεταβολισμό της αιθανόλης.
  • Mεθαδόνη: Η συγχορήγηση 600 mg αβακαβίρης δύο φορές την ημέρα με μεθαδόνη έδειξε 35% μείωση στη Cmax της αβακαβίρης και μια ώρα καθυστέρηση στη tmax, αλλά η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Οι μεταβολές στη φαρμακοκινητική της αβακαβίρης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Σε αυτή τη μελέτη η αβακαβίρη αύξησε την μέση συστηματική κάθαρση της μεθαδόνης κατά 22%. Η επαγωγή των μεταβολικών ενζύμων του φαρμάκου επομένως δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Ασθενείς που θεραπεύονται με μεθαδόνη και αβακαβίρη πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση συμπτωμάτων στέρησης, που αποτελούν ένδειξη υποδοσολόγησης καθώς περιστασιακά ίσως χρειασθεί επαναπροσδιορισμός της χορηγούμενης δόσης της μεθαδόνης.
  • Ρετινοειδείς ενώσεις: Οι ρετινοειδείς ενώσεις αποβάλλονται μέσω της αλκοολικής δεϋδρογενάσης. Είναι πιθανή η αλληλεπίδραση με την αβακαβίρη, όμως δεν έχει μελετηθεί.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ZIAGEN
expand_more

Για πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί, δεν είναι σαφές αν οφείλονται στο Ziagen, στην μεγάλη ποικιλία φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της HIV λοίμωξης ή αν οφείλονται στη ίδια τη νόσο. Πολλές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται παρακάτω εμφανίζονται συχνά (ναυτία, έμετος, διάρροια, πυρετός, λήθαργος, εξάνθημα) σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην αβακαβίρη. Επομένως οι ασθενείς με οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για την παρουσία αυτής της υπερευαισθησίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πολύμορφου ερυθήματος, συνδρόμου Stevens-Johnson ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης στις οποίες δεν μπορούσε να αποκλειστεί η υπερευαισθησία στην αβακαβίρη. Σε αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αβακαβίρη. Πολλές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν περιοριστικές για τη θεραπεία Η ακόλουθη συνθήκη έχει χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση τους:- πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 έως <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (>1/10.000 έως <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

  • Συχνές: ανορεξία
  • Πολύ σπάνιες: γαλακτική οξέωση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

  • Συχνές: κεφαλαλγία

Γαστρεντερικές διαταραχές

  • Συχνές: ναυτία, έμετος, διάρροια
  • Σπάνιες: παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

  • Συχνές: εξάνθημα (χωρίς συστηματικά συμπτώματα)
  • Πολύ σπάνιες: πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης

  • Συχνές: πυρετός, λήθαργος, κόπωση

Περιγραφή Επιλεγμένων Ανεπιθύμητων Ενεργειών

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη (HSR): Τα σημεία και συμπτώματα αυτής της HSR έχουν προσδιοριστεί είτε από κλινικές μελέτες είτε από τη μετεγκριτική παρακολούθηση. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που αναπτύσσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας θα εμφανίσουν πυρετό και/ή εξάνθημα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνιδωτικό) ως μέρος του συνδρόμου, ωστόσο έχουν εμφανιστεί και αντιδράσεις χωρίς εξάνθημα ή πυρετό. Άλλα βασικά συμπτώματα περιλαμβάνουν γαστρεντερικά, αναπνευστικά ή λειτουργικά συμπτώματα όπως λήθαργο και αίσθημα κακουχίας.

  • Δέρμα: Εξάνθημα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνίδωση)
  • Γαστρεντερικό σύστημα: Ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, εξέλκωση του στόματος.
  • Αναπνευστικό σύστημα: Δύσπνοια, βήχας, πονόλαιμος, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων, αναπνευστική ανεπάρκεια.
  • Διάφορα: Πυρετός, λήθαργος, αίσθημα κακουχίας, οίδημα, λεμφαδενοπάθεια, υπόταση, επιπεφυκίτιδα, αναφυλαξία.
  • Νευρολογικά/Ψυχιατρικά: Κεφαλαλγία, παραισθησία.
  • Αιματολογικά: Λεμφοπενία.
  • Ήπαρ/πάγκρεας: Αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια.
  • Μυοσκελετικό σύστημα: Μυαλγία, σπανίως μυόλυση, αρθραλγία, αυξημένη τιμή κρεατινοφωσφοκινάσης.
  • Ουρολογία: Αυξημένη τιμή κρεατινίνης, νεφρική ανεπάρκεια.

Τα συμπτώματα που σχετίζονται με αυτή την HSR επιδεινώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας και μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα. Η εκ νέου έναρξη της αβακαβίρης μετά από HSR στην αβακαβίρη οδηγεί σε άμεση επανεμφάνιση των συμπτωμάτων εντός ωρών. Αυτή η υποτροπή της HSR είναι συνήθως πιο σοβαρή σε σύγκριση με την αρχική εμφάνιση και μπορεί να περιλαμβάνει απειλητική για τη ζωή υπόταση και θάνατο. Παρόμοιες αντιδράσεις έχουν επίσης εμφανιστεί σπάνια μετά από την εκ νέου έναρξης της αβακαβίρης σε ασθενείς που εμφάνισαν μόνο ένα από τα βασικά συμπτώματα υπερευαισθησίας (βλέπε παραπάνω) πριν από τη διακοπή της αβακαβίρης, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς που έχουν ξεκινήσει εκ νέου τη θεραπεία χωρίς να προηγούνται συμπτώματα HSR (δηλ., ασθενείς που στο παρελθόν είχε θεωρηθεί ότι δείχνουν ανοχή στην αβακαβίρη).

Μεταβολικές παράμετροι: Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης: Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους, ποικίλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μεταβολές των τιμών στις βιοχημικές εξετάσεις: Σε κλινικές δοκιμές σε ελεγχόμενο περιβάλλον, μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές συσχετιζόμενες με τη θεραπεία με Ziagen, δεν ήταν συχνές, ενώ δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συχνότητα, μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν Ziagen και εκείνων της ομάδας ελέγχου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

1.206 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη από HIV ηλικίας 3 μηνών έως 17 ετών εντάχθηκαν στη Μελέτη ARROW (COL105677), από τους οποίους 669 έλαβαν αβακαβίρη και λαμιβουδίνη μία ή δύο φορές την ημέρα (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Δεν εντοπίστηκαν πρόσθετα ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν δόση μία ή δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ZIAGEN
expand_more

Κύηση

Κατά γενικό κανόνα, όταν αποφασίζεται η χρήση αντιρετροϊκών παραγόντων για τη θεραπεία της HIV λοίμωξης σε έγκυες γυναίκες και κατά συνέπεια, για τη μείωση του κινδύνου της κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογνό, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τόσο τα δεδομένα από μελέτες ζώων, όσο και η κλινική εμπειρία σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα σε αναπτυσσόμενα έμβρυα ηλικίας μικρότερης και μεγαλύτερης των 2 μηνών, σε αρουραίους, όχι όμως σε κουνέλια (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η αβακαβίρη έχει αποδειχθεί ως καρκινογόνος σε ζωικά μοντέλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η κλινική σημασία αυτών των δεδομένων στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Μεταφορά μέσω πλακούντα της αβακαβίρης και/ ή των σχετιζόμενων μεταβολιτών της έχει δειχθεί ότι συμβαίνει στον άνθρωπο.

Σε έγκυες γυναίκες, περισσότερες από 800 εκβάσεις μετά από έκθεση πρώτου τριμήνου και περισσότερες από 1000 εκβάσεις μετά από έκθεση δεύτερου και τρίτου τρίμηνου δεν υποδεικνύουν δυσμορφική και εμβρυϊκή/νεογνική επίδραση της αβακαβίρης. Ο κίνδυνος εμφάνισης δυσπλασιών είναι απίθανος για τους ανθρώπους με βάση αυτά τα δεδομένα.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία Νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα έχουν δείξει in vitro και in vivo ότι προκαλούν ποικίλου βαθμού βλάβη των μιτοχονδρίων. Υπήρξαν αναφορές για μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί ενδομήτρια και/ ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θηλασμός

Η αβακαβίρη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Η αβακαβίρη απεκκρίνεται επίσης στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ασφάλεια της αβακαβίρης όταν χορηγείται σε βρέφη ηλικίας κάτω των 3 μηνών.

Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση, προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η αβακαβίρη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ZIAGEN
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, Κωδικός ATC: J05A F06.

Μηχανισμός δράσης

Η αβακαβίρη είναι ένας NRTI. Είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας των HIV-1 και HIV-2. Η αβακαβίρη μεταβολίζεται ενδοκυτταρικά στο δραστικό συστατικό του που είναι η 5-τριφωσφορική καρβοβίρη (ΤΡ). Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι ο μηχανισμός δράσης του ως προς τον HIV, είναι η αναστολή του ενζύμου ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV, ένα γεγονός που προκαλεί τερματισμό της αλύσου και διακοπή του κύκλου πολλαπλασιασμού του ιού. Η αντιιική δράση της αβακαβίρης σε κυτταρική καλλιέργεια δεν ανταγωνίστηκε όταν συνδυάσθηκε με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη ή ζιδοβουδίνη, η τον μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) νεβιραπίνη, ή τον αναστολέα πρωτεάσης (PI) αμπρεναβίρη.

Αντοχή

In vitro αντοχή: Έχουν απομονωθεί in vitro στελέχη του HIV-1, ανθεκτικά στην αβακαβίρη, τα οποία συνδέονται με ειδικές γονοτυπικές αλλαγές στην περιοχή του κωδικονίου της ανάστροφης μεταγραφάσης RT (κωδικόνια M184V, K65R, L74V και Y115F). Η ιολογική αντοχή στην αβακαβίρη αναπτύσσεται σχετικά αργά in vitro και απαιτεί πολλαπλές μεταλλάξεις για μία κλινικά σημαντική αύξηση του EC50 ως προς τον αρχέγονο τύπο του ιού.

In vivo αντοχή (Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ θεραπεία): Στελέχη από τους περισσότερους ασθενείς που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία με σχήμα που περιελάμβανε αβακαβίρη σε βασικές κλινικές μελέτες έδειξαν είτε μεταβολές που δεν σχετίζονταν με τη χρήση NRTI (45%) είτε μόνο επιλογή της M184V ή της M184I (45%). Η συνολική συχνότητα επιλογής για την M184V ή την M184I ήταν υψηλή (54%) ενώ λιγότερο συχνή ήταν η επιλογή της L74V (5%), της K65R (1%) και της Y115F (1%). Η συμμετοχή της ζιδοβουδίνης στο χορηγούμενο σχήμα βρέθηκε ότι μειώνει τη συχνότητα της επιλογής της L74V και της K65R παρουσία της αβακαβίρης (με ζιδοβουδίνη: 0/40, χωρίς ζιδοβουδίνη: 15/192, 8%).

Θεραπεία Αριθμός ασθενών Αριθμός Ιολογικών αποτυχιών Αριθμός των Γονότυπων υπό Θεραπεία K65R L74V Y115F M184V/I Μεταλλάξεις TAMs3
Αβακαβίρη + Combivir1 282 43 40 (100%) 0 0 0 34 (85%) 3 (8%)
Αβακαβίρη + λαμιβουδίνη + NNRTI 1094 90 51 (100%)2 1 (2%) 9 (18%) 2 (4%) 22 (43%) 2 (4%)
Αβακαβίρη + λαμιβουδίνη + PI (ή PI/ριτοναβίρη) 909 158 141 (100%) 2 (1%) 3 (2%) 0 70 (50%) 4 (3%)
Σύνολο 2285 291 232 (100%) 3 (1%) 12 (5%) 2 (1%) 126 (54%) 9 (4%)
  1. Το Combivir είναι ένας σταθερής δόσης συνδυασμός λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης
  2. Περιλαμβάνει τρεις μη ιολογικές αποτυχίες και τέσσερις μη επιβεβαιωμένες ιολογικές αποτυχίες.
  3. Αριθμός ασθενών με ≥1 Μεταλλάξεις Θυμιδινικών Αναλόγων (TAM).

Οι μεταλλάξεις TAM μπορεί να επιλεχθούν όταν τα ανάλογα θυμιδίνης συσχετίζονται με αβακαβίρη. Σε μία μετά-ανάλυση έξι κλινικών μελετών, οι μεταλλάξεις TAM δεν επιλέχθηκαν σε σχήματα που περιείχαν αβακαβίρη χωρίς ζιδοβουδίνη (0/127), αλλά επιλέχθηκαν σε σχήματα που περιείχαν αβακαβίρη και το ανάλογο θυμιδίνης ζιδοβουδίνη (22/86, 26%).

In vivo αντοχή (Ασθενείς που έχουν ήδη λάβει κάποια θεραπεία): Κλινικά σημαντική μείωση της ευαισθησίας στην αβακαβίρη αναδείχθηκε σε κλινικά στελέχη που απομονώθηκαν σε ασθενείς με ανεξέλεγκτο ιικό πολλαπλασιασμό, οι οποίοι είχαν ήδη λάβει θεραπεία και ήταν ανθεκτικοί σε άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς. Σε μία μετά-ανάλυση πέντε κλινικών μελετών όπου προστέθηκε ABC για να εντατικοποιήσει τη θεραπεία 166 ατόμων, 123 (74%) είχαν M184V/I, 50 (30%) είχαν T215Y/F, 45 (27%) είχαν M41L, 30 (18%) είχαν K70R και 25 (15%) είχαν D67N. Η K65R απουσίαζε ενώ οι L74V και Y115F δεν ήταν συχνές (≤3%). Η στατιστική λογιστική ανάλυση για την προγνωστική αξία του γονοτύπου (προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές HIV-1 RNA [vRNA] πλάσματος, αριθμού CD4+ κυττάρων, αριθμού και διάρκειας προηγούμενων αντιρετροϊκών θεραπειών) έδειξε ότι η παρουσία 3 ή περισσότερων NRTI-σχετιζόμενων μεταλλάξεων συνδέθηκε με μειωμένη ανταπόκριση την 4η Εβδομάδα (p=0,015) ή η παρουσία 4 ή περισσότερων μεταλλάξεων κατά την μέση 24η Εβδομάδα (p≤0.012). Επιπρόσθετα, η εισαγωγή συμπλόκου στη θέση 69 ή η μετάλλαξη Q151M, συνήθως βρέθηκαν σε συνδυασμό με A62V, V751, F77L και F116Y, προκαλώντας υψηλού επιπέδου αντίσταση στην αβακαβίρη.

Αρχικός Αριθμός Μεταλλάξεων της Ανάστροφης Μεταγραφάσης Εβδομάδα 4 (n = 166) Μέση Μεταβολή vRNA (log10 c/ml) Ποσοστό με <400 αντίγραφα/ml vRNA
Καμία -0.96 40%
M184V μόνο -0.74 64%
Μία NRTI μετάλλαξη -0.72 65%
Δύο NRTI-σχετιζόμενες μεταλλάξεις -0.82 32%
Τρεις NRTI-σχετιζόμενες μεταλλάξεις -0.30 5%
Τέσσερις ή περισσότερες NRTI-σχετιζόμενες μεταλλάξεις -0.07 11%

Φαινοτυπική αντοχή και διασταυρούμενη αντοχή: Η φαινοτυπική αντοχή στην αβακαβίρη απαιτεί την M184V με τουλάχιστον άλλη μία εκλεκτική μετάλλαξη στην αβακαβίρη, ή την M184V με πολλαπλές ΤΑΜ. Η φαινοτυπική διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους NRTI με μετάλλαξη M184V ή Μ184Ι μόνο, είναι περιορισμένη. Η ζιδοβουδίνη, η διδανοσίνη, η σταβουδίνη και η τενοφοβίρη διατηρούν την αντιρετροϊκή δράση τους έναντι τέτοιων στελεχών HIV-1. Η παρουσία της M184V μαζί με την K65R αυξάνει την διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αβακαβίρης, τενοφοβίρης, διδανοσίνης και λαμιβουδίνης και η M184V μαζί με τη L74V αυξάνει την διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αβακαβίρης, διδανοσίνης και λαμιβουδίνης. Η παρουσία της M184V μαζί με την Y115F αυξάνει την διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αβακαβίρης και λαμιβουδίνης Με τη χρήση των υπαρχόντων συνιστώμενων αλγορίθμων αντοχής μπορεί να καθοδηγηθεί η κατάλληλη χρήση της αβακαβίρης. Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αβακαβίρης και αντιρετροϊκών από άλλες κατηγορίες (π.χ. των αναστολέων πρωτεάσης ή των μη νουκλεοσιδικών αναλόγων της ανάστροφης μεταγραφάσης), δεν είναι πιθανή.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η επίδειξη του οφέλους του Ziagen βασίζεται κυρίως στα αποτελέσματα των μελετών οι οποίες διεξήχθησαν σε ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία και οι οποίοι χρησιμοποίησαν ένα δοσολογικό σχήμα του Ziagen 300 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη και λαμιβουδίνη.

Χορήγηση δύο φορές την ημέρα (300 mg):

  • Ενήλικες που δεν έχουν λάβει ποτέ θεραπεία Σε ενήλικες που έλαβαν αβακαβίρη σε συνδυασμό, με λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη, το ποσοστό των ασθενών που το ιικό φορτίο ήταν μη-ανιχνεύσιμο (< 400 αντίγραφα/ml) ήταν περίπου 70% (ανάλυση στο σύνολο των ασθενών σε 48 εβδομάδες) με αντίστοιχη αύξηση των κυττάρων CD4. Στα πλαίσια μίας διπλής - τυφλής, τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής σε ενήλικες, ελεγχόμενης ως προς το εικονικό φάρμακο, μελετήθηκε συγκριτικά ο συνδυασμός αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης, έναντι του συνδυασμού ινδιναβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης. Λόγω του υψηλού ποσοστού των περιπτώσεων πρόωρης αποχώρησης από την δοκιμή (το 42% των ασθενών είχε διακόψει την τυχαιοποιημένη αγωγή έως την Εβδομάδα 48), δεν ήταν δυνατόν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα ως προς την ισοδυναμία των δύο σχημάτων κατά την Εβδομάδα 48. Μολονότι η αντι-ιική δράση των δύο συνδυασμών αποδείχθηκε συγκρίσιμη από άποψη αναλογίας ασθενών με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (≤ 400 αντίγραφα/ml, intention to treat analysis (ITT): 47% έναντι 49%, treated analysis (AT): 86% έναντι 94% για τους συνδυασμούς αβακαβίρης και ινδιναβίρης αντίστοιχα), τα αποτελέσματα στο υποσύνολο των ασθενών με αρχικό υψηλό ιικό φορτίο (> 100.000 αντίγραφα/ml) είναι υπέρ του συνδυασμού της ινδιναβίρης (intention to treat analysis (ITT): 46% έναντι 55%, treated analysis (AT): 84% έναντι 93% για τους συνδυασμούς αβακαβίρης και ινδιναβίρης αντίστοιχα). Σε μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη (CNA30024), τυχαιοποιήθηκαν 654 ασθενείς που είχαν μολυνθεί από HIV για να λάβουν είτε αβακαβίρη 300 mg δύο φορές την ημέρα είτε ζιδοβουδίνη 300 mg δύο φορές την ημέρα και τα δύο σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη 150 mg δύο φορές την ημέρα και εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα. Η διάρκεια της διπλής-τυφλής θεραπείας ήταν τουλάχιστον 48 εβδομάδες. Στον αρχικό πληθυσμό εισαγωγής στη μελέτη (Intent-to-treat, ITT), το 70% των ασθενών στην ομάδα της αβακαβίρης, πέτυχε ιολογική ανταπόκριση του HIV-1 RNA πλάσματος ≤50 αντίγραφα/ml έως την Εβδομάδα 48, σε σύγκριση με το 69% των ασθενών στην ομάδα της ζιδοβουδίνης κατά την Εβδομάδα 48 (εκτίμηση σημείου για τη διαφορά της θεραπείας: 0,8, 95% CI -6,3, 7,9). Στην ανάλυση όσων ολοκλήρωσαν τη μελέτη (As Treated, ΑΤ), η διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών αγωγών ήταν πιο αισθητή (88% των ασθενών στην ομάδα της αβακαβίρης, συγκριτικά με το 95% των ασθενών στην ομάδα της ζιδοβουδίνης (εκτίμηση σημείου για τη διαφορά της θεραπείας: -6,8, 95% CI -11,8 -1,7). Πάντως και οι δύο αναλύσεις ήταν συμβατές με το συμπέρασμα ότι δεν υπήρχε κατωτερότητα μεταξύ των δύο θεραπευτικών αγωγών. Η ACTG5095 ήταν μία τυχαιοποιημένη (1:1:1), διπλή, τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διεξήχθη σε 1147 naïve HIV-1 ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή στο παρελθόν, συγκρίνοντας 3 σχήματα: ζιδοβουδίνη (ZDV), λαμιβουδίνη (3TC), αβακαβίρη (ABC), εφαβιρένζη (EFV) έναντι ZDV/3TC/EFV έναντι ZDV/3TC/ABC. Μετά από μια μέση παρακολούθηση 32 εβδομάδων, το τριπλό σχήμα με τα τρία νουκλεοσιδικά ανάλογα ZDV/3TC/ABC έδειξε να μειονεκτεί ιολογικά των άλλων δύο σκελών, ανεξάρτητα από το ιικό φορτίο στην αρχή της μελέτης (< ή > 100 000 αντίγραφα/ml). 26% των ατόμων στο σκέλος ZDV/3TC/ABC, 16% στο σκέλος ZDV/3TC/EFV και 13% στο σκέλος των 4 φαρμάκων εμφάνισαν ιολογική αποτυχία (HIV RNA >200 αντίγραφα/ml). Την 48η εβδομάδα η αναλογία ατόμων με HIV RNA <50 αντίγραφα/ml ήταν 63%, 80% και 86% για τα σκέλη ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV και ZDV/3TC/ABC/EFV αντίστοιχα. Η επιτροπή παρακολούθησης των στοιχείων ασφαλείας της μελέτης διέκοψε το σκέλος ZDV/3TC/ABC σε εκείνο το χρονικό σημείο βάσει της μεγαλύτερης αναλογίας ασθενών με ιολογική αποτυχία. Τα υπόλοιπα σκέλη συνέχισαν σε τυφλή μορφή. Μετά από μία μέση περίοδο παρακολούθησης 144 εβδομάδων, 25% των ατόμων του σκέλους ZDV/3TC/ABC/EFV και 26% του σκέλους ZDV/3TC/EFV κατηγοριοποιήθηκαν ως έχοντα ιολογική αποτυχία. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά ως προς το χρόνο της πρώτης ιολογικής αποτυχίας (p=0,73, δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης) μεταξύ των 2 σκελών. Σε αυτή τη μελέτη, η προσθήκη ABC στo ZDV/3TC/EFV δεν βελτίωσε σημαντικά την αποτελεσματικότητα.
ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
Ιολογική αποτυχία (HIV RNA >200 αντίγραφα/ml) 32 εβδομάδες 26% 16% 13%
Ιολογική αποτυχία (HIV RNA >200 αντίγραφα/ml) 144 εβδομάδες - 26% 25%
Ιολογική επιτυχία (48 εβδομάδες HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml) 63% 80% 86%
  • Ενήλικες που έχουν ήδη λάβει κάποια θεραπεία Σε ενήλικες που ήδη έχουν λάβει σε μέτριο βαθμό κάποια αντιρετροϊκή θεραπεία, η προσθήκη της αβακαβίρης σε αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού, προσφέρει μέτρια οφέλη στη μείωση του ιικού φορτίου, (μέσος όρος αλλαγής 0,44 log10 αντίγραφα/ml σε 16 εβδομάδες). Σε ασθενείς που είχαν λάβει βαριάς μορφής αντιρετροϊκή θεραπεία NRTI, η αποτελεσματικότητα της αβακαβίρης ήταν χαμηλή. Ο βαθμός της ωφέλειας ως μέρος μιας νέας θεραπείας συνδυασμού, εξαρτάται από τη φύση και τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας, η οποία μπορεί να είχε επιλεγεί για στελέχη του ιού HIV-1, με διασταυρούμενη αντοχή στην αβακαβίρη.

Χορήγηση μία φορά την ημέρα (600 mg):

  • Ενήλικες που δεν έχουν λάβει ποτέ θεραπεία Το θεραπευτικό σχήμα της αβακαβίρης μία φορά την ημέρα υποστηρίζεται από μια πολυκεντρική, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 48 εβδομάδων (CNA30021) σε 770 ενήλικες που είχαν μολυνθεί από HIV και οι οποίοι δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία. Αυτοί οι ασθενείς ήταν πρώτιστα ασυμπτωματικοί ασθενείς HIV+ σταδίου Α κατά το Centre for Disease Control and Prevention (CDC). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε αβακαβίρη 600 mg μία φορά την ημέρα είτε 300 mg δύο φορές την ημέρα, σε συνδυασμό με εφαβιρένζη και λαμιβουδίνη που χορηγούνταν μία φορά την ημέρα. Παρόμοια κλινική επιτυχία (εκτίμηση σημείου για τη διαφορά της θεραπείας -1,7, 95% CI -8,4, 4,9) παρατηρήθηκε και στις δύο θεραπευτικές αγωγές. Από αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να βγει το συμπέρασμα με εμπιστοσύνη 95%, ότι η πραγματική διαφορά δεν είναι μεγαλύτερη από 8,4% υπέρ του σχήματος δύο φορές την ημέρα. Αυτή η δυνητική διαφορά είναι αρκετά μικρή για να εξαχθεί το συνολικό συμπέρασμα ότι η αβακαβίρη μία φορά την ημέρα δεν είναι κατώτερη έναντι της αβακαβίρης δύο φορές την ημέρα. Υπήρξε μια μικρή, παρόμοια σε έκταση και στις δύο ομάδες θεραπείας εμφάνιση ιολογικής αποτυχίας (ιικό φορτίο > 50 αντίγραφα /ml) δηλαδή και σε αυτή που λάμβανε μία φορά την ημέρα και στην άλλη που λάμβανε αγωγή δύο φορές την ημέρα (10% και 8% αντίστοιχα). Στο μικρό μέγεθος δειγμάτων για γονοτυπική ανάλυση, υπήρξε μια τάση προς ένα υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης μεταλλάξεων που συσχετίζονται με τη χορήγηση αβακαβίρης μία φορά την ημέρα έναντι της χορήγησης δύο φορές την ημέρα. Δεν θα μπορούσε να εξαχθεί κανένα σταθερό συμπέρασμα λόγω των περιορισμένων στοιχείων που προέκυψαν από αυτή την μελέτη. Τα μακροπρόθεσμα στοιχεία με την αβακαβίρη όταν αυτή χρησιμοποιείται μία φορά την ημέρα (πέραν των 48 εβδομάδων) είναι περιορισμένα.

  • Ενήλικες που έχουν ήδη λάβει κάποια θεραπεία Στη μελέτη CAL30001, τυχαιοποιήθηκαν 182 ασθενείς που είχαν προηγούμενη θεραπεία και είχαν εμφανίσει ιολογική αποτυχία και έλαβαν θεραπεία με είτε το συνδυασμό σταθερής δόσης αβακαβίρης/λαμιβουδίνης (Fixed-dose compination, FDC) μία φορά την ημέρα, είτε αβακαβίρη 300 mg δύο φορές την ημέρα και λαμιβουδίνη 300 mg μία φορά την ημέρα και τα δύο σε συνδυασμό με τενοφοβίρη και έναν PI ή ένα NNRTI για 48 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ομάδα του FDC ήταν ισοδύναμη με την ομάδα που έλαβε αβακαβίρη δύο φορές την ημέρα, με βάση τις παρόμοιες μειώσεις του HIV-1 RNA όπως μετρήθηκε από τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη μείον την αρχική (AAUCMB, -1.65 log10 αντίγραφα/ml έναντι -1,83 log10 αντίγραφα/ml αντίστοιχα, 95% CI -0,13, 0,38). Οι αναλογίες με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml (50% έναντι 47%) και < 400 αντίγραφα /ml (54% έναντι 57%) ήταν επίσης παρόμοιες σε κάθε ομάδα (ITT πληθυσμός). Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή καθώς σε αυτήν την μελέτη συμπεριλήφθηκαν μόνο ασθενείς με μέτριου βαθμού προηγούμενη θεραπεία και υπήρξε δυσαναλογία μεταξύ των ασθενών των δύο ομάδων ως προς το αρχικό ιικό φορτίο. Στη μελέτη ESS30008, 260 ασθενείς με ιολογική καταστολή σε μια πρώτης γραμμής θεραπευτική αγωγή με αβακαβίρη 300 mg και λαμιβουδίνη 150 mg και τα δύο χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με ένα PI ή έναν NNRTI, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν αυτή τη θεραπευτική αγωγή ή να αλλάξουν και να λάβουν αβακαβίρη/λαμιβουδίνη FDC και ένα PI ή έναν NNRTI για 48 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ομάδα του FDC σχετίστηκε με παρόμοια ιολογική έκβαση (μη κατώτερη) έναντι της ομάδας αβακαβίρης/λαμιβουδίνης, με βάση τα ποσοστά των ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml (90% και 85% αντίστοιχα, 95% CI -2,7, 13,5).

Επιπρόσθετες πληροφορίες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ziagen σε έναν αριθμό διαφόρων δοσολογικών σχημάτων συνδυασμού πολλών φαρμάκων, δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί πλήρως (ιδιαίτερα σε συνδυασμό με NNRTI). Η αβακαβίρη διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) (βλ. Φαρμακοκινητικές) και απεδείχθη ότι μειώνει τα επίπεδα του HIV-1 RNA στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Παρόλα αυτά, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην νευροφυσιολογική λειτουργία, όταν χορηγήθηκε σε ασθενείς με σύνδρομο άνοιας οφειλόμενης στο AIDS.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στα πλαίσια μιας τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικής, ελεγχόμενης μελέτης σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HIV, πραγματοποιήθηκε τυχαιοποιημένη σύγκριση ενός σχήματος που περιελάμβανε χορήγηση αβακαβίρης και λαμιβουδίνης μία φορά την ημέρα έναντι δύο φορών την ημέρα. 1.206 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 17 ετών εντάχθηκαν στη Μελέτη ARROW (COL105677) και έλαβαν δόση σύμφωνα με τις δοσολογικές συστάσεις βάσει σωματικού βάρους των κατευθυντήριων οδηγιών θεραπείας του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Ύστερα από 36 εβδομάδες χορήγησης ενός σχήματος που περιελάμβανε αβακαβίρη και λαμιβουδίνη δύο φορές την ημέρα, 669 κατάλληλοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε συνέχιση της λήψης δύο φορές την ημέρα, ή σε μετάβαση σε σχήμα αβακαβίρης και λαμιβουδίνης χορηγούμενου μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον 96 εβδομάδες. Επισημαίνεται ότι, από αυτή τη μελέτη δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Ιολογική ανταπόκριση με βάση επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα μικρότερα από 80 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96 στα σχήματα τυχαιοποίησης του συνδυασμού αβακαβίρης + λαμιβουδίνης χορηγούμενου μία φορά έναντι δύο φορών την ημέρα στη μελέτη ARROW (Ανάλυση παρατηρούμενων περιπτώσεων)

Δύο φορές την ημέρα N (%) Μία φορά την ημέρα N (%) Διαφορά κινδύνου (μία φορά την ημέρα-δύο φορές την ημέρα)
Εβδομάδα 0 (μετά από ≥36 εβδομάδες υπό θεραπεία)
HIV-1 RNA στο πλάσμα <80 c/ml 250/331 (76) 237/335 (71) -4,8% (95% CI -11,5% έως +1,9%), p=0,16
Εβδομάδα 48
HIV-1 RNA στο πλάσμα <80 c/ml 242/331 (73) 236/330 (72) -1,6% (95% CI -8,4% έως +5,2%), p=0,65
Εβδομάδα 96
HIV-1 RNA στο πλάσμα <80 c/ml 234/326 (72) 230/331 (69) -2,3% (95% CI -9,3% έως +4,7%), p=0,52

Η δοσολογική ομάδα χορήγησης του συνδυασμού αβακαβίρης + λαμιβουδίνης μία φορά την ημέρα καταδείχθηκε ότι ήταν μη κατώτερη από την ομάδα χορήγησης δύο φορές την ημέρα, με βάση το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας του -12%, ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο της οριακής τιμής <80 c/ml την Εβδομάδα 48, όπως και την Εβδομάδα 96 (δευτερεύον καταληκτικό σημείο), καθώς και ως προς όλες τις υπόλοιπες οριακές τιμές που εξετάστηκαν (<200 c/ml, <400 c/ml, <1.000 c/ml), το σύνολο των οποίων βρίσκονταν επαρκώς εντός αυτού του περιθωρίου μη κατωτερότητας. Οι αναλύσεις υποομάδων που διενεργήθηκαν για τον έλεγχο της ετερογένειας μεταξύ των ομάδων χορήγησης μία φορά έναντι δύο φορών την ημέρα δεν κατέδειξαν σημαντική επίδραση του φύλου, της ηλικίας ή του ιικού φορτίου κατά την τυχαιοποίηση. Τα συμπεράσματα υποστήριζαν τη μη κατωτερότητα ανεξάρτητα από τη χρησιμοποιούμενη μέθοδο ανάλυσης. Σε μια άλλη μελέτη που συνέκρινε την ανοικτή χορήγηση συνδυασμών NRTI (με ή χωρίς τυφλοποιημένη χορήγηση νελφιναβίρης) σε παιδιά, ένα μεγαλύτερο ποσοστό παιδιών που έλαβαν αβακαβίρη και λαμιβουδίνη (71%) ή αβακαβίρη και ζιδοβουδίνη (60%) είχαν HIV-1 RNA ≤400 αντίγραφα/ml στις 48 εβδομάδες, σε σύγκριση με παιδιά που έλαβαν λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη (47%) [p=0,09, ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία]. Ομοίως, μεγαλύτερα ποσοστά παιδιών που έλαβαν συνδυασμούς που περιείχαν αβακαβίρη είχαν HIV-1 RNA ≤50 αντίγραφα/ml στις 48 εβδομάδες (53%, 42% και 28% αντίστοιχα, p=0,07). Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής (PENTA 15), τέσσερις συμμετέχοντες υπό ιολογικό έλεγχο ηλικίας μικρότερης των 12 μηνών μεταπήδησαν από λήψη συνδυασμού αβακαβίρης και πόσιμου διαλύματος λαμιβουδίνης δύο φορές την ημέρα σε λήψη μία φορά την ημέρα. Τρεις συμμετέχοντες είχαν μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο και ένας συμμετέχων είχε επίπεδα HIV-RNA στο πλάσμα 900 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48. Δεν παρατηρήθηκαν ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια σε αυτούς τους συμμετέχοντες.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ZIAGEN
expand_more

Απορρόφηση

Η αβακαβίρη απορροφάται άμεσα και ικανοποιητικά μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αβακαβίρης από του στόματος, σε ενήλικες είναι περίπου 83%. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο μέσος χρόνος (tmax) για τις ανώτατες πυκνότητες στον ορό της αβακαβίρης, είναι περίπου 1,5 ώρες για το δισκίο και περίπου 1 ώρα για το διάλυμα. Στις θεραπευτικές δόσεις, στη δοσολογία των 300 mg δύο φορές την ημέρα, η μέση (CV) σταθερή κατάσταση Cmax και Cmin της αβακαβίρης είναι περίπου 3,00 μg/ml (30%) και 0,01 μg/ml (99%), αντίστοιχα. Η μέση (CV) AUC μετά από ένα μεσοδιάστημα χορήγησης της δόσης 12 ωρών, ήταν 6,02 μg.h/ml (29%), αντίστοιχη με την ημερήσια AUC των περίπου 12,0 μg.h/ml. Η τιμή Cmax για το χορηγούμενο από το στόμα διάλυμα είναι ελαφρώς υψηλότερη από αυτή του δισκίου. Μετά από μια δόση σε δισκίο των 600 mg αβακαβίρης, η μέση (CV) της αβακαβίρης Cmax ήταν περίπου 4,26 μg/ml (28%) και η μέση (CV) AUC∞ ήταν 11,95 μg.h/ml (21%). Η τροφή επιβραδύνει την απορρόφηση και μείωσε τη Cmax, όμως δεν επηρέασε εν γένει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα (AUC). Επομένως το Ziagen μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Η χορήγηση θρυμματισμένων δισκίων με μια μικρή ποσότητα ημιστερεάς τροφής ή υγρού δεν αναμένεται να έχει επίδραση στην φαρμακευτική ποιότητα και επομένως δεν αναμένεται να μεταβάλλει το κλινικό αποτέλεσμα. Το συμπέρασμα αυτό βασίζεται σε φυσικοχημικά και φαρμακοκινητικά δεδομένα με την προϋπόθεση ότι ο ασθενής θρυμματίζει και μεταφέρει το 100% του δισκίου και ότι το καταπίνει αμέσως.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν περίπου 0,8 l/Kg, υποδεικνύοντας ότι η αβακαβίρη διεισδύει ελεύθερα μέσα στους ιστούς του σώματος. Μελέτες σε ασθενείς μολυνθέντες με HIV απέδειξαν ότι η αβακαβίρη διεισδύει ικανοποιητικά στο CSF, με αναλογία CSF προς πλάσμα AUC, μεταξύ 30 έως 44%. Οι παρατηρηθείσες τιμές των μέγιστων συγκεντρώσεων είναι 9 φορές υψηλότερες από την IC50 της αβακαβίρης σε συγκέντρωση 0,08 μg/ml ή 0,26 μΜ, όταν η αβακαβίρη χορηγείται σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως. Μελέτες πρωτεϊνικής δέσμευσης στο πλάσμα in vitro υποδεικνύουν ότι η αβακαβίρη συνδέεται μόνο λίγο έως μέτρια (περίπου 49%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Αυτό υποδεικνύει μία μικρή πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, μέσω εκτόπισης της πρωτεϊνικής δέσμευσης στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, ενώ περίπου 2% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται από τους νεφρούς ως αναλλοίωτο φάρμακο. Οι κύριες μεταβολικές οδοί στον άνθρωπο είναι μέσω της αλκοολικής αφυδρογενάσης και γλυκουρονιδίωσης ώστε να παραχθεί το 5’-καρβοξυλικό οξύ και το 5’-γλυκουρονίδιο, τα οποία αποτελούν περίπου το 66% της χορηγούμενης δόσης. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα.

Αποβολή

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αβακαβίρης είναι περίπου 1,5 ώρες. Μετά από πολλαπλές δόσεις από του στόματος 300 mg αβακαβίρης δύο φορές την ημέρα, δεν υπάρχει σημαντική συσσώρευση της αβακαβίρης. Η αποβολή της αβακαβίρης γίνεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού με επακόλουθη απέκκριση των μεταβολιτών κυρίως στα ούρα. Οι μεταβολίτες και η αναλλοίωτη αβακαβίρη αποτελούν περίπου το 83% της χορηγηθείσας δόσης της αβακαβίρης στα ούρα. Το υπόλοιπο αποβάλλεται στα κόπρανα.

Ενδοκυτταρική φαρμακοκινητική

Σε μια μελέτη 20 ασθενών μολυσμένων από τον HIV οι οποίοι έλαβαν αβακαβίρη 300 mg δύο φορές τη ημέρα, με μόνο μία δόση 300 mg που έλαβαν 24 ώρες πριν από την περίοδο δειγματοληψίας, η γεωμετρική μέση τελική ενδοκυτταρική ημίσεια ζωή της καρβοβίρης-TP σε σταθερή κατάσταση ήταν 20,6 ώρες, έναντι της γεωμετρικής μέση ημίσειας ζωής της αβακαβίρης πλάσματος σε αυτήν την μελέτη που ήταν 2,6 ώρες. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη 27 ασθενών μολυσμένων από τον HIV, οι εκθέσεις σε ενδοκυτταρική καρβοβίρη-TP ήταν υψηλότερες για το σχήμα της αβακαβίρης 600 mg μία φορά την ημέρα (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% και Ctrough + 18%) συγκριτικά με το σχήμα 300 mg δύο φορές την ημέρα. Συνολικά αυτά τα στοιχεία υποστηρίζουν τη χρήση της αβακαβίρης 600 mg μία φορά την ημέρα για τη θεραπεία ασθενών που έχουν μολυνθεί από HΙV. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αβακαβίρης όταν χορηγείται μία φορά την ημέρα έχει αποδειχθεί σε μια πιλοτική κλινική μελέτη (CNA30021- βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία: Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η φαρμακοκινητική της αβακαβίρης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κλίμακα 5-6) που έλαβαν εφάπαξ δόση 600 mg, η μέση (εύρος) τιμή της AUC ήταν 24.1 (10.4 έως 54.8) ug.h/ml. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπήρξε μια μέση αύξηση της AUC (90% Cl) της αβακαβίρης κατά 1,89 φορές [1,32; 2,70] και της ημιπεριόδου αποβολής της αβακαβίρης κατά 1,58 φορές [1,22; 2,04]. Δεν είναι δυνατόν να γίνει συγκεκριμένη σύσταση για μείωση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία λόγω σημαντικής μεταβλητότητας στην έκθεση σε αβακαβίρη. Η αβακαβίρη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία: Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ με περίπου 2% της δόσης της αβακαβίρης να απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Η φαρμακοκινητική της αβακαβίρης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου είναι παρόμοια με εκείνη των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Γι’ αυτό δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Λόγω της περιορισμένης εμπειρίας, το Ziagen θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Σύμφωνα με κλινικές δοκιμές που έχουν διεξαχθεί σε παιδιά, η αβακαβίρη απορροφάται άμεσα και ικανοποιητικά από τις φαρμακοτεχνικές μορφές του πόσιμου διαλύματος και των δισκίων που χορηγούνται στα παιδιά. Η έκθεση στην αβακαβίρη στο πλάσμα έχει καταδειχθεί ότι είναι ίδια και για τις δύο φαρμακοτεχνικές μορφές όταν χορηγούνται στην ίδια δόση. Τα παιδιά που λαμβάνουν πόσιμο διάλυμα αβακαβίρης σύμφωνα με το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα επιτυγχάνουν έκθεση στην αβακαβίρη στο πλάσμα παρόμοια με των ενηλίκων. Τα παιδιά που λαμβάνουν από στόματος δισκία αβακαβίρης σύμφωνα με το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα επιτυγχάνουν υψηλότερη έκθεση στην αβακαβίρη στο πλάσμα από ό,τι τα παιδιά που λαμβάνουν πόσιμο διάλυμα, διότι με τη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου χορηγούνται υψηλότερες δόσεις σε mg/kg. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ασφαλείας ώστε να συσταθεί η χρήση του Ziagen σε βρέφη κάτω των τριών μηνών. Τα περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η δόση πόσιμου διαλύματος των 2 mg/kg σε νεογνά μικρότερα των 30 ημερών παρέχει παρόμοιες ή μεγαλύτερες AUC από ότι η δόση πόσιμου διαλύματος των 8 mg/kg χορηγούμενη σε μεγαλύτερα παιδιά. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής προέρχονται από 3 μελέτες φαρμακοκινητικής (PENTA 13, PENTA 15 και υπομελέτη φαρμακοκινητικής της μελέτης ARROW) στις οποίες συμμετείχαν παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών. Τα δεδομένα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

Σύνοψη των AUC (0-24) (µg.h/ml) της αβακαβίρης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση και στατιστικές συγκρίσεις της από στόματος χορήγησης μία φορά και δύο φορές την ημέρα μεταξύ των μελετών

Μελέτη Ηλικιακή ομάδα Χορήγηση Αβακαβίρη 16 mg/kg μία φορά την ημέρα Γεωμετρικός μέσος (95% Cl) Χορήγηση Αβακαβίρη 8 mg/kg δύο φορές την ημέρα Γεωμετρικός μέσος (95% Cl) Σύγκριση της χορήγησης μία φορά έναντι δύο φορών την ημέρα Μέση αναλογία GLS (90% Cl)
ARROW Υπομελέτη Φαρμακοκινητικής Μέρος 1 3 έως 12 ετών (N=36) 15,3 (13,3-17,5) 15,6 (13,7-17,8) 0,98 (0,89, 1,08)
PENTA 13 2 έως 12 ετών (N=14) 13,4 (11,8-15,2) 11,6 (9,89-13,5) 1,35 (1,19-1,54)
PENTA 15 3 έως 36 μηνών (N=18) 9,91 (8,3-11,9) 10,9 (8,9-13,2) 1,07 (0,92-1,23)

Στη μελέτη PENTA 15, η γεωμετρική μέση τιμή της AUC (0-24) (95% CI) της αβακαβίρης στο πλάσμα των τεσσάρων συμμετεχόντων ηλικίας κάτω των 12 μηνών που μετέβησαν από σχήμα χορήγησης δύο φορές την ημέρα σε σχήμα χορήγησης μία φορά την ημέρα (βλ. Φαρμακοδυναμικές) είναι 15,9 (8,86, 28,5) µg.h/ml για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και 12,7 (6,52, 24,6) µg.h/ml για τη χορήγηση δύο φορές την ημέρα.

Ηλικιωμένοι: Η φαρμακοκινητική της αβακαβίρης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

1.54 ± 0.63 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

περίπου 50%
DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

83%
DrugBank

Απέκκριση

Κόπρανα
DrugBank
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
441300
Μοριακός τύπος
C14H18N6O
Μοριακό βάρος
286.33
IUPAC
[(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol
InChIKey
MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

WR2TIP26VS

ABACAVIR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Ομάδα [EPC] - Ανάλογο Νουκλεοσιδίων Αντίστροφης Μεταγραφάσης του Ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Αντίστροφης Μεταγραφάσης Νουκλεοσιδίων

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A1

Η αβακαβίρη είναι ένας Αναστολέας Αντίστροφης Μεταγραφάσης Νουκλεοσιδίων Ανάλογο του Ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας. Ο μηχανισμός δράσης της αβακαβίρης είναι ως Αναστολέας Αντίστροφης Μεταγραφάσης Νουκλεοσιδίων και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 1A1.