ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AA29 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TOFACITINIB

Τοφασιτινίμπη

Η **τοφαζιτινίμπη** στοχεύει στη φλεγμονή που υπάρχει στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, αναστέλλοντας τις ιανούς κινάσες (JAK) που εμπλέκονται στην οδό της φλεγμονώδους απόκρισης. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν 5mg ή 10mg …

Εμπορικά Ονόματα

XELJANZ

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-XELJANZ

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες (Ρευματοειδής αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα)

Δόση5 mg δύο φορές ημερησίως

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη χρήση, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.
Ενήλικες (Ελκώδης κολίτιδα) - Επαγωγή

Δόση10 mg δύο φορές ημερησίως για 8 εβδομάδες

Μέγ. δόση10 mg δύο φορές ημερησίως για έως 16 εβδομάδες

Η θεραπεία διακόπτεται αν δεν υπάρχει όφελος έως την εβδομάδα 16. Σε περίπτωση απώλειας της ανταπόκρισης, μπορεί να εξεταστεί η επανέναρξη της θεραπείας επαγωγής με 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Ενήλικες (Ελκώδης κολίτιδα) - Συντήρηση

Δόση5 mg δύο φορές ημερησίως

Μέγ. δόση10 mg δύο φορές ημερησίως

Για ορισμένους ασθενείς (π.χ. αποτυχία TNF) μπορεί να εξετάζεται η συνέχιση της δόσης 10 mg δύο φορές ημερησίως. Ασθενείς που παρουσιάζουν μείωση της ανταπόκρισης στη θεραπεία συντήρησης με 5 mg δύο φορές ημερησίως, μπορεί να ωφεληθούν από αύξηση σε 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς 75 ετών και άνω.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B)

Δόση5 mg μία φορά ημερησίως

Μέγ. δόση5 mg δύο φορές ημερησίως

Η δόση μειώνεται στα 5 mg μία φορά ημερησίως αν η αρχική δόση είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μειώνεται στα 5 mg δύο φορές ημερησίως αν η αρχική δόση είναι 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C)

Αντενδείκνυται.
Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 mL/min)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 mL/min)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min)

Δόση5 mg μία φορά ημερησίως

Μέγ. δόση5 mg δύο φορές ημερησίως

Η δόση μειώνεται στα 5 mg μία φορά ημερησίως αν η αρχική δόση είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μειώνεται στα 5 mg δύο φορές ημερησίως αν η αρχική δόση είναι 10 mg δύο φορές ημερησίως. Οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν σε μειωμένη δόση, ακόμη και μετά την αιμοκάθαρση.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή συνδυασμό μέτριου CYP3A4 και ισχυρού CYP2C19 αναστολέα

Η συνολική ημερήσια δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται στο μισό. Συγκεκριμένα: - Για δόση 5 mg δύο φορές ημερησίως, μείωση σε 5 mg μία φορά ημερησίως. - Για δόση 10 mg δύο φορές ημερησίως, μείωση σε 5 mg δύο φορές ημερησίως.
Ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξη.

block

SPC-XELJANZ

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργή φυματίωση (Tuberculosis - TB), άλλες σοβαρές λοιμώξεις, όπως σηψαιμία ή ευκαιριακές λοιμώξεις.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Κύηση και γαλουχία.
Χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως
Καρδιακή ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως
Ιστορικό φλεβικής θροβοεμβολής (εν τω βάθει φλεβική θροβοεμβολή ή πνευμονική εμβολή)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως
Κληρονομούμενη διαταραχή πηκτικότητας

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως
Κακοήθεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως
Υποβολή σε μείζονα χειρουργική επέμβαση

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως

warning

SPC-XELJANZ

Προειδοποιήσεις

expand_more

Συνδυασμός με άλλες θεραπείες

Η χρήση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να αποφεύγεται σε συνδυασμό με βιολογικά φάρμακα (ανταγωνιστές του TNF, ανταγωνιστές της IL-1R, ανταγωνιστές της IL-6R, μονοκλωνικά αντισώματα κατά του CD20, ανταγωνιστές της IL-17, ανταγωνιστές της IL-12/IL-23, αντι-ιντεγκρίνες, εκλεκτικούς τροποποιητές της συνδιέγερσης) και ισχυρά ανοσοκατασταλτικά (αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους) λόγω πιθανής αυξημένης ανοσοκαταστολής και κινδύνου λοίμωξης. Η χρήση σε συνδυασμό με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 4 δεν έχει μελετηθεί. Ο συνδυασμός με μεθοτρεξάτη συσχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών.
Σοβαρές λοιμώξεις

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς

Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη χορήγησης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, ιστορικό σοβαρής/ευκαιριακής λοίμωξης, σε περιοχές με ενδημικές μυκητιάσεις, ή με υποκείμενες παθήσεις που προδιαθέτουν σε λοίμωξη. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής αναπτύξει σοβαρή ή ευκαιριακή λοίμωξη ή σηψαιμία. Σε περίπτωση νέας λοίμωξης, απαιτείται άμεση διαγνωστική εξέταση και κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή. Η θεραπεία ηλικιωμένων και διαβητικών ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Φυματίωση

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε φυματίωση ή έχουν μείνει/ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημική φυματίωση. Ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση με θετική δοκιμασία πρέπει να λαμβάνουν αντιμυκοβακτηριακή θεραπεία πριν την τοφασιτινίμπη. Εξετάστε αντιφυματική θεραπεία σε αρνητικούς ασθενείς με ιστορικό λανθάνουσας/ενεργούς φυματίωσης ή παράγοντες κινδύνου. Συμβουλευτείτε ειδικό.
Επανενεργοποίηση του ιού

ΠληθυσμόςΙάπωνες ή Κορεάτες ασθενείς, ασθενείς με ALC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3, ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά DMARDs, ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 mg δύο φορές ημερησίως

Έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα πριν την έναρξη της θεραπείας.
Κακοήθεια και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν την έναρξη σε ασθενείς με τρέχουσα ή ιστορικό κακοήθειας (εκτός από επιτυχώς θεραπευμένο NMSC) ή κατά τη συνέχιση σε ασθενείς που εκδηλώνουν κακοήθεια.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Πληθυσμόςασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του δέρματος

Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος. Ο κίνδυνος μπορεί να είναι υψηλότερος με 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Πνευμονική εμβολή

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς

Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως αντενδείκνυται σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο πνευμονικής εμβολής. Λάβετε υπόψη παράγοντες κινδύνου όπως ηλικία, παχυσαρκία, κάπνισμα και ακινητοποίηση.
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Πληθυσμόςασθενείς με ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας, Ασιάτες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα

Συνιστάται προσοχή. Οι ασθενείς με ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς σε λοιμώξεις. Η θεραπεία Ασιατών ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα

Πληθυσμόςασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ., με ιστορικό εκκολπωματίτιδας, χρήση κορτικοστεροειδών ή ΜΣΑΦ)

Η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Οι ασθενείς με νεοεμφανιζόμενα κοιλιακά σημεία και συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος

Πληθυσμόςασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα

Οι παράγοντες κινδύνου (π.χ., υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) θα πρέπει να αντιμετωπίζονται στο πλαίσιο του συνήθους προτύπου φροντίδας.
Ηπατικά ένζυμα

Πληθυσμόςασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Ασκήστε προσοχή όταν εξετάζεται η έναρξη της θεραπείας, ιδίως σε συνδυασμό με δυνητικά ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ., μεθοτρεξάτη). Επί υποψίας φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης, η χορήγηση της τοφασιτινίμπης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά.
Υπερευαισθησία

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς

Σε περίπτωση σοβαρής αλλεργικής ή αναφυλακτικής αντίδρασης, η χρήση της τοφασιτινίμπης πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Εργαστηριακές παράμετροι

Πληθυσμόςασθενείς με επιβεβαιωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από 750 κύτταρα/mm3

Δεν συνιστάται η έναρξη ή η συνέχιση της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.
Εργαστηριακές παράμετροι

Πληθυσμόςασθενείς με ANC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3

Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.
Εργαστηριακές παράμετροι

Πληθυσμόςασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 9 g/dL

Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.
Εμβολιασμοί

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς

Πριν την έναρξη, πραγματοποιήστε όλες τις απαραίτητες ανοσοποιήσεις. Συνιστάται να μη χορηγούνται εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών ταυτόχρονα. Ο εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς πρέπει να πραγματοποιείται τουλάχιστον 2 εβδομάδες (κατά προτίμηση 4 εβδομάδες) πριν την έναρξη. Χορηγήστε εμβόλιο έρπη ζωστήρα από ζώντες ιούς μόνο σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό ανεμευλογιάς ή οροθετικούς για VZV.
Λακτόζη
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

SPC-XELJANZ

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)
προσοχή

Αύξηση έκθεσης (AUC, Cmax) της τοφασιτινίμπης

ΣύστασηΜείωση της δόσης της τοφασιτινίμπης (5 mg δύο φορές ημερησίως σε 10 mg δύο φορές ημερησίως, ή 5 mg μία φορά ημερησίως σε 5 mg δύο φορές ημερησίως)
Φλουκοναζόλη (μέτριος αναστολέας CYP3A4 και ισχυρός αναστολέας CYP2C19)
προσοχή

Αύξηση έκθεσης (AUC, Cmax) της τοφασιτινίμπης

ΣύστασηΜείωση της δόσης της τοφασιτινίμπης (5 mg δύο φορές ημερησίως σε 10 mg δύο φορές ημερησίως, ή 5 mg μία φορά ημερησίως σε 5 mg δύο φορές ημερησίως)
Ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας CYP)
αντένδειξη

Μείωση έκθεσης (AUC, Cmax) της τοφασιτινίμπης. Πιθανή απώλεια ή μείωση κλινικής ανταπόκρισης.

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση.
Τακρόλιμους (ήπιος αναστολέας CYP3A4)
αντένδειξη

Μείωση Cmax της τοφασιτινίμπης. Αύξηση AUC της τοφασιτινίμπης.

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με το Τακρόλιμους.
Κυκλοσπορίνη (μέτριος αναστολέας CYP3A4)
αντένδειξη

Μείωση Cmax της τοφασιτινίμπης. Αύξηση AUC της τοφασιτινίμπης.

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με την Κυκλοσπορίνη.
Μεθοτρεξάτη
προσοχή

Δεν είχε καμία επίδραση στη ΦΚ της τοφασιτινίμπης. Μείωσε την AUC και τη Cmax της μεθοτρεξάτης κατά 10% και 13% αντίστοιχα.

ΣύστασηΔεν επιβάλλει τροποποιήσεις στην εξατομικευμένη δοσολογία της μεθοτρεξάτης.
Λεβονοργεστρέλη (αντισυλληπτικό από του στόματος)

Καμία επίδραση στη ΦΚ της λεβονοργεστρέλης.
Αιθινυλοιστραδιόλη (αντισυλληπτικό από του στόματος)

Καμία επίδραση στη ΦΚ της αιθινυλοιστραδιόλης.

sick

SPC-XELJANZ

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Γρίππη
Έρπης ζωστήρας
Ουρολοίμωξη
Κολπίτιδα
Βρογχίτιδα
Ρινοφαρυγγίτιδα
Φαρυγγίτιδα
Φυματίωση
Εκκολπωματίτιδα
Πυελονεφρίτιδα
Κυτταρίτιδα
Έρπης απλός
Ιογενής γαστρεντερίτιδα
Ιογενής λοίμωξη
Σηψαιμία
Σηψαιμία από ουρολοίμωξη
Διάχυτη φυματίωση
Νεκρωτική περιτονίτιδα
Βακτηριαιμία
Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο
Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii
Πνευμονία από πνευμονιόκοκκο
Βακτηριακή πνευμονία
Άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό
Βακτηριακή αρθρίτιδα
Φυματίωση κεντρικού νευρικού συστήματος
Μηνιγγίτιδα από κρυπτόκοκκο
Λοίμωξη από σύμπλεγμα Mycobacterium avium

Νευρικό

Εγκεφαλίτιδα
Κεφαλαλγία
Παραισθησία

Νεοπλάσματα

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Αίμα

Αναιμία
Λευκοπενία
Λεμφοπενία
Ουδετεροπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία στο φάρμακο
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Κνίδωση
Εξάνθημα
Ερύθημα
Κνησμός

Μεταβολισμός

Δυσλιπιδαιμία
Υπερλιπιδαιμία
Αφυδάτωση
Αυξημένη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη
Αυξημένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Αγγειακές

Υπέρταση

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Συμφόρηση κόλπων του προσώπου

Γαστρεντερικό

Κοιλιακό άλγος
Έμετος
Διάρροια
Ναυτία
Γαστρίτιδα
Δυσπεψία

Ήπαρ

Ηπατική στεάτωση
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυοσκελετικός πόνος
Διόγκωση άρθρωσης
Τενοντίτιδα
Διάταση συνδέσμου
Διάστρεμμα μυός

Γενικές

Πυρεξία
Περιφερικό οίδημα
Κόπωση

Εργαστηριακές

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Αυξημένες τρανσαμινάσες
Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση
Αυξημένη χοληστερόλη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένες τρανσαμινάσες

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη

Μεταβολισμός

Συχνές
Αυξημένη χοληστερόλη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Συχνές
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Γρίππη

Λοιμώξεις

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Διόγκωση άρθρωσης

Μυοσκελετικό

Συχνές
Δυσλιπιδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κολπίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Νεοπλάσματα

Συχνές
Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας

Ήπαρ

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Τενοντίτιδα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπερλιπιδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Έρπης απλός

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Διάστρεμμα μυός

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Διάταση συνδέσμου

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Εκκολπωματίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Ηπατική στεάτωση

Ήπαρ

Όχι συχνές
Ιογενής γαστρεντερίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Ιογενής λοίμωξη

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Κόπωση

Γενικές

Όχι συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Όχι συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Όχι συχνές
Πυελονεφρίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Συμφόρηση κόλπων του προσώπου

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Φυματίωση

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Αγγειοοίδημα

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Βακτηριαιμία

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Βακτηριακή αρθρίτιδα

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Βακτηριακή πνευμονία

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Διάχυτη φυματίωση

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Εγκεφαλίτιδα

Νευρικό

Σπάνιες
Κνίδωση

Δέρμα

Σπάνιες
Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Λοίμωξη από σύμπλεγμα Mycobacterium avium

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Μηνιγγίτιδα από κρυπτόκοκκο

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Νεκρωτική περιτονίτιδα

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Πνευμονία από πνευμονιόκοκκο

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Σηψαιμία από ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Σπάνιες
Υπερευαισθησία στο φάρμακο

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Φυματίωση κεντρικού νευρικού συστήματος

Λοιμώξεις

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-XELJANZ

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της τοφασιτινίμπης σε εγκύους. Η τοφασιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια και ότι επιδρά στον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
Γαλουχία
Αντενδείκνυται

Δεν είναι γνωστό εάν η τοφασιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η τοφασιτινίμπη απεκκρίθηκε στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη δυνητική επίδραση αναφορικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Η τοφασιτινίμπη μείωσε τη γονιμότητα των θηλυκών, αλλά όχι τη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-XELJANZ

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτικές κατηγορίες Ανοσοκατασταλτικά, Εκλεκτικά Ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA29 ### Μηχανισμός δράσης Η τοφασιτινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της οικογένειας JAK. Σε ενζυμικούς προσδιορισμούς, η τοφασιτινίμπη…

biotech

SPC-XELJANZ

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολίζεται στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP2C19. Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί. Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφαζιτινίμπη είναι περίπου 70% ηπατικός μεταβολισμός και 30% νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση: * 74% από του στόματος απορρόφηση (απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα). * Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) επιτυγχάνονται σε 0,5-1 ώρα. * Η χορήγηση με λιπαρά γεύματα δεν επηρεάζει την AUC, αλλά μειώνει την Cmax κατά 32%….

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Τακτικά μετά την έναρξη	—
Αιμοσφαιρίνη (Hb)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Κατά την έναρξη, μετά 4-8 εβδομάδες, και κάθε 3 μήνες	—
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Κατά την έναρξη, μετά 4-8 εβδομάδες, και κάθε 3 μήνες	—
Λεμφοκύτταρα	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Κατά την έναρξη και κάθε 3 μήνες	—
Ολική χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	Μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας	—
Χοληστερόλη HDL	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	Μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας	—
Χοληστερόλη LDL	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	Μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας	—
Έλεγχος φυματίωσης	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης	—
Αντισώματα VZV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	—	Αμφίβολο ή αναξιόπιστο ιστορικό ανεμευλογιάς
Ιογενής ηπατίτιδα	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Σημεία λοίμωξης	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία	—
Συμπτώματα φυματίωσης	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Στενή παρακολούθηση	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Δερματική εξέταση	dermatologyΔερματολογικός έλεγχος	Περιοδικά	Αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του δέρματος
Κοιλιακά σημεία και συμπτώματα	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Άμεσα (σε νεοεμφανιζόμενα)	Υποψία διάτρησης γαστρεντερικού σωλήνα

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-XELJANZ

expand_more

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικούς ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται η τοφασιτινίμπη.

Δοσολογία

Ρευματοειδής αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα Η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως.

Προσαρμογή της δόσης Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης κατά τη χρήση, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Ελκώδης κολίτιδα Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg, χορηγούμενα από του στόματος, δύο φορές ημερησίως για επαγωγή για 8 εβδομάδες και 5 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως για συντήρηση.

Για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκές όφελος από τη θεραπεία έως την εβδομάδα 8, η δόση επαγωγής των 10 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να παραταθεί για ακόμη 8 εβδομάδες (16 εβδομάδες συνολικά), ακολουθούμενη από δόση 5 mg, δύο φορές ημερησίως, για συντήρηση. Η θεραπεία επαγωγής με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε οποιονδήποτε ασθενή δεν παρουσιάζει ενδείξεις οφέλους από τη θεραπεία, έως την εβδομάδα 16.

Για ορισμένους ασθενείς, όπως αυτοί για τους οποίους έχει αποτύχει προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της δόσης των 10 mg δύο φορές ημερησίως για συντήρηση, προκειμένου να διατηρηθεί το όφελος από τη θεραπεία (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν μείωση της ανταπόκρισης στη θεραπεία συντήρησης με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, μπορεί να ωφεληθούν από την αύξηση σε τοφασιτινίμπη 10 mg, χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως.

Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει ανταπόκριση στη θεραπεία με τοφασιτινίμπη, η δόση των κορτικοστεροειδών μπορεί να μειωθεί ή/και να διακοπεί η χρήση τους, ανάλογα με το πρότυπο φροντίδας.

Επανέναρξη της θεραπείας στην ελκώδη κολίτιδα

Εάν διακοπεί προσωρινά η θεραπεία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Σε περίπτωση απώλειας της ανταπόκρισης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας επαγωγής με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως. Η περίοδος προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε κλινικές μελέτες επεκτεινόταν έως το 1 έτος. Η αποτελεσματικότητα μπορεί να ανακτηθεί έως τις 8 εβδομάδες θεραπείας με 10 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Προσωρινή διακοπή της δόσης και οριστική διακοπή (της θεραπείας)

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, εάν ο ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξη.

Μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της χορήγησης της δόσης για τη διαχείριση παθολογικών εργαστηριακών τιμών που σχετίζονται με τη δόση, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοπενίας, της ουδετεροπενίας και της αναιμίας. Όπως περιγράφεται στους Πίνακες 1, 2 και 3 παρακάτω, οι συστάσεις για την προσωρινή διακοπή της δόσης ή τη μόνιμη διακοπή της θεραπείας γίνονται σύμφωνα με τη σοβαρότητα των παθολογικών εργαστηριακών τιμών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) χαμηλότερο από 750 κύτταρα/mm3.

Πίνακας 1: Χαμηλός Απόλυτος Αριθμός Λεμφοκυττάρων

Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα/mm3)	Σύσταση
ALC μεγαλύτερος από ή ίσος με 750	Η δόση θα πρέπει να διατηρείται.
ALC 500-750	Για επίμονη (2 διαδοχικές τιμές σε αυτό το εύρος σε εξέταση ρουτίνας) μείωση σε αυτό το εύρος, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται προσωρινά, μέχρι η τιμή του ALC να γίνει μεγαλύτερη από 750. Για ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως. Για ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται. Όταν η τιμή του ALC γίνει μεγαλύτερη από 750, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει ξανά, όπως ενδείκνυται κλινικά.
ALC μικρότερος από 500	Εάν η εργαστηριακή τιμή επιβεβαιωθεί από επαναληπτική εξέταση εντός 7 ημερών, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται.

Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3.

Πίνακας 2: Χαμηλός Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων

Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα/mm3)	Σύσταση
ANC μεγαλύτερος από 1.000	Η δόση θα πρέπει να διατηρείται.
ANC 500 - 1.000	Για επίμονες (2 διαδοχικές τιμές σε αυτό το εύρος σε εξέταση ρουτίνας) μειώσεις σε αυτό το εύρος, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται προσωρινά μέχρι η τιμή του ANC να γίνει μεγαλύτερη από 1.000. Για ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως. Για ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται. Όταν η τιμή του ANC γίνει μεγαλύτερη από 1.000, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει ξανά, όπως ενδείκνυται κλινικά.
ANC μικρότερος από 500	Εάν η εργαστηριακή τιμή επιβεβαιωθεί από επαναληπτική εξέταση εντός 7 ημερών, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται.

Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης χαμηλότερη από 9 g/dL.

Πίνακας 3: Χαμηλή Τιμή Αιμοσφαιρίνης

Εργαστηριακή τιμή (g/dL)	Σύσταση
Μείωση μικρότερη από ή ίση με 2 g/dL και μεγαλύτερη από ή ίση με 9,0 g/dL	Η δόση θα πρέπει να διατηρείται.
Μείωση μεγαλύτερη από 2 g/dL ή μικρότερη από 8,0 g/dl (επιβεβαιωμένη με επαναληπτική εξέταση)	Η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι οι τιμές αιμοσφαιρίνης επιστρέψουν στο φυσιολογικό επίπεδο.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η συνολική ημερήσια δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται στο μισό σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη) και σε ασθενείς που λαμβάνουν 1 ή περισσότερα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία προκαλούν τόσο μέτρια αναστολή του CYP3A4 όσο και ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ., φλουκοναζόλη) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις), ως εξής:

Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 5 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 5 mg δύο φορές ημερησίως.
Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 10 mg δύο φορές ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Ηπατική δυσλειτουργία

Πίνακας 4: Προσαρμογή της Δόσης για Ηπατική Δυσλειτουργία

Ηπατική Δυσλειτουργία	Ταξινόμηση	Προσαρμογή της Δόσης
Ήπια	Child Pugh A	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μέτρια	Child Pugh B	Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg μία φορά ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσία φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg δύο φορές ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσία φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας είναι 10 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Σοβαρή	Child Pugh C	Η τοφασιτινίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Πίνακας 5: Προσαρμογή της Δόσης για Νεφρική Δυσλειτουργία

Νεφρική Δυσλειτουργία	Κάθαρση Κρεατινίνης	Προσαρμογή της Δόσης
Ήπια	50-80 mL/min	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Μέτρια	30-49 mL/min	Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Σοβαρή	< 30 mL/min	Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg μία φορά ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσία φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg δύο φορές ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσία φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας είναι 10 mg δύο φορές ημερησίως. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παραμένουν σε μειωμένη δόση, ακόμη και μετά την αιμοκάθαρση (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τοφασιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας από 0 ετών έως κάτω των 18 ετών, δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση. Η τοφασιτινίμπη χορηγείται από στόματος, με ή χωρίς τροφή.

Σε ασθενείς που έχουν δυσκολίες στην κατάποση, τα δισκία τοφασιτινίμπης μπορούν να θρυμματίζονται και να λαμβάνονται με νερό.

block

Αντενδείξεις

SPC-XELJANZ

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργή φυματίωση (Tuberculosis - TB), άλλες σοβαρές λοιμώξεις, όπως σηψαιμία ή ευκαιριακές λοιμώξεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).
Κύηση και γαλουχία (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Η δόση των 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως αντενδείκνυται σε ασθενείς για τους οποίους ισχύουν μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες καταστάσεις:

Χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης
Καρδιακή ανεπάρκεια
Ιστορικό φλεβικής θροβοεμβολής, είτε εν τω βάθει φλεβική θροβοεμβολή είτε πνευμονική εμβολή
Κληρονομούμενη διαταραχή πηκτικότητας
Κακοήθεια
Ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-XELJANZ

expand_more

Συνδυασμός με άλλες θεραπείες

Η τοφασιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί και η χρήση της θα πρέπει να αποφεύγεται σε συνδυασμό με βιολογικά φάρμακα, όπως οι ανταγωνιστές του TNF, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης (IL)-1R, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-6R, τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά του CD20, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-17, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-12/IL-23, οι αντι-ιντεγκρίνες, οι εκλεκτικοί τροποποιητές της συνδιέγερσης και τα ισχυρά ανοσοκατασταλτικά όπως η αζαθειοπρίνη, η 6-μερκαπτοπουρίνη, η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους, λόγω της πιθανότητας αυξημένης ανοσοκαταστολής και αυξημένου κινδύνου λοίμωξης. Υπήρχε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών με τον συνδυασμό τοφασιτινίμπης και μεθοτρεξάτης, έναντι της τοφασιτινίμπης ως μονοθεραπεία στις κλινικές μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 4 δεν έχει μελετηθεί στις κλινικές μελέτες της τοφασιτινίμπης.

Σοβαρές λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις που οφείλονται σε βακτηριακά, μυκοβακτηριακά, διηθητικά μυκητιασικά, ιικά ή άλλα ευκαιριακά παθογόνα, σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη. Ο κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων είναι υψηλότερος σε γεωγραφικές περιοχές της Ασίας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή ενδέχεται να έχουν προδιάθεση για λοίμωξη. Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των εντοπισμένων λοιμώξεων. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη χορήγησης της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς:

με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις,
με ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης,
οι οποίοι έχουν μείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημικές μυκητιάσεις,
οι οποίοι έχουν υποκείμενες παθήσεις που μπορεί να τους προδιαθέσουν για λοίμωξη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εκδήλωση σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, μια ευκαιριακή λοίμωξη ή σηψαιμία. Ένας ασθενής που εκδηλώνει νέα λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να υποβληθεί σε άμεσες και πλήρεις διαγνωστικές εξετάσεις, κατάλληλες για έναν ανοσοκατεσταλμένο ασθενή, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Καθώς υπάρχει υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων στους ηλικιωμένους και στον διαβητικό πληθυσμό γενικά, η θεραπεία των ηλικιωμένων και των ασθενών με διαβήτη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο κίνδυνος λοίμωξης ενδέχεται να είναι υψηλότερος με την αύξηση των βαθμών της λεμφοπενίας και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αριθμός των λεμφοκυττάρων κατά την αξιολόγηση του κινδύνου λοίμωξης του εκάστοτε ασθενούς. Τα κριτήρια διακοπής και παρακολούθησης για τη λεμφοπενία παρατίθενται στην (βλ. Δοσολογία).

Φυματίωση

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη χορήγησης της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς:

οι οποίοι έχουν εκτεθεί σε φυματίωση,
οι οποίοι έχουν μείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημική φυματίωση. Πριν από τη χορήγηση, και ανάλογα με τις ισχύουσες οδηγίες, κατά τη διάρκεια της χορήγησης της τοφασιτινίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να εξετάζονται για λανθάνουσα ή ενεργή λοίμωξη. Οι ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση, που είχαν θετική δοκιμασία, θα πρέπει να λαμβάνουν τυπική αντιμυκοβακτηριακή θεραπεία, πριν από τη χορήγηση της τοφασιτινίμπης. Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιφυματικής θεραπείας πριν από τη χορήγηση της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς που είχαν αρνητική δοκιμασία για φυματίωση, αλλά που έχουν προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργούς φυματίωσης, και όπου δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί ένας επαρκής κύκλος θεραπείας ή σε αυτούς που έχουν αρνητική δοκιμασία, αλλά με παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από φυματίωση. Συνιστάται να ζητείται η συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας με ειδίκευση στη θεραπεία της φυματίωσης για να συμβάλλει στη λήψη απόφασης σχετικά με το εάν η έναρξη αντιφυματικής θεραπείας είναι κατάλληλη για τον εκάστοτε ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν αρνητική δοκιμασία για λανθάνουσα λοίμωξη από φυματίωση πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Επανενεργοποίηση του ιού

Σε κλινικές μελέτες με την τοφασιτινίμπη παρατηρήθηκαν επανενεργοποίηση του ιού και περιπτώσεις επανενεργοποίησης του ιού έρπη (π.χ., έρπης ζωστήρας). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ο κίνδυνος εμφάνισης έρπη ζωστήρα φαίνεται να είναι αυξημένος σε:

Ιάπωνες ή Κορεάτες ασθενείς.
Ασθενείς με ALC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3 (βλ. Δοσολογία).
Ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs).
Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 mg δύο φορές ημερησίως. Η επίδραση της τοφασιτινίμπης στην επανενεργοποίηση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας είναι άγνωστη. Οι ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στον έλεγχο για ηπατίτιδα B ή C στη φάση της διαλογής αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με την τοφασιτινίμπη, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα, σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες.

Κακοήθεια και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας, εκτός από επιτυχώς θεραπευμένο μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος (NMSC) ή όταν εξετάζεται η συνέχιση της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς που εκδηλώνουν κακοήθεια. Υπάρχει η πιθανότητα η τοφασιτινίμπη να επηρεάζει τις άμυνες του ξενιστή ενάντια σε κακοήθειες. Έχουν παρατηρηθεί λεμφώματα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ιδιαίτερα εκείνοι με υψηλή ενεργότητα νόσου, ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο (έως και αρκετές φορές) από τον γενικό πληθυσμό για την εκδήλωση λεμφώματος. Η επίδραση της τοφασιτινίμπης στην εκδήλωση του λεμφώματος είναι αβέβαιη. Παρατηρήθηκαν άλλες κακοήθειες σε κλινικές μελέτες και στο περιβάλλον μετά την κυκλοφορία στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, του καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του μαστού, του μελανώματος, του καρκίνου του προστάτη και του καρκίνου του παγκρέατος. Η επίδραση της τοφασιτινίμπης στην εκδήλωση και την εξέλιξη των κακοηθειών δεν είναι γνωστή.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Έχουν αναφερθεί μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος (NMSC) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Ο κίνδυνος NMSC μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως σε σχέση με τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 5 mg δύο φορές ημερησίως. Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος για ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του δέρματος (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Πνευμονική εμβολή

Η πνευμονική εμβολή έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη σε κλινικές δοκιμές και σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως αντενδείκνυται σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο πνευμονικής εμβολής (βλ. επίσης Αντενδείξεις). Επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν κατά την αξιολόγηση κινδύνου του ασθενούς για πνευμονική εμβολή, είναι η ηλικία, η παχυσαρκία, το κάπνισμα και η ακινητοποίηση.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Συνιστάται επίσης προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας, καθώς μπορεί να είναι περισσότερο επιρρεπείς σε λοιμώξεις. Έχουν αναφερθεί συμβάντα διάμεσης πνευμονοπάθειας (ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρα έκβαση), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη σε κλινικές δοκιμές για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, και μετά την κυκλοφορία του στην αγορά, παρότι ο ρόλος της αναστολής της κινάσης Janus (JAK) σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι γνωστός. Οι Ασιάτες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, είναι γνωστό ότι διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο διάμεσης πνευμονοπάθειας, συνεπώς η θεραπεία αυτών των ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα

Έχουν αναφερθεί συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα σε κλινικές δοκιμές, παρότι ο ρόλος της αναστολής της κινάσης Janus σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι γνωστός. Η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ., ασθενείς με ιστορικό εκκολπωματίτιδας, ασθενείς με συνοδό χρήση κορτικοστεροειδών και/ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νεοεμφανιζόμενα κοιλιακά σημεία και συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως για την πρώιμη ταυτοποίηση διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα.

Καρδιαγγειακός κίνδυνος

Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα διατρέχουν έναν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές διαταραχές. Οι παράγοντες κινδύνου (π.χ., υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη θα πρέπει να αντιμετωπίζονται στο πλαίσιο του συνήθους προτύπου φροντίδας.

Ηπατικά ένζυμα

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση αύξησης των ηπατικών ενζύμων σε ορισμένους ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, δοκιμασίες ηπατικών ενζύμων). Θα πρέπει να ασκείται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), ιδιαιτέρως όταν ξεκινάει σε συνδυασμό με δυνητικά ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η μεθοτρεξάτη. Μετά την έναρξη, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ηπατικών δοκιμασιών και η έγκαιρη διερεύνηση των αιτίων οποιωνδήποτε αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων παρατηρηθούν, για την αναγνώριση των πιθανών περιπτώσεων φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης. Επί υποψίας φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης, η χορήγηση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, μέχρι να αποκλειστεί αυτή η διάγνωση.

Υπερευαισθησία

Μετά την κυκλοφορία της τοφασιτινίμπης στην αγορά, αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερευαισθησίας στο φάρμακο, που συνδέονται με τη χορήγησή του. Παρατηρήθηκαν αλλεργικές αντιδράσεις όπως αγγειοίδημα και κνίδωση και σημειώθηκαν σοβερές αντιδράσεις. Σε περίπτωση σοβαρής αλλεργικής ή αναφυλακτικής αντίδρασης, η χρήση της τοφασιτινίμπης πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Εργαστηριακές παράμετροι

Λεμφοκύτταρα

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση λεμφοπενίας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Αριθμοί λεμφοκυττάρων μικρότεροι από 750 κύτταρα/mm3, συσχετίστηκαν με μία αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων. Δεν συνιστάται η έναρξη ή η συνέχιση της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από 750 κύτταρα/mm3. Τα λεμφοκύτταρα θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει των αριθμών των λεμφοκυττάρων, βλ. Δοσολογία.

Ουδετερόφιλα

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση ουδετεροπενίας (κάτω από 2.000 κύτταρα/mm3) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ANC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3. Ο ANC θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας, καθώς και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει του ANC, βλ. Δοσολογία.

Αιμοσφαιρίνη

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με μειώσεις των επιπέδων αιμοσφαιρίνης. Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 9 g/dL. Η αιμοσφαιρίνη θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας, καθώς και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης, βλ. Δοσολογία.

Παρακολούθηση λιπιδίων

Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξήσεις των παραμέτρων των λιπιδίων, όπως η ολική χοληστερόλη, η χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) και η χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL). Οι μέγιστες επιδράσεις γενικά παρατηρήθηκαν εντός 6 εβδομάδων. Η αξιολόγηση των παραμέτρων των λιπιδίων θα πρέπει να πραγματοποιείται μετά από 8 εβδομάδες, έπειτα από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας. Οι αυξήσεις στην ολική και την LDL χοληστερόλη που συσχετίστηκαν με τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη ενδέχεται να μειωθούν στα επίπεδα που είχαν πριν από τη θεραπεία, με τη θεραπεία με στατίνες.

Εμβολιασμοί

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη, συνιστάται η πραγματοποίηση όλων των απαραίτητων ανοσοποιήσεων σε όλους τους ασθενείς, σε συμφωνία με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Συνιστάται να μη χορηγούνται εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών ταυτόχρονα με την τοφασιτινίμπη. Η απόφαση της χρήσης εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς πριν από τη θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τυχόν προϋπάρχουσα ανοσοκαταστολή σε κάθε ασθενή. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμβολιασμού προφύλαξης για τον έρπη ζωστήρα σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά, DMARDs. Εάν χορηγηθεί εμβόλιο έρπη ζωστήρα από ζώντες ιούς, θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό ανεμευλογιάς ή σε όσους είναι οροθετικοί για τον ιό του έρπη ζωστήρα (VZV). Εάν το ιστορικό της ανεμευλογιάς θεωρείται αμφίβολο ή αναξιόπιστο, συνιστάται ο έλεγχος των αντισωμάτων έναντι του ιού του έρπη ζωστήρα (VZV). Ο εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να πραγματοποιείται τουλάχιστον 2 εβδομάδες, αλλά κατά προτίμηση 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της χορήγησης της τοφασιτινίμπης ή σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού αναφορικά με ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή μετάδοση λοίμωξης από εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη.

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-XELJANZ

expand_more

Ενδεχόμενο επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) της τοφασιτινίμπης

Καθώς η τοφασιτινίμπη μεταβολίζεται από το CYP3A4, η αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 είναι πιθανή. Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη αυξάνεται κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη), ή όταν η χορήγηση ενός ή περισσότερων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων προκαλεί τόσο μέτρια αναστολή του CYP3A4 όσο και ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ., φλουκοναζόλη) (βλ. Δοσολογία).

Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη μειώνεται κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ., ριφαμπικίνη). Οι αναστολείς του CYP2C19 ως μονοθεραπεία, ή της P-γλυκοπρωτεΐνης είναι απίθανο να αλλάξουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης.

Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4), φλουκοναζόλη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ισχυρός αναστολέας του CYP2C19), τακρόλιμους (ήπιος αναστολέας του CYP3A4) και κυκλοσπορίνη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4) αύξησε την AUC της τοφασιτινίμπης, ενώ η ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας του CYP) μείωσε την AUC της τοφασιτινίμπης. Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ., τη ριφαμπικίνη) ενδέχεται να προκαλέσει απώλεια ή μείωση της κλινικής ανταπόκρισης (βλ. Πίνακας αλληλεπιδράσεων παρακάτω). Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με την τοφασιτινίμπη δεν συνιστάται. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη και φλουκοναζόλη αύξησε τη Cmax της τοφασιτινίμπης, ενώ με τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη και ριφαμπικίνη μείωσε τη Cmax της τοφασιτινίμπης. Η ταυτόχρονη χορήγηση με μεθοτρεξάτη 15-25 mg μία φορά την εβδομάδα δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Πίνακας: Επίδραση Άλλων Φαρμακευτικών Προϊόντων στη Φαρμακοκινητική της Τοφασιτινίμπης

Συγχορηγούμενο Φάρμακο	ΦΚ	Σύσταση
Αναστολέας του CYP3A Κετοκοναζόλη	AU, Cmax	Μείωση της Δόσης της Τοφασιτινίμπηςα
Αναστολέας των CYP3A και CYP2C19 Φλουκοναζόλη	AU, Cmax	Μείωση της Δόσης της Τοφασιτινίμπηςα
Επαγωγέας του CYP Ριφαμπικίνη	AU, Cmax	Μπορεί να Μειωθεί η Αποτελεσματικότητα
Μεθοτρεξάτη	AU, Cmax	Καμία Προσαρμογή της Δόσης
Τακρόλιμους	AU, Cmax	Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της Τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με το Τακρόλιμους
Κυκλοσπορίνη	AU, Cmax	Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της Τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με την Κυκλοσπορίνη

Σημείωση: Η ομάδα αναφοράς είναι η χορήγηση τοφασιτινίμπης ως μονοθεραπεία.

α Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 10 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 5 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Δοσολογία).

Ενδεχόμενο επίδρασης της τοφασιτινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος, λεβονοργεστρέλη και αιθινυλοιστραδιόλη, σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με μεθοτρεξάτη 15-25 mg μία φορά την εβδομάδα μείωσε την AUC και τη Cmax της μεθοτρεξάτης κατά 10% και 13%, αντίστοιχα. Ο βαθμός της μείωσης της έκθεσης στη μεθοτρεξάτη δεν επιβάλλει τροποποιήσεις στην εξατομικευμένη δοσολογία της μεθοτρεξάτης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-XELJANZ

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι πιο συχνές σοβερές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν με την τοφασιτινίμπη ήταν η πνευμονία, η κυτταρίτιδα, ο έρπης ζωστήρας, η ουρολοίμωξη, η εκκολπωματίτιδα και η σκωληκοειδίτιδα. Μεταξύ των ευκαιριακών λοιμώξεων, αναφέρθηκαν φυματίωση και άλλες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, από κρυπτόκοκκο, ιστοπλάσμωση, καντιντίαση του οισοφάγου, έρπης ζωστήρας σε πολλά δερμοτόμια, λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό και ιό BK, καθώς και λιστερίωση με την τοφασιτινίμπη. Ορισμένοι ασθενείς έχουν παρουσιάσει διάχυτη αντί για εντοπισμένη νόσο. Μπορεί επίσης να παρουσιαστούν άλλες σοβαρές λοιμώξεις που δεν αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (π.χ., κοκκιδιοειδομυκητίαση).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές ήταν η κεφαλαλγία, οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, η ρινοφαρυγγίτιδα, η διάρροια, η ναυτία και η υπέρταση.

Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο ή με μεθοτρεξάτη μελετών, ήταν 3,8% για ασθενείς που έλαβαν τοφασιτινίμπη. Οι πιο συχνές λοιμώξεις που είχαν ως αποτέλεσμα διακοπή της θεραπείας, ήταν ο έρπης ζωστήρας και η πνευμονία.

Ψωριασική αρθρίτιδα Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη.

Ελκώδης κολίτιδα Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως στις μελέτες επαγωγής ήταν κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα, ναυτία και αρθραλγία.

Στις μελέτες επαγωγής και συντήρησης, στις ομάδες θεραπείας με τοφασιτινίμπη και εικονικό φάρμακο, οι πιο συχνές κατηγορίες σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν διαταραχές του γαστρεντερικού και λοιμώξεις, ενώ η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η επιδείνωση της ελκώδους κολίτιδας.

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας της τοφασιτινίμπης στην ένδειξη της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα προέρχονται από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα και ελκώδη κολίτιδα και παρουσιάζονται ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) και κατηγορία συχνότητας και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες Ενέργειες Φαρμάκου

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)	Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)	Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πνευμονία, Γρίππη, Έρπης ζωστήρας, Ουρολοίμωξη, Κολπίτιδα, Βρογχίτιδα, Ρινοφαρυγγίτιδα, Φαρυγγίτιδα	Φυματίωση, Εκκολπωματίτιδα, Πυελονεφρίτιδα, Κυτταρίτιδα, Απλός έρπης, Ιογενής γαστρεντερίτιδα, Ιογενής λοίμωξη	Σηψαιμία, Σηψαιμία από ουρολοίμωξη, Διάχυτη φυματίωση, Νεκρωτική περιτονίτιδα, Βακτηριαιμία, Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, Πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, Βακτηριακή πνευμονία, Εγκεφαλίτιδα, Άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη, Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, Βακτηριακή αρθρίτιδα, Φυματίωση του κεντρικού νευρικού συστήματος, Μηνιγγίτιδα από κρυπτόκοκκο, Λοίμωξη από σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδιο avium
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Αναιμία	Λευκοπενία, Λεμφοπενία, Ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Υπερευαισθησία στο φάρμακο, Αγγειοίδημα, Κνίδωση*
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Δυσλιπιδαιμία, Υπερλιπιδαιμία	Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Παραισθησία
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Βήχας	Δύσπνοια, Συμφόρηση κόλπων του προσώπου
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Κοιλιακό άλγος, Έμετος, Διάρροια, Ναυτία, Γαστρίτιδα, Δυσπεψία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων		Ηπατική στεάτωση
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα, Ερύθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Αρθραλγία, Μυοσκελετικός πόνος, Διόγκωση άρθρωσης, Τενοντίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πυρεξία	Οίδημα, περιφερικό, Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις	Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, Αυξημένες τρανσαμινάσες, Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση, Αυξημένη κρεατινίνη αίματος, Αυξημένη χοληστερόλη αίματος, Αυξημένη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, Αυξημένο σωματικό βάρος
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών		Διάταση συνδέσμου, Διάστρεμμα μυός

*Αυθόρμητη αναφορά δεδομένων

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Συνολικές λοιμώξεις

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3, τα ποσοστά λοιμώξεων στο διάστημα 0 - 3 μηνών, στις ομάδες μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και 10 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 16,2% και 17,9% αντίστοιχα, συγκριτικά με 18,9% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 με λήψη DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου, τα ποσοστά λοιμώξεων στο διάστημα 0 - 3 μηνών, στις ομάδες θεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και 10 mg δύο φορές ημερησίως συν DMARDs ήταν 21,3% και 21,8% αντίστοιχα, συγκριτικά με 18,4% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν DMARDs.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και η ρινοφαρυγγίτιδα (3,7% και 3,2%, αντίστοιχα).

Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων με την τοφασιτινίμπη στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας σε όλες τις εκθέσεις ήταν 46,1 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη (43,8 και 47,2 ασθενείς με συμβάντα για τη δόση των 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα).

Ελκώδης κολίτιδα Στις τυχαιοποιημένες μελέτες επαγωγής, Φάσης 2/3, διάρκειας 8 εβδομάδων, τα ποσοστά των ασθενών με λοιμώξεις ήταν 21,1% στην ομάδα τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με 15,2% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη συντήρησης Φάσης 3, διάρκειας 52 εβδομάδων, το ποσοστό των ασθενών με λοιμώξεις ήταν 35,9% στην ομάδα τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και 39,8% στην ομάδα 10 mg δύο φορές ημερησίως, συγκριτικά με 24,2% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Σε ολόκληρη την εμπειρία θεραπείας με την τοφασιτινίμπη, η πιο συχνά αναφερόμενη λοίμωξη ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα, που εμφανίστηκε στο 18,2% των ασθενών. Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης λοιμώξεων ήταν 60,3 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη.

Σοβαρές λοιμώξεις

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας 6 μηνών και 24 μηνών, η επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 1,7 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη. Στην ομάδα μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, η επίπτωση ήταν 1,6 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, 0 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τον πληθυσμό του εικονικού φαρμάκου και 1,9 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την ομάδα της μεθοτρεξάτης.

Σε μελέτες διάρκειας 6, 12 ή 24 μηνών, η επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων στις ομάδες τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και 10 mg δύο φορές ημερησίως συν DMARDs ήταν 3,6 και 3,4 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 1,7 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν DMARD.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας σε όλες τις εκθέσεις, τα συνολικά ποσοστά σοβαρών λοιμώξεων ήταν 2,4 και 3,0 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τις ομάδες τοφασιτινίμπης των 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Στις πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις συγκαταλέγονταν η πνευμονία, ο έρπης ζωστήρας, η ουρολοίμωξη, η κυτταρίτιδα, η γαστρεντερίτιδα και η εκκολπωματίτιδα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ελκώδης κολίτιδα Τα ποσοστά εμφάνισης και οι τύποι των σοβαρών λοιμώξεων στις κλινικές μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα ήταν γενικά παρόμοια με αυτά που είχαν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα στις ομάδες μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη.

Σοβαρές λοιμώξεις σε ηλικιωμένους Η συχνότητα σοβαρής λοίμωξης μεταξύ των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν υψηλότερη από ό,τι σε ασθενείς κάτω των 65 ετών (4,8 ανά 100 ασθενο-έτη έναντι 2,4 ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα). Η θεραπεία των ηλικιωμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επανενεργοποίηση του ιού Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τοφασιτινίμπη, οι οποίοι είναι Ιάπωνες ή Κορεάτες ή ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά, DMARDs ή ασθενείς με ALC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3, ή ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 10 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για έρπη ζωστήρα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Εργαστηριακές εξετάσεις

Λεμφοκύτταρα Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ALC κάτω από 500 κύτταρα/mm3 στο 0,3% των ασθενών και για τον ALC μεταξύ 500 και 750 κύτταρα/ mm3 στο 1,9% των ασθενών, για τις δόσεις των 5 mg δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, συνδυαστικά. Επιβεβαιωμένοι ALC μικρότεροι από 750 κύτταρα/mm3 συσχετίστηκαν με αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ουδετερόφιλα Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ANC κάτω από 1.000 κύτταρα/mm3 στο 0,08% των ασθενών. Δεν παρατηρήθηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις στον ANC κάτω από 500 κύτταρα/mm3 σε καμία ομάδα θεραπείας. Δεν υπήρξε καμία σαφής σχέση μεταξύ της ουδετεροπενίας και της εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων.

Δοκιμασίες ηπατικών ενζύμων Όχι συχνά, παρατηρήθηκαν επιβεβαιωμένες αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα μεγαλύτερες από 3 φορές υψηλότερες από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (3 x ULN) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε αυτούς τους ασθενείς, η τροποποίηση του σχήματος θεραπείας, όπως η μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου τροποποιητικού της νόσου αντιρρευματικού φαρμάκου (DMARD), η διακοπή της τοφασιτινίμπης ή η μείωση της δόσης της τοφασιτινίμπης, οδήγησε σε μείωση των ηπατικών ενζύμων ή επάνοδό τους στα φυσιολογικά επίπεδα.

Λιπίδια Οι αυξήσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια) αξιολογήθηκαν αρχικά στον 1 μήνα μετά την έναρξη της τοφασιτινίμπης στις ελεγχόμενες, διπλά τυφλές, κλινικές δοκιμές της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις σε αυτό το χρονικό σημείο και παρέμειναν σταθερές από αυτό το σημείο και έπειτα. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με τοφασιτινίμπη, τα επίπεδα των λιπιδίων επέστρεψαν στις τιμές της έναρξης. Οι μέσοι λόγοι LDL χοληστερόλης/HDL χοληστερόλη και Απολιποπρωτεΐνης Β (ApoB)/ApoA1 παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητοι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, οι αυξήσεις στην LDL χοληστερόλη και στην ApoB μειώθηκαν στα επίπεδα πριν από τη θεραπεία ως ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνη.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-XELJANZ

expand_more

Κύηση

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της τοφασιτινίμπης σε εγκύους. Η τοφασιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια και ότι επιδρά στον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την τοφασιτινίμπη και για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τοφασιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η τοφασιτινίμπη απεκκρίθηκε στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη δυνητική επίδραση αναφορικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Η τοφασιτινίμπη μείωσε τη γονιμότητα των θηλυκών, αλλά όχι τη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-XELJANZ

expand_more

Φαρμακοθεραπευτικές κατηγορίες

Ανοσοκατασταλτικά, Εκλεκτικά Ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA29

Μηχανισμός δράσης

Η τοφασιτινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της οικογένειας JAK. Σε ενζυμικούς προσδιορισμούς, η τοφασιτινίμπη αναστέλλει τις JAK1, JAK2, JAK3 και, σε μικρότερο βαθμό, την TyK2. Αντίθετα, η τοφασιτινίμπη έχει υψηλότερο βαθμό εκλεκτικότητας έναντι άλλων κινασών στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Σε ανθρώπινα κύτταρα, η τοφασιτινίμπη αναστέλλει, κατά προτίμηση, τη σηματοδότηση από ετεροδιμερείς υποδοχείς κυτοκινών που συσχετίζονται με την JAK3 ή/και την JAK1, με λειτουργική εκλεκτικότητα έναντι υποδοχέων κυτοκινών που εκτελούν σηματοδότηση μέσω ζευγών JAK2. Η αναστολή των JAK1 και JAK3 από την τοφασιτινίμπη εξασθενεί τη σηματοδότηση των ιντερλευκινών (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) και των ιντερφερονών τύπου I και τύπου II, γεγονός που προκαλεί τροποποίηση της ανοσολογικής και φλεγμονώδους απόκρισης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με τοφασιτινίμπη για έως και 6 μήνες συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των κυκλοφορούντων CD16/56+ κυττάρων φυσικών φονέων (NK), με τις εκτιμώμενες μέγιστες μειώσεις να εμφανίζονται περίπου 8-10 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτές οι αλλαγές υποχωρούσαν γενικά εντός 2-6 εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στους αριθμούς των B κυττάρων. Οι αλλαγές στον αριθμό των κυκλοφορούντων T-λεμφοκυττάρων και των υποκατηγοριών των T-λεμφοκυττάρων (CD3+, CD4+ και CD8+) ήταν μικρές και ασυνεπείς. Μετά από μακροχρόνια θεραπεία (διάμεση διάρκεια θεραπείας με τοφασιτινίμπη περίπου 5 έτη), οι αριθμοί των CD4+ και CD8+ παρουσίασαν διάμεσες μειώσεις 28% και 27%, αντίστοιχα, σε σχέση με την έναρξη. Οι αριθμοί των CD16/56+ κυττάρων φυσικών φονέων παρουσίασαν διάμεση αύξηση 73% σε σχέση με την έναρξη. Όλες αυτές οι αλλαγές στις υποκατηγορίες των λεμφοκυττάρων επανήλθαν προς την τιμή που είχαν κατά την έναρξη, μετά την προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Δεν εντοπίστηκε καμία ένδειξη συσχέτισης μεταξύ των σοβαρών ή ευκαιριακών λοιμώξεων ή του έρπη ζωστήρα και των αριθμών των υποκατηγοριών των λεμφοκυττάρων (βλ. Δοσολογία για την παρακολούθηση του απόλυτου αριθμού των λεμφοκυττάρων).

Οι αλλαγές στα επίπεδα των ολικών IgG, IgM και IgA στον ορό σε διάστημα χορήγησης δόσης τοφασιτινίμπης διάρκειας 6 μηνών σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν μικρές, όχι δοσοεξαρτώμενες και παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με το εικονικό φάρμακο, υποδεικνύοντας απουσία συστηματικής χυμικής καταστολής.

Μετά τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) στον ορό και διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια χορήγησης της δόσης. Οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στη CRP κατά τη θεραπεία με την τοφασιτινίμπη δεν αντιστράφηκαν πλήρως 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της, υποδεικνύοντας μεγαλύτερη διάρκεια φαρμακοδυναμικής δράσης συγκριτικά με τον χρόνο ημίσειας ζωής.

Μελέτες εμβολίων

Σε μια κλινική δοκιμή, ο αριθμός των ατόμων με ρευματοειδή αρθρίτιδα που παρουσίασαν ανταπόκριση στο αντιγριππικό εμβόλιο ήταν παρόμοιος μεταξύ των ομάδων τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως (57%) και εικονικού φαρμάκου (62%). Για το πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του πνευμονιόκοκκου, η ανταπόκριση ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη συν μεθοτρεξάτη (32%) σε σύγκριση με μονοθεραπεία τοφασιτινίμπης (62%), μονοθεραπεία μεθοτρεξάτης (62%) ή εικονικό φάρμακο (77%). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή.

Σε μελέτη με εμβόλιο ζωντανού εξασθενημένου ιού (Zostavax®), παρατηρήθηκαν ενδείξεις χυμικής και διαμεσολαβούμενης από κύτταρα απόκρισης στον ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV) στις 6 εβδομάδες τόσο στους ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη όσο και στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, παρόμοιες με αυτές σε υγιείς εθελοντές. Ένας ασθενής παρουσίασε διασπορά του στελέχους του εμβολίου της ανεμευλογιάς, 16 ημέρες μετά τον εμβολιασμό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τοφασιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε 6 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Κλινική ανταπόκριση (ACR): Τα ποσοστά ανταπόκρισης ACR20, ACR50 και ACR70 ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα με τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως έναντι εικονικού φαρμάκου (ή μεθοτρεξάτης σε μία μελέτη). Η επίδραση ήταν παρόμοια ανεξαρτήτως ρευματοειδούς παράγοντα, ηλικίας, φύλου, φυλής ή κατάστασης νόσου. Ο χρόνος έως την έναρξη της δράσης ήταν ταχύς (από την εβδομάδα 2) και η βελτίωση συνεχιζόταν με τη διάρκεια της θεραπείας.
Ανταπόκριση DAS28-4(ΤΚΕ): Σημαντικές μειώσεις της DAS28-4(ΤΚΕ) παρατηρήθηκαν από την έναρξη με τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως έναντι εικονικού φαρμάκου.
Ακτινολογική ανταπόκριση: Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως συν μεθοτρεξάτη ανέστειλε σημαντικά την εξέλιξη της δομικής βλάβης έναντι εικονικού φαρμάκου συν μεθοτρεξάτη. Η μονοθεραπεία με τοφασιτινίμπη ανέστειλε σημαντικά την εξέλιξη της δομικής βλάβης έναντι της μεθοτρεξάτης.
Σωματική λειτουργία και ποιότητα ζωής: Η τοφασιτινίμπη βελτίωσε τη σωματική λειτουργία (HAQ-DI), την ποιότητα ζωής (SF-36), την κόπωση (FACIT-F) και τον ύπνο (MOS-Sleep).
Διάρκεια των κλινικών ανταποκρίσεων: Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για έως και δύο έτη στις μελέτες και υπάρχουν ενδείξεις διατήρησης έως και 7 έτη από μελέτες μακροχρόνιας παρακολούθησης.

Ψωριασική αρθρίτιδα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αξιολογήθηκαν σε 2 μελέτες Φάσης 3 σε ενήλικες με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα.

Σημεία και συμπτώματα: Σημαντικές βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα (ACR20) παρατηρήθηκαν με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως έναντι εικονικού φαρμάκου (ήδη από την εβδομάδα 2). Η ανταπόκριση ήταν ανεξάρτητη από ηλικία, φύλο, φυλή, δραστηριότητα νόσου ή υπότυπο ψωριασικής αρθρίτιδας. Επιτεύχθηκε ανταπόκριση ελάχιστης δραστηριότητας νόσου (MDA).
Ακτινολογική ανταπόκριση: Σημαντική αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων παρατηρήθηκε με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως έναντι εικονικού φαρμάκου (στο 96% των ασθενών δεν υπήρξε ακτινολογική εξέλιξη).
Σωματική λειτουργία και ποιότητα ζωής: Η τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως βελτίωσε τη σωματική λειτουργία (HAQ-DI), την ποιότητα ζωής (SF-36v2), την κόπωση (FACIT-F) και τον πόνο λόγω αρθρίτιδας.

Ελκώδης κολίτιδα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αξιολογήθηκαν σε 3 πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (2 επαγωγής και 1 συντήρησης) σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ελκώδη κολίτιδα.

Αποτελεσματικότητα επαγωγής: Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως πέτυχε ύφεση, βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου και κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 έναντι εικονικού φαρμάκου. Αυτό παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία TNF αναστολέων όσο και σε αυτούς χωρίς.
Αποτελεσματικότητα συντήρησης: Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, τόσο με τοφασιτινίμπη 5 mg όσο και με 10 mg δύο φορές ημερησίως, πέτυχε ύφεση, βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης και διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή στην εβδομάδα 52, έναντι εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά ήταν πιο εμφανής με τα 10 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία TNF αναστολέων.
Εκβάσεις που σχετίζονται με την υγεία και την ποιότητα ζωής: Η τοφασιτινίμπη βελτίωσε τις βαθμολογίες SF-36, IBDQ, EQ-5D και WPAI-UC.
Ανοικτή μελέτη επέκτασης (OCTAVE Open): Ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην επαγωγή, ή παρουσίασαν αποτυχία στη συντήρηση, πέτυχαν κλινική ανταπόκριση ή ύφεση με την επαναχορήγηση/αύξηση της δόσης τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως. Η ύφεση διατηρήθηκε σε μεγάλο ποσοστό ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τοφασιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και στην ελκώδη κολίτιδα (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-XELJANZ

expand_more

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοφασιτινίμπης χαρακτηρίζεται από ταχεία απορρόφηση (οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 0,5 - 1 ώρας), ταχεία αποβολή (χρόνος ημίσειας ζωής ~3 ώρες) και δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης. Οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται σε 24-48 ώρες, με αμελητέα συσσώρευση μετά από χορήγηση δύο φορές ημερησίως.

Απορρόφηση και κατανομή

Η τοφασιτινίμπη απορροφάται καλά, με βιοδιαθεσιμότητα από στόματος 74%. Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά δεν προκάλεσε μεταβολές στην AUC, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 32%. Σε κλινικές δοκιμές, η τοφασιτινίμπη χορηγήθηκε ασχέτως γευμάτων.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής είναι 87 L. Περίπου 40% της κυκλοφορούσας τοφασιτινίμπης είναι δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Η τοφασιτινίμπη δεσμεύεται κυρίως στην αλβουμίνη και δεν φαίνεται να δεσμεύεται στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η τοφασιτινίμπη κατανέμεται ισότιμα μεταξύ των ερυθροκυττάρων και του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφασιτινίμπη είναι περίπου κατά 70% ο ηπατικός μεταβολισμός και κατά 30% η νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της τοφασιτινίμπης διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4, με ελάσσονα συνεισφορά από το CYP2C19. Σε μια μελέτη ραδιοσήμανσης σε ανθρώπους, πάνω από το 65% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας οφειλόταν στην αμετάβλητη δραστική ουσία, με το υπόλοιπο 35% να αποδίδεται σε 8 μεταβολίτες, σε καθέναν από τους οποίους οφειλόταν λιγότερο από το 8% της συνολικής ραδιενέργειας. Όλοι οι μεταβολίτες έχουν παρατηρηθεί σε ζωικά είδη και προβλέπεται να έχουν ισχύ χαμηλότερη κατά τουλάχιστον 10 φορές σε σχέση με την τοφασιτινίμπη όσον αφορά την αναστολή των JAK1/3. Δεν εντοπίστηκε καμία ένδειξη στερεοτακτικής μετατροπής σε δείγματα ανθρώπων. Η φαρμακολογική δραστικότητα της τοφασιτινίμπης αποδίδεται στο μητρικό μόριο. Η τοφασιτινίμπη δεν είναι ένας αναστολέας ή επαγωγέας των CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, και CYP3A4) και δεν είναι ένας αναστολέας των UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, και UGT2B7). In vitro η τοφασιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα για την MDR1, αλλά όχι για την πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), για τους OATP1B1/1B3, ή για τους OCT1/2, και δεν είναι ένας αναστολέας των MDR1 OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3, ή της MRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς

Η ενζυμική δραστικότητα των ενζύμων CYP είναι μειωμένη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα λόγω της χρόνιας φλεγμονής. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η κάθαρση της τοφασιτινίμπης από του στόματος δεν παρουσιάζει διακύμανση σε συνάρτηση με τον χρόνο, υποδεικνύοντας ότι η θεραπεία με την τοφασιτινίμπη δεν επαναφέρει την ενζυμική δραστικότητα του CYP στο φυσιολογικό επίπεδο.

Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπέδειξε ότι η συστηματική έκθεση (AUC) της τοφασιτινίμπης στις ακραίες τιμές σωματικού βάρους (40 kg, 140 kg) ήταν παρόμοια (εντός 5%) με αυτή ενός ασθενούς βάρους 70 kg. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ηλικίας 80 ετών εκτιμήθηκε ότι έχουν λιγότερο από 5% υψηλότερη AUC σε σχέση με τη μέση ηλικία των 55 ετών. Οι γυναίκες εκτιμάται ότι έχουν 7% χαμηλότερη AUC σε σύγκριση με τους άντρες. Τα διαθέσιμα δεδομένα έχουν επίσης δείξει ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην AUC της τοφασιτινίμπης μεταξύ Λευκών, Μαύρων και Ασιατών ασθενών. Παρατηρήθηκε μια σχεδόν γραμμική σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και του όγκου κατανομής, προκαλώντας υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και χαμηλότερη ελάχιστη συγκέντρωση (Cmin) σε λεπτότερους ασθενείς. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Η διακύμανση μεταξύ ατόμων (ποσοστιαίος συντελεστής μεταβλητότητας) στην AUC της τοφασιτινίμπης εκτιμάται ότι είναι περίπου 27%.

Τα αποτελέσματα της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα ή με μέτρια έως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα ήταν σύμφωνα με αυτά των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Νεφρική δυσλειτουργία Ασθενείς με ήπιας (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 mL/min), μέτριας (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 mL/min) και σοβαρής μορφής (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία είχαν 37%, 43% και 123% υψηλότερη AUC, αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (end-stage renal disease, ESRD), η συνεισφορά της διύλισης στη συνολική κάθαρση της τοφασιτινίμπης ήταν σχετικά μικρή. Μετά από μία μεμονωμένη δόση 10 mg, η μέση AUC σε ασθενείς με ESRD βάσει των συγκεντρώσεων που μετρώνται σε μέρα κατά την οποία δεν πραγματοποιήθηκε διύλιση ήταν περίπου 40% (90% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,5 - 95%) υψηλότερη συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε κλινικές δοκιμές, η τοφασιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με τιμές κάθαρσης κρεατινίνης κατά την έναρξη (εκτιμάται από την εξίσωση Cockroft-Gault) χαμηλότερες από 40 mL/min (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν 3% και 65% υψηλότερη AUC, αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε κλινικές δοκιμές, η τοφασιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής (Child Pugh C) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις) ή σε ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στον έλεγχο για ηπατίτιδα B ή C κατά τη φάση της διαλογής.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Η τοφαζιτινίμπη στοχεύει στη φλεγμονή που υπάρχει στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, αναστέλλοντας τις ιανούς κινάσες (JAK) που εμπλέκονται στην οδό της φλεγμονώδους απόκρισης.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν 5mg ή 10mg τοφαζιτινίμπης δύο φορές ημερησίως, παρατηρήθηκαν υψηλότερες αποκρίσεις ACR20 εντός 2 εβδομάδων σε ορισμένους ασθενείς (με ACR20 να ορίζεται ως ελάχιστη μείωση 20% στον πόνο ή την ευαισθησία των αρθρώσεων και 20% μείωση στον πόνο της αρθρίτιδας, τη δυσλειτουργία του ασθενούς, τους φλεγμονώδεις δείκτες ή τις συνολικές αξιολογήσεις της αρθρίτιδας από τους ασθενείς ή τους γιατρούς, σύμφωνα με τα κριτήρια απόκρισης του Αμερικανικού Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR)). Σημειώθηκαν επίσης βελτιώσεις στη φυσική λειτουργικότητα μεγαλύτερες από το εικονικό φάρμακο.

Συνήθεις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της τοφαζιτινίμπης περιλαμβάνουν κεφαλαλγίες, διάρροια, ναυτία, ρινοφαρυγγίτιδα και λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Σοβαρότερες ανοσολογικές και αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης σημειωθεί, οδηγώντας σε λεμφοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και λοιμώξεων.

Πριν από την έναρξη της τοφαζιτινίμπης, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για λανθάνουσες λοιμώξεις φυματίωσης και να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης (μυκητιασικής, ιογενούς, βακτηριακής ή μυκοβακτηριδιακής) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά παρουσία ενεργού λοίμωξης, συστηματικής ή εντοπισμένης, και πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί σοβαρή λοίμωξη.

Η τοφαζιτινίμπη έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λεμφωμάτων, όπως λεμφώματα που σχετίζονται με τον ιό Epstein-Barr, και άλλων κακοηθειών (συμπεριλαμβανομένων καρκίνων του πνεύμονα, του μαστού, του στομάχου και του παχέος εντέρου).

Συνιστάται η παρακολούθηση λεμφοκυττάρων, ουδετεροφίλων, αιμοσφαιρίνης, ηπατικών ενζύμων και λιπιδίων.

Η χρήση της τοφαζιτινίμπης σχετίζεται με ταχεία μείωση της C-αντιδραστικής πρωτεΐνης (CRP), δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK) και δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στα Β κύτταρα.

Η καταστολή των επιπέδων της C-αντιδραστικής πρωτεΐνης συνεχίζεται μετά από 2 εβδομάδες διακοπής της τοφαζιτινίμπης, υποδηλώνοντας ότι η φαρμακοδυναμική δράση διαρκεί περισσότερο από τον φαρμακοκινητικό χρόνο ημίσειας ζωής.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μια αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από απορρύθμιση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL7, IL15, IL21, IL6, IFN-άλφα και IFN-βήτα. Η σηματοδότηση των κυτοκινών οδηγεί σε φλεγμονή των ιστών και βλάβη των αρθρώσεων, διεγείροντας την πρόσληψη και ενεργοποίηση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της οδού σηματοδότησης των ιανών κινασών (JAK).

Η τοφαζιτινίμπη είναι ένας μερικός και αναστρέψιμος αναστολέας των ιανών κινασών (JAK) που εμποδίζει τον οργανισμό από το να ανταποκριθεί στα σήματα των κυτοκινών. Αναστέλλοντας τις JAK, η τοφαζιτινίμπη εμποδίζει τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των STAT. Η οδός σηματοδότησης JAK-STAT εμπλέκεται στην μεταγραφή κυττάρων που σχετίζονται με την αιμοποίηση και τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Η τοφαζιτινίμπη δρα θεραπευτικά αναστέλλοντας την οδό JAK-STAT για να μειώσει τη φλεγμονώδη απόκριση. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να επιτύχει αποτελεσματικότητα και μέσω άλλων οδών.

Το κιτρικό άλας της τοφαζιτινίμπης, ένας αναστολέας των ιανών κινασών (JAK), είναι ένας ανοσοτροποποιητικός παράγοντας και ένα αντιρρευματικό φάρμακο που τροποποιεί την νόσο (DMARD). Οι JAK είναι ενδοκυτταρικά ένζυμα που διαμεσολαβούν τη σηματοδότηση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων που είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσολογική λειτουργία. Η σηματοδότηση JAK περιλαμβάνει την πρόσληψη μεταγραφικών μεταλλάξεων και ενεργοποιητών (STATs) στους υποδοχείς κυτοκινών, ενεργοποίηση, και επακόλουθη εντόπιση των STATs στον πυρήνα, οδηγώντας σε τροποποίηση της γονιδιακής έκφρασης. Η τοφαζιτινίμπη τροποποιεί την οδό σηματοδότησης στο σημείο των JAK, εμποδίζοντας τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των STATs. Η τοφαζιτινίμπη αναστέλλει τις JAK1 και JAK3 και, σε μικρότερο βαθμό, την JAK2. Τα ένζυμα JAK μεταδίδουν σηματοδότηση κυτοκινών μέσω ζευγών JAK (π.χ., JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK2/JAK2). In vitro, η τοφαζιτινίμπη ανέστειλε τη δραστηριότητα των συνδυασμών JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 και JAK2/JAK2 με τιμές IC50 (συγκέντρωση που αναστέλλει τη δραστηριότητα κατά 50%) 406, 56 και 1377 nM, αντίστοιχα. Η συνάφεια συγκεκριμένων συνδυασμών JAK με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της τοφαζιτινίμπης είναι άγνωστη. /Κιτρικό άλας τοφαζιτινίμπης/

Οι αναστολείς της οικογένειας JAK μη-υποδοχέων τυροσινικής κινάσης έχουν δείξει κλινική αποτελεσματικότητα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες φλεγμονώδεις διαταραχές· ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η αναστολή JAK βελτιώνει τις φλεγμονώδεις ανοσολογικές αποκρίσεις παραμένουν ασαφείς. Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε τον τρόπο δράσης της τοφαζιτινίμπης (CP-690,550) στις οδούς σηματοδότησης JAK/STAT που εμπλέκονται σε προσαρμοστικές και έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις. Για να προσδιορίσουμε τον βαθμό αναστολής συγκεκριμένων οδών που εξαρτώνται από JAK/STAT, αναλύσαμε τη διέγερση κυτοκινών σε ποντικάκια και ανθρώπινα Τ-κύτταρα in vitro. Επίσης, διερευνήσαμε τις συνέπειες της θεραπείας με CP-690,550 στη διαφοροποίηση των Th κυττάρων από naive ποντικάκια CD4(+) Τ-κύτταρα. Το CP-690,550 ανέστειλε τη διαφοροποίηση των Th2 κυττάρων που εξαρτάται από IL-4 και, ενδιαφέρον, επηρέασε επίσης τη διαφοροποίηση των Th17 κυττάρων. Η έκφραση του υποδοχέα IL-23 και των Th17 κυτοκινών IL-17A, IL-17F και IL-22 εμποδίστηκε όταν τα naive Th κύτταρα διεγέρθηκαν με IL-6 και IL-23. Αντίθετα, η παραγωγή IL-17A ενισχύθηκε όταν τα Th17 κύτταρα διαφοροποιήθηκαν παρουσία TGF-β. Επιπλέον, το CP-690,550 εμπόδισε επίσης την ενεργοποίηση του STAT1, την επαγωγή του T-bet και την επακόλουθη παραγωγή Th1 κυττάρων. Σε ένα μοντέλο εγκατεστημένης αρθρίτιδας, το CP-690,550 βελτίωσε ταχέως την νόσο, αναστέλλοντας την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών και καταστέλλοντας γονίδια που εξαρτώνται από STAT1 στον αρθρικό ιστό. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα σε αυτό το μοντέλο νόσου συσχετίστηκε με την αναστολή τόσο των οδών σηματοδότησης JAK1 όσο και JAK3. Το CP-690,550 τροποποίησε επίσης τις έμφυτες αποκρίσεις σε LPS in vivo μέσω ενός μηχανισμού που πιθανώς περιλαμβάνει την αναστολή της σηματοδότησης STAT1. Έτσι, το CP-690,550 μπορεί να βελτιώσει αυτοάνοσες νόσους και να αποτρέψει την απόρριψη μοσχεύματος, καταστέλλοντας τη διαφοροποίηση παθογόνων Th1 και Th17 κυττάρων, καθώς και τη σηματοδότηση των έμφυτων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση:

74% από του στόματος απορρόφηση (απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα).
Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) επιτυγχάνονται σε 0,5-1 ώρα.
Η χορήγηση με λιπαρά γεύματα δεν επηρεάζει την AUC, αλλά μειώνει την Cmax κατά 32%.

Κατανομή:

Vd = 87L μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Η κατανομή είναι ίση μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος.

Απέκκριση:

70% μεταβολισμός στο ήπαρ από CYP3A4 (κύριος) και CYP2C19 (δευτερεύων). Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί.
30% νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου.

Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τοφαζιτινίμπης είναι 74%. Η ταυτόχρονη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν προκάλεσε αλλαγές στην AUC, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 32%. Σε κλινικές μελέτες, η τοφαζιτινίμπη χορηγήθηκε ανεξάρτητα από τα γεύματα.

Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφαζιτινίμπη είναι περίπου 70% ηπατικός μεταβολισμός και 30% νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της τοφαζιτινίμπης διαμεσολαβείται κυρίως από την CYP3A4 με μικρή συμβολή της CYP2C19. Σε μελέτη με ραδιοσημάνσεις σε ανθρώπους, πάνω από 65% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας αποδόθηκε σε αμετάβλητη τοφαζιτινίμπη, με το υπόλοιπο 35% να αποδίδεται σε 8 μεταβολίτες, καθένας από τους οποίους αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 8% της συνολικής ραδιενέργειας. Η φαρμακολογική δραστηριότητα της τοφαζιτινίμπης αποδίδεται στο μητρικό μόριο.

Μετά από από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 0,5-1 ώρας, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 3 ώρες και παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο θεραπευτικό εύρος δόσης. Οι σταθερές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 24-48 ώρες με αμελητέα συσσώρευση μετά από χορήγηση δύο φορές ημερησίως.

/ΓΑΛΑ/ Η τοφαζιτινίμπη απεκκρίθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν. Δεν είναι γνωστό εάν η τοφαζιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Η πρωτεϊνική πρόσδεση της τοφαζιτινίμπης είναι περίπου 40%, κυρίως προσδεδεμένη στην αλβουμίνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολίζεται στο ήπαρ από CYP3A4 και CYP2C19. Οι μεταβολίτες που παράγονται είναι ανενεργοί.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της τοφαζιτινίμπης /σε ανθρώπους/ είναι περίπου 3 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Παράγοντες που αναστέλλουν τις Ιανούς Κινάσες (JANUS KINASES).

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Ιανούς Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ιανούς Κινάσης

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

3 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

40%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ελκώδης Κολίτιδα — Διαδραστικό Εργαλείο Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Ρευματολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2Α L04AA29

ΒΗΜΑ 2 — ΑΣ / Αξονική ΣπΑ με ακτινολογικά ευρήματα
- Δυσανεξία/τοξικότητα/αντένδειξη ή αποτυχία στα ΜΣΑΦ
- Υψηλή ενεργότητα νόσου (ASDAS ≥ 2,1 ή BASDAI ≥ 4) + σύμφωνη γνώμη ρευματολόγου
Δοσολογία: Tofacitinib 5 mg PO × 2 (ή 11 mg PR.TAB × 1) · Upadacitinib 15 mg PO × 1 · Συνεχής

📋 Ψωριασική Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Ρευματολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2 L04AA29

ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αντένδειξη csDMARDs
- Αδυναμία επίτευξης DAPSA < 14 με 1ο csDMARD μετά 3–6 μήνες
- Ή αντένδειξη csDMARDs ή ενθεσίτιδα ανθεκτική σε ΜΣΑΦ
- Επιλογές: 1ο bDMARD ή 1ο tsDMARD ή 2ο csDMARD
Δοσολογία: 5 mg PO × 2 (ή 11 mg PR.TAB × 1) · Συνεχής

📋 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Ρευματολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2 L04AA29

ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
- Αποτυχία μονοθεραπείας με csDMARD (DAS28-ΤΚΕ > 3,2 στους 3-6 μήνες)
- Ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
Δοσολογία: Baricitinib 4 mg PO/ημέρα (2 mg σε ειδικές ομάδες) · Filgotinib 200 mg PO/ημέρα · Tofacitinib 5 mg PO × 2 · Upadacitinib 15 mg PO/ημέρα · Συνεχής

📋 Ελκώδης Κολίτιδα Θεραπευτικό Πρωτόκολλο Συνταγογράφησης — Υπ. Υγείας, Ιανουάριος 2024

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Α3 L04AA29

Ελκώδης ορθίτιδα — βαριά προσβολή

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

9926791

Μοριακός τύπος

C16H20N6O

Μοριακό βάρος

312.37

IUPAC

3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile

InChIKey

UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N

Κατάταξη MeSH

Παράγοντες που αναστέλλουν τις Ιανούς Κινάσες (JANUS KINASES).