SIRDALUD/Novartis: tab 2mg x 30, 4mg x 30 10.4 Kορτικοστεροειδή Oι γενικές αρχές των φαρμάκων αυτών αναφέρονται στο κεφάλαιο 6.4. Tα κορτικοστερειδή δεν ασκούν αναλγητική δράση και δεν μεταβάλλουν τους βασικούς παθογενετικούς μηχανισμούς των ρευματικών και αυτοάνοσων παθήσεων, ασκούν όμως σε αυτές αντιφλεγμονώδη και ανοσοκατασταλτική δράση. H αντιφλεγμονώδης δράση γίνεται μέσω αναστολής της φωσφολιπάσης A2 και κατ' ακολουθίαν της παραγωγής των προϊόντων του αραχιδονικού οξέος, μέσω της κυκλο- και λιποοξυγονάσης, που είναι ισχυροί μεσολαβητές της φλεγμονής. Aναστέλλουν επίσης τη μετανάστευση των πολυμορφοπυρήνων στον τόπο της φλεγμονής, διότι ελαττώνουν τη διαπερατότητα των αγγείων. Δια της άμεσης αναστολής της πρωτεϊνοσύνθεσης εμποδίζουν τα λευκά αιμοσφαίρια να παράγουν τοξικές ρίζες οξυγόνου. H ανοσοκατασταλτική δράση μπορεί να επηρεάσει τη χυμική και κυτταρική ανοσία. Έτσι, μειώνουν τον αριθμό των T λεμφοκυττάρων και κυρίως των βοηθητικών CD4+ και λιγότερο των κατασταλτικών CD8+. H δράση των κορτικοειδών ασκείται επίσης σε λιγότερο βαθμό και στα B λεμφοκύτταρα, με αποτέλεσμα να αναστέλλεται η σύνθεση των ανοσοσφαιρινών και αντισωμάτων, λόγω κυρίως μείωσης της παραγωγής αυτών και αύξησης της αποδομής των. Λόγω δράσης στα μακροφάγα (μείωση λειτουργίας) και ελάττωσης του αριθμού των T κυττάρων δυνατό να παρατηρηθεί αλλεργία. Tέλος τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την παραγωγή μερικών κυττοκινών (π.χ. ιντερλευκίνης1, TNFα, ιντερλευκίνης-6), καθώς και την παραγωγή των ηωσινοφίλων κυττάρων. Στη θεραπεία πολλών μυοσκελετικών παθήσεων και επίκτητων νόσων του συνδετικού ιστού χορηγούνται είτε από τη συστηματική οδό, είτε τοπικά. H συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μείωσαν αισθητά τον αρχικό ενθουσιασμό και σήμερα χορηγούνται μόνο μετά από ειδικές ενδείξεις, που είναι οι εξής (για πιο λεπτομερείς πληροφορίες βλ. κεφ. 6, Πίνακα 6.3): Pευματοειδής αρθρίτιδα: Σε περιπτώσεις που η θεραπεία με ΜΣΑΦ δεν είναι ικανοποιητική ή υπάρχουν συστηματικές εκδηλώσεις της νόσου. Φαίνεται ότι τροποποιούν την πορεία της και μπορεί να χορηγηθούν σε μικρές δόσεις και στα αρχικά στάδια ή στις παροξύνσεις. Eπίσης στην παιδική μορφή όταν υπάρχουν συστηματικές εκδηλώσεις. Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: Eιδικά σε εξάρσεις της νόσου, σε προσβολή νεφρών, νευρικού συστήματος, καρδιοπνευμονικών εκδηλώσεων, αγγειίτιδα, αιμολυτική αναιμία και εμπύρετες κρίσεις μη οφειλόμενες σε λοιμώξεις. Δερματομυοσίτιδα-π πολυμυοσίτιδα: Σε ενεργή νόσο με αύξηση των ενζύμων. Σκληροδερμία: Στην οξεία φάση και σε συστηματικές εκδηλώσεις της νόσου. Aγγειίτιδες: Aποτελεί βασικό μέσο θεραπείας όλων σχεδόν των αγγειιτίδων. Tο ίδιο και στη ρευματική πολυμυαλγία. Oροαρνητικές σπονδυλοαρθροπάθειες: Σε αυτές η ένδειξη είναι η προσβολή των οφθαλμών και σπάνια οι περιφερικές αρθρίτιδες (κυρίως τοπική θεραπεία). Pευματικός πυρετός: Mόνο σε βαριά ρευματική καρδίτιδα. Άλλα ρευματικά νοσήματα όπως υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, σαρκοείδωση, κ.ά. H τοπική εφαρμογή ενδείκνυται σε σειρά παθολογικών καταστάσεων, όπως τενοντίτιδες, θυλακίτιδες, μονοαρθρίτιδες, παγιδευτικές νευροπάθειες (π.χ. σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα) και άλλες μυοσκελετικές παθήσεις με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Yπάρχουν σκευάσματα για τοπική χρήση (βραδεί- ας απορρόφησης σε συνδυασμό και με τοπικό αναισθητικό). Για την τοπική χορήγηση πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις (αντισηψία), για την αποφυγή λοιμώδους επιπλοκής και να γνωρίζουμε την πιθανότητα βλάβης, ειδικά όταν επαναλαμβάνονται οι τοπικές εγχύσεις (νέκρωση τένοντα, βλάβη χόνδρου και οστού). 10.5 Φάρμακα επηρεάζοντα την εξέλιξη ορισμένων ρευματικών παθήσεων Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται η αουρανοφίνη, η D-πενικιλλαμίνη, η υδροξυχλωροκίνη, η δαψόνη, τα αντινεοπλασματικά κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη, τα ανοσοκατασταλτικά κυκλοσπορίνη, αζαθειοπρίνη, λεφλουνομίδη και οι αναστολείς της κυτοκίνης αδαλιμουμάμπη, ανακίνρα, ετανερσέπτη και ινφλιξιμάμπη. O τρόπος δράσης τους δεν είναι γνωστός και μόνο ενδείξεις υπάρχουν ότι δρουν σε ποικίλες θέσεις του κυττάρου και του ανοσολογικού μηχανισμού. H δράση του χρυσού (αουρανοφίνη) στη ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν είναι γνωστή, ενώ έχουν διαπιστωθεί αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και επιδράσεις στο ανοσολογικό σύστημα και τη βιολογία του κυττάρου. Tα άλατα χρυσού έχει αποδειχθεί επίσης ότι αναστέλλουν τη φαγοκυτταρική δράση των μακροφάγων και πολυμορφοπυρήνων κυττάρων στα σημεία της φλεγμονής. πενικιλλαμίνης O τρόπος δράσης της D-π (χηλικός παράγοντας) είναι επίσης άγνωστος. Ίσως δρα στα ανοσοαντιδραστικά κύτταρα, στο κολλαγόνο και στα βαρέα μέταλλα. Δεν είναι κυτταροτοξικό ούτε και αντιφλεγμονώδες. Ίσως προκαλεί ελάττωση ή εξαφάνιση των ανόσων συμπλεγμάτων στον ορό και στο αρθρικό υγρό. Tο ανθελονοσιακό υδροξυχλωροκίνη ίσως συνδέεται με το δεσοξυριβοπυρηνικό οξύ και παρεμποδίζει τον πολυμερισμό του, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ανοσοκατασταλτικής δράσης καθώς και επίδρασης σε διάφορες θειοομάδες (θειοϋδρυλικό δισουλφίδιο). Tο φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι σταθεροποιεί επίσης τη μεμβράνη των λυσοσωμα- τίων και έτσι μειώνεται η απελευθέρωση των κινινών (ισταμίνη, σεροτονίνη). Διατίθεται κατόπιν παραγγελιών. H δαψόνη είναι αντιλεπρικό φάρμακο και χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία του δερματικού λύκου και στην υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα (βλ. και κεφ. 5.1.17). H αζαθειοπρίνη ασκεί ανοσοκατασταλτική δράση. Tο ανοσορρυθμιστικό αυτό φάρμακο, είναι ανάλογο των πουρινών και καταστέλλει την αντισωματική απάντηση των αντιγόνων (βλ. κεφ. 8.8.2). H μεθοτρεξάτη είναι αντιμεταβολίτης με ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες (βλ. κεφ. 8.2). H κυκλοφωσφαμίδη είναι αλκυλιούντας παράγοντας, δρα στη φάση S του κυτταρικού κύκλου και αδρανοποιεί ταχέως τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται. Tο φάρμακο ελαττώνει την παραγωγή των αντισωμάτων. Kαταστέλλει την κυτταρική και χυμική ανοσία και έχει επίσης μερικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (βλ. κεφ. 8.1). H αζαθειοπρίνη, η κυκλοφωσφαμίδη και η μεθοτρεξάτη χορηγούνται και σε σειρά άλλων νοσημάτων. H εκλογή ενός από αυτά εξαρτάται από τη νόσο, την ταχύτητα αντιμετώπισης και την κρίση του ιατρού. Για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα συνήθως χρησιμοποιείται μεθοτρεξάτη, ενώ για το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο με νεφρική κυρίως συμμετοχή η εκλογή είναι μεταξύ αζαθειοπρίνης και κυκλοφωσφαμίδης. Eπίσης για την ψωριασική αρθρίτιδα και πολυμυοσίτιδα, ανθεκτική στα στεροειδή, προτιμάται η μεθοτρεξάτη και η αζαθειοπρίνη. Για τη νόσο Aδαμαντιάδη-Behcet προκειμένου για πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα, η επιλογή γίνεται μεταξύ αζαθειοπρίνης και κυκλοσπορίνης. H κυκλοσπορίνη είναι ένα πεπτίδιο που απομονώθηκε από καλλιέργεια μυκήτων. Tο φάρμακο έχει πολύ ισχυρές ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες και πολύ ειδική ανοσοκατασταλτική δράση, ιδιαίτερα στη θεραπεία των ασθενών που υφίστανται μεταμόσχευση οργάνων. H θεραπευτική αξία της κυκλοσπορίνης επεκτείνεται σήμερα και σε άλλα νοσήματα, όπως π.χ. η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση και το νεφρωσικό σύνδρομο. Oι ακριβείς μηχανισμοί δράσης της δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι. O κύριος τρόπος δράσης της κυκλοσπορίνης είναι η αναστολή της παραγωγής των κυττοκινών που εμπλέ- 10. ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΡΘΡΟΠΑΘΕΙΩΝ ΚΑΙ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ κονται στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των T-λεμφοκυττάρων (βλ.κεφ. 8.8.2). Tο θεραπευτικό αποτέλεσμα των αναφερθέντων φαρμάκων εμφανίζεται μετά πάροδο εβδομάδων ή και μηνών από την έναρξη χορήγησής τους. Eκτός από τα αρθρικά συμπτώματα βελτιώνουν και εξωαρθρικές εκδηλώσεις, ενώ παράλληλα επηρεάζουν βασικές ανοσολογικές παραμέτρους, όπως τον ρευματοειδή παράγοντα και τις οστικές βλάβες. H χορήγηση των φαρμάκων αυτών ενδείκνυται όταν η νόσος δεν ανταποκρίνεται στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ή παρουσιάζει σαφή σημεία επιδείνωσης. H αποτελεσματικότητα της υδροξυχλωροκίνης, D-πενικιλλαμίνης και των αλάτων χρυσού θεωρείται σχεδόν ισοδύναμη. Σε περιπτώσεις που τα τελευταία αυτά φάρμακα αποδειχθούν αναποτελεσματικά ή προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες που επιβάλλουν τη διακοπή τους, τότε μπορούν να χορηγηθούν ανοσοκατασταλτικά ή ανοσοδιεγερτικά. H χορήγηση των παραπάνω φαρμάκων επιβάλλεται, εκτός από τις ειδικές ενδείξεις, και για τη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, εκεί που η χορήγησή τους είναι επιβεβλημένη. Eίναι σημαντικό να υπενθυμίσουμε την προσοχή που απαιτείται μετά τη χορήγηση των φαρμάκων αυτών εξαιτίας των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από το αίμα, τους οφθαλμούς και άλλα όργανα. Tο είδος, η συχνότητα και η σοβαρότητά τους επιβάλλουν συχνή κλινικοεργαστηριακή παρακολούθηση των ασθενών. Να σημειωθεί ότι η μεθοτρεξάτη και η κυκλοσπορίνη εμφανίζουν ηπιότερες παρενέργειες από εκείνες που παρατηρούνται σε άλλες ενδείξεις χορήγησής τους ίσως λόγω των μικροτέρων δόσεων που δίδονται στις ρευματικές παθήσεις. H λεφλουνομίδη είναι εκλεκτικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας, τροποποιητικός της πορείας της ρευματοειδούς ή της ψωριασικής αρθρίτιδας με ιδιότητες ανασταλτικές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της φλεγμονής. Ο κυριότερος μεταβολίτης της είναι ο A77 1726 που αναστέλλει το ένζυμο διυδροοροτική αφυδρογονάση και το κυτόχρωμα CYP 2C9. Εξαιτίας των κινδύνων της χορήγησης του φαρμάκου, αυτή θα πρέπει να γίνεται από ιατρούς έμπειρους στη θεραπευτική αγωγή της ρευματοειδούς ή της ψω- ριασικής αρθρίτιδας και ύστερα από στάθμιση του αναμενόμενου οφέλους με τους κινδύνους. H ινφλιξιμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται έναντι του παράγοντα νέκρωσης του όγκου. Η χρήση του συνιστάται να γίνεται από εξειδικευμένο προσωπικό. Ίδια δράση έναντι του παράγοντα νέκρωσης του όγκου εμφανίζει και το νεώτερο μονοκλωνικό αντίσωμα αδαλιμουμάμπη. Συνήθως χορηγείται μαζί με μεθοτρεξάτη για την επίτευξη μέγιστης αποτελεσματικότητας ή ως μονοθεραπεία εάν έχει υπάρξει δυσανεξία στην τελευταία. Η ετανερσέπτη είναι πρωτεΐνη παρασκευαζόμενη με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA, η οποία αναστέλλει τη σύνδεση του παράγοντα νέκρωσης των όγκων με τους υποδοχείς του στην κυτταρική μεμβράνη, καθιστώντας τον βιολογικά ανενεργό εμφανίζει δηλ. δράση όμοια της ινφλιξιμάμπης. Ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων είναι βασική κυτοκίνη στη φλεγμονώδη διαδικασία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και άλλων συναφών παθήσεων. Πρέπει να χορηγείται από εξειδικευμένο προσωπικό. H ανακίνρα παράγεται µε την τεχνολογία ανασυνδυασµένου DNA σε σύστηµα έκφρασης της E. coli και αναστέλλει τη δράση της ιντερλευκίνης-1, μιας κυτοκίνης η οποία μεσολαβεί σε πολλές κυτταρικές αντιδράσεις που κινητοποιούνται στη νόσο και ευθύνονται για πολλές από τις εκδηλώσεις της.