ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ B03XA05 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ROXADUSTAT

Ροξαδουστάτη

**Φαρμακοδυναμική** Η ροξαδουστατίνη βελτιώνει δοσοεξαρτώμενα τη βιοδιαθεσιμότητα του σιδήρου, αυξάνει την παραγωγή αιμοσφαιρίνης και αυξάνει τη μάζα των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς με αναιμία. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και …

Εμπορικά Ονόματα

EVRENZO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-EVRENZO

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ESA

Δόση70 mg τρεις φορές την εβδομάδα (ΣΒ < 100 kg), 100 mg τρεις φορές την εβδομάδα (ΣΒ ≥ 100 kg)

Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να διασφαλίζονται επαρκή αποθέματα σιδήρου.
Ασθενείς που μεταβαίνουν από θεραπεία με ESA

ΔόσηΒασίζεται στη μέση συνταγογραφηθείσα δόση ESA εντός 4 εβδομάδων πριν τη μετάβαση (βλ. Πίνακα 1)

Η πρώτη δόση του roxadustat θα πρέπει να αντικαταστήσει την επόμενη προγραμματισμένη δόση του τρέχοντος ESA. Η μετάβαση μη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που κατά τα άλλα παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA δεν έχει διερευνηθεί.
Μη αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς

Μέγ. δόση3 mg/kg σωματικού βάρους ή 300 mg τρεις φορές την εβδομάδα, όποια είναι χαμηλότερη.
Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς

Μέγ. δόση3 mg/kg σωματικού βάρους ή 400 mg τρεις φορές την εβδομάδα, όποια είναι χαμηλότερη.
Ασθενείς με ΧΝΝ που ξεκινούν αιμοκάθαρση

Δεν απαιτείται καμία συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης. Θα πρέπει να ακολουθούνται οι συνήθεις κανόνες προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2).
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης.
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)

Η δόση έναρξης πρέπει να μειώνεται στο μισό ή στο επίπεδο δόσης που είναι πλησιέστερο προς το ήμισυ της δόσης έναρξης.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Δεν συνιστάται για χρήση, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί.
Παιδιατρικοί ασθενείς (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-EVRENZO

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα φιστίκια, στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης
Θηλασμός

warning

SPC-EVRENZO

Προειδοποιήσεις

expand_more

Καρδιαγγειακός κίνδυνος και κίνδυνος θνησιμότητας

ΠληθυσμόςΜη αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με ΧΝΝ

Η απόφαση για τη θεραπεία με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται σε παρόμοια ζητήματα που θα εφαρμόζονταν πριν από τη θεραπεία με ESA. Η απόφαση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος και κίνδυνος θνησιμότητας

ΠληθυσμόςΑσθενείς χωρίς ανταπόκριση στη θεραπεία

Η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδοκών μετά την έναρξη της θεραπείας.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος και κίνδυνος θνησιμότητας

ΠληθυσμόςΑιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ESA και βρίσκονται σε σταθερή κατάσταση

Το ενδεχόμενο μετάβασης σε roxadustat πρέπει να αξιολογείται μόνο όταν υπάρχει έγκυρη κλινική αιτιολόγηση.
Θρομβωτικά αγγειακά συμβάματα (TVE)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για TVE (παχυσαρκία, ιστορικό TVE όπως DVT, PE)

Ο κίνδυνος θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του οφέλους που θα προκύψει από τη θεραπεία με το roxadustat.
Θρομβωτικά αγγειακά συμβάματα (TVE)

ΠληθυσμόςΑιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ΧΝΝ

Συνιστάται να γίνεται παρακολούθηση των επιπέδων της Hb και προσαρμογή της δόσης με χρήση των κανόνων προσαρμογής δόσης προκειμένου να αποφεύγονται επίπεδα Hb πάνω από 12 g/dl και αύξηση της Hb πάνω από 2 g/dl εντός 4 εβδομάδων.
Θρομβωτικά αγγειακά συμβάματα (TVE)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σημεία και συμπτώματα TVE

Θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης. Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.
Επιληπτικές κρίσεις
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (σπασμών), επιληψίας ή ιατρικών παθήσεων που συσχετίζονται με προδιάθεση για επιληπτική δραστηριότητα (π.χ. λοιμώξεις του ΚΝΣ)

Το roxadustat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον εκάστοτε ασθενή.
Σοβαρές λοιμώξεις (πνευμονία, ουρολοιμώξεις)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σημεία και συμπτώματα λοίμωξης

Θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης.
Σηψαιμία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σημεία και συμπτώματα σηψαιμίας (π.χ. λοίμωξη που εξαπλώνεται με χαμηλή αρτηριακή πίεση και δυνητική οργανική ανεπάρκεια)

Θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης.
Ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση

Θα πρέπει να αναζητούνται οι αιτιολογικοί παράγοντες (π.χ. ανεπάρκειες θρεπτικών συστατικών, λοιμώξεις, απώλεια αίματος, αιμόλυση, τοξικότητα αλουμινίου, αιματολογικές ασθένειες, ίνωση μυελού των οστών). Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων θα πρέπει να θεωρείται μέρος της αξιολόγησης. Αν οι τυπικές αιτίες αποκλειστούν και υπάρχει δικτυοερυθροκυτταροπενία, να εξετάζεται έλεγχος μυελού των οστών. Χωρίς αντιμετωπίσιμη αιτία, η θεραπεία δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδομάδων.
Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά Child-Pugh)

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του roxadustat.
Ηπατική δυσλειτουργία
δεν συνιστάται

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh)

Το Evrenzo δεν συνιστάται για χρήση.
Εγκυμοσύνη
αντενδείκνυται

ΠληθυσμόςΓυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή με διάγνωση αναιμίας σχετιζόμενης με ΧΝΝ κατά την εγκυμοσύνη

Η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να ξεκινά. Θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία, εφόσον ενδείκνυται.
Εγκυμοσύνη
αντενδείκνυται

ΠληθυσμόςΓυναίκες που μένουν έγκυες ενώ λαμβάνουν roxadustat

Η θεραπεία θα πρέπει να σταματά και να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία, εφόσον ενδείκνυται.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Evrenzo.
Κακή χρήση

Η κακή χρήση μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση του συμπιεσμένου όγκου κυττάρων, συσχετιζόμενη με απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές του καρδιαγγειακού συστήματος.
Έκδοχα - Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Έκδοχα - Λάκα αργιλίου Allura Red AC

Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
Έκδοχα - Λεκιθίνη σόγιας

ΠληθυσμόςΑσθενείς που είναι αλλεργικοί στα φιστίκια ή στη σόγια

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν το παρόν φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

SPC-EVRENZO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Δεσμευτικά του φωσφόρου (ανθρακική σεβελαμέρη ή οξικό ασβέστιο) και άλλα προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (ασβέστιο, σίδηρο, μαγνήσιο ή αργίλιο)
προσοχή

Μείωση AUC και Cmax του roxadustat.

ΣύστασηΤο roxadustat θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Ο περιορισμός δεν ισχύει για ανθρακικό λανθάνιο.
Γεμφιβροζίλη (αναστολέας CYP2C8 και OATP1B1)
παρακολούθηση

Αύξηση AUC του roxadustat κατά 2,3 φορές και Cmax κατά 1,4 φορές.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε τα επίπεδα της Hb και προσαρμόστε τη δόση του roxadustat.
Προμπενεσίδη (αναστολέας UGT και OAT1/OAT3)
παρακολούθηση

Αύξηση AUC του roxadustat κατά 2,3 φορές και Cmax κατά 1,4 φορές.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε τα επίπεδα της Hb και προσαρμόστε τη δόση του roxadustat.
Άλλοι ισχυροί αναστολείς ή επαγωγείς του CYP2C8 ή άλλοι ισχυροί αναστολείς του UGT1A9
παρακολούθηση

Πιθανή μεταβολή στην έκθεση του roxadustat.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε τα επίπεδα της Hb και προσαρμόστε τη δόση του roxadustat.
Σιμβαστατίνη (υπόστρωμα OATP1B1 ή BCRP)
προσοχή

Το Roxadustat αυξάνει την AUC (1,8x) και Cmax (1,9x) της σιμβαστατίνης, καθώς και AUC (1,9x) και Cmax (2,8x) του οξέος της σιμβαστατίνης.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών και εξετάστε μείωση της δόσης στατίνης.
Ροσουβαστατίνη (υπόστρωμα OATP1B1 ή BCRP)
προσοχή

Το Roxadustat αυξάνει την AUC (2,9x) και Cmax (4,5x) της ροσουβαστατίνης.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών και εξετάστε μείωση της δόσης στατίνης.
Ατορβαστατίνη (υπόστρωμα OATP1B1 ή BCRP)
προσοχή

Το Roxadustat αυξάνει την AUC (2,0x) και Cmax (1,3x) της ατορβαστατίνης.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών και εξετάστε μείωση της δόσης στατίνης.
Άλλες στατίνες (υποστρώματα OATP1B1 ή BCRP)
προσοχή

Αναμένονται αλληλεπιδράσεις.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών και εξετάστε μείωση της δόσης στατίνης.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν υποστρώματα της BCRP ή του OATP1B1
προσοχή

Το Roxadustat μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα τους.

ΣύστασηΠαρακολουθείτε για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και προσαρμόστε αντίστοιχα τη δόση.
ESA (παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης)
προσοχή

Ο συνδυασμός δεν έχει μελετηθεί.

ΣύστασηΔεν συνιστάται να συνδυάζεται η χορήγηση του roxadustat με ESA.

sick

SPC-EVRENZO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Σηψαιμία

Μεταβολισμός

Υπερκαλιαιμία

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Επιληπτικές κρίσεις
Κεφαλαλγία

Αγγειακές

Υπέρταση
Θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Έμετος

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία

Αναπνευστικό

Πνευμονική εμβολή

Γενικές

Περιφερικό οίδημα

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπερκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Αγγειακές

Συχνές
Επιληπτικές κρίσεις

Νευρικό

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονική εμβολή

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-EVRENZO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του roxadustat σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το roxadustat αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Το roxadustat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Αν προκύψει εγκυμοσύνη ενώ γίνεται χορήγηση του Evrenzo, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να γίνεται μετάβαση σε εναλλακτικές θεραπείες, εφόσον ενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
Θηλασμός
Αντενδείκνυται

Δεν είναι γνωστό εάν το roxadustat/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του roxadustat στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Evrenzo αντενδείκνυται κατά την διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις και Προκλινικά δεδομένα).
Γονιμότητα
Με προσοχή

Σε μελέτες σε ζώα, δεν υπήρξαν επιδράσεις του roxadustat στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν μεταβολές στα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα των αρουραίων. Οι πιθανές επιδράσεις του roxadustat στην ανδρική γονιμότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες. Σε μια δόση τοξική για τη μητέρα, παρατηρήθηκε αυξημένη εμβρυϊκή απώλεια (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Evrenzo.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η αναιμία είναι μια κοινή επιπλοκή της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) που μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη παραγωγή νεφρικής ερυθροποιητίνης (EPO), λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου λόγω αυξημένων επιπέδων εψιδίνης, απώλεια αίματος, μειωμένη…

monitor_heart

SPC-EVRENZO

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαναιμικά σκευάσματα, άλλα αντιαναιμικά σκευάσματα, κωδικός ATC: B03XA05. ### Μηχανισμός δράσης Το roxadustat είναι ένας αναστολέας των προλυλο-υδροξυλασών του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα (HIF-PHI). Η δράση των…

biotech

SPC-EVRENZO

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός In vitro, η ροξαδουστατίνη είναι υπόστρωμα για τα ένζυμα CYP2C8 και UGT1A9. Η ροξαδουστατίνη μεταβολίζεται κυρίως σε υδροξυ-ροξαδουστατίνη και ροξαδουστατίνη O-γλυκουρονίδιο. Η αμετάβλητη ροξαδουστατίνη ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η έκθεση στο πλάσμα της ροξαδουστατίνης (AUC και Cmax) αυξάνεται ανάλογα με τη δόση εντός του συνιστώμενου θεραπευτικού εύρους δόσης. Σε σχήμα χορήγησης τρεις φορές την εβδομάδα, οι σταθερές συγκεντρώσεις ροξαδουστατίνης…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αιμοσφαιρίνη (Hb)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	—	Αποφυγή υψηλών επιπέδων Hb και ταχείας αύξησης Hb (σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ)

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-EVRENZO

expand_more

Η θεραπεία με roxadustat θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της αναιμίας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Evrenzo, καθώς και κατά την απόφαση αύξησης της δόσης, θα πρέπει να αξιολογούνται όλα τα υπόλοιπα αίτια για την αναιμία. Τα συμπτώματα της αναιμίας και τα επακόλουθα ενδέχεται να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση της νόσου. Είναι απαραίτητη η ιατρική αξιολόγηση της κλινικής πορείας και της κατάστασης κάθε μεμονωμένου ασθενούς. Επιπρόσθετα ως προς την παρουσία συμπτωμάτων αναιμίας, κριτήρια όπως ο ρυθμός πτώσης της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (Hb), προηγούμενη ανταπόκριση σε θεραπεία με σίδηρο, καθώς και ο κίνδυνος να απαιτηθεί μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) θα μπορούσαν να έχουν συσχετιστεί κατά την αξιολόγηση της κλινικής πορείας και της κατάστασης του μεμονωμένου ασθενούς.

Δοσολογία

Η κατάλληλη δόση του roxadustat πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος τρεις φορές την εβδομάδα και όχι σε διαδοχικές ημέρες. Η δόση θα πρέπει να εξατομικεύεται ώστε να επιτυγχάνονται και να διατηρούνται στοχευόμενα επίπεδα Hb της τάξης των 10 έως 12 g/dl όπως περιγράφεται παρακάτω. Η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδομάδων εφόσον δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της Hb. Θα πρέπει να αναζητηθούν εναλλακτικές εξηγήσεις και να αντιμετωπιστούν οι λόγοι για την ανεπαρκή ανταπόκριση πριν την επανέναρξη του Evrenzo.

Δόση έναρξης κατά την έναρξη της θεραπείας

Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να διασφαλίζονται επαρκή αποθέματα σιδήρου.

Ασθενείς που δεν υποβάλλονται επί του παρόντος σε θεραπεία με παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA) Για τους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία για την αναιμία και οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ESA, η συνιστώμενη δόση έναρξης του roxadustat είναι 70 mg τρεις φορές την εβδομάδα σε ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 100 kg και 100 mg τρεις φορές την εβδομάδα σε ασθενείς με σωματικό βάρος 100 kg και άνω.

Ασθενείς που μεταβαίνουν από θεραπεία με ESA Οι ασθενείς που υποβάλλονται τη δεδομένη στιγμή σε θεραπεία με ESA μπορούν να μεταβούν στο roxadustat. Ωστόσο, το ενδεχόμενο μετάβασης ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, και οι οποίοι κατά τα άλλα παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA, πρέπει να αξιολογείται μόνο όταν υπάρχει έγκυρη κλινική αιτιολόγηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές). Η μετάβαση μη αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που κατά τα άλλα παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA δεν έχει διερευνηθεί. Η απόφαση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή. Η συνιστώμενη δόση έναρξης του roxadustat βασίζεται στη μέση συνταγογραφηθείσα δόση του ESA εντός των 4 εβδομάδων πριν από τη μετάβαση (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1. Δόσεις έναρξης του roxadustat που πρέπει να λαμβάνονται τρεις φορές την εβδομάδα σε ασθενείς που μεταβαίνουν από θεραπεία με ESA

Δαρμπεποετίνη άλφα ενδοφλέβια ή υποδόρια δόση (μικρογραμμάρια/εβδομάδα)	Εποετίνη ενδοφλέβια ή υποδόρια δόση (IU/εβδομάδα)	Μεθοξυπολυαιθυλενογλυκολο-εποετίνη βήτα ενδοφλέβια ή υποδόρια δόση (μικρογραμμάρια/μηνιαίως)	Δόση roxadustat (χιλιοστόγραμμα τρεις φορές την εβδομάδα)
Κάτω από 25	Κάτω από 5 000	Κάτω από 80	70
25 έως κάτω από 40	5 000 έως 8 000	80 έως και 120	100
40 έως και 80	Πάνω από 8 000 έως και συμπεριλαμβανομένων 16 000	Πάνω από 120 έως και συμπεριλαμβανομένων 200	150
Πάνω από 80	Πάνω από 16 000	Πάνω από 200	200

ESA: παράγοντας διέγερσης της ερυθροποίησης

Προσαρμογή της δόσης και παρακολούθηση της Hb

Η εξατομικευμένη δόση συντήρησης κυμαίνεται από 20 mg έως 400 mg τρεις φορές την εβδομάδα (βλ. παράγραφο μέγιστη συνιστώμενη δόση). Τα επίπεδα της Hb θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε δύο εβδομάδες έως ότου επιτευχθεί και σταθεροποιηθεί το επιθυμητό επίπεδο Hb των 10 έως 12 g/dl, και εφεξής κάθε 4 εβδομάδες ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η δόση του roxadustat μπορεί να προσαρμοστεί βαθμιαία προς τα πάνω ή προς τα κάτω από τη δόση έναρξης 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, και εφεξής κάθε 4 εβδομάδες εκτός και αν η Hb αυξηθεί περισσότερο από 2 g/dl, περίπτωση κατά την οποία η δόση θα πρέπει να μειώνεται αμέσως κατά ένα βήμα. Κατά την προσαρμογή της δόσης του roxadustat, λάβετε υπόψη το τρέχον επίπεδο Hb και τον πρόσφατο ρυθμό μεταβολής του επιπέδου της Hb εντός των τελευταίων 4 εβδομάδων, και ακολουθήστε τα βήματα προσαρμογής της δόσης σύμφωνα με τον αλγόριθμό προσαρμογής της δόσης που περιγράφεται στον Πίνακα 2. Οι βαθμιαίες προσαρμογές της δόσης προς τα επάνω ή προς τα κάτω θα πρέπει να ακολουθούν την αλληλουχία των διαθέσιμων δόσεων:

20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (μόνο για αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ).

Πίνακας 2. Κανόνες προσαρμογής δόσης

Μεταβολή στην Hb εντός των προηγούμενων 4 εβδομάδων	Τρέχον επίπεδο Hb (g/dl): Κάτω από 10,5	Τρέχον επίπεδο Hb (g/dl): 10,5 έως 11,9	Τρέχον επίπεδο Hb (g/dl): 12,0 έως 12,9	Τρέχον επίπεδο Hb (g/dl): 13,0 ή υψηλότερο
Μεταβολή τιμής πάνω από +1,0 g/dl	Καμία αλλαγή	Μείωση δόσης κατά ένα βήμα	Μείωση δόσης κατά ένα βήμα	Μείωση δόσης κατά ένα βήμα
Μεταβολή τιμής μεταξύ -1,0 και +1,0 g/dl	Αύξηση δόσης κατά ένα βήμα	Καμία αλλαγή	Μείωση δόσης κατά ένα βήμα	Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση, παρακολουθείτε το επίπεδο της Hb και ξεκινήστε ξανά τη χορήγηση όταν η Hb είναι κάτω από 12,0 g/dl, σε δόση μειωμένη κατά δύο βήματα
Μεταβολή τιμής κάτω από -1,0 g/dl	Αύξηση δόσης κατά ένα βήμα	Αύξηση δόσης κατά ένα βήμα	Καμία αλλαγή	Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση, παρακολουθείτε το επίπεδο της Hb και ξεκινήστε ξανά τη χορήγηση όταν η Hb είναι κάτω από 12,0 g/dl, σε δόση μειωμένη κατά δύο βήματα

Η δόση του roxadustat δεν θα πρέπει να προσαρμόζεται συχνότερα από μία φορά κάθε 4 εβδομάδες, εκτός και αν η Hb αυξηθεί κατά περισσότερα από 2 g/dl οποιαδήποτε στιγμή εντός μιας περιόδου 4 εβδομάδων, περίπτωση κατά την οποία η δόση θα πρέπει να μειώνεται αμέσως κατά ένα βήμα. Αν απαιτείται επιπλέον μείωση της δόσης για έναν ασθενή που λαμβάνει ήδη τη χαμηλότερη δόση (20 mg τρεις φορές την εβδομάδα), μην μειώσετε τη δόση των 20 mg σπάζοντας το δισκίο, απλώς μειώστε τη συχνότητα δόσης σε δύο φορές την εβδομάδα. Αν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης, η συχνότητα δόσης μπορεί να μειωθεί περαιτέρω σε μία φορά την εβδομάδα.

Δόση συντήρησης

Αφού γίνει σταθεροποίηση στα στοχευόμενα επίπεδα Hb μεταξύ 10 και 12 g/dl, τα επίπεδα της Hb θα πρέπει να εξακολουθήσουν να παρακολουθούνται τακτικά και να ακολουθούνται οι κανόνες προσαρμογής της δόσης (βλ. Πίνακα 2).

Ασθενείς που ξεκινούν αιμοκάθαρση ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με roxadustat

Δεν απαιτείται καμία συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ΧΝΝ που ξεκινούν αιμοκάθαρση ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με roxadustat. Θα πρέπει να ακολουθούνται οι συνήθεις κανόνες προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2).

Ταυτόχρονη θεραπεία με roxadustat και επαγωγείς ή αναστολείς

Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της ταυτόχρονης θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς (π.χ. γεμφιβροζίλη) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη) του CYP2C8, ή αναστολείς (π.χ. προμπενεσίδη) του UGT1A9: τα επίπεδα της Hb θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και να ακολουθούνται οι κανόνες προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2, βλ. επίσης Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Μέγιστη συνιστώμενη δόση

Μη αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς να μην υπερβαίνουν μια δόση roxadustat των 3 mg/kg σωματικού βάρους ή 300 mg τρεις φορές την εβδομάδα, όποια εξ αυτών είναι χαμηλότερη.
Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς να μην υπερβαίνουν μια δόση roxadustat 3 mg/kg σωματικού βάρους ή 400 mg τρεις φορές την εβδομάδα, όποια εξ αυτών είναι χαμηλότερη.

Παραληφθείσα δόση

Αν παραληφθεί μια δόση και απομένει πάνω από 1 ημέρα έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η δόση που παραλήφθηκε πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό. Αν απομένει μία ημέρα ή λιγότερη μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η δόση πρέπει να παραλείπεται και να λαμβάνεται η επόμενη δόση την επόμενη προγραμματισμένη ημέρα. Σε κάθε περίπτωση, από εκεί και μετά θα πρέπει να συνεχίζεται το τακτικό δοσολογικό πρόγραμμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή του επιπέδου της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του roxadustat σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση έναρξης πρέπει να μειώνεται στο μισό ή στο επίπεδο δόσης που είναι πλησιέστερο προς το ήμισυ της δόσης έναρξης κατά την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh). Το Evrenzo δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του roxadustat σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του Evrenzo πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην μασώνται, να μην σπάνε ή να θρυμματίζονται, λόγω απουσίας κλινικών δεδομένων υπό τις συγκεκριμένες συνθήκες, καθώς και για να προστατεύεται ο φωτοευαίσθητος πυρήνας του δισκίου από τη φωτοαποδόμηση. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη χορήγηση δεσμευτικών του φωσφόρου (πλην του λανθανίου) ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, όπως ασβέστιο, σίδηρο, μαγνήσιο ή αργίλιο (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-EVRENZO

expand_more

Το Evrenzo αντενδείκνυται στις εξής παθήσεις:

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα φιστίκια, στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Κύηση και γαλουχία).
Θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-EVRENZO

expand_more

Καρδιαγγειακός κίνδυνος και κίνδυνος θνησιμότητας

Συνολικά, έχει εκτιμηθεί ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος και ο κίνδυνος θνησιμότητας για τη θεραπεία με roxadustat είναι συγκρίσιμοι με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τον κίνδυνο θνησιμότητας για τη θεραπεία με ESA, βάσει δεδομένων από απευθείας σύγκριση αμφότερων των θεραπειών (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Δεδομένου ότι, για τους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με ΧΝΝ, αυτός ο κίνδυνος δεν ήταν δυνατό να εκτιμηθεί με επαρκή βαθμό εμπιστοσύνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, μια απόφαση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται σε παρόμοια ζητήματα τα οποία θα εφαρμόζονταν πριν από τη θεραπεία με έναν ESA.

Επιπλέον, έχουν προσδιοριστεί μερικοί παράγοντες που συντελούν στην επιβολή αυτού του κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της απουσίας ανταπόκρισης στη θεραπεία και της μετάβασης αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ESA και βρίσκονται σε σταθερή κατάσταση (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές). Σε περίπτωση απουσίας ανταπόκρισης, η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. Δοσολογία). Το ενδεχόμενο μετάβασης ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, και οι οποίοι κατά τα άλλα παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA, πρέπει να αξιολογείται μόνο όταν υπάρχει έγκυρη κλινική αιτιολόγηση (βλ. Δοσολογία). Για μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με αναιμία σχετιζόμενη με ΧΝΝ που παραμένουν σταθεροί υπό θεραπεία με ESA, δεν ήταν δυνατή η εκτίμηση του κινδύνου, καθότι δεν έχει διεξαχθεί μελέτη για αυτούς τους ασθενείς. Η απόφαση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών με roxadustat θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.

Θρομβωτικά αγγειακά συμβάματα

Ο αναφερόμενος κίνδυνος θρομβωτικών αγγειακών συμβαμάτων (TVE) θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του οφέλους που θα προκύψει από τη θεραπεία με το roxadustat, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση TVE, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας και του προηγούμενου ιστορικού TVE [π.χ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) και πνευμονική εμβολή (PE)]. Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση αναφέρθηκε ως συχνή και η πνευμονική εμβολή ως όχι συχνή μεταξύ των ασθενών σε κλινικές μελέτες.

Στην πλειονότητά τους, τα επεισόδια εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων και πνευμονικών εμβολών ήταν σοβαρά. Η θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης (VAT) αναφέρθηκε ως πολύ συχνή μεταξύ των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΧΝΝ σε κλινικές μελέτες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, τα ποσοστά της VAT στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με roxadustat ήταν υψηλότερα τις πρώτες 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, σε τιμές Hb πάνω από 12 g/dl και ποσοστιαίας αύξησης της Hb πάνω από 2 g/d εντός 4 εβδομάδων. Συνιστάται να γίνεται παρακολούθηση των επιπέδων της Hb και προσαρμογή της δόσης με χρήση των κανόνων προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2) προκειμένου να αποφεύγονται επίπεδα Hb πάνω από 12 g/dl και αύξηση της Hb πάνω από 2 g/dl εντός 4 εβδομάδων.

Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα TVE θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης. Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.

Επιληπτικές κρίσεις

Συμβάματα επιληπτικών κρίσεων αναφέρθηκαν ως συχνά μεταξύ των ασθενών σε κλινικές μελέτες, οι οποίοι λάμβαναν roxadustat (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το roxadustat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (σπασμών), επιληψίας ή ιατρικών παθήσεων που συσχετίζονται με προδιάθεση για επιληπτική δραστηριότητα, όπως λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον εκάστοτε ασθενή.

Σοβαρές λοιμώξεις

Οι πλέον συχνά αναφερόμενες σοβαρές λοιμώξεις ήταν η πνευμονία και οι ουρολοιμώξεις. Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα λοίμωξης θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης.

Σηψαιμία

Η σηψαιμία ήταν μία από τις πλέον συχνά αναφερόμενες σοβερές λοιμώξεις και συμπεριλάμβανε θανατηφόρα συμβάματα. Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα σηψαιμίας (π.χ. λοίμωξη που εξαπλώνεται σε ολόκληρο τον οργανισμό με χαμηλή αρτηριακή πίεση και δυνητική οργανική ανεπάρκεια) θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης.

Ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία

Η ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία με roxadustat θα πρέπει να δίνει έναυσμα για την αναζήτηση των αιτιολογικών παραγόντων. Οι ανεπάρκειες θρεπτικών συστατικών θα πρέπει να διορθώνονται. Οι διαμεσολαβούσες λοιμώξεις, η λανθάνουσα απώλεια αίματος, η αιμόλυση, η τοξικότητα του αλουμινίου, οι υποκείμενες αιματολογικές ασθένειες ή η ίνωση του μυελού των οστών μπορεί επίσης να μειώσουν την ερυθροποιητική ανταπόκριση. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων θα πρέπει να θεωρείται μέρος της αξιολόγησης. Στην περίπτωση που οι τυπικές αιτίες μη ανταπόκρισης έχουν αποκλεισθεί, και ο ασθενής εμφανίζει δικτυοερυθροκυτταροπενία, θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση ελέγχου του μυελού των οστών. Χωρίς αντιμετωπίσιμη αιτία της ανεπαρκούς ανταπόκρισης, η θεραπεία με το Evrenzo δεν θα πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 24 εβδομάδων θεραπείας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Απαιτείται προσοχή όταν το roxadustat χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά Child-Pugh). Το Evrenzo δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Εγκυμοσύνη και αντισύλληψη

Η θεραπεία με roxadustat δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή όταν κατά την εγκυμοσύνη διαγνωστεί αναιμία σχετιζόμενη με ΧΝΝ. Στις περιπτώσεις αυτές, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία, εφόσον ενδείκνυται. Αν υπάρξει εγκυμοσύνη ενώ γίνεται χορήγηση του roxadustat, η θεραπεία θα πρέπει να σταματά και να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία, εφόσον ενδείκνυται. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Evrenzo (βλ. Αντενδείξεις και Κύηση και γαλουχία).

Κακή χρήση

Η κακή χρήση μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση του συμπιεσμένου όγκου κυττάρων. Αυτό μπορεί να συσχετιστεί με απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές του καρδιαγγειακού συστήματος.

Έκδοχα

Το Evrenzo περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Το Evrenzo περιέχει τη χρωστική λάκα αργιλίου Allura Red AC (βλ. παράγραφο 6.1) η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Το Evrenzo περιέχει ίχνη λεκιθίνης σόγιας. Οι ασθενείς που είναι αλλεργικοί στα φιστίκια ή στη σόγια δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν το παρόν φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-EVRENZO

expand_more

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο roxadustat

Δεσμευτικά του φωσφόρου και άλλα προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα Η συγχορήγηση του roxadustat με τα δεσμευτικά του φωσφόρου ανθρακική σεβελαμέρη ή οξικό ασβέστιο σε υγιή άτομα μείωσε την AUC του roxadustat κατά 67% και 46% και την Cmax κατά 66% και 52%, αντίστοιχα. Το roxadustat μπορεί να σχηματίσει χηλική ένωση με πολυσθενή κατιόντα, όπως στα δεσμευτικά του φωσφόρου ή άλλα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο, μαγνήσιο ή αργίλιο. Η σταδιακή χορήγηση των δεσμευτικών του φωσφόρου (με διαφορά τουλάχιστον 1 ώρας) δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο roxadustat σε ασθενείς με ΧΝΝ. Το roxadustat θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη χορήγηση των δεσμευτικών του φωσφόρου ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων ή συμπληρωμάτων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (βλ. Δοσολογία). Αυτός ο περιορισμός δεν ισχύει για το ανθρακικό λανθάνιο, καθώς η συγχορήγηση του roxadustat με ανθρακικό λανθάνιο δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση του roxadustat στο πλάσμα.

Τροποποιητικά της δράσης του CYP2C8 ή του UGT1A9 Το roxadustat είναι υπόστρωμα των CYP2C8 και UGT1A9. Η συγχορήγηση του roxadustat με γεμφιβροζίλη (αναστολέας του CYP2C8 και του OATP1B1) ή της προμπενεσίδης (αναστολέας της UGT και των OAT1/OAT3) σε υγιή άτομα αύξησε την AUC του roxadustat κατά 2,3 φορές και την Cmax κατά 1,4 φορές. Παρακολουθείτε τα επίπεδα της Hb κατά την έναρξη ή τη διακοπή συγχορηγούμενης θεραπείας με γεμφιβροζίλη, προμπενεσίδη, άλλους ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP2C8 ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του UGT1A9. Προσαρμόστε τη δόση του roxadustat ακολουθώντας τους κανόνες προσαρμογής δόσης (βλ. Πίνακα 2 Δοσολογίας) με βάση την παρακολούθηση της Hb.

Επιδράσεις του roxadustat σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα του OATP1B1 ή της BCRP Το roxadustat είναι αναστολέας των BCRP και OATP1B1. Αυτοί οι μεταφορείς διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εντερική και ηπατική πρόσληψη και αποβολή των στατινών. Η συγχορήγηση 200 mg του roxadustat με σιμβαστατίνη σε υγιή άτομα αύξησε την AUC και την Cmax της σιμβαστατίνης 1,8 φορές και 1,9 φορές, αντίστοιχα, και την AUC και την Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης (του ενεργού μεταβολίτη της σιμβαστατίνης) 1,9 φορές και 2,8 φορές, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης αυξήθηκαν επίσης όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε 2 ώρες πριν ή 4 ή 10 ώρες μετά το roxadustat. Η συγχορήγηση 200 mg του roxadustat με ροσουβαστατίνη αύξησε την AUC και την Cmax της ροσουβαστατίνης 2,9 και 4,5 φορές, αντίστοιχα. Η συγχορήγηση 200 mg του roxadustat με ατορβαστατίνη αύξησε την AUC και την Cmax της ατορβαστατίνης 2,0 και 1,3 φορές, αντίστοιχα. Αλληλεπιδράσεις αναμένονται επίσης με άλλες στατίνες. Όταν γίνεται συγχορήγηση με το roxadustat, λάβετε υπόψη αυτήν την αλληλεπίδραση και παρακολουθήστε τις ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίζονται με τις στατίνες και την ανάγκη μείωσης της δόσης στατίνης. Ανατρέχετε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της στατίνης κατά την απόφαση της κατάλληλης δόσης στατίνης για τον εκάστοτε ασθενή. Το roxadustat μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αποτελούν υποστρώματα της BCRP ή του OATP1B1. Παρακολουθείτε τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και προσαρμόστε αντίστοιχα τη δόση.

Roxadustat και ESA Δεν συνιστάται να συνδυάζεται η χορήγηση του roxadustat με ESA, καθώς ο συνδυασμός δεν έχει μελετηθεί.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-EVRENZO

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του Evrenzo αξιολογήθηκε σε 3 542 μη αιμοκαθαιρόμενους (NDD) ασθενείς και σε 3 353 αιμοκαθαιρόμενους (DD) ασθενείς με αναιμία και ΧΝΝ που έχουν λάβει τουλάχιστον μία δόση roxadustat. Οι πλέον συχνές (≥ 10%) ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με το roxadustat είναι υπέρταση (13,9%), θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης (12,8%), διάρροια (11,8%), περιφερικό οίδημα (11,7%), υπερκαλιαιμία (10,9%) και ναυτία (10,2%). Οι πλέον συχνές (≥ 1%) σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με το roxadustat ήταν σηψαιμία (3,4%), υπερκαλιαιμία (2,5%), υπέρταση (1,4%) και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (1,2%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών παρατίθενται σε αυτήν την παράγραφο ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία/Οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA (SOC)	Κατηγορία συχνότητας	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές	Σηψαιμία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές	Υπερκαλιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές	Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Συχνές	Επιληπτικές κρίσεις, κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρταση, θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης (VAT)
Αγγειακές διαταραχές	Συχνές	Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT)
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές	Ναυτία, διάρροια
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Συχνές	Δυσκοιλιότητα, έμετος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Όχι συχνές	Υπερχολερυθριναιμία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Όχι συχνές	Πνευμονική εμβολή
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές	Περιφερικό οίδημα

1 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια συσχετίζεται με ασθενείς ΧΝΝ που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση ενώ λάμβαναν roxadustat.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Θρομβωτικά αγγειακά επεισόδια Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, τα συμβάματα ΕΦΘ ήταν όχι συχνά, εμφανιζόμενα στο 1,0% (0,6 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και 0,2% (0,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, συμβάματα ΕΦΘ εμφανίστηκαν στο 1,3% (0,8 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και 0,3% (0,1 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, πνευμονική εμβολή παρατηρήθηκε στο 0,4% (0,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat συγκριτικά με το 0,2% (0,1 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, πνευμονική εμβολή παρατηρήθηκε στο 0,6% (0,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat συγκριτικά με το 0,5% (0,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, θρόμβωση αγγειακής προσπέλασης παρατηρήθηκε στο 12,8% (7,6 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat, συγκριτικά με το 10,2% (5,4 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιληπτικές κρίσεις Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, επιληπτικές κρίσεις εμφανίστηκαν στο 1,1% (0,6 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και στο 0,2% (0,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, επιληπτικές κρίσεις εμφανίστηκαν στο 2,0% (1,2 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat και στο 1,6% (0,8 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σηψαιμία Στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, σηψαιμία παρατηρήθηκε στο 2,1% (1,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat, συγκριτικά με το 0,4% (0,3 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, σηψαιμία παρατηρήθηκε στο 3,4% (2,0 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα του roxadustat, συγκριτικά με το 3,4% (1,8 ασθενείς με συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα των ESAs (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-EVRENZO

expand_more

Κύηση, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και αντισύλληψη

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του roxadustat σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το roxadustat αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Το roxadustat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Αν προκύψει εγκυμοσύνη ενώ γίνεται χορήγηση του Evrenzo, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να γίνεται μετάβαση σε εναλλακτικές θεραπείες, εφόσον ενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το roxadustat/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του roxadustat στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Evrenzo αντενδείκνυται κατά την διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις και Προκλινικά δεδομένα).

Γονιμότητα

Σε μελέτες σε ζώα, δεν υπήρξαν επιδράσεις του roxadustat στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν μεταβολές στα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα των αρουραίων. Οι πιθανές επιδράσεις του roxadustat στην ανδρική γονιμότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες. Σε μια δόση τοξική για τη μητέρα, παρατηρήθηκε αυξημένη εμβρυϊκή απώλεια (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Evrenzo.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-EVRENZO

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαναιμικά σκευάσματα, άλλα αντιαναιμικά σκευάσματα, κωδικός ATC: B03XA05.

Μηχανισμός δράσης

Το roxadustat είναι ένας αναστολέας των προλυλο-υδροξυλασών του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα (HIF-PHI). Η δράση των ενζύμων του HIF-PH ελέγχει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα του HIF, ενός μεταγραφικού παράγοντα ο οποίος ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων που συμμετέχουν στην ερυθροποίηση. Η ενεργοποίηση του μονοπατιού του HIF είναι σημαντική για την απόκριση προσαρμογής στην υποξία προκειμένου να αυξηθεί η παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων. Μέσω της αναστρέψιμης αναστολής του HIF-PH, το roxadustat διεγείρει μια συντονισμένη ερυθροποιητική απόκριση η οποία περιλαμβάνει την αύξηση των επιπέδων ενδογενούς ερυθροποιητίνης (EPO) πλάσματος, τη ρύθμιση των πρωτεϊνών μεταφοράς σιδήρου και τη μείωση της εψιδίνης (μιας πρωτεΐνης ρύθμισης του σιδήρου η οποία αυξάνεται κατά τη φλεγμονή στη ΧΝΝ). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας σιδήρου, αυξημένη παραγωγή Hb και αυξημένη μάζα ερυθροκυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις στο διάστημα QTc και στην καρδιακή συχνότητα Μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT (TQT) σε υγιή άτομα με το roxadustat σε εφάπαξ θεραπευτική δόση 2,75 mg/kg και εφάπαξ υπερθεραπευτική δόση 5 mg/kg (έως και 510 mg) δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QTc. Η ίδια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT κατέδειξε διορθωμένη από το εικονικό φάρμακο αύξηση της καρδιακής συχνότητας έως και 9 με 10 bpm στις 8 έως 12 ώρες μετά τη δόση των 2,75 mg/kg και 15 έως 18 bpm στις 6 έως 12 ώρες μετά τη δόση των 5 mg/kg.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-EVRENZO

expand_more

Η έκθεση του roxadustat στο πλάσμα (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου [AUC] και μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα [Cmax]) είναι ανάλογη της δόσης, εντός του συνιστώμενου εύρους θεραπευτικής δόσης. Σε ένα δοσολογικό σχήμα με λήψη τρεις φορές την εβδομάδα, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του roxadustat στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός μίας εβδομάδας (3 δόσεις) με ελάχιστη συσσώρευση. Η φαρμακοκινητική του roxadustat δεν μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου.

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται συνήθως στις 2 ώρες μετά τη δόση σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση του roxadustat με τροφή μείωσε την Cmax κατά 25% αλλά δεν μετέβαλε την AUC συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Ως εκ τούτου, το roxadustat μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Το roxadustat δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (περίπου 99%), κατά κύριο λόγο στη λευκωματίνη. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του roxadustat είναι 0,6. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 24 l.

Βιομετασχηματισμός

Με βάση δεδομένα in vitro, το roxadustat είναι υπόστρωμα των ενζύμων CYP2C8 και UGT1A9, καθώς και της BCRP, των OATP1B1, OAT1 και OAT3. Το roxadustat δεν αποτελεί υπόστρωμα του OATP1B3 ή της P-gp. Το roxadustat μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο σε υδροξυ-roxadustat και roxadustat-O-γλυκουρονίδιο. Το αμετάβλητο roxadustat ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα. Κανένας ανιχνεύσιμος μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα δεν αποτελούσε πάνω από το 10% του συνόλου της σχετιζόμενης με το φάρμακο υλικής έκθεσης και δεν παρατηρήθηκαν ειδικοί για τον άνθρωπο μεταβολίτες.

Αποβολή

Η μέση αποτελεσματική ημιζωή (t1/2) του roxadustat είναι περίπου 15 ώρες σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η φαινόμενη ολική κάθαρση του οργανισμού (CL/F) από το roxadustat είναι 1,1 l/h στους μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ και 1,4 l/h στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ. Το roxadustat και οι μεταβολίτες του δεν απομακρύνονται σημαντικά μέσω της αιμοκάθαρσης. Όταν ραδιοσημασμένο roxadustat χορηγήθηκε από του στόματος σε υγιή άτομα, η μέση ανακτηθείσα ραδιενέργεια ήταν 96% (50% στα κόπρανα, 46% στα ούρα). Στα κόπρανα, το 28% της δόσης απεκκρίθηκε με τη μορφή αμετάβλητου roxadustat. Λιγότερο από το 2% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή αμετάβλητου roxadustat.

Ειδικοί πληθυσμοί

Επιδράσεις ηλικίας, φύλου, σωματικού βάρους και φυλής Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του roxadustat με βάση την ηλικία (≥ 18), το φύλο, τη φυλή, το σωματικό βάρος, τη νεφρική λειτουργία (eGFR) ή την κατάσταση αιμοκάθαρσης σε ενήλικες ασθενείς με αναιμία λόγω ΧΝΝ.

Αιμοκάθαρση Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΧΝΝ, δεν παρατηρήθηκαν εκσεσημασμένες διαφορές στις τιμές φαρμακοκινητικών παραμέτρων όταν το roxadustat χορηγήθηκε 2 ώρες πριν ή 1 ώρα μετά την αιμοκάθαρση. Η αιμοκάθαρση αποτελεί αμελητέα οδό συνολικής απέκκρισης του roxadustat.

Ηπατική δυσλειτουργία Έπειτα από εφάπαξ δόση 100 mg roxadustat, η μέση AUC του roxadustat ήταν 23% υψηλότερη και η μέση Cmax ήταν 16% χαμηλότερη στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά Child-Pugh) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία. Τα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B κατά Child-Pugh) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία παρουσίασαν αύξηση της AUCinf (+70%) του ελεύθερου roxadustat σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική του roxadustat σε άτομα με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων Με βάση δεδομένα in vitro, το roxadustat αποτελεί αναστολέα του CYP2C8, της BCRP, των OATP1B1 και OAT3 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η φαρμακοκινητική της ροσιγλιταζόνης (μέτριο ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C8) δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση του roxadustat. Το roxadustat μπορεί να αποτελεί αναστολέα του εντερικού αλλά όχι του ηπατικού UGT1A1 και δεν επέδειξε αναστολή άλλων ενζύμων μεταβολισμού ή μεταφορέων των CYP, ούτε επαγωγή ενζύμων CYP σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις. Δεν υπάρχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση του από του στόματος προσροφητικού άνθρακα ή της ομεπραζόλης στη φαρμακοκινητική του roxadustat. Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση στο roxadustat σε ασθενείς με ΧΝΝ.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ροξαδουστατίνη βελτιώνει δοσοεξαρτώμενα τη βιοδιαθεσιμότητα του σιδήρου, αυξάνει την παραγωγή αιμοσφαιρίνης και αυξάνει τη μάζα των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς με αναιμία. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και έχουν αναιμία, η ροξαδουστατίνη διατήρησε την Hb για έως και 2 έτη. Έχει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τους παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA) στην επίτευξη απόκρισης Hb. Η ροξαδουστατίνη μειώνει επίσης τα επίπεδα χοληστερόλης από την αρχική τιμή, ανεξάρτητα από τη χρήση στατινών ή άλλων παραγόντων μείωσης των λιπιδίων.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η αναιμία είναι μια κοινή επιπλοκή της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) που μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη παραγωγή νεφρικής ερυθροποιητίνης (EPO), λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου λόγω αυξημένων επιπέδων εψιδίνης, απώλεια αίματος, μειωμένη διάρκεια επιβίωσης των ερυθροκυττάρων και φλεγμονή.

Ο παράγοντας που επάγεται από την υποξία (HIF) είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που επάγει πολλά στοχευόμενα οξυγονοευαίσθητα γονίδια ως απόκριση σε χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο κυτταρικό περιβάλλον, ή υποξία. Τα στοχευόμενα γονίδια εμπλέκονται στην ερυθροποίηση, όπως αυτά για την EPO, τον υποδοχέα της EPO, πρωτεΐνες που προάγουν την απορρόφηση σιδήρου, τη μεταφορά σιδήρου και τη σύνθεση αίμης. Η ενεργοποίηση της οδού HIF αποτελεί σημαντική προσαρμοστική απόκριση στην υποξία για την αύξηση της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Το HIF είναι ετεροδιμερές και περιέχει μια οξυγονο-ρυθμιζόμενη α-υπομονάδα. Η α-υπομονάδα περιέχει έναν τομέα αποικοδόμησης που εξαρτάται από το οξυγόνο (ODD) ο οποίος ρυθμίζεται και υδροξυλιώνεται από τα ένζυμα HIF-προϋλ υδροξυλάσης (HIF-PHD) υπό φυσιολογικές κυτταρικές συνθήκες οξυγόνου (normoxia). Τα ένζυμα HIF-PHD διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση μιας ισορροπίας μεταξύ της διαθεσιμότητας οξυγόνου και της δραστηριότητας του HIF.

Η ροξαδουστατίνη είναι ένας αναστρέψιμος και ισχυρός αναστολέας των ενζύμων HIF-PHD: η αναστολή των HIF-PHD οδηγεί στη συσσώρευση λειτουργικού HIF, αύξηση της παραγωγής ενδογενούς EPO στο πλάσμα, ενισχυμένη ερυθροποίηση και έμμεση καταστολή της εψιδίνης, η οποία είναι μια πρωτεΐνη-ρυθμιστής του σιδήρου που αυξάνεται κατά τη διάρκεια της φλεγμονής στη ΧΝΝ.

Η ροξαδουστατίνη μπορεί επίσης να ρυθμίσει τις πρωτεΐνες-μεταφορείς σιδήρου και να ρυθμίσει τον μεταβολισμό του σιδήρου αυξάνοντας την τρανσφερρίνη στον ορό, την εντερική απορρόφηση σιδήρου και την απελευθέρωση αποθηκευμένου σιδήρου σε ασθενείς με αναιμία που σχετίζεται με ΧΝΝ, ανεξαρτήτως αιμοκάθαρσης.

Συνολικά, η ροξαδουστατίνη βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του σιδήρου, αυξάνει την παραγωγή Hb και αυξάνει τη μάζα των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η έκθεση στο πλάσμα της ροξαδουστατίνης (AUC και Cmax) αυξάνεται ανάλογα με τη δόση εντός του συνιστώμενου θεραπευτικού εύρους δόσης. Σε σχήμα χορήγησης τρεις φορές την εβδομάδα, οι σταθερές συγκεντρώσεις ροξαδουστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός μίας εβδομάδας (τρεις δόσεις) με ελάχιστη συσσώρευση.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) συνήθως επιτυγχάνονται δύο ώρες μετά τη δόση σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση ροξαδουστατίνης με τροφή μείωσε την Cmax κατά 25%, αλλά δεν επηρέασε την AUC σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας.

Μετά από από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης ροξαδουστατίνης σε υγιείς εθελοντές, η μέση ανάκτηση ραδιενέργειας ήταν 96% (50% στα κόπρανα, 46% στα ούρα). Στα κόπρανα, το 28% της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη ροξαδουστατίνη. Λιγότερο από το 2% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη ροξαδουστατίνη.

Ο λόγος αίματος προς πλάσμα της ροξαδουστατίνης είναι 0,6. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας είναι 24 L.

Η φαινομενική ολική κάθαρση του σώματος (CL/F) της ροξαδουστατίνης είναι 1,1 L/h σε ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και 1,4 L/h σε ασθενείς με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η ροξαδουστατίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 99%), κυρίως με την αλβουμίνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

In vitro, η ροξαδουστατίνη είναι υπόστρωμα για τα ένζυμα CYP2C8 και UGT1A9. Η ροξαδουστατίνη μεταβολίζεται κυρίως σε υδροξυ-ροξαδουστατίνη και ροξαδουστατίνη O-γλυκουρονίδιο. Η αμετάβλητη ροξαδουστατίνη ήταν το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα και οι ανιχνεύσιμοι μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα αποτελούσαν λιγότερο από 10% της συνολικής έκθεσης σε υλικό σχετιζόμενο με το φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν ανθρώπινοι-ειδικοί μεταβολίτες, αλλά το ροξαδουστατίνη O-γλυκουρονίδιο ανιχνεύθηκε σε δείγμα ανθρώπινων ούρων.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής της ροξαδουστατίνης είναι περίπου 15 ώρες σε ασθενείς με ΧΝΝ.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

15 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

11256664

Μοριακός τύπος

C19H16N2O5

Μοριακό βάρος

352.3

IUPAC

2-[(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid

InChIKey

YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N