Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ M09AX10 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

RISDIPLAM

Ρισδιπλάμη

**Φαρμακοδυναμική** Το Risdiplam συμβάλλει στην ανακούφιση των συμπτωμάτων της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας (SMA) διεγείροντας την παραγωγή μιας κρίσιμης πρωτεΐνης στην οποία οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν έλλειψη. Πρώιμες κλινικές μελέτες με το Risdiplam έδειξαν αύξηση έως και 2 …

Chemical structure of RISDIPLAM

Εμπορικά Ονόματα

EVRYSDI

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-EVRYSDI

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
από του στόματος
Χορήγηση:
άπαξ ημερησίως, μετά από ένα γεύμα, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα
Δόση έναρξης:
5 mg
  • ηλικία 2 μηνών έως < 2 ετών
    Δόση0,20 mg/kg
  • ηλικία ≥ 2 ετών (< 20 kg)
    Δόση0,25 mg/kg
  • ηλικία ≥ 2 ετών (≥ 20 kg)
    Δόση5 mg
    Μέγ. δόση5 mg
    Η θεραπεία με ημερήσια δόση άνω των 5 mg δεν έχει μελετηθεί.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν αναμένεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης.
  • Ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν έχουν μελετηθεί και μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στο risdiplam.
  • Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας < 2 μηνών
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-EVRYSDI

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning
SPC-EVRYSDI

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Πιθανή εμβρυοτοξικότητα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία
    ενημέρωση για τους κινδύνους και χρήση εξαιρετικά αποτελεσματικής αντισύλληψης (γυναίκες: για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση· άνδρες: για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση). Επαλήθευση κατάστασης εγκυμοσύνης των γυναικών ασθενών πριν την έναρξη της θεραπείας.
  • Πιθανές επιδράσεις στην ανδρική γονιμότητα
    ΠληθυσμόςΆνδρες ασθενείς
    να μην δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση. Συζήτηση στρατηγικών διατήρησης της γονιμότητας πριν την έναρξη της θεραπείας.
  • Τοξικότητα στον αμφιβληστροειδή
  • Χρήση με γονιδιακή θεραπεία για την SMA
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν προηγουμένως γονιδιακή θεραπεία SMN1
    Δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας
  • Ισομαλτιτόλη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη
    να μη λαμβάνουν αυτό το φάρμακο
  • Νάτριο (Βενζοϊκό νάτριο)
    ΠληθυσμόςΝεογέννητα μωρά (ηλικίας έως 4 εβδομάδων)
    Το νάτριο βενζοϊκό μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο.
swap_horiz
SPC-EVRYSDI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ιτρακοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A)
    προσοχή
    Χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στις ΦΚ παραμέτρους του risdiplam (11% αύξηση AUC, 9% μείωση Cmax).
    ΣύστασηΔεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης.
  • Υποστρώματα του CYP3A (π.χ. Μιδαζολάμη)
    προσοχή
    Το risdiplam αυξάνει ελαφρώς την έκθεση (AUC 11%, Cmax 16%) στη μιδαζολάμη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Υποστρώματα MATE1 ή MATE2-K (π.χ. Μετφορμίνη)
    παρακολούθηση
    Το risdiplam μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
    ΣύστασηΠαρακολούθηση τοξικοτήτων. Εάν απαιτείται, μείωση της δοσολογίας του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
  • Nusinersen
    προσοχή
    Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας που να υποστηρίζουν την ταυτόχρονη χρήση.
  • Ρετινοτοξικά φάρμακα
    προσοχή
    Πιθανότητα συνεργιστικών επιδράσεων και τοξικότητας στον αμφιβληστροειδή δεν έχει μελετηθεί.
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
sick
SPC-EVRYSDI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Ναυτία
  • Εξελκώσεις στόματος
  • Αφθώδη έλκη
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Δερματίτιδα
  • Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
  • Αλλεργική δερματίτιδα
  • Ερύθημα
  • Ερυθηματώδες εξάνθημα
  • Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
  • Βλατιδώδες εξάνθημα
  • Δερματική αγγειίτιδα
Λοιμώξεις
  • Θυλακίτιδα
  • Ουρολοίμωξη
  • Κυστίτιδα
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
Γενικές
  • Πυρεξία
  • Υπερπυρεξία
Μυοσκελετικό
  • Αρθραλγία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Αλλεργική δερματίτιδα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Βλατιδώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Δερματίτιδα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Ερυθηματώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Ερύθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Θυλακίτιδα
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Υπερπυρεξία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Αφθώδη έλκη
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξελκώσεις στόματος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Κυστίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ουρολοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Δερματική αγγειίτιδα
    Δέρμα
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-EVRYSDI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Δεν συνιστάται
    Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Evrysdi σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Evrysdi δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση. Οι άνδρες ασθενείς, με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει και οι δύο να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του. Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθευτεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Evrysdi. Οι έγκυρες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σαφώς για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
  • Γαλουχία
    Συνιστάται να μη θηλάζετε
    Δεν είναι γνωστό εάν το risdiplam απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε επίμυς κατέδειξαν ότι το risdiplam απεκκρίνεται στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Καθώς η πιθανότητα βλάβης στο θηλάζον βρέφος είναι άγνωστη, συνιστάται να μη θηλάζετε κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
  • Γονιμότητα
    Για άνδρες: κίνδυνος, για γυναίκες: δεν αναμένεται επίδραση.
    Η ανδρική γονιμότητα μπορεί να τεθεί σε κίνδυνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, βάσει μη κλινικών ευρημάτων. Σε αναπαραγωγικά όργανα επιμυών και πιθήκων, παρατηρήθηκε εκφύλιση του σπέρματος και μειωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Βάσει παρατηρήσεων από μελέτες σε ζώα, οι επιδράσεις στα σπερματοζωάρια αναμένεται να είναι αναστρέψιμες, μετά τη διακοπή του risdiplam. Οι άνδρες ασθενείς μπορούν να εξετάσουν τη διατήρηση του σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας ή μετά από μια περίοδο χωρίς θεραπεία τουλάχιστον 4 μηνών. Οι άνδρες ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδί θα πρέπει να σταματήσουν τη θεραπεία για τουλάχιστον 4 μήνες. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά τη σύλληψη. Με βάση μη κλινικά δεδομένα (βλ. Προκλινικά δεδομένα), δεν αναμένεται επίδραση του risdiplam στη γονιμότητα των γυναικών.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) είναι μια σοβαρή και προοδευτική συγγενής νευρομυϊκή νόσος που οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο επιβίωσης κινητικού νευρώνα 1 (SMN1), το οποίο είναι υπεύθυνο για την παραγωγή των πρωτεϊνών SMN. Τα…
monitor_heart
SPC-EVRYSDI

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, κωδικός ATC: M09AX10 ### Μηχανισμός δράσης Το risdiplam είναι ένας τροποποιητής του ματίσματος του πρώιμου mRNA (pre-mRNA) του γονιδίου Επιβίωσης του Κινητικού…
biotech
SPC-EVRYSDI

Φαρμακοκινητική

expand_more
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι έχουν προσδιοριστεί σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με SMA. Μετά τη χορήγηση της θεραπείας ως πόσιμο διάλυμα, η ΦΚ του risdiplam ήταν περίπου γραμμική μεταξύ 0,6 και 18 mg. Η ΦΚ του risdiplam περιγράφεται καλύτερα από ένα…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Ο μεταβολισμός του risdiplam διαμεσολαβείται κυρίως από τις φλαβινομονοοξυγενάσες 1 και 3 (FMO1 και FMO3), με κάποια συμμετοχή των CYP1A1, CYP2J2, CYP3A4 και CYP3A7. Το μητρικό φάρμακο αποτελεί περίπου το 83% του κυκλοφορούντος φαρμακευτικού…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Ο χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) μετά από από του στόματος χορήγηση είναι περίπου 1-4 ώρες. Μετά από ημερήσια χορήγηση με το πρωινό γεύμα (ή μετά τον θηλασμό), το risdiplam φτάνει σε σταθερή κατάσταση σε περίπου 7-14…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-EVRYSDI
expand_more

Η θεραπεία με Evrysdi θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της SMA.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη εφάπαξ ημερήσια δόση του Evrysdi καθορίζεται από την ηλικία και το σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 1). Το Evrysdi λαμβάνεται από το στόμα, άπαξ ημερησίως, μετά από ένα γεύμα, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα.

Πίνακας 1. Δοσολογικό σχήμα ανά ηλικία και σωματικό βάρος

Ηλικία και σωματικό βάρος Συνιστώμενη ημερήσια δόση
ηλικία 2 μηνών έως < 2 ετών 0,20 mg/kg
ηλικία ≥ 2 ετών (< 20 kg) 0,25 mg/kg
ηλικία ≥ 2 ετών (≥ 20 kg) 5 mg

Η θεραπεία με ημερήσια δόση άνω των 5 mg δεν έχει μελετηθεί.

Καθυστερημένες ή παραληφθείσες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μια προγραμματισμένη δόση, θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατό εάν παραμένει εντός 6 ωρών από την προγραμματισμένη δόση. Διαφορετικά, η χαμένη δόση θα πρέπει να παραλείπεται και η επόμενη δόση να χορηγείται στην τακτικά προγραμματισμένη ώρα την επόμενη ημέρα. Εάν μια δόση δεν καταποθεί ολόκληρη ή εμφανιστεί έμετος μετά τη λήψη μιας δόσης του Evrysdi, δεν θα πρέπει να χορηγείται άλλη δόση για να αναπληρώσει την ατελή δόση. Η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί στην τακτικά προγραμματισμένη ώρα.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς βάσει περιορισμένων δεδομένων από άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Το risdiplam δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεν αναμένεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί και μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στο risdiplam (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του risdiplam σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 2 μηνών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση. Το Evrysdi πρέπει να ανασυστάται από έναν επαγγελματία υγείας (π.χ. φαρμακοποιό) πριν από τη διάθεση. Συνιστάται ένας επαγγελματίας υγείας (ΕΥ) να συζητήσει με τον ασθενή ή τον φροντιστή πώς να προετοιμάσει τη συνταγογραφούμενη ημερήσια δόση πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Το Evrysdi λαμβάνεται από το στόμα άπαξ ημερησίως, μετά από ένα γεύμα, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, χρησιμοποιώντας την επαναχρησιμοποιούμενη σύριγγα για από του στόματος χορήγηση που παρέχεται. Σε βρέφη που θηλάζουν, το Evrysdi θα πρέπει να χορηγείται μετά το θηλασμό. Το Evrysdi δε θα πρέπει να αναμειγνύεται με γάλα ή παρασκεύασμα γάλακτος. Το Evrysdi θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά την αναρρόφησή του στη σύριγγα για από του στόματος χορήγηση. Εάν δεν ληφθεί εντός 5 λεπτών, θα πρέπει να απορριφθεί από τη σύριγγα για από του στόματος χορήγηση και να προετοιμαστεί μια νέα δόση. Εάν το Evrysdi χυθεί ή έρθει σε επαφή με το δέρμα, η περιοχή θα πρέπει να πλυθεί με σαπούνι και νερό. Ο ασθενής θα πρέπει να πίνει νερό μετά τη λήψη του Evrysdi για να βεβαιωθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν έχει καταποθεί πλήρως. Εάν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να καταπιεί και έχει ρινογαστρικό σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας in situ, το Evrysdi μπορεί να χορηγηθεί μέσω του σωλήνα. Ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλυθεί με νερό μετά τη χορήγηση του Evrysdi.

Επιλογή σύριγγας για από του στόματος χορήγηση για τη συνταγογραφούμενη ημερήσια δόση:

Μέγεθος της σύριγγας Όγκος της δόσης Σημάνσεις της σύριγγας
6 mL 1 mL έως 6 mL 0,1 mL
12 mL 6,2 mL έως 6,6 mL 0,2 mL

Για τον υπολογισμό του όγκου της δόσης, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι σημάνσεις της σύριγγας. Ο όγκος της δόσης θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στην πλησιέστερη σήμανση διαβάθμισης της επιλεγμένης σύριγγας για από του στόματος χορήγηση.

block

Αντενδείξεις

SPC-EVRYSDI
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-EVRYSDI
expand_more

Πιθανή εμβρυοτοξικότητα

Εμβρυοτοξικότητα έχει παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση σε γυναίκες ασθενείς, και 4 μήνες μετά την τελευταία δόση σε άνδρες ασθενείς. Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθευτεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Evrysdi (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Πιθανές επιδράσεις στην ανδρική γονιμότητα

Βάσει παρατηρήσεων από μελέτες σε ζώα, οι άνδρες ασθενείς δε θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του Evrysdi. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να συζητηθούν στρατηγικές διατήρησης της γονιμότητας με άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. Κύηση και γαλουχία και Προκλινικά δεδομένα). Οι επιδράσεις του Evrysdi στην ανδρική γονιμότητα δεν έχουν διερευνηθεί σε ανθρώπους.

Τοξικότητα στον αμφιβληστροειδή

Οι επιδράσεις του Evrysdi στη δομή του αμφιβληστροειδούς, που παρατηρήθηκαν στις μη κλινικές μελέτες ασφαλείας, δεν έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες με ασθενείς με SMA. Ωστόσο, τα μακροπρόθεσμα δεδομένα είναι ακόμα περιορισμένα. Η κλινική σημασία αυτών των μη κλινικών ευρημάτων μακροπρόθεσμα δεν έχει επομένως αποδειχθεί (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Χρήση με γονιδιακή θεραπεία για την SMA

Δεδομένα αποτελεσματικότητας της θεραπείας με Evrysdi όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως γονιδιακή θεραπεία SMN1 δεν είναι διαθέσιμα.

Έκδοχα

Ισομαλτιτόλη Το Evrsysdi περιέχει ισομαλτιτόλη (2,97 mg ανά mL). Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το Evrsysdi περιέχει 0,375 mg νατρίου βενζοϊκού ανά mL. Το νάτριο βενζοϊκό μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο (κιτρίνισμα του δέρματος και των ματιών) σε νεογέννητα μωρά (ηλικίας έως 4 εβδομάδων). Το Evrysdi περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 5 mg, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-EVRYSDI
expand_more

Το risdiplam μεταβολίζεται κυρίως από τα ηπατικά ένζυμα μονοοξυγενάση της φλαβίνης 1 και 3 (FMO1 και 3), και επίσης από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs) 1A1, 2J2, 3A4 και 3A7. To risdiplam δεν είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντίστασης 1 (MDR1).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο risdiplam

Η συγχορήγηση 200 mg ιτρακοναζόλης δύο φορές ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση 6 mg risdiplam δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική επίδραση στις ΦΚ παραμέτρους του risdiplam (11% αύξηση στην AUC, 9% μείωση στην Cmax). Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης όταν το Evrysdi συγχορηγείται με έναν αναστολέα του CYP3A. Δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μέσω του μονοπαθιού των FMO1 και FMO3.

Επιδράσεις του risdiplam σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το risdiplam είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από του στόματος χορήγηση του risdiplam, άπαξ ημερησίως, για 2 εβδομάδες αύξησε ελαφρώς την έκθεση στη μιδαζολάμη, ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A (AUC 11%, Cmax 16%). Η έκταση της αλληλεπίδρασης δε θεωρείται κλινικά σημαντική, και ως εκ τούτου δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για υποστρώματα του CYP3A. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι το risdiplam και ο κύριος ανθρώπινος μεταβολίτης του Μ1, δεν είναι σημαντικοί αναστολείς της ανθρώπινης MDR1, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, του OATP1B3, του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1 και 3 (OAT 1 και 3). Ωστόσο, το risdiplam και ο μεταβολίτης του είναι in vitro αναστολείς του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2) και των μεταφορέων εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1 και MATE2-K. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με υποστρώματα του OCT2. Η επίδραση της συγχορήγησης του risdiplam στη φαρμακοκινητική των υποστρωμάτων του MATE1 και MATE2-K στους ανθρώπους είναι άγνωστη. Με βάση in vitro δεδομένα, το risdiplam μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που απομακρύνονται μέσω του MATE1 ή MATE2-K, όπως η μετφορμίνη. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι τοξικότητες που σχετίζονται με το φάρμακο και εάν απαιτείται, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δοσολογίας του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος. Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας που να υποστηρίζουν την ταυτόχρονη χρήση του risdiplam και του nusinersen. Δεν έχει μελετηθεί η πιθανότητα συνεργιστικών επιδράσεων ταυτόχρονης χορήγησης risdiplam με ρετινοτοξικά φάρμακα. Επομένως, συνιστάται προσοχή στη χρήση συγχορηγούμενων φαρμάκων με γνωστή ή υποψία τοξικότητας στον αμφιβληστροειδή.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-EVRYSDI
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του Evrysdi ήταν η πυρεξία (54,8%), το εξάνθημα (29,0%) και η διάρροια (19,4%). Σε ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του Evrysdi ήταν η πυρεξία (21,7%), η κεφαλαλγία (20,0%), η διάρροια (16,7%) και το εξάνθημα (16,7%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παραπάνω εμφανίστηκαν χωρίς αναγνωρίσιμο κλινικό ή χρονικό μοτίβο και γενικά επιλύθηκαν παρά τη συνεχιζόμενη θεραπεία σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης. Ανατρέξτε επίσης στην (βλ. Προκλινικά δεδομένα) για τις επιδράσεις του Evrysdi που παρατηρήθηκαν σε μη κλινικές μελέτες.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνή (≥1/10), συχνή (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνή (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνια (≥1/10.000 έως <1.000), πολύ σπάνια (<1/10.000). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων από κλινικές μελέτες (Πίνακας 2) αναφέρονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA.

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που εμφανίστηκαν σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης, βάση των κλινικών μελετών του Evrysdi

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (Τύπου 1) SMA όψιμης έναρξης (Τύπου 2 και 3)
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάρροια Πολύ συχνές Πολύ συχνές
Ναυτία Δεν εφαρμόζεται Συχνές
Εξελκώσεις του στόματος και αφθώδη έλκη Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού
Εξάνθημα* Πολύ συχνές Πολύ συχνές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία Δεν εφαρμόζεται Πολύ συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πυρεξία (συμπεριλαμβανομένης της υπερπυρεξίας) Πολύ συχνές Πολύ συχνές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Ουρολοίμωξη (συμπεριλαμβανομένης της κυστίτιδας) Συχνές Συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Αρθραλγία Δεν εφαρμόζεται Συχνές
  • Περιλαμβάνει δερματίτιδα, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, αλλεργική δερματίτιδα, ερύθημα, θυλακίτιδα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Δερματική αγγειίτιδα αναφέρθηκε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Τα συμπτώματα απέδραμαν μετά την οριστική διακοπή του Evrysdi. Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-EVRYSDI
expand_more

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς

Άνδρες και γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμμορφώνονται με τις ακόλουθες απαιτήσεις αντισύλληψης:

  • Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.
  • Οι άνδρες ασθενείς, με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει και οι δύο να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του.

Έλεγχος εγκυμοσύνης

Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθευτεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Evrysdi. Οι έγκυρες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σαφώς για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Evrysdi σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Evrysdi δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το risdiplam απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε επίμυς κατέδειξαν ότι το risdiplam απεκκρίνεται στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Καθώς η πιθανότητα βλάβης στο θηλάζον βρέφος είναι άγνωστη, συνιστάται να μη θηλάζετε κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Άνδρες ασθενείς

Η ανδρική γονιμότητα μπορεί να τεθεί σε κίνδυνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, βάσει μη κλινικών ευρημάτων. Σε αναπαραγωγικά όργανα επιμυών και πιθήκων, παρατηρήθηκε εκφύλιση του σπέρματος και μειωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Βάσει παρατηρήσεων από μελέτες σε ζώα, οι επιδράσεις στα σπερματοζωάρια αναμένεται να είναι αναστρέψιμες, μετά τη διακοπή του risdiplam. Οι άνδρες ασθενείς μπορούν να εξετάσουν τη διατήρηση του σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας ή μετά από μια περίοδο χωρίς θεραπεία τουλάχιστον 4 μηνών. Οι άνδρες ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδί θα πρέπει να σταματήσουν τη θεραπεία για τουλάχιστον 4 μήνες. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά τη σύλληψη.

Γυναίκες ασθενείς

Με βάση μη κλινικά δεδομένα (βλ. Προκλινικά δεδομένα), δεν αναμένεται επίδραση του risdiplam στη γονιμότητα των γυναικών.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-EVRYSDI
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, κωδικός ATC: M09AX10

Μηχανισμός δράσης

Το risdiplam είναι ένας τροποποιητής του ματίσματος του πρώιμου mRNA (pre-mRNA) του γονιδίου Επιβίωσης του Κινητικού Νευρώνα 2 (SMN2), σχεδιασμένο για τη θεραπεία της SMA που προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου SMN1 στο χρωμόσωμα 5q που οδηγούν σε ανεπάρκεια της πρωτεΐνης SMN. Η ανεπάρκεια της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN συνδέεται άμεσα με την παθοφυσιολογία της SMA η οποία περιλαμβάνει προοδευτική απώλεια των κινητικών νευρώνων και μυική αδυναμία. Το risdiplam διορθώνει το μάτισμα του SMN2 μετατοπίζοντας την ισορροπία από την παράλειψη του εξονίου 7 στη διατήρηση του εξονίου 7 κατά τη μεταγραφή του mRNA, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή λειτουργικής και σταθερής πρωτεΐνης SMN. Έτσι, το risdiplam θεραπεύει την SMA αυξάνοντας και διατηρώντας τα επίπεδα της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις κλινικές μελέτες, το risdiplam οδήγησε σε μια αύξηση της πρωτεΐνης SMN στο αίμα με μεγαλύτερη από τη διπλάσια διάμεση αλλαγή από την αρχική μέτρηση, εντός 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας σε όλους τους τύπους SMA που μελετήθηκαν. Αυτή η αύξηση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (τουλάχιστον 24 μηνών).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Evrysdi για τη θεραπεία ασθενών με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (SMA Τύπου 1) και SMA όψιμης έναρξης (SMA Τύπου 2 και 3) αξιολογήθηκε σε 2 βασικές κλινικές μελέτες, την FIREFISH και την SUNFISH. Ασθενείς με κλινική διάγνωση SMA Τύπου 4 δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία

Η μελέτη BP39056 (FIREFISH) είναι μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη, δύο μερών για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) και της φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) του Evrysdi σε συμπτωματικούς ασθενείς με SMA Τύπου 1 (όλοι οι ασθενείς είχαν γενετικά επιβεβαιωμένη νόσο με 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2). Το Μέρος 1 της μελέτης FIREFISH σχεδιάστηκε ως μέρος εύρεσης της δόσης της μελέτης. Το επιβεβαιωτικό Μέρος 2 της μελέτης FIREFISH αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του Evrysdi. Οι ασθενείς από το Μέρος 1 δεν συμμετείχαν στο Μέρος 2. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα, όπως μετρήθηκε από το Σημείο 22 της κλίμακας αδρής κινητικότητας του Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Έκδοση ΙΙΙ (BSID-III), μετά από 12 μήνες θεραπείας.

FIREFISH Μέρος 2

Στο Μέρος 2 της μελέτης FIREFISH, εντάχθηκαν 41 ασθενείς με SMA Τύπου 1. Η διάμεση ηλικία έναρξης κλινικών σημείων και συμπτωμάτων SMA Τύπου 1 ήταν 1,5 μήνας (εύρος: 1,0-3,0 μήνες), το 54% ήταν γυναίκες, το 54% ήταν Καυκάσιοι και το 34% ήταν Ασιάτες. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 5,3 μήνες (εύρος: 2,2-6,9 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της πρώτης δόσης ήταν 3,4 μήνες (εύρος: 1,0-6,0 μήνες). Στη μέτρηση κατά την έναρξη, η διάμεση βαθμολογία του Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) ήταν 22,0 βαθμοί (εύρος: 8,0-37,0) και η διάμεση βαθμολογία του Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) ήταν 1,0 (εύρος: 0,0-5,0). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με την ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα μετά από 12 μήνες θεραπείας (BSID-III κλίμακα αδρής κινητικότητας, Σημείο 22). Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Evrysdi παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3. Σύνοψη των κύριων αποτελεσμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα το μήνα 12 και το μήνα 24 (FIREFISH Μέρος 2)

Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας Μήνας 12 N=41 (90% CI) Μήνας 24 N=41 (90% CI)
BSID-III: κάθισμα χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα 29,3% (17,8%, 43,1%) p <0,0001α 61,0% (46,9%, 73,8%)
CHOP-INTEND: βαθμολογία 40 ή υψηλότερη 56,1% (42,1%, 69,4%) 75,6% (62,2%, 86,1%)
CHOP-INTEND: αύξηση ≥4 βαθμών από τη μέτρηση αναφοράς 90,2% (79,1%, 96,6%) 90,2% (79,1%, 96,6%)
HINE-2: ανταποκρινόμενοι σε κινητικά ορόσημαβ 78,0% (64,8%, 88,0%) 85,4% (73,2%, 93,4%)
HINE-2: κάθισμα χωρίς υποστήριξηγ 24,4% (13,9%, 37,9%) 53,7% (39,8%, 67,1%)
Επιβίωση ελεύθερη συµβαµάτωνδ 85,4% (73,4%, 92,2%) 82,9% (70,5%, 90,4%)
Εν Ζωή 92,7% (82,2%, 97,1%) 92,7% (82,2%, 97,1%)
Ικανότητα σίτισης από το στόμαε 82,9% (70,3%, 91,7%) 85,4% (73,2%, 93,4%)

Συντομογραφίες: CHOP-INTEND=Αξιολόγηση των Βρεφών με Νευρομυϊκή Νόσο του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Φιλαδέλφεια. HINE-2=Βρεφική Νευρολογική Εξέταση κατά Hammersmith- παράγραφος 2. α Η τιμή σημαντικότητας (p-value) βασίζεται στον μονόπλευρο ακριβή διωνυμικό έλεγχο. Το αποτέλεσμα συγκρίνεται με ένα όριο 5%. β Σύμφωνα με την HINE-2: αύξηση ≥2 βαθμών [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος, Ή αύξηση ≥1 βαθμού στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθίσματος, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης, ΚΑΙ βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από ότι επιδείνωση, ορίζεται ως ανταπόκριση για αυτήν την ανάλυση. γ Το κάθισμα χωρίς υποστήριξη περιλαμβάνει ασθενείς που πέτυχαν “σταθερό κάθισμα” (24%, 10/41) και “περιστρεφόμενο” (29%, 12/41) όπως αξιολογείται από την HINE-2 το Μήνα 24. δ Ένα συμβάν πληρεί τα κριτήρια του καταληκτικού σημείου του μόνιμου αερισμού που ορίζεται ως τραχειοστομία ή ≥16 ώρες μη επεμβατικού αερισμού ανά ημέρα ή διασωλήνωση για > 21 συνεχόμενες ημέρες απουσία, ή μετά την επίλυση, ενός οξέος αναστρέψιμου συμβάντος. Τρεις ασθενείς απεβίωσαν εντός των 3 πρώτων μηνών από την ένταξη στη μελέτη και 4 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια του καταληκτικού σημείου του μόνιμου αερισμού πριν από το Μήνα 24. Αυτοί οι 4 ασθενείς πέτυχαν αύξηση τουλάχιστον 4 βαθμών στην CHOP-INTEND βαθμολογία τους από τη μέτρηση κατά την έναρξη. ε Περιλαμβάνει ασθενείς που τρέφονταν αποκλειστικά από του στόματος (συνολικά 29 ασθενείς) και όσους τρέφονταν από του στόματος σε συνδυασμό με σωλήνα σίτισης (6 ασθενείς συνολικά) τον Μήνα 24. Τον Μήνα 24, το 44% των ασθενών πέτυχαν κάθισμα χωρίς υποστήριξη για 30 δευτερόλεπτα (BSIDIII, Σημείο 26). Οι ασθενείς συνέχισαν να επιτυγχάνουν επιπρόσθετα κινητικά ορόσημα, όπως μετρήθηκαν από την HINE-2˙ το 80,5% ήταν ικανοί να κυλήσουν και το 27% των ασθενών πέτυχε μια μέτρηση όρθιας στάσης (12% στηρίζοντας το βάρος τους και 15% στεκόμενοι με υποστήριξη). Οι ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία, που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, δε θα μπορούσαν ποτέ να καθίσουν χωρίς υποστήριξη και μόνο το 25% θα αναμενόταν να επιβιώσει χωρίς μόνιμο αερισμό πέρα από την ηλικία των 14 μηνών.

FIREFISH Mέρος 1

Η αποτελεσματικότητα του Evrysdi σε ασθενείς με SMA Tύπου 1 υποστηρίζεται επίσης από τα αποτελέσματα από το Mέρος 1 της FIREFISH. Για τους 21 ασθενείς από το Μέρος 1, τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική μέτρηση ήταν συνεπή με αυτά των συμπτωματικών ασθενών με SMA Τύπου 1. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 6,7 μήνες (εύρος: 3,3-6,9 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της πρώτης δόσης ήταν 4,0 μήνες (εύρος: 2,0-5,8 μήνες). Συνολικά 17 ασθενείς έλαβαν τη θεραπευτική δόση του Evrysdi (δόση που επιλέχθηκε για το Μέρος 2). Μετά από 12 μήνες θεραπείας, το 41% (7/17) των ασθενών αυτών μπορούσαν να καθίσουν αυτόνομα για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα (BSID-III, Σημείο 22). Μετά από 24 μήνες θεραπείας, 3 επιπλέον ασθενείς που λάμβαναν τη θεραπευτική δόση μπορούσαν να καθίσουν αυτόνομα για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα, με αποτέλεσμα συνολικά 10 ασθενείς (59%) να επιτύχουν αυτό το κινητικό ορόσημο. Μετά από 12 μήνες θεραπείας, το 90% (19/21) των ασθενών ήταν εν ζωή και χωρίς συμβάματα (χωρίς μόνιμο αερισμό) και έφτασαν σε ηλικία 15 μηνών ή άνω. Μετά από τουλάχιστον 33 μήνες θεραπείας, το 81% (17/21) των ασθενών ήταν εν ζωή και χωρίς συμβάματα και έφτασαν σε ηλικία 37 μηνών ή άνω (διάμεση 41 μήνες˙ εύρος 37 έως 53 μήνες). Τρεις ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ένας ασθενής απεβίωσε 3,5 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

SMA Όψιμης Έναρξης

Η μελέτη BP39055 (SUNFISH), είναι μια μελέτη δύο μερών, πολυκεντρική, για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της ΦΚ και της ΦΔ του Evrysdi σε ασθενείς με SMA Τύπου 2 ή Τύπου 3, ηλικίας μεταξύ 2-25 ετών. Το Μέρος 1 ήταν το διερευνητικό τμήμα εύρεσης της δόσης και το Μέρος 2 ήταν το τυχαιοποιημένο, διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο, επιβεβαιωτικό μέρος. Οι ασθενείς από το Μέρος 1 δε συμμετείχαν στο Μέρος 2. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική μέτρηση στο Μήνα 12 στη Μέτρηση Κινητικής Λειτουργίας-32 στοιχείων (MFM32). Το MFM32 έχει τη δυνατότητα να αξιολογεί ένα ευρύ φάσμα κινητικών λειτουργιών σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με SMA. Η συνολική βαθμολογία MFM32 εκφράζεται ως ποσοστό (εύρος: 0-100) της μέγιστης δυνατής βαθμολογίας, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν μεγαλύτερη κινητική λειτουργία.

SUNFISH Μέρος 2

Το Μέρος 2 της SUNFISH είναι το τυχαιοποιημένο, διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος της μελέτης SUNFISH σε 180 μη περιπατητικούς ασθενείς με SMA Τύπου 2 (71%) ή Τύπου 3 (29%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε το Evrysdi στη θεραπευτική δόση (βλ. Δοσολογία) είτε το εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικιακή ομάδα (ηλικίας 2 έως 5, 6 έως 11, 12 έως 17, 18 έως 25 ετών). Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν τα 9,0 έτη (εύρος 2-25 έτη), ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των αρχικών συμπτωμάτων της SMA έως την πρώτη θεραπεία ήταν 102,6 (1-275) μήνες. Συνολικά, 30% ήταν ηλικίας 2 έως 5 ετών, 32% ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών, 26% ήταν 12-17 ετών και 12% ήταν 18-25 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη. Από τους 180 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 51% ήταν γυναίκες, το 67% Καυκάσιοι και το 19% Ασιάτες. Στην αρχική μέτρηση, το 67% των ασθενών είχαν σκολίωση (32% των ασθενών με σοβαρή σκολίωση). Οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία στο MFM32 κατά την έναρξη 46,1 και βαθμολογία Αναθεωρημένης Ενότητας Δοκιμασιών για το Άνω Άκρο (RULM) 20,1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την αρχική μέτρηση ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών του Evrysdi και του εικονικού φαρμάκου, με εξαίρεση τη σκολίωση (63% των ασθενών στο σκέλος του Evrysdi και 73% των ασθενών στο σκέλος ελέγχου του εικονικού φαρμάκου). Η πρωταρχική ανάλυση για το Μέρος 2 της μελέτης SUNFISH, η μεταβολή από την αρχική μέτρηση στη συνολική βαθμολογία του MFM32 στον Μήνα 12, κατέδειξε μια κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Evrysdi και εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης και των κύριων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. Περίληψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης το μήνα 12 της θεραπείας (SUNFISH Μέρος 2)

Καταληκτικό Σημείο Evrysdi (N = 120) Εικονικό Φάρμακο (N = 60)
Πρωτεύον Καταληκτικό Σημείο: Μεταβολή από την αρχική μέτρηση στη συνολική βαθμολογία MFM32 1 το Μήνα 12 LS μέση (95%, CI) 1,36 (0,61, 2,11) -0,19 (-1,22, 0,84)
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο Εκτίμηση (95% CI) 1,55 (0,30, 2,81)
Τιμή σημαντικότητας2 (p-value2) 0,0156
Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία: Ποσοστό ασθενών με μεταβολή από την αρχική μέτρηση στη συνολική βαθμολογία MFM32 1 3 ή περισσότερων βαθμών το Μήνα 12 (95% CI)1 38,3% (28,9, 47,6) 23,7% (12,0, 35,4)
Λόγος πιθανοτήτων για την συνολική ανταπόκριση (95% CI) 2,35 (1,01, 5,44)
Προσαρμοσμένη (μη προσαρμοσμένη) τιμή σημαντικότητας3,4 (p-value3,4) 0,0469 (0,0469)
Μεταβολή από την αρχική μέτρηση στη συνολική βαθμολογία RULM 5 το Μήνα 12 LS μέση (95% CI) 1,61 (1,00, 2,22) 0,02 (-0,83, 0,87)
Εκτίμηση της διαφοράς από το εικονικό φάρμακο (95% CI) 1,59 (0,55, 2,62)
Προσαρμοσμένη (μη προσαρμοσμένη) τιμή σημαντικότητας2,4 (p-value2,4) 0,0469 (0,0028)

LS= Ελάχιστα τετράγωνα 1 Με βάση τον κανόνα δεδομένων που λείπουν για το MFM32, 6 ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση (Evrysdi n=115, εικονικό φάρμακο n=59). 2 Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση ενός μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενης μέτρησης με τη συνολική βαθμολογία μέτρησης αναφοράς, τη θεραπεία, την επίσκεψη, την ηλικιακή ομάδα, τη θεραπεία ανά επίσκεψη και τη μέτρηση αναφοράς ανά επίσκεψη. 3 Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης με βάση τη συνολική βαθμολογία μέτρησης αναφοράς, τη θεραπεία και την ηλικιακή ομάδα. 4 Η προσαρμοσμένη τιμή σημαντικότητας (p-value) λήφθηκε για τα καταληκτικά σημεία που περιλαμβάνονται στην ιεραρχική δοκιμή και προέκυψε με βάση όλες τις τιμές σημαντικότητας p από τα καταληκτικά σημεία κατά σειρά ιεραρχίας έως το ισχύον καταληκτικό σημείο 5 Με βάση τον κανόνα δεδομένων που λείπουν για το RULM, 3 ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση (Evrysdi n=119, εικονικό φάρμακο n=58). Μετά την ολοκλήρωση 12 μηνών θεραπείας, οι 117 ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Evrysdi. Τη στιγμή της ανάλυσης 24 μηνών, αυτοί οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Evrysdi για 24 μήνες συνολικά εμφάνισαν διατήρηση της βελτίωσης στην κινητική λειτουργία μεταξύ του μήνα 12 και του μήνα 24. Η μέση αλλαγή από την αρχική μέτρηση για το MFM32 ήταν 1,83 (95% CI: 0,74 2,92) και για το RULM ήταν 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).

SUNFISH Μέρος 1

Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης υποστηρίχθηκε επίσης από τα αποτελέσματα από το Μέρος 1, το διερευνητικό μέρος εύρεσης της δόσης της SUNFISH. Στο Μέρος 1, εντάχθηκαν 51 ασθενείς με SMA Τύπου 2 και 3 (συμπεριλαμβανομένων 7 περιπατητικών ασθενών) ηλικίας μεταξύ 2 και 25 ετών κατά την ένταξη. Μετά από 1 έτος θεραπείας, σημειώθηκε μια κλινικά σημαντική βελτίωση στην κινητική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από το MFM32, με μέση μεταβολή από την αρχική μέτρηση της τάξης των 2,7 βαθμών (95% CI: 1,5, 3,8). Η βελτίωση στο MFM32 διατηρήθηκε έως και 2 χρόνια κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέση μεταβολή 2,7 βαθμών [95% CI: 1,2, 4,2]). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Evrysdi σε μια υποκατηγορία του παιδιατρικού πληθυσμού στη νωτιαία μυϊκή ατροφία (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-EVRYSDI
expand_more

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι έχουν προσδιοριστεί σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με SMA. Μετά τη χορήγηση της θεραπείας ως πόσιμο διάλυμα, η ΦΚ του risdiplam ήταν περίπου γραμμική μεταξύ 0,6 και 18 mg. Η ΦΚ του risdiplam περιγράφεται καλύτερα από ένα πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο με απορρόφηση τριών διαμερισμάτων, δι-διαμερισματική κατανομή και αποβολή με κινητική πρώτης τάξης. Το σωματικό βάρος και η ηλικία βρέθηκαν να έχουν σημαντική επίδραση στη ΦΚ. Η εκτιμώμενη έκθεση (μέση AUC0-24h) για ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (ηλικίας 2-7 μηνών κατά την ένταξη) στη θεραπευτική δόση των 0,2 mg/kg άπαξ ημερησίως ήταν 1.930 ng.h/mL. Η εκτιμώμενη έκθεση για ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης (ηλικίας 2-25 ετών κατά την ένταξη) στη μελέτη SUNFISH (Μέρος 2) στη θεραπευτική δόση (0,25 mg/kg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με σωματικό βάρος <20kg˙ 5 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 kg) ήταν 2.070 ng.h/mL. Η παρατηρούμενη μέγιστη συγκέντρωση (μέση Cmax) ήταν 194 ng/mL στα 0,2 mg/kg στη μελέτη FIREFISH και 120 ng/mL στο Μέρος 2 της μελέτης SUNFISH.

Απορρόφηση

Το risdiplam απορροφήθηκε ταχέως σε κατάσταση νηστείας με tmax πλάσματος που κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα. Βάσει περιορισμένων δεδομένων (n=3), η τροφή (πρωινό με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας) δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στην έκθεση του risdiplam. Στις κλινικές μελέτες, το risdiplam χορηγήθηκε με ένα πρωινό γεύμα ή μετά το θηλασμό.

Κατανομή

Το risdiplam κατανέμεται ομοιόμορφα σε όλα τα μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), διαπερνώντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οδηγώντας έτσι σε αύξηση της πρωτεΐνης SMN στο ΚΝΣ και σε όλο το σώμα. Οι συγκεντρώσεις του risdiplam στο πλάσμα και της πρωτεΐνης SMN στο αίμα αντικατοπτρίζουν την κατανομή και τις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του σε ιστούς όπως του εγκεφάλου και των μυών. Οι εκτιμήσεις των παραμέτρων της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού ήταν 98 L για τον φαινόμενο κεντρικό όγκο κατανομής, 93 L για τον περιφερικό όγκο, και 0,68 L/ώρα για την κάθαρση μεταξύ των διαμερισμάτων. Το risdiplam συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη ορού, χωρίς καμία δέσμευση με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη, με ελεύθερο κλάσμα 11%.

Βιομετασχηματισμός

Το Risdiplam μεταβολίζεται κυρίως από τη FMO1 και FMO3, και επίσης από τα CYPs 1A1, 2J2, 3A4 και 3A7. Συγχορήγηση 200 mg ιτρακοναζόλης δύο φορές ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση των 6 mg risdiplam δεν κατέδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ του risdiplam (αύξηση της AUC κατά 11%, μείωση της Cmax κατά 9%).

Αποβολή

Οι αναλύσεις της ΦΚ του πληθυσμού υπολόγισαν μια φαινόμενη κάθαρση (CL/F) 2,6 L/h για το risdiplam. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του risdiplam ήταν περίπου 50 ώρες στους ασθενείς με SMA. Το risdiplam δεν είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντίστασης 1 (MDR1). Περίπου το 53% της δόσης (14% αμετάβλητο risdiplam) απεκκρίθηκε στα κόπρανα και 28% στα ούρα (8% αμετάβλητο risdiplam). Το μητρικό φάρμακο ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας το 83% του υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο σε κυκλοφορία. Ο φαρμακολογικά ανενεργός μεταβολίτης Μ1 αναγνωρίστηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στην κυκλοφορία.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το σωματικό βάρος και η ηλικία αναγνωρίστηκαν ως συμμεταβλητές στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού. Η δόση προσαρμόζεται επομένως με βάση την ηλικία (κάτω και άνω των 2 ετών) και το σωματικό βάρος (έως 20 κιλά) για να ληφθεί παρόμοια έκθεση σε όλo το εύρος ηλικιών και σωματικoύ βάρους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 μηνών.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για τη διερεύνηση της ΦΚ σε ασθενείς με SMA ηλικίας άνω των 60 ετών. Άτομα χωρίς SMA ηλικίας έως 69 ετών συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες ΦΚ, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας έως 69 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της ΦΚ του risdiplam σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η αποβολή του risdiplam ως αμετάβλητη ουσία μέσω νεφρικής απέκκρισης είναι μικρή (8%).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχαν σημαντική επίδραση στη ΦΚ του risdiplam. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 5 mg risdiplam, οι μέσες αναλογίες για Cmax και AUC ήταν 0,95 και 0,80 σε άτομα με ήπια (n = 8) και 1,20 και 1,08 σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n = 8) έναντι αντίστοιχων υγιών μαρτύρων (n = 10). Η ασφάλεια και η ΦΚ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί.

Εθνικότητα

Η ΦΚ του risdiplam δε διαφέρει σε Ιάπωνες και Καυκάσιους ασθενείς.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

50 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

89%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Κόπρανα
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
118513932
Μοριακός τύπος
C22H23N7O
Μοριακό βάρος
401.5
IUPAC
7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-2-(2,8-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
InChIKey
ASKZRYGFUPSJPN-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τις δράσεις τους στον σκελετικό μυ. Περιλαμβάνονται παράγοντες που δρουν απευθείας στον σκελετικό μυ, εκείνοι που τροποποιούν τη νευρομυϊκή μετάδοση (ΑΝΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΗΣ ΑΠΟΦΡΑΞΗΣ), και φάρμακα που δρουν κεντρικά ως μυοχαλαρωτικά (ΜΥΟΧΑΛΑΡΩΤΙΚΑ, ΚΕΝΤΡΙΚΑ). Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία διαταραχών κίνησης είναι ΑΝΤΙ-ΔΥΣΚΙΝΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.