RITUXIMAB

Το Rixathon θα πρέπει να χορηγείται κάτω από στενή επίβλεψη ενός έμπειρου επαγγελματία της υγείας και σε ένα περιβάλλον όπου υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα πλήρη μέσα ανάνηψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Προληπτική φαρμακευτική αγωγή και προφύλαξη

Πριν από κάθε χορήγηση του Rixathon, θα πρέπει να χορηγείται πάντα προληπτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία θα αποτελείται από ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό, π.χ. παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη.

• Εάν το Rixathon δεν χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει γλυκοκορτικοειδή για τη θεραπεία του μη-Hodgkin λεμφώματος και της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας σε ενήλικες ασθενείς, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή.
• Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μη-Hodgkin λέμφωμα: προληπτική φαρμακευτική αγωγή με παρακεταμόλη και H1 αντιισταμινικό (= διφαινυδραμίνη ή ανάλογο) θα πρέπει να χορηγείται 30 έως 60 λεπτά, πριν από την έναρξη της έγχυσης του Rixathon. Επιπρόσθετα, θα πρέπει να χορηγείται πρεδνιζόνη, όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 1.
• Σε ασθενείς με ΧΛΛ: συνιστάται προφύλαξη με επαρκή ενυδάτωση και χορήγηση φαρμάκων κατά της ουρικής αρθρίτιδας, ξεκινώντας 48 ώρες πριν από την έναρξη της θεραπείας, για να μειωθεί ο κίνδυνος του συνδρόμου λύσης του όγκου. Στους ασθενείς με ΧΛΛ στους οποίους ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι > 25 x 109 / l συνιστάται να λαμβάνουν ενδοφλεβίως 100 mg πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη σε σύντομο χρονικό διάστημα πριν την έγχυση Rixathon, για να μειωθεί το ποσοστό και η σοβαρότητα των οξειών αντιδράσεων έγχυσης και/ή το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών.
• Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, GPA ή MPA ή κοινή πέμφιγα: η προληπτική αγωγή με 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ενδοφλεβίως, θα πρέπει να ολοκληρώνεται 30 λεπτά πριν από κάθε έγχυση του Rixathon προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs).
• Σε ενήλικες ασθενείς με GPA ή MPA: συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης για 1 έως 3 ημέρες σε δόση των 1.000 mg ανά ημέρα πριν από την πρώτη έγχυση του Rixathon (η τελευταία δόση της μεθυλπρεδνιζολόνης μπορεί να χορηγηθεί την ίδια ημέρα με την πρώτη έγχυση του Rixathon). Κατόπιν θα πρέπει να ακολουθεί από του στόματος χορήγηση πρεδνιζόνης 1 mg/kg/ημέρα (η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg/ημέρα, με σταδιακή μείωση της δοσολογίας το ταχύτερο δυνατό με βάση την κλινική ανάγκη) κατά τη διάρκεια και μετά τον κύκλο 4 εβδομάδων θεραπείας επαγωγής με Rixathon.
• Σε ενήλικες ασθενείς με GPA /MPA ή PV: συνιστάται προφύλαξη από πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PJP) κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με Rixathon, ανάλογα με τις τοπικές κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
• Σε παιδιατρικούς ασθενείς με GPA ή MPA: πριν από την πρώτη ενδοφλέβια έγχυση Rixathon, η μεθυλπρεδνιζολόνη θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια για τρεις ημερήσιες δόσεις των 30 mg/kg/ημέρα (χωρίς να υπερβαίνει το 1 g/ημέρα) για τη θεραπεία των συμπτωμάτων βαριάς αγγειίτιδας. Μπορούν να χορηγηθούν έως και τρεις επιπλέον ημερήσιες δόσεις των 30 mg/kg ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης, πριν από την πρώτη έγχυση του Rixathon. Μετά την ολοκλήρωση της ενδοφλέβιας χορήγησης μεθυλοπρεδνιζολόνης, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν από του στόματος πρεδνιζόνη 1 mg/kg/ημέρα (χωρίς να υπερβαίνουν τα 60 mg/ημέρα) με σταδιακή μείωση της δοσολογίας το ταχύτερο δυνατό με βάση την κλινική ανάγκη (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
• Σε παιδιατρικούς ασθενείς με GPA ή MPA: συνιστάται προφύλαξη από πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PJP) κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με Rixathon, ανάλογα με την περίπτωση.

Δοσολογία

Είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες του φαρμακευτικού προϊόντος προκειμένου να διασφαλιστεί ότι χορηγείται στον ασθενή το κατάλληλο σκεύασμα, όπως έχει συνταγογραφηθεί.

Μη-Hodgkin λέμφωμα

Oζώδες μη-Hodgkin λέμφωμα

• Θεραπεία συνδυασμού Η συνιστώμενη δόση Rixathon σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τη θεραπεία εφόδου σε μη προθεραπευμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος ανά κύκλο, για μέχρι και 8 κύκλους θεραπείας. Το Rixathon θα πρέπει να χορηγείται την ημέρα 1 κάθε κύκλου χημειοθεραπείας, μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της χημειοθεραπείας, εάν εφαρμόζεται.

• Θεραπεία συντήρησης

  • Μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα Η συνιστώμενη δόση Rixathon που χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος μία φορά κάθε 2 μήνες (ξεκινώντας 2 μήνες μετά από την τελευταία δόση της θεραπείας εφόδου) έως την υποτροπή της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών (12 εγχύσεις συνολικά).
  • Υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα Η συνιστώμενη δόση Rixathon που χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ανθεκτικό/σε υποτροπή οζώδες λέμφωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος μία φορά κάθε 3 μήνες (ξεκινώντας 3 μήνες μετά από την τελευταία δόση της θεραπείας εφόδου) έως την υποτροπή της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών (8 εγχύσεις συνολικά).

• Μονοθεραπεία

  • Υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα Η συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας με Rixathon που χρησιμοποιείται ως θεραπεία εφόδου σε ενήλικες ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ-ΙV οζώδες λέμφωμα που είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία ή που είναι στη δεύτερη ή σε επακόλουθη υποτροπή μετά τη χημειοθεραπεία είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες. Για την επαναληπτική αγωγή ασθενών σε μονοθεραπεία με Rixathon, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη μονοθεραπεία με rituximab για υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα, η συνιστώμενη δόση είναι: 375 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενης ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα επί τέσσερις εβδομάδες (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα σε ενήλικες Το Rixathon θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 375 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη την ημέρα 1 κάθε χημειοθεραπευτικού κύκλου, για 8 κύκλους, μετά την ενδοφλέβια έγχυση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της CHOP. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rituximab σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα σε μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

• Προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του Rixathon. Όταν το Rixathon χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις μειώσεις της δόσης για τα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Η συνιστώμενη δόση του Rixathon σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων και σε υποτροπή/ανθεκτικών ασθενών είναι 375 mg/m² επιφάνειας σώματος χορηγούμενη την ημέρα 0 του πρώτου χημειοθεραπευτικού κύκλου, στη συνέχεια 500 mg/m² επιφάνειας σώματος χορηγούμενη την ημέρα 1 κάθε επακόλουθου κύκλου για 6 κύκλους συνολικά. Η χημειοθεραπεία θα πρέπει να χορηγείται μετά την έγχυση του Rixathon.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Θα πρέπει να παρέχεται η κάρτα προειδοποίησης ασθενών στους ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με το Rixathon με κάθε έγχυση. Ένας κύκλος θεραπείας με Rixathon περιλαμβάνει δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 1.000 mg. Η συνιστώμενη δοσολογία του Rixathon είναι 1.000 mg χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση ακολουθούμενες από μία δεύτερη ενδοφλέβια έγχυση 1.000 mg δύο εβδομάδες αργότερα. Η ανάγκη για περαιτέρω κύκλους θεραπείας θα πρέπει να αξιολογείται 24 εβδομάδες μετά τον προηγούμενο κύκλο. Θα πρέπει να χορηγηθεί περαιτέρω θεραπεία εάν η υπολειμματική ενεργότητα της νόσου παραμένει, αλλιώς η επαναληπτική αγωγή θα πρέπει να καθυστερήσει εώς ότου επιστρέψει η ενεργότητα της νόσου. Διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 16 - 24 εβδομάδες του αρχικού κύκλου θεραπείας. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξεταστεί προσεκτικά σε ασθενείς, οι οποίοι δεν εμφανίζουν ένδειξη θεραπευτικού οφέλους εντός αυτής της χρονικής περιόδου.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) Οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με Rixathon πρέπει να λάβουν την κάρτα ειδοποίησης ασθενούς σε κάθε έγχυση.

• Επαγωγή της ύφεσης σε ενήλικες Η συνιστώμενη δοσολογία του Rixathon ως θεραπεία επαγωγής της ύφεσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με GPA και MPA είναι 375 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες (τέσσερις εγχύσεις συνολικά).

• Θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες Μετά την επαγωγή της ύφεσης με το Rixathon, η θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες ασθενείς με GPA και MPA θα πρέπει να ξεκινά όχι νωρίτερα από 16 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση rituximab. Μετά την επαγωγή της ύφεσης με άλλα καθιερωμένα ανοσοκατασταλτικά, η θεραπεία συντήρησης με Rixathon θα πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της περιόδου των 4 εβδομάδων που ακολουθεί την ύφεση της νόσου. Το Rixathon θα πρέπει να χορηγείται σε δύο ενδοφλέβιες δόσεις των 500 mg, σε μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, ακολουθούμενες στη συνέχεια από ενδοφλέβια έγχυση 500 mg κάθε 6 μήνες. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το Rixathon για τουλάχιστον 24 μήνες μετά την επίτευξη της ύφεσης (απουσία κλινικών σημείων και συμπτωμάτων). Για τους ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν μια μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας συντήρησης με Rixathon, μέχρι 5 έτη.

Κοινή πέμφιγα (Pemphigus vulgaris) Οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με Rixathon πρέπει να λαμβάνουν την κάρτα ειδοποίησης ασθενούς σε κάθε έγχυση. Η συνιστώμενη δοσολογία του Rixathon για τη θεραπεία της κοινής πέμφιγας είναι 1000 mg, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενη, δυο εβδομάδες αργότερα, από μια δεύτερη δόση 1000 mg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση, σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη δόση γλυκοκορτικοειδών.

• Θεραπεία συντήρησης Μια έγχυση συντήρησης 500 mg ενδοφλεβίως θα πρέπει να χορηγείται τους μήνες 12 και 18 και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες, εάν κρίνεται αναγκαίο, βάσει κλινικής αξιολόγησης.

• Θεραπεία της υποτροπής Σε περίπτωση υποτροπής, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν 1000 mg ενδοφλεβίως. Ο πάροχος υγειονομικής περίθαλψης θα πρέπει επίσης να εξετάσει την επανέναρξη ή την αύξηση της δόσης γλυκοκορτικοειδούς του ασθενούς, βάσει κλινικής αξιολόγησης. Οι επόμενες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν, όχι νωρίτερα από 16 εβδομάδες μετά την προηγούμενη έγχυση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Μη-Hodgkin λέμφωμα Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από ≥ 6 μηνών έως <18 ετών με μη προθεραπευμένο, προχωρημένου σταδίου με CD20 θετικό DLBCL/BL/BAL/BLL, το Rixathon θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συστηματική χημειοθεραπεία Lymphome Malin B (LMB) (βλ. Πίνακες 1 και 2). Η συνιστώμενη δοσολογία του Rixathon είναι 375mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης του Rixathon, εκτός από την προσαρμογή κατά την επιφάνεια σώματος (BSA). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rixathon σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από ≥ 6 μηνών έως <18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί σε ενδείξεις πέρα από το μη προθεραπευμένο, προχωρημένου σταδίου με CD20 θετικό DLBCL/BL/BAL/BLL. Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών. (βλ. Φαρμακοδυναμικές) Το Rixathon δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως την ηλικία < 6 μηνών με διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα με θετικό CD20 (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

  Πίνακας 1: Δοσολογία χορήγησης rituximab σε παιδιατρικούς ασθενείς για Μη-Hodgkin λέμφωμα

ANC = Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων; COP = Κυκλοφωσμαμίδη, Βινκριστίνη, Πρεδνιζόνη; COPDAM = Κυκλοφωσφαμίδη, Βινκριστίνη, Πρεδνιζολόνη, Δοξορουβικίνη, Μεθοτρεξάτη; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), Μεθοτρεξάτη; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEposide (VP16)

**Πίνακας 2: Σχέδιο θεραπείας για παιδιατρικούς ασθενείς με Μη-Hodgkin λέμφωμα: Ταυτόχρονη Χημειοθεραπεία με rituximab**

Οι διαδοχικές θεραπείες θα πρέπει να χορηγούνται μόλις επανέλθουν οι μετρήσεις αίματος και η κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπει, εκτός από τις θεραπείες συντήρησης που δίνονται σε διαστήματα 28 ημερών

BAL = Λευχαιμία Burkitt (οξεία λευχαιμία από ώριμα B-κύτταρα); ΕΝΥ = Εγκεφαλονωτιαίο υγρό; ΚΝΣ = Κεντρικό Νευρικό Σύστημα; HDMTX = Μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης; LDH = Γαλακτική αφυδρογονάση

• Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA)
  • Επαγωγή της ύφεσης Η συνιστώμενη δοσολογία του Rixathon για τη θεραπεία επαγωγής της ύφεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή, ενεργό GPA ή MPA είναι 375 mg/m² επιφάνειας σώματος (BSA), χορηγούμενη ως μια ενδοφλέβια έγχυση, μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rixathon σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας ≥ 2 έως <18 ετών) δεν έχει τεκμηριωθεί σε ενδείξεις πέραν της σοβαρής, ενεργού GPA ή MPA. Το Rixathon δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών με σοβαρή, ενεργό GPA ή MPA, καθώς υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς ανοσολογικής αντίδρασης σε εμβολιασμούς, κατά την παιδική ηλικία, έναντι συχνών, παιδικών νόσων που μπορούν να προληφθούν με εμβόλια (π.χ. ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά και πολιομυελίτιδα) (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας >65 ετών).

Τρόπος χορήγησης

Το Rixathon προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Το παρασκευασθέν διάλυμα Rixathon θα πρέπει να χορηγείται ως IV έγχυση μέσω γραμμής που προορίζεται αποκλειστικά για το σκοπό αυτό. Δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ταχεία (push ή bolus) ενδοφλέβια έγχυση.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση συνδρόμου απελευθέρωσης κυττoκινών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν ενδείξεις σοβαρών αντιδράσεων και ιδιαίτερα σοβαρή δύσπνοια, βρογχόσπασμο ή υποξία. Ασθενείς με μη-Hodgkin λέμφωμα θα πρέπει κατόπιν να αξιολογούνται για ενδείξεις συνδρόμου λύσεως όγκου συμπεριλαμβανομένων κατάλληλων εργαστηριακών δοκιμασιών και ακτινογραφίας θώρακα για πνευμονική διήθηση. Σε όλους τους ασθενείς η έγχυση δεν θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου έως ότου υπάρξει πλήρης αποδρομή όλων των συμπτωμάτων και αποκατάσταση των εργαστηριακών τιμών και των ευρημάτων της ακτινογραφίας θώρακα. Σε αυτό το σημείο, η έγχυση μπορεί αρχικώς να ξεκινήσει και πάλι, αλλά με ρυθμό έγχυσης όχι μεγαλύτερο από το μισό της προηγούμενης. Εάν παρουσιαστούν οι ίδιες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες για δεύτερη φορά, η απόφαση για τον τερματισμό της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί σοβαρά κατά περίπτωση. Οι ήπιες ή μέτριες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) ανταποκρίνονται συνήθως στη μείωση του ρυθμού έγχυσης. Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί με τη βελτίωση των συμπτωμάτων.

• Πρώτη έγχυση

  • Ολες οι ενδείξεις (ενήλικες): Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός για την έγχυση είναι 50 mg/ώρα. Μετά από τα πρώτα 30 λεπτά, ο ρυθμός μπορεί να κλιμακωθεί με προσαυξήσεις των 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά, μέχρι τον μέγιστο ρυθμό των 400 mg/ώρα.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός - Μη-Hodgkin λέμφωμα: Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός για την έγχυση είναι 0,5 mg/kg/ώρα (μέγιστο 50 mg/ώρα)˙ μπορεί να κλιμακωθεί κατά 0,5 mg/kg/ώρα κάθε 30 λεπτά, εάν δεν υπάρχουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, μέχρι τον μέγιστο ρυθμό των 400 mg/ώρα.

• Επόμενες εγχύσεις

  • Όλες οι ενδείξεις (ενήλικες): Η έγχυση των επόμενων δόσεων του Rixathon μπορεί να χορηγηθεί με αρχικό ρυθμό 100 mg/ώρα, και ο ρυθμός μπορεί να αυξηθεί σταδιακά κατά 100 mg/ώρα σε διαστήματα των 30 λεπτών, έως το μέγιστο των 400 mg/ώρα.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός - Μη-Hodgkin λέμφωμα: Η έγχυση των επόμενων δόσεων του Rixathon μπορεί να χορηγηθεί με αρχικό ρυθμό 1 mg/kg/ώρα (μέγιστο 50 mg/ώρα)˙ ο ρυθμός μπορεί να αυξηθεί κατά 1 mg/kg/ώρα κάθε 30 λεπτά, έως το μέγιστο των 400 mg/ώρα.

• Μόνο για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα: Εναλλακτικό επόμενο, ταχύτερο σχήμα έγχυσης Εάν οι ασθενείς δεν εμφάνισαν σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση με την πρώτη ή τις επόμενες εγχύσεις δόσης Rixathon 1.000 mg που χορηγήθηκε σε τυπικό σχήμα έγχυσης, μπορεί να χορηγηθεί ταχύτερη έγχυση για τη δεύτερη και τις επόμενες εγχύσεις χρησιμοποιώντας την ίδια συγκέντρωση με τις προηγούμενες εγχύσεις (4 mg/ml σε όγκο 250 ml). Ξεκινήστε με ρυθμό 250 mg/ώρα για τα πρώτα 30 λεπτά και στη συνέχεια στα 600 mg/ώρα για τα επόμενα 90 λεπτά. Εάν η ταχύτερη έγχυση είναι ανεκτή, το συγκεκριμένο σχήμα έγχυσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη χορήγηση των επόμενων εγχύσεων. Οι ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιών, ή των προηγούμενων σοβαρών αντιδράσεων στην έγχυση σε οποιαδήποτε προηγούμενη βιολογική θεραπεία ή στη ριτουξιμάμπη, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν την ταχύτερη έγχυση.

Αντενδείξεις χρήσης σε μη-Hodgkin λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε πρωτεΐνες μυός, ή σε κάποιο από τα άλλα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής.

Αντενδείξεις χρήσης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα και κοινή πέμφιγα

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε πρωτεΐνες μυός, ή σε κάποιο από τα άλλα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής.
• Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου IV κατά New York Heart Association) ή σοβαρή, μη ελεγχόμενη καρδιακή νόσος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις αναφορικά με άλλες καρδιαγγειακές νόσους).

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

• Σε όλους τους ασθενείς, οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα, GPA, MPA ή κοινή πέμφιγα με Rixathon θα πρέπει να τους παρέχεται η κάρτα προειδοποίησης ασθενών με κάθε έγχυση. Η κάρτα προειδοποίησης περιλαμβάνει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας για τους ασθενείς αναφορικά με τον πιθανό αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων συμπεριλαμβανομένης και της ΠΠΛ.
• Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρας ΠΠΛ κατόπιν χρήσης του rituximab. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά διαστήματα για κάθε νέα ή επιδεινωμένα νευρολογικά συμπτώματα ή σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Εάν υπάρχει υπόνοια ΠΠΛ, θα πρέπει να διακοπεί άμεσα η περαιτέρω χορήγηση μέχρι να αποκλεισθεί η ΠΠΛ. Ο γιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή ώστε να καθορίσει εάν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και εάν αυτό ισχύει, εάν αυτά είναι πιθανόν να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Η συμβουλή Νευρολόγου θα πρέπει να θεωρείται ως κλινικά ενδεδειγμένη.
• Εάν υπάρχουν αμφιβολίες, θα πρέπει να γίνονται περαιτέρω εξετάσεις, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η μαγνητική τομογραφία κατά προτίμηση με αντίθεση, η εξέταση εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC καθώς και διαδοχικές νευρολογικές εκτιμήσεις.
• Ο γιατρός θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν ΠΠΛ, τα οποία ο ασθενής πιθανόν να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τους συντρόφους ή συγγενείς τους σχετικά με τη θεραπεία τους, αφού μπορεί να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία ο ασθενής δεν γνωρίζει.
• Εάν ο ασθενής εμφανίσει ΠΠΛ, το Rixathon πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
• Παραμένει άγνωστο εάν η πρώιμη ανίχνευση της ΠΠΛ και η διακοπή της θεραπείας με το rituximab είναι πιθανό να οδηγήσει σε σταθεροποίηση ή σε βελτιωμένη έκβαση.

Μη-Hodgkin λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

• Το rituximab σχετίζεται με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες ενδέχεται να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτταροκινών και/ή άλλων χημικών διαμεσολαβητών. Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών ενδέχεται να μην διακρίνεται κλινικά από τις οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
• Έχουν αναφερθεί σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις με θανατηφόρο έκβαση. Αυτές χαρακτηρίζονταν από πνευμονικά συμβάματα και σε ορισμένες περιπτώσεις περιελάμβαναν την ταχεία λύση του όγκου και χαρακτηριστικά του συνδρόμου λύσης του όγκου, επιπλέον του πυρετού, των ριγών, της υπότασης, της κνίδωσης, του αγγειοοιδήματος και των άλλων συμπτωμάτων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
• Το σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών χαρακτηρίζεται από σοβαρή δύσπνοια, συχνά συνοδευόμενη από βρογχόσπασμο και υποξία σε συνδυασμό με πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση και αγγειοοίδημα. Μπορεί να σχετίζεται με σύνδρομο λύσεως όγκου και οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο.
• Οι ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής ανεπάρκειας ή με διήθηση του πνεύμονα από όγκο πιθανόν να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ανεπαρκούς αποτελέσματος και πρέπει να αντιμετωπίζονται με αυξημένη προσοχή.
• Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. Δοσολογία) και πρέπει να χορηγείται επιθετική συμπτωματική θεραπεία. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
• Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου ή μεγάλο αριθμό (≥ 25 x 10^9/l) κυκλοφορούντων κακοήθων κυττάρων όπως οι ασθενείς με ΧΛΛ, οι οποίοι ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιδιαίτερα σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με εξαιρετικά μεγάλη προσοχή. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πολύ στενά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής μειωμένου ρυθμού έγχυσης κατά την πρώτη έγχυση ή διαίρεση της δόσης σε δύο μέρες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και οποιωνδήποτε επακόλουθων κύκλων, εάν ο αριθμός των λεμφοκυττάρων εξακολουθεί να είναι > 25 x 10^9/l.
• Τα συμπτώματα IRR είναι συνήθως αναστρέψιμα με τη διακοπή της έγχυσης rituximab και τη χορήγηση ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και ενίοτε, οξυγόνου, ενδοφλέβιου φυσιολογικού ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται.
• Φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση.
• Έχουν αναφερθεί επιπλέον αντιδράσεις όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία.
• Επειδή είναι δυνατόν να παρατηρηθεί υπόταση κατά τη διάρκεια της χορήγησης του rituximab, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποφυγής χορήγησης αντιυπερτασικού φαρμακευτικού 12 ώρες πριν από την έγχυση του Rixathon.

Καρδιακές διαταραχές

• Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με rituximab έχουν παρουσιαστεί στηθάγχη, καρδιακές αρρυθμίες, όπως κολπικός πτερυγισμός και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια και/ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιοπάθειας και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Αιματολογικές τοξικότητες

• Παρόλο που το rituximab ως μονοθεραπεία δεν είναι μυελοκατασταλτικό, πρέπει να δοθεί προσοχή όταν αντιμετωπίζεται περίπτωση αγωγής ασθενών με ουδετερόφιλα < 1,5 x 10^9/l και/ή με αριθμό αιμοπεταλίων < 75 x 10^9/l καθώς η κλινική εμπειρία σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένη.
• Θα πρέπει να διενεργούνται τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού των ουδετεροφίλων και των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rixathon.

Λοιμώξεις

• Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων, μπορεί να συμβούν (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το Rixathon δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή λοίμωξη (πχ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλ. Αντενδείξεις).
• Οι γιατροί θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του Rixathon σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ή χρόνιων λοιμώξεων ή προϋπαρχουσών καταστάσεων οι οποίες μπορεί να προδιαθέτουν περαιτέρω τους ασθενείς σε βαριά λοίμωξη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
• Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας B, σε άτομα που λάμβαναν rituximab συμπεριλαμβανομένων αναφορών κεραυνοβόλου ηπατίτιδας, με αποτέλεσμα θάνατο. Ο έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV) θα πρέπει να διεξάγεται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της αγωγής με Rixathon. Αυτός θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει τουλάχιστον ανίχνευση HBsAg και ανίχνευση HBcAb. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με Rixathon. Οι ορολογικά θετικοί ασθενείς (είτε για HBsAg είτε για HBcAb) θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.
• Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις Προϊούσας Πολυεστιακής Λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ανοσοποιήσεις

• Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια ζώντων ιών, μετά από θεραπεία με rituximab δεν έχει μελετηθεί. Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δε συνιστάται.
• Οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Rixathon μπορούν να λάβουν εμβόλια μη ζώντων ιών, εντούτοις, τα ποσοστά ανταπόκρισης μπορεί να μειωθούν.
• Ο μέσος όρος προθεραπευτικών τίτλων αντισωμάτων έναντι μίας ομάδας αντιγόνων διατηρήθηκαν για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την αγωγή με rituximab.

Δερματικές αντιδράσεις

• Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως είναι η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και το σύνδρομο Stevens-Johnson, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιου συμβάντος, που ενδεχομένως σχετίζεται με το rituximab, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 ετών (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Ρευματοειδής αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA), μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) και κοινή πέμφιγα

Πληθυσμοί με ρευματοειδή αρθρίτιδα που δεν έχουν λάβει μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ)

• Η χρήση του rituximab δεν συνιστάται σε πληθυσμούς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μεθοτρεξάτη, δεδομένου ότι δεν έχει τεκμηριωθεί μία ευνοϊκή σχέση κινδύνου-οφέλους.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

• Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν αναφερθεί σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) με θανατηφόρο έκβαση.
• Οι αντιδράσεις που αναφέρθηκαν ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη μείωση του ρυθμού, ή διακοπή της έγχυσης του rituximab και χορήγησης ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και περιστασιακά οξυγόνου, ενδοφλέβιου ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται.
• Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες καρδιακές συνθήκες και εκείνοι που εμφάνισαν προηγουμένως καρδιοπνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της IRR και των απαιτούμενων παρεμβάσεων, πρέπει να διακοπεί προσωρινά ή μόνιμα το Rixathon. Στις περισσότερες περιπτώσεις η έγχυση μπορεί να ξαναρχίσει σε κατά 50% μειωμένο ρυθμό.
• Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, για άμεση χρήση.
• Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια του rituximab σε ασθενείς με μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου ΙΙΙ κατά NYHA) ή σοβαρή, μη ελεγχόμενη καρδιαγγειακή νόσο.
• Σε ασθενείς με γνωστό καρδιολογικό ιστορικό, και σε εκείνους που εμφάνισαν προηγουμένως καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ο κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών που ενέχουν οι αντιδράσεις έγχυσης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν τη θεραπεία με Rixathon και οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της χορήγησης.
• Καθώς μπορεί να εμφανιστεί υπόταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης rituximab, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αποφυγή της χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμακευτικών 12 ώρες πριν από την έγχυση Rixathon.
• Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) στους ασθενείς με GPA, MPA και κοινή πέμφιγα ήταν συνεπείς με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Καρδιακές διαταραχές

• Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με rituximab έχουν παρουσιαστεί στηθάγχη, καρδιακές αρρυθμίες, όπως κολπικός πτερυγισμός και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια και/ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόμου πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, παραπάνω).

Λοιμώξεις

• Οι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης μετά τη θεραπεία με rituximab (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων, μπορούν να συμβούν (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το Rixathon δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή λοίμωξη (πχ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλ. Αντενδείξεις) ή βαριά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (πχ. όταν τα επίπεδα των CD4 ή CD8 είναι πολύ χαμηλά).
• Οι γιατροί θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του rituximab σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ή χρόνιων λοιμώξεων ή προϋπαρχουσών καταστάσεων οι οποίες μπορεί να προδιαθέτουν περαιτέρω τους ασθενείς σε βαριά λοίμωξη π.χ. υπογαμμασφαιριναιμία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνιστάται να καθορίζονται τα επίπεδα της ανοσοσφαιρίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με Rixathon.
• Ασθενείς οι οποίοι αναφέρουν σημεία και συμπτώματα λοίμωξης μετά τη θεραπεία με Rixathon θα πρέπει να αξιολογούνται εγκαίρως και να λαμβάνουν την κατάλληλη αγωγή. Πριν δοθεί ένας επακόλουθος κύκλος θεραπείας με Rixathon, οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται για κάθε πιθανό κίνδυνο λοιμώξεων.
• Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρας ΠΠΛ κατόπιν χρήσης του rituximab για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και αυτοάνοσων νόσων, συμπεριλαμβανομένου του Συστηματικού Ερυθηματώδη Λύκου (ΣΕΛ) και της αγγειίτιδας.

Λοιμώξεις ηπατίτιδας Β

• Έχουν αναφερθεί περιστατικά επανενεργοποίησης ηπατίτιδας B, σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, GPA και MPA που λάμβαναν rituximab, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων με θανατηφόρο έκβαση.
• Ο έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV) θα πρέπει να διεξάγεται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της αγωγής με Rixathon. Αυτός θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει τουλάχιστον ανίχνευση HBsAg και ανίχνευση HBcAb. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με rituximab. Οι ορολογικά θετικοί ασθενείς (είτε για HBsAg είτε για HBcAb) θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.

Όψιμη ουδετεροπενία

• Μέτρηση ουδετεροφίλων πριν από κάθε κύκλο Rixathon, τακτικά μέχρι και 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, και μετά από σημεία ή συμπτώματα λοίμωξης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Δερματικές αντιδράσεις

• Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως είναι η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και το σύνδρομο Stevens-Johnson, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιου συμβάντος, που ενδεχομένως σχετίζεται με το Rixathon, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Ανοσοποίηση

• Οι γιατροί θα πρέπει να επανεξετάζουν την κατάσταση εμβολιασμού του ασθενούς και οι ασθενείς θα πρέπει, εάν είναι δυνατόν, να εμβολιάζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης πριν την έναρξη της θεραπείας με Rixathon. Ο εμβολιασμός θα πρέπει να έχει ολοκληρωθεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την πρώτη χορήγηση του Rixathon.
• Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια θεραπείας με το Rixathon ή όταν υπάρχει εξάλειψη των περιφερικών Β κυττάρων.
• Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Rixathon μπορούν να λάβουν εμβολιασμούς μη ζώντων μικροοργανισμών, εντούτοις, τα ποσοστά ανταπόκρισης εμβολίων μη ζώντων μικροοργανισμών μπορεί να μειωθούν. Εφόσον οι εμβολιασμοί μη ζώντων μικροοργανισμών απαιτούνται κατά τη διάρκεια θεραπείας με το rituximab, θα πρέπει να ολοκληρωθούν τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την έναρξη του επόμενου κύκλου θεραπείας με rituximab.

Συνυπάρχουσα/επακόλουθη χρήση άλλων τροποποιητικών της νόσου αντιρευματικών φαρμάκων (DMARDs) στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

• Η ταυτόχρονη χρήση του Rixathon με αντιρευματικές θεραπείες, διαφορετικές από αυτές που καθορίζονται από την ένδειξη και τη δοσολογία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας δεν συνίσταται.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία λοίμωξης εάν βιολογικοί παράγοντες και/ή DMARDs χρησιμοποιούνται μετά τη θεραπεία με rituximab.

Κακοήθεια

• Τα ανοσορρυθμιστικά φάρμακα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Τα παρόντα δεδομένα δεν φαίνεται να υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας. Εντούτοις, ένας πιθανός κίνδυνος για την ανάπτυξη συμπαγών όγκων δεν μπορεί να αποκλεισθεί αυτή τη στιγμή.

Έκδοχα

• Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,3 mmol (ή 52,6 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο των 10 mL και 11.5 mmol (ή 263.2 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο των 50 mL.

Προς το παρόν, υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και το rituximab.

• Φλουδαραβίνη ή κυκλοφωσφαμίδη: Σε ασθενείς με ΧΛΛ, η συγχορήγηση με rituximab δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της φλουδαραβίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης. Επιπλέον, δεν υπήρξε εμφανής επίδραση της φλουδαραβίνης και της κυκλοφωσφαμίδης στη φαρμακοκινητική του rituximab.
• Μεθοτρεξάτη: Η συγχορήγηση με μεθοτρεξάτη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του rituximab σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
• Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα: Ασθενείς με τίτλους ανθρώπινων αντισωμάτων έναντι των πρωτεϊνών από μυ (HAMA) ή αντισωμάτων έναντι των βιολογικών παραγόντων (ADA) μπορεί να εμφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαμβάνουν άλλα μονοκλωνικά αντισώματα για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς.
• Βιολογικά DMARD (διαδοχική θεραπεία): Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, 283 ασθενείς έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με ένα βιολογικό DMARD μετά το rituximab. Σε αυτούς τους ασθενείς το ποσοστό της κλινικά σχετιζόμενης λοίμωξης ενώ λάμβαναν rituximab ήταν 6,01 ανά 100 ασθενείς-έτη συγκριτικά με το 4,97 ανά 100 ασθενείς-έτη κατόπιν θεραπείας με βιολογικό DMARD.

Εμπειρία από μη-Hodgkin λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία σε ενήλικες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του rituximab σε μη-Hodgkin λέμφωμα και ΧΛΛ βασίζεται σε δεδομένα ασθενών από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν αγωγή είτε με μονοθεραπεία rituximab (ως αγωγή εφόδου ή θεραπεία συντήρησης κατόπιν αγωγής εφόδου) είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (Adverse Drug Reactions, ADRs) που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν rituximab ήταν οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες εκδηλώθηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώνεται σημαντικά με τις επακόλουθες εγχύσεις και είναι μικρότερη του 1% μετά από οκτώ δόσεις rituximab. Περιστατικά λοιμώξεων (κυρίως βακτηριακών και ιογενών) εκδηλώθηκαν σε περίπου 30-55% των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών σε ασθενείς με NHL και σε 30-50% των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικής μελέτης σε ασθενείς με ΧΛΛ. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ή παρατηρήθηκαν συχνότερα ήταν: Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs) (συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, του συνδρόμου λύσεως του όγκου) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις), Λοιμώξεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις), Καρδιαγγειακά συμβάντα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs) που αναφέρθηκαν, συμπεριλαμβάνουν την επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β και την ΠΠΛ (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα (Πίνακας 3: NHL και ΧΛΛ)

| Kατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές If there is nothing for this field value, it should be an empty string. If there are multiple values that cannot be unified, then capture all of them within an array. For example:

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκτες

Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου παραμονής του rituximab σε ασθενείς με εξάλειψη Β κυττάρων, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 12 μήνες μετά τη θεραπεία με Rixathon.

Κύηση

Οι IgG ανοσοσφαιρίνες είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό. Δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές τα επίπεδα των Β-κυττάρων σε ανθρώπινα νεογνά μετά τη μητρική έκθεση σε rituximab. Δεν υπάρχουν επαρκή και επαληθεύσιμα στοιχεία από μελέτες σε έγκυες γυναίκες, εντούτοις η παροδική μείωση των Β κυττάρων και η λεμφοπενία έχουν αναφερθεί σε μερικά παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες, οι οποίες εκτέθηκαν στο rituximab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Γι’ αυτούς τους λόγους, το Rixathon δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυρες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόμενο κίνδυνο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το rituximab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, επειδή η μητρική IgG εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, και το rituximab ήταν ανιχνεύσιμο στο γάλα πιθήκων που θήλαζαν, οι γυναίκες δεν θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rixathon και για 12 μήνες μετά τη θεραπεία με Rixathon.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν αποκάλυψαν τις επιβλαβείς επιδράσεις του rituximab στα αναπαραγωγικά όργανα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ΑΤC: L01Χ C02. Το Rixathon είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Το rituximab συνδέεται ειδικά με το διαμεμβρανικό αντιγόνο, CD20, μία μη-γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη, που εντοπίζεται στα προ-B και ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται σε ποσοστό > 95% επί του συνόλου των μη-Hodgkin λεμφωμάτων Β κυτταρικής σειράς (NHLs). Το CD20 ανευρίσκεται τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα κακοήθη Β λεμφοκύτταρα, όχι όμως και στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, τα προ-Β κύτταρα, τα φυσιολογικά πλασματοκύτταρα ή άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτό το αντιγόνο δεν ενδοκυττώνεται μετά τη σύνδεση με το αντίσωμα και δεν αποπίπτει από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο πλάσμα ως ελεύθερο αντιγόνο και έτσι, δεν ανταγωνίζεται για τη σύνδεση με το αντίσωμα.

Το τμήμα Fab του rituximab συνδέεται με το αντιγόνο CD20 των Β λεμφοκυττάρων και το τμήμα Fc μπορεί να επιστρατεύσει ανοσολογικούς δραστικούς μηχανισμούς με σκοπό τη διαμεσολάβηση στη λύση των Β λεμφοκυττάρων. Πιθανοί μηχανισμοί της διαμεσολαβούμενης κυτταρικής λύσεως περιλαμβάνουν κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα (CDC) που προκύπτει από τη σύνδεση C1q, και κυτταροτοξικότητα μέσω κυτταρικής ανοσίας εξαρτώμενης από το αντίσωμα (ADCC) που προκαλείται από έναν ή περισσότερους από τους Fcγ υποδοχείς της επιφάνειας των κοκκιοκυττάρων, μακροφάγων και ΝΚ κυττάρων. Έχει επίσης καταδειχθεί ότι η σύνδεση του rituximab στο CD20 αντιγόνο των Β λεμφοκυττάρων προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης.

Ο αριθμός των περιφερικών Β λεμφοκυττάρων μειώθηκε κάτω του φυσιολογικού μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης της πρώτης δόσης rituximab. Σε ασθενείς υπό θεραπεία για αιματολογικές κακοήθειες, η ανάκτηση των Β κυττάρων άρχισε μέσα σε 6 μήνες από την αγωγή και γενικά επέστρεψε στα φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, αν και σε ορισμένους ασθενείς αυτό μπορεί να διαρκέσει περισσότερο (μέχρι ενός διάμεσου χρόνου ανάκτησης 23 μηνών μετά τη θεραπεία εφόδου). Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε άμεση μείωση των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από δύο εγχύσεις rituximab 1000 mg μεταξύ των οποίων μεσολάβησε διάστημα 14 ημερών. Ο αριθμός των περιφερικών Β κυττάρων αρχίζει να αυξάνει από την εβδομάδα 24 και ένδειξη ανάκαμψης παρατηρείται στην πλειοψηφία των ασθενών μέχρι την 40η εβδομάδα, όταν το rituximab χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη. Μικρό ποσοστό ασθενών εμφάνισε παρατεταμένη μείωση του αριθμού των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα, η οποία διήρκεσε 2 ή περισσότερα χρόνια μετά από την τελευταία δόση του rituximab. Στους ασθενείς με GPA ή MPA, ο αριθμός των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα μειώθηκε σε <10 κύτταρα/μL μετά από δύο εβδομαδιαίες εγχύσεις rituximab 375 mg/m², και παρέμεινε σε αυτό το επίπεδο στους περισσότερους ασθενείς έως το χρονικό σημείο των 6 μηνών. Η πλειοψηφία των ασθενών (81%) παρουσίασε ενδείξεις ανάκτησης των Β κυττάρων, με μέτρηση >10 κύτταρα/μL έως τον μήνα 12, και αυξήθηκε στο 87% των ασθενών μέχρι τον μήνα 18.

(Ακολουθεί εκτενής κλινική εμπειρία για μη-Hodgkin λέμφωμα, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ρευματοειδή αρθρίτιδα, GPA/MPA και κοινή πέμφιγα.)

Μη-Hodgkin λέμφωμα ενηλίκων

Βασισμένη σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 298 ασθενείς με NHL που έλαβαν εφάπαξ ή πολλαπλές εγχύσεις rituximab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP (εφαρμοσμένες δόσεις rituximab κυμάνθηκαν από 100 έως 500 mg/m²), οι συνήθεις υπολογισμοί του πληθυσμού μη ειδικής αποβολής (CL1), ειδικής αποβολής (CL2) που πιθανώς προέκυψαν από τα Β κύτταρα ή από το φορτίο του όγκου και ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (V1) ήταν 0,14 l/ημέρα, 0,59 l/ημέρα και 2,7 l/ημέρα, αντίστοιχα. Ο υπολογισμένος διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του rituximab ήταν 22 ημέρες (εύρος 6,1 έως 52 ημέρες). Το σύνολο των θετικών κυττάρων CD19 κατά την έναρξη και το μέγεθος των μετρήσιμων καρκινικών βλαβών συντέλεσαν σε μερική μεταβλητότητα της CL2 του rituximab σε δεδομένα από 161 ασθενείς που έλαβαν 375 mg/m², ως μία ενδοφλέβια έγχυση 4 εβδομαδιαίων δόσεων. Οι ασθενείς με μεγαλύτερο σύνολο θετικών κυττάρων CD19 ή καρκινικές βλάβες είχαν υψηλότερη CL2. Εντούτοις, ένα μεγάλο μέρος μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων παρέμεινε για την CL2, μετά από διόρθωση για τα θετικά κύτταρα CD19 ή το μέγεθος της καρκινικής βλάβης. Ο V1 ποικίλλει με την επιφάνεια σώματος (BSA) και τη θεραπεία με CHOP. Αυτή η μεταβλητότητα του V1(27,1% και 19,0%) που προκύπτει από το εύρος της BSA (1,53 έως 2,32 m²) και της ταυτόχρονης θεραπείας με CHOP, αντίστοιχα, ήταν σχετικά μικρή. Η ηλικία, το φύλο, η φυλή και η φυσική κατάσταση κατά WHO δεν είχαν επίδραση στη φαρμακοκινητική του rituximab. Αυτή η ανάλυση συνιστά ότι η προσαρμογή δόσης του rituximab με οποιεσδήποτε δοκιμασμένες συμμεταβλητές δεν αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στη φαρμακοκινητική του μεταβλητότητα. Το rituximab που χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση στη δόση των 375 mg/m² σε εβδομαδιαία διαστήματα 4 δόσεων σε 203 ασθενείς με NHL μη προθεραπευόμενους με rituximab, απέδωσε μέση Cmax μετά την τέταρτη έγχυση 486 µg/ml (εύρος, 77,5 έως 996,6 µg/ml). Το rituximab ήταν ανιχνεύσιμο στον ορό των ασθενών 3 έως 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της τελευταίας θεραπείας. Μετά τη χορήγηση του rituximab στη δόση των 375 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση σε εβδομαδιαία διαστήματα 4 δόσεων σε 37 ασθενείς με NHL, η μέση Cmax αυξήθηκε με την κάθε διαδοχική έγχυση να κυμαίνεται από μία μέση τιμή 243 µg/ml (εύρος, 16 - 582 µg/ml) μετά την πρώτη έγχυση έως 550 µg/ml (εύρος, 171 - 1177 µg/ml) μετά την όγδοη έγχυση. Το φαρμακοκινητικό προφίλ του rituximab όταν χορηγείται σε 6 εγχύσεις των 375 mg/m² σε συνδυασμό με 6 κύκλους χημειοθεραπείας με CHOP ήταν παρόμοιο με αυτό του rituximab ως μονοθεραπεία.

Παιδιατρικό DLBCL/BL/BAL/BLL

Στην κλινική δοκιμή που μελετά παιδιατρικούς ασθενείς με DLBCL/BL/BAL/BLL, η ΦΚ μελετήθηκε σε ένα υποσύνολο 35 ασθενών ηλικίας 3 ετών και άνω. Η ΦΚ ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων (≥3 έως <12 ετών έναντι ≥12 έως <18 ετών). Μετά από δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις rituximab των 375 mg/m² σε κάθε μία από τις δύο θεραπείες εφόδου (θεραπεία 1 και 2) ακολουθούμενες από μία έγχυση rituximab IV των 375 mg/m² σε κάθε μία από τις θεραπείες εδραίωσης (θεραπείες 3 και 4) η μέγιστη συγκέντρωση ήταν υψηλότερη μετά την τέταρτη έγχυση (θεραπεία 2) με γεωμετρικό μέσο 347 μg/mL ακολουθούμενο από χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις γεωμετρικού μέσου στη συνέχεια (Θεραπεία 4: 247 μg/mL). Με αυτό το δοσολογικό σχήμα, διατηρήθηκαν τα ελάχιστα επίπεδα (γεωμετρικά μέσα: 41,8 μg / mL (προ-δόσης Θεραπεία 2˙ μετά από 1 θεραπεία), 67,7 μg/mL (προ δόσης Θεραπεία 3, μετά από 2 θεραπείες) και 58,5 μg / mL (προ-δόσης Θεραπεία 4, μετά από 3 θεραπείες)). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω ήταν 26 ημέρες. Τα χαρακτηριστικά της ΦΚ του rituximab σε παιδιατρικούς ασθενείς με DLBCL/BL/BAL/BLL ήταν παρόμοια με αυτά που είχαν παρατηρηθεί σε ενήλικες ασθενείς με NHL. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ΦΚ δεδομένα στην ηλικιακή ομάδα ≥ 6 μηνών έως <3 ετών, ωστόσο η πρόβλεψη της πληθυσμιακής ΦΚ υποστηρίζει συγκρίσιμη συστηματική έκθεση (AUC, Ctrough) σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα σε σύγκριση με ≥ 3 έτη (Πίνακας 24). Το μικρότερο αρχικό μέγεθος όγκου σχετίζεται με υψηλότερη έκθεση λόγω κάθαρσης που εξαρτάται λιγότερο από το χρόνο, ωστόσο οι συστηματικές εκθέσεις που επηρεάζονται από διαφορετικά μεγέθη όγκων παραμένουν στην περιοχή έκθεσης που ήταν αποτελεσματική και είχε αποδεκτό προφίλ ασφαλείας.

Πίνακας 24: Προβλεπόμενες ΦΚ Παράμετροι μετά από χορήγηση του δοσολογικού σχήματος του Rituximab σε παιδιατρικό DLBCL/BL/BAL/BLL

Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσοι (min - max); Ctrough είναι προ-δόσης Κύκλος 4.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Το rituximab χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση στη δόση των 375 mg/m² στον πρώτο κύκλο, αυξήθηκε σε 500 mg/m² σε κάθε κύκλο για 5 δόσεις σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με ΧΛΛ. Η μέση Cmax (N=15) ήταν 408 µg/ml (εύρος, 97 - 764 µg/ml) μετά την πέμπτη έγχυση 500 mg/m² και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 32 ημέρες (εύρος, 14 - 62 ημέρες).

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Μετά από δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις rituximab σε μία δόση 1.000 mg, σε μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν 20,8 ημέρες (εύρος, 8,58 έως 35,9 ημέρες), η μέση συστηματική κάθαρση ήταν 0,23 l/ημέρα (εύρος, 0,091 έως 0,67 l/ημέρα) και ο μέσος όγκος κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν 4,6 l (εύρος 1,7 έως 7,51 l). Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των ίδιων δεδομένων έδωσε παρόμοιες μέσες τιμές για συστηματική κάθαρση και χρόνο ημίσειας ζωής, 0,26 l/ημέρα και 20,4 ημέρες αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η BSA και το φύλο ήταν οι πλέον σημαντικές συμμεταβλητές που ερμηνεύουν την μεταξύ των ατόμων μεταβλητότητα στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Μετά την προσαρμογή της BSA, τα άρρενα άτομα είχαν μεγαλύτερο όγκο κατανομής και ταχύτερη κάθαρση από τα θήλεα άτομα. Αυτές οι σχετιζόμενες με το γένος φαρμακοκινητικές διαφορές δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντικές και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν είναι διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Η φαρμακοκινητική του rituximab αξιολογήθηκε κατόπιν δύο ενδοφλέβιων (ΕΦ) δόσεων των 500 mg και 1000 mg τις ημέρες 1 και 15 σε τέσσερις μελέτες. Σε όλες αυτές τις μελέτες, η φαρμακοκινητική του rituximab ήταν ανάλογη της δόσης πάνω από το περιορισμένο εύρος δόσεων που μελετήθηκαν. Η μέση Cmax για το rituximab στον ορό μετά την πρώτη έγχυση κυμάνθηκε από 157 - 171 μg / ml για 2 x 500 mg δόση και κυμάνθηκε από 298 έως 341 μg/ ml για 2 x 1000 mg δόση. Μετά τη δεύτερη έγχυση, η μέση Cmax κυμάνθηκε από 183 έως 198 μg / ml για 2 x 500 mg δόση και κυμάνθηκε από 355 έως 404 μg/ ml για 2 x 1000 mg δόση. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής κυμάνθηκε από 15 έως 16 μέρες για την ομάδα δόσης 2 x 500 mg και 17 έως 21 μέρες για την ομάδα δόσης 2 × 1000 mg. Η μέση Cmax ήταν 16 έως 19% υψηλότερη μετά τη δεύτερη έγχυση σε σύγκριση με την πρώτη έγχυση και για τις δύο δόσεις. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι στον ανεπαρκώς ανταποκρινόμενο πληθυσμό σε αντι-TNF αγωγή, μετά από το ίδιο δοσολογικό σχήμα (2 x 1000 mg ενδοφλεβίως, με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων), ήταν παρόμοιες με μία μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό 369 μg/ml και μέση τιμή χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής 19,2 ημερών.

Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA)

Ενήλικος πληθυσμός Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων του πληθυσμού σε 97 ασθενείς με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα που έλαβαν 375 mg/m² rituximab μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις δόσεις, ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής ήταν 23 ημέρες (εύρος, 9-49 ημέρες). Η μέση κάθαρση του rituximab και ο όγκος κατανομής ήταν 0,313 l/ημέρα (εύρος, 0,116-0,726 l/ημέρα) και 4,50 l (εύρος 2,25 - 7,39 l) αντίστοιχα. Η μέγιστη συγκέντρωση κατά τη διάρκεια των πρώτων 180 ημερών (Cmax), η ελάχιστη συγκέντρωση την Ημέρα 180 (C180) και η Αθροιστική περιοχή κάτω από την καμπύλη στις 180 ημέρες (AUC180) ήταν (διάμεση [εύρος]) 372.6 (252.3-533.5) µg/mL, 2.1 (0-29.3) µg/mL και 10302 (3653-21874)µg/mL* ημέρες, αντίστοιχα. Οι ΦΚ παράμετροι του rituximab σε ενήλικες ασθενείς με GPA και MPA είναι παρόμοιες με αυτές που έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων του πληθυσμού σε 25 παιδιά (ηλικίας 6-17 ετών) με GPA και MPA, τα οποία έλαβαν 375 mg/m² rituximab, μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις δόσεις, ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής ήταν 22 ημέρες (εύρος, 11 έως 42 ημέρες). Η μέση κάθαρση του rituximab και ο όγκος κατανομής ήταν 0.221 L/ημέρα (εύρος, 0.0996 έως 0.381 L/ημέρα) και 2.27 L (εύρος 1.43 έως 3.17 L) αντίστοιχα. Η μέγιστη συγκέντρωση κατά τη διάρκεια των πρώτων 180 ημερών (Cmax), η ελάχιστη συγκέντρωση την Ημέρα 180 (C180) και η Αθροιστική περιοχή κάτω από την καμπύλη στις 180 ημέρες (AUC180) ήταν (διάμεση [εύρος]) 382.8 (270.6-513.6) µg/mL, 0.9 (0-17.7) µg/mL και 9787 (4838-20446) µg/mL* ημέρα, αντίστοιχα. Οι ΦΚ παράμετροι του rituximab σε παιδιατρικούς ασθενείς με GPA ή MPA, ήταν παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων με GPA ή MPA, όταν ελήφθη υπόψιν η επίδραση της επιφάνειας σώματος (BSA) στην κάθαρση και στον όγκο των παραμέτρων κατανομής.

Κοινή Πέμφιγα

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ενήλικες ασθενείς με PV, που έλαβαν rituximab 1000 mg τις Ημέρες 1, 15, 168, και 182 συνοψίζονται στον Πίνακα 25.

Πίνακας 25: ΦΚ πληθυσμού σε ενήλικες ασθενείς με PV από τη Μελέτη 2 της PV

Μετά τις δύο πρώτες χορηγήσεις rituximab (τις ημέρες 1 και 15, που αντιστοιχούν στον κύκλο 1), οι ΦΚ παράμετροι του rituximab σε ασθενείς με PV ήταν παρόμοιες με αυτές των ασθενών με GPA/MPA και των ασθενών με ΡΑ. Μετά τις δύο τελευταίες χορηγήσεις (την ημέρα 168 και 182, που αντιστοιχούν στον κύκλο 2), η κάθαρση του rituximab μειώθηκε, ενώ ο κεντρικός όγκος κατανομής παρέμεινε αμετάβλητος.