Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01BA04 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

PEMETREXED

Πεμετρεξίδη

Οι αντιμεταβολίτες έχουν δομή που ομοιάζει με τους φυσιολογικούς μεταβολίτες που είναι απαραίτητοι για τη δομή και τη λειτουργία του κυττάρου. Ενσωματώνονται σε νεοσχηματιζόμενο υλικό του πυρήνα ή ανταγωνίζονται ουσιώδη ένζυμα και παραβλάπτουν έτσι την κυτταρική λειτουργία και …

Chemical structure of PEMETREXED

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
clinical_notes
ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more
Μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος σε συνδυασμό με φυλλινικό ασβέστιο.
medication
SPC-ARMISARTE

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Ενδοφλέβια
Χορήγηση:
την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών
Δόση έναρξης:
500 mg/m2
Τιτλοποίηση:
Οι δοσολογικές προσαρμογές κατά την έναρξη του επόμενου κύκλου πρέπει να γίνονται με βάση το αιματολογικό ναδίρ ή τη μέγιστη μη-αιματολογική τοξικότητα που παρατηρήθηκαν κατά τον προηγούμενο κύκλο χημειοθεραπείας. Η χορήγηση της θεραπείας μπορεί να καθυστερήσει ώστε να μεσολαβήσει ικανοποιητικό χρονικό διάστημα για την ανάκτηση του ασθενούς. Μετά την ανάκτηση, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη χημειοθεραπεία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των Πινάκων 1, 2 και 3 οι οποίες ισχύουν για τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη. **Πίνακας 1 - Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για τη πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Αιματολογικές τοξικότητες** | Ναδίρ | Δοσολογία πεμετρεξίδης και σισπλατίνης | | :----------------------------------- | :--------------------------------------------------------------------------------------- | | ANC < 500/mm3 και αιμοπεταλίων ≥ 50.000 /mm3 | 75% της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη) | | Αιμοπεταλίων < 50.000/mm3, ανεξάρτητα από το ναδίρ ANC | 75% της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη) | | Αιμοπεταλίων < 50.000/mm3 με αιμορραγίαα, ανεξάρτητα από το ναδίρ ANC | 50% της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη) | α Τα Κριτήρια αυτά είναι σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute, ορισμός του ≥ CTC Βαθμού 2 αιμορραγία. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν μη-αιματολογικές τοξικότητες ≥ Βαθμού 3 (εκτός της νευροτοξικότητας), η χορήγηση της πεμετρεξίδης πρέπει να διακοπεί και να καθυστερήσει, έως την υποχώρηση αυτών, σε τιμή μικρότερη ή ίση με την τιμή προ της χορήγησης χημειοθεραπείας, για το συγκεκριμένο ασθενή. Η θεραπεία μπορεί να επαναρχίσει σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του Πίνακα 2. **Πίνακας 2 - Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για τη πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Μη - Αιματολογικές τοξικότητες α, β** | | Δόση πεμετρεξίδης (mg/m2) | Δόση σισπλατίνης (mg/m2) | | :-------------------------------------------------------------------------------------------------- | :---------------------------------- | :--------------------------------- | | Οποιαδήποτε τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, εκτός της βλεννογονίτιδας | 75% της προηγούμενης δόσης | 75% της προηγούμενης δόσης | | Οποιαδήποτε διάρροια που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο (ανεξαρτήτως βαθμού) ή διάρροια Βαθμού 3 ή 4 | 75% της προηγούμενης δόσης | 75% της προηγούμενης δόσης | | Βλεννογονίτιδα Βαθμού 3 ή 4 | 50% της προηγούμενης δόσης | 100% προηγούμενης δόσης | α Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute β Εκτός της νευροτοξικότητας Σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας, η συνιστώμενη προσαρμογή της δόσης για την πεμετρεξίδη και τη σισπλατίνη αναφέρεται στον Πίνακα 3. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί εάν εμφανισθεί νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, στους συγκεκριμένους ασθενείς. **Πίνακας 3 - Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για τη πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Νευροτοξικότητα** | Βαθμός κατά CTCα | Δόση πεμετρεξίδης (mg/m2) | Δόση σισπλατίνης (mg/m2) | | :--------------- | :-------------------------------- | :-------------------------------- | | 0-1 | 100% της προηγούμενης δόσης | 100% της προηγούμενης δόσης | | 2 | 100% της προηγούμενης δόσης | 50% της προηγούμενης δόσης | α Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute Η θεραπεία με πεμετρεξίδη πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εμφανίσει οποιαδήποτε αιματολογική ή μη-αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4 έπειτα από 2 μειώσεις της χορηγούμενης δόσης ή άμεσα εάν παρατηρηθεί νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4.
  • Ενήλικες (σε συνδυασμό με σισπλατίνη)
    Δόση500 mg/m2
    Ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών. Η σισπλατίνη χορηγείται σε δόση 75 mg/m2, με έγχυση 2 ωρών, περίπου 30 λεπτά μετά την πεμετρεξίδη, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών. Απαιτείται αντι-εμετική αγωγή και ενυδάτωση πριν και/ή μετά τη σισπλατίνη.
  • Ενήλικες (ως μονοθεραπεία, για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία)
    Δόση500 mg/m2
    Ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ≥ 65 ετών. Δεν απαιτούνται περαιτέρω μειώσεις της δόσης εκτός από τις συνιστώμενες για όλους τους ασθενείς.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Δεν υπάρχει σχετική χρήση της πεμετρεξίδης στον παιδιατρικό πληθυσμό όσον αφορά στο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα και το μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 45 ml/min, δεν χρειάζονται επιπλέον προσαρμογές δόσης. Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 45 ml/min (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ των τιμών AST (SGOT), ALT (SGPT) ή της ολικής χολερυθρίνης και των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της πεμετρεξίδης. Ασθενείς με χολερυθρίνη > 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής τιμής και/ή με αμινοτρανσφεράση > 3,0 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (απουσία ηπατικών μεταστάσεων) ή > 5,0 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (με ηπατικές μεταστάσεις) δεν έχουν συστηματικά μελετηθεί.
block
SPC-ARMISARTE

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
  • Γαλουχία
  • Συγχορήγηση με το εμβόλιο του κίτρινου πυρετού
warning
SPC-ARMISARTE

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Καταστολή μυελού των οστών (Ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, πανκυτταροπενία)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για εκδήλωση μυελοκαταστολής κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και η χορήγηση της πεμετρεξίδης πρέπει να αναβάλλεται στους ασθενείς, έως ότου ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων (ANC) να επανέλθει σε ≥ 1.500 κύτταρα/mm3 και ο αριθμός των αιμοπεταλίων να επανέλθει σε ≥ 100.000 κύτταρα/mm3. Οι μειώσεις της δόσης για τους επόμενους κύκλους χορήγησης γίνονται με βάση το ναδίρ του ANC, του αριθμού των αιμοπεταλίων και της μέγιστης μη αιματολογικής τοξικότητας, όπως παρατηρήθηκαν στον προηγούμενο κύκλο χορήγησης (βλ. Δοσολογία).
  • Μείωση τοξικότητας (αιματολογικών και μη-αιματολογικών τοξικοτήτων Βαθμού 3/4)
    ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη
    Θα πρέπει να καθοδηγούνται για τη λήψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, ως μέτρο προφύλαξης για τη μείωση της τοξικότητας της σχετιζόμενης με τη χημειοθεραπεία (βλ. Δοσολογία).
  • Δερματικές αντιδράσεις
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Η αγωγή με δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο αυτής) πριν από τη χημειοθεραπεία, μπορεί να μειώσει την επίπτωση και τη σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων (βλ. Δοσολογία).
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 45 ml/min
    Δεν συνιστάται η χρήση της πεμετρεξίδης (βλ. Δοσολογία).
  • Συγχορήγηση με ΜΣΑΦ
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης από 45 έως 79 ml/min)
    Θα πρέπει να αποφεύγουν τη λήψη μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), όπως την ιβουπροφαίνη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (> 1,3 g ημερησίως), για τουλάχιστον 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Συγχορήγηση με ΜΣΑΦ μακράς ημιζωής
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που ενδείκνυται να λάβουν θεραπεία με πεμετρεξίδη
    Η λήψη ΜΣΑΦ με μακρά ημιπερίοδο αποβολής θα πρέπει να διακόπτεται, για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Σοβαρά νεφρικά συμβάματα (οξεία νεφρική ανεπάρκεια, νεφρογενής άποιος διαβήτης, νεφρική σωληναριακή νέκρωση)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για οξεία σωληναριακή νέκρωση, μειωμένη νεφρική λειτουργία και συναφείς ενδείξεις, καθώς και για συμπτώματα νεφρογενούς άποιου διαβήτη (π.χ. υπερνατριαιμία).
  • Συλλογή υγρού στον τρίτο χώρο (πλευριτική συλλογή ή ασκίτης)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με συλλογή υγρού στον τρίτο χώρο
    Η παροχεύτεση του υγρού του τρίτου χώρου πριν από τη θεραπεία με πεμετρεξίδη θα πρέπει να εξετασθεί αλλά μπορεί να μην είναι και απαραίτητη.
  • Αφυδάτωση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού πεμετρεξίδης με σισπλατίνη
    Θα πρέπει να λαμβάνουν ικανοποιητική αντιεμετική θεραπεία και κατάλληλη ενυδάτωση πριν και/ή μετά από τη χημειοθεραπεία.
  • Σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικά αγγειακά συμβάματα)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Τα συμβάματα αυτά έχουν αναφερθεί σπάνια στις κλινικές μελέτες με πεμετρεξίδη, κυρίως όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμένη θεραπεία με άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα. Οι περισσότεροι ασθενείς, στους οποίους παρατηρήθηκαν τα συμβάματα αυτά, είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Συγχορήγηση ζώντων αδρανοποιημένων εμβολίων
    ΠληθυσμόςΚαρκινοπαθείς ασθενείς
    Δεν συνιστάται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
  • Γενετικά βλαπτικές επιδράσεις / Τεκνοποίηση
    ΠληθυσμόςΆνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας
    Θα πρέπει να συνιστάται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Συνιστάται να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης ή αποχή. Επειδή, η θεραπεία με πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει μη αναστρέψιμη στειρότητα, οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν οδηγίες σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος, πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας.
  • Αντισύλληψη
    ΠληθυσμόςΓυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
    Πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη (βλ. Κύηση και γαλουχία).
  • Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά την αγωγή με πεμετρεξίδη
    Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς καθώς και στη χρήση άλλων ακτινοευαίσθητοποιών παραγόντων.
  • Αναμνηστική ακτινοβολία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία πριν από εβδομάδες ή χρόνια
swap_horiz
SPC-ARMISARTE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Νεφροτοξικά φάρμακα (όπως αμινογλυκοσίδες, διουρητικά της αγκύλης, παράγωγα της πλατίνης, κυκλοσπορίνη)
    προσοχή
    Επιβράδυνση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης
    ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή. Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθείται στενά.
  • Φαρμακευτικές ουσίες που αποβάλλονται μέσω σωληναριακής απέκκρισης (π.χ. προβενεσίδη, πενικιλλίνη)
    προσοχή
    Επιβράδυνση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης
    ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή. Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθείται στενά.
  • Μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ (π.χ. ιβουπροφαίνη > 1.600 mg/ημερησίως) και ακετυλοσαλικυλικό οξύ (≥ 1,3 g/ημερησίως)
    προσοχή
    Μείωση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης και αύξηση ανεπιθύμητων ενεργειών
    ΣύστασηΣε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 80 ml/min), απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.
  • ΜΣΑΦ (π.χ. ιβουπροφαίνη) ή μεγάλες δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος
    προσοχή
    Αύξηση τοξικότητας (έμμεσα)
    ΣύστασηΣε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 45-79 ml/min), η ταυτόχρονη χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται για 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • ΜΣΑΦ με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής (π.χ. πιροξικάμη, ροφεκοξίμπη)
    προσοχή
    Αύξηση τοξικότητας (έμμεσα)
    ΣύστασηΣε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, η χορήγηση πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν είναι απαραίτητη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά ως προς την τοξικότητα, ειδικά μυελοκαταστολή και γαστρεντερική τοξικότητα.
  • Από του στόματος αντιπηκτική αγωγή
    παρακολούθηση
    Υψηλή διατομική διακύμανση στην κατάσταση πηκτικότητας, πιθανότητα αλληλεπίδρασης
    ΣύστασηΑπαιτεί αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR.
  • Εμβόλιο κίτρινου πυρετού
    αντένδειξη
    Κίνδυνος θανατηφόρας γενικευμένης ασθένειας
    ΣύστασηΑντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση (βλ. Αντενδείξεις).
  • Ζώντα-αδρανοποιημένα εμβόλια (εκτός του εμβολίου κίτρινου πυρετού)
    προσοχή
    Κίνδυνος συστηματικής, ενδεχομένως θανατηφόρας, ασθένειας
    ΣύστασηΔεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Μπορεί να χορηγηθεί αδρανοποιημένο εμβόλιο, όπου διατίθεται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
sick
SPC-ARMISARTE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
  • Μείωση αριθμού Ουδετεροφίλων/Κοκκιοκυττάρων
  • Μείωση αριθμού Λευκοκυττάρων
  • Μείωση αριθμού Αιμοπεταλίων
  • Ανοσοδιαμεσολαβούμενη αιμολυτική αναιμία
Εργαστηριακές
  • Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
  • Αυξημένη AST
  • Αυξημένη ALT
  • Αυξημένη κρεατινίνη
Αίμα
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
  • Πανκυτταροπενία
Μεταβολισμός
  • Ανορεξία
  • Αφυδάτωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Αισθητική Νευροπάθεια
  • Κινητική νευροπάθεια
Νευρικό
  • Γευστική διαταραχή
  • Ζάλη
  • Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
  • Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
Οφθαλμικές
  • Επιπεφυκίτιδα
  • Αυξημένη δακρύρροια
Οφθαλμικές διαταραχές
  • Ασθένεια στην επιφάνεια του οφθαλμού
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Έμετος
  • Διάρροια
  • Δυσκοιλιότητα
  • Βλεννογονίτιδα
  • Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του γαστρεντερικού
  • Στοματίτιδα/Φαρυγγίτιδα
  • Δυσπεψία/αίσθημα καύσου
  • Κολίτιδα (συμπεριλαμβανομένης αιμορραγίας εντέρου/ορθού, εντερικής διάτρησης, εντερικής νέκρωσης, τυφλίτιδας)
  • Οισοφαγίτιδα/οισοφαγίτιδα από ακτινοβολία
Ήπαρ
  • Αυξημένη GGT
  • Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Εξάνθημα/απολέπιση
  • Αναμνηστική ακτινοβολία
  • Ερυθηματώδες οίδημα (κυρίως των κάτω άκρων)
Δέρμα
  • Αλωπεκία
  • Κνίδωση
  • Κνησμός
  • Πολύμορφο ερύθημα
  • Φυσαλιδώδες εξάνθημα
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
  • Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Νεφρική ανεπάρκεια
  • Νεφρική διαταραχή
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
  • Νεφρογενής άποιος διαβήτης
  • Νεφρική σωληναριακή νέκρωση
Γενικές
  • Κόπωση
  • Πυρεξία
  • Άλγος
  • Οίδημα
  • Θωρακικό άλγος
Λοιμώξεις
  • Λοίμωξη
  • Σήψη
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
  • Αλλεργική αντίδραση/υπερευαισθησία
Ανοσοποιητικό
  • Αναφυλακτική καταπληξία
Καρδιά
  • Αρρυθμία
  • Υπερκοιλιακές αρρυθμίες
Καρδιακές διαταραχές
  • Σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα μυοκαρδίου, στηθάγχη)
Αγγειακές διαταραχές
  • Περιφερική ισχαιμία (που μερικές φορές οδηγεί σε νέκρωση των άκρων)
Αναπνευστικό
  • Πνευμονική εμβολή
Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
  • Διάμεση πνευμονίτιδα με αναπνευστική ανεπάρκεια
  • Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αισθητική Νευροπάθεια
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Ανορεξία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη κρεατινίνη
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Βλεννογονίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα/απολέπιση
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Μείωση αριθμού Αιμοπεταλίων
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Μείωση αριθμού Λευκοκυττάρων
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Μείωση αριθμού Ουδετεροφίλων/Κοκκιοκυττάρων
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Φαρυγγίτιδα
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Άλγος
    Γενικές
    Συχνές
  • Αλλεργική αντίδραση/υπερευαισθησία
    Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
    Συχνές
  • Ασθένεια στην επιφάνεια του οφθαλμού
    Οφθαλμικές διαταραχές
    Συχνές
  • Αυξημένη ALT
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη AST
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη δακρύρροια
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Αφυδάτωση
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Γευστική διαταραχή
    Νευρικό
    Συχνές
  • Δυσπεψία/αίσθημα καύσου
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Επιπεφυκίτιδα
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη
    Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
    Συχνές
  • Κινητική νευροπάθεια
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Συχνές
  • Κνίδωση
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Λοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Νεφρική διαταραχή
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Πολύμορφο ερύθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Συχνές
  • Σήψη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Οίδημα
    Γενικές
    Όχι συχνές
  • Οισοφαγίτιδα/οισοφαγίτιδα από ακτινοβολία
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Όχι συχνές
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Όχι συχνές
  • Περιφερική ισχαιμία (που μερικές φορές οδηγεί σε νέκρωση των άκρων)
    Αγγειακές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Πνευμονίτιδα από ακτινοβολία
    Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
    Όχι συχνές
  • Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
    Νευρικό
    Σπάνιες
  • Αναμνηστική ακτινοβολία
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Σπάνιες
  • Αναφυλακτική καταπληξία
    Ανοσοποιητικό
    Σπάνιες
  • Ανοσοδιαμεσολαβούμενη αιμολυτική αναιμία
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Σπάνιες
  • Αρρυθμία
    Καρδιά
    Σπάνιες
  • Αυξημένη GGT
    Ήπαρ
    Σπάνιες
  • Διάμεση πνευμονίτιδα με αναπνευστική ανεπάρκεια
    Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
    Σπάνιες
  • Ηπατίτιδα
    Ήπαρ
    Σπάνιες
  • Θωρακικό άλγος
    Γενικές
    Σπάνιες
  • Κολίτιδα (συμπεριλαμβανομένης αιμορραγίας εντέρου/ορθού, εντερικής διάτρησης, εντερικής νέκρωσης, τυφλίτιδας)
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Σπάνιες
  • Πανκυτταροπενία
    Αίμα
    Σπάνιες
  • Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
    Νευρικό
    Σπάνιες
  • Πνευμονική εμβολή
    Αναπνευστικό
    Σπάνιες
  • Σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα μυοκαρδίου, στηθάγχη)
    Καρδιακές διαταραχές
    Σπάνιες
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Υπερκοιλιακές αρρυθμίες
    Καρδιά
    Σπάνιες
  • Φυσαλιδώδες εξάνθημα
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Ερυθηματώδες οίδημα (κυρίως των κάτω άκρων)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Μη γνωστές
  • Νεφρική σωληναριακή νέκρωση
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Μη γνωστές
  • Νεφρογενής άποιος διαβήτης
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-ARMISARTE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη
    Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να έχει γενετικά ζημιογόνες επιδράσεις.
  • Άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας
    να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Συνιστάται να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης ή αποχή.
    Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να έχει γενετικά ζημιογόνες επιδράσεις.
  • Κύηση
    Το Armisarte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, μετά την προσεκτική εκτίμηση των αναγκών για τη μητέρα και του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο
    Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της πεμετρεξίδης σε έγκυες γυναίκες, αλλά η πεμετρεξίδη, όπως και άλλα φάρμακα αντι-μεταβολίτες, ενδέχεται να προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Γαλουχία
    συνιστάται να διακόπτεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη
    Δεν είναι γνωστό εάν η πεμετρεξίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν μπορούν να αποκλεισθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο βρέφος που θηλάζετε. (βλ. Αντενδείξεις).
  • Γονιμότητα
    οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν οδηγίες σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος, πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας
    Επειδή υπάρχει το ενδεχόμενο η θεραπεία με πεμετρεξίδη να προκαλέσει μη αναστρέψιμη στειρότητα.
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Η πεμετρεξέδη είναι ένα αντι-φυλλικό που περιέχει τον πυρρολοπυριμιδινο-βασισμένο πυρήνα, ο οποίος ασκεί την αντινεοπλασματική του δράση διαταράσσοντας τις εξαρτώμενες από το φυλλικό μεταβολικές διαδικασίες που είναι απαραίτητες για την…
monitor_heart
SPC-ARMISARTE

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογο φυλλικού οξέος, κωδικός ATC: L01BA04. Η πεμετρεξίδη είναι ένας πολλαπλών-στόχων αντικαρκινικός αντιφολικός παράγοντας, ο οποίος ασκεί τη δράση του διακόπτοντας σημαντικές μεταβολικές…
biotech
SPC-ARMISARTE

Φαρμακοκινητική

expand_more
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης έπειτα από χορήγηση μονοθεραπείας, έχουν αξιολογηθεί σε 426 καρκινοπαθείς ασθενείς, με διάφορες μορφές συμπαγών όγκων, σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,2 έως 838 mg/m2 και με έγχυση διάρκειας 10 λεπτών. Η…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η πεμετρεξέδη δεν μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό από το ήπαρ. Η πεμετρεξέδη δεν μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό και… 70% έως 90% της δόσης ανακτάται αμετάβλητη…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
Νεφρά

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία water_dropΝεφρική λειτουργία Συστηματικά —
Οξεία σωληναριακή νέκρωση water_dropΝεφρική λειτουργία Συστηματικά —
Συμπτώματα νεφρογενούς άποιου διαβήτη water_dropΝεφρική λειτουργία Συστηματικά —
Αιμοπετάλια bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας Πριν από κάθε χορήγηση
Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας Πριν από κάθε χορήγηση
Νάτριο ορού (Na⁺) scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά Συστηματικά —
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ARMISARTE
expand_more

Η πεμετρεξίδη πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικευμένου στη χορήγηση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.

Η πεμετρεξίδη σε συνδυασμένη αγωγή με σισπλατίνη

Η συνιστώμενη δόση της πεμετρεξίδης είναι 500 mg/m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της σισπλατίνης είναι 75 mg/m2 επιφάνειας σώματος και εγχύεται για δύο ώρες, περίπου 30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης της πεμετρεξίδης, την πρώτη ημέρα του κάθε κύκλου 21 ημερών. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αντι-εμετική αγωγή και κατάλληλη ενυδάτωση πριν από και/ή μετά από τη λήψη της σισπλατίνης (βλέπε επίσης την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της σισπλατίνης για ειδικές οδηγίες δοσολογίας).

Η πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση της πεμετρεξίδης είναι 500 mg/m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση, διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών.

Σχήμα προκαταρκτικής χορήγησης φαρμάκων

Για να μειωθεί η επίπτωση και η σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων πρέπει να χορηγείται ένα κορτικοστεροειδές την προηγούμενη, την ίδια και την επομένη ημέρα από τη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Το κορτικοστεροειδές πρέπει να ισοδυναμεί με 4 mg δεξαμεθαζόνης και να χορηγείται από του στόματος δύο φορές την ημέρα (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Για να μειωθεί η τοξικότητα, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη πρέπει, επίσης, να λαμβάνουν συμπληρώματα βιταμινών (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν από του στόματος φυλλικό οξύ ή ένα πολυβιταμινούχο σκεύασμα που περιέχει φυλλικό οξύ (350 έως 1000 μικρογραμμάρια) σε καθημερινή βάση. Θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον πέντε δόσεις φυλλικού οξέος τις επτά προηγούμενες ημέρες πριν από την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης και η χορήγηση των δόσεων αυτών πρέπει να συνεχιστεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας καθώς και για διάστημα 21 ημερών μετά την τελευταία δόση της πεμετρεξίδης. Οι ασθενείς πρέπει επίσης να λάβουν μία ενδομυϊκή ένεση βιταμίνης Β12 (1000 μικρογραμμάρια) κατά την προηγούμενη εβδομάδα από την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης και κατόπιν μία φορά κάθε τρεις κύκλους χορήγησης. Οι επόμενες ενέσεις βιταμίνης Β12 μπορούν να χορηγηθούν την ίδια ημέρα με την πεμετρεξίδη.

Παρακολούθηση ασθενών

Οι ασθενείς που λαμβάνουν πεμετρεξίδη πρέπει να παρακολουθούνται πριν από κάθε δόση, με μία γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού και του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων και του αριθμού των αιμοπεταλίων. Πριν από κάθε χορήγηση χημειοθεραπείας πρέπει να γίνονται βιοχημικές εξετάσεις αίματος, για να εκτιμηθεί η νεφρική και η ηπατική λειτουργία. Πριν από την έναρξη κάθε κύκλου χορήγησης χημειοθεραπείας, οι ασθενείς απαιτείται να έχουν τις εξής μετρήσεις:

  • ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC-absolute neutrophil count) πρέπει να είναι ≥ 1.500 κύτταρα/mm3
  • ο αριθμός αιμοπεταλίων πρέπει να είναι ≥ 100.000 κύτταρα/mm3.
  • Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να είναι ≥ 45 ml/min.
  • H ολική χολερυθρίνη πρέπει να είναι ≤ 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής τιμής.
  • Η αλκαλική φωσφατάση (AP), η ασπαραγινική αμινοτρανσφεράση (ASΤ ή SGOT) και η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT ή SGPT) πρέπει να είναι ≤ 3 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής. Για την αλκαλική φωσφατάση, την AST και την ALT είναι αποδεκτές τιμές ≤ 5 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, εάν υπάρχει όγκος στο ήπαρ.

Προσαρμογές της δόσης

Οι δοσολογικές προσαρμογές κατά την έναρξη του επόμενου κύκλου πρέπει να γίνονται με βάση το αιματολογικό ναδίρ ή τη μέγιστη μη-αιματολογική τοξικότητα που παρατηρήθηκαν κατά τον προηγούμενο κύκλο χημειοθεραπείας. Η χορήγηση της θεραπείας μπορεί να καθυστερήσει ώστε να μεσολαβήσει ικανοποιητικό χρονικό διάστημα για την ανάκτηση του ασθενούς. Μετά την ανάκτηση, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη χημειοθεραπεία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των Πινάκων 1, 2 και 3 οι οποίες ισχύουν για τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη.

Πίνακας 1 - Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για τη πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Αιματολογικές τοξικότητες

Ναδίρ Δοσολογία πεμετρεξίδης και σισπλατίνης
ANC < 500/mm3 και αιμοπεταλίων ≥ 50.000 /mm3 75% της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη)
Αιμοπεταλίων < 50.000/mm3, ανεξάρτητα από το ναδίρ ANC 75% της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη)
Αιμοπεταλίων < 50.000/mm3 με αιμορραγίαα, ανεξάρτητα από το ναδίρ ANC 50% της προηγούμενης δόσης (για την πεμετρεξίδη και για τη σισπλατίνη)

α Τα Κριτήρια αυτά είναι σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute, ορισμός του ≥ CTC Βαθμού 2 αιμορραγία.

Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν μη-αιματολογικές τοξικότητες ≥ Βαθμού 3 (εκτός της νευροτοξικότητας), η χορήγηση της πεμετρεξίδης πρέπει να διακοπεί και να καθυστερήσει, έως την υποχώρηση αυτών, σε τιμή μικρότερη ή ίση με την τιμή προ της χορήγησης χημειοθεραπείας, για το συγκεκριμένο ασθενή. Η θεραπεία μπορεί να επαναρχίσει σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του Πίνακα 2.

Πίνακας 2 - Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για τη πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Μη - Αιματολογικές τοξικότητες α, β

Δόση πεμετρεξίδης (mg/m2) Δόση σισπλατίνης (mg/m2)
Οποιαδήποτε τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, εκτός της βλεννογονίτιδας 75% της προηγούμενης δόσης 75% της προηγούμενης δόσης
Οποιαδήποτε διάρροια που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο (ανεξαρτήτως βαθμού) ή διάρροια Βαθμού 3 ή 4 75% της προηγούμενης δόσης 75% της προηγούμενης δόσης
Βλεννογονίτιδα Βαθμού 3 ή 4 50% της προηγούμενης δόσης 100% προηγούμενης δόσης

α Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute β Εκτός της νευροτοξικότητας

Σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας, η συνιστώμενη προσαρμογή της δόσης για την πεμετρεξίδη και τη σισπλατίνη αναφέρεται στον Πίνακα 3. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί εάν εμφανισθεί νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, στους συγκεκριμένους ασθενείς.

Πίνακας 3 - Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για τη πεμετρεξίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη - Νευροτοξικότητα

Βαθμός κατά CTCα Δόση πεμετρεξίδης (mg/m2) Δόση σισπλατίνης (mg/m2)
0-1 100% της προηγούμενης δόσης 100% της προηγούμενης δόσης
2 100% της προηγούμενης δόσης 50% της προηγούμενης δόσης

α Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute

Η θεραπεία με πεμετρεξίδη πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εμφανίσει οποιαδήποτε αιματολογική ή μη-αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4 έπειτα από 2 μειώσεις της χορηγούμενης δόσης ή άμεσα εάν παρατηρηθεί νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4.

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 ετών. Δεν απαιτούνται περαιτέρω μειώσεις της δόσης εκτός από τις συνιστώμενες για όλους γενικά τους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της πεμετρεξίδης στον παιδιατρικό πληθυσμό όσον αφορά στο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα και το μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η πεμετρεξίδη αποβάλλεται, κυρίως αμετάβλητη, μέσω νεφρικής απέκκρισης. Στις κλινικές μελέτες, σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 45 ml/min, δεν χρειάστηκαν άλλες προσαρμογές της χορηγούμενης δόσης, εκτός από τις συνιστώμενες για όλους γενικά τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 45 ml/min, επομένως δεν συνιστάται η χρήση της πεμετρεξίδης στους ασθενείς αυτούς (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ των τιμών AST (SGOT), ALT (SGPT) ή της ολικής χολερυθρίνης και των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της πεμετρεξίδης. Παρόλα αυτά, ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, όπως με χολερυθρίνη > 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής τιμής και/ή με αμινοτρανσφεράση > 3,0 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (απουσία ηπατικών μεταστάσεων) ή > 5,0 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (με ηπατικές μεταστάσεις), δεν έχουν συστηματικά μελετηθεί.

Τρόπος χορήγησης

Για τις προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν το χειρισμό ή τη χορήγηση της πεμετρεξίδης, βλέπε παράγραφο 6.6. Το Armisarte πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών την πρώτη ημέρα του κάθε κύκλου 21 ημερών. Για τις οδηγίες για την αραίωση του Armisarte πριν τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-ARMISARTE
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
  • Στη γαλουχία (βλ. Κύηση και γαλουχία)
  • Συγχορήγηση με το εμβόλιο του κίτρινου πυρετού (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ARMISARTE
expand_more

Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών που εκδηλώνεται με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία (ή πανκυτταροπενία) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η μυελοκαταστολή αποτελεί τη συνήθη δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για εκδήλωση μυελοκαταστολής κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και η χορήγηση της πεμετρεξίδης πρέπει να αναβάλλεται στους ασθενείς, έως ότου ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων (ANC) να επανέλθει σε ≥ 1.500 κύτταρα/mm3 και ο αριθμός των αιμοπεταλίων να επανέλθει σε ≥ 100.000 κύτταρα/mm3. Οι μειώσεις της δόσης για τους επόμενους κύκλους χορήγησης γίνονται με βάση το ναδίρ του ANC, του αριθμού των αιμοπεταλίων και της μέγιστης μη αιματολογικής τοξικότητας, όπως παρατηρήθηκαν στον προηγούμενο κύκλο χορήγησης (βλ. Δοσολογία).

Μικρότερη τοξικότητα καθώς και μείωση των αιματολογικών και των μη-αιματολογικών τοξικοτήτων Βαθμού 3/4, όπως ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και λοίμωξη με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε όταν χορηγήθηκε, πριν από τη χημειοθεραπεία, αγωγή με φυλλικό οξύ και βιταμίνη Β12. Επομένως, όλοι οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη, θα πρέπει να καθοδηγούνται για τη λήψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, ως μέτρο προφύλαξης για τη μείωση της τοξικότητας της σχετιζόμενης με τη χημειοθεραπεία (βλ. Δοσολογία).

Δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που δεν έλαβαν, πριν από τη χημειοθεραπεία, αγωγή με ένα κορτικοστεροειδές. Η αγωγή με δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο αυτής) πριν από τη χημειοθεραπεία, μπορεί να μειώσει την επίπτωση και τη σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων (βλ. Δοσολογία).

Επαρκής αριθμός ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 45 ml/min δεν έχει μελετηθεί. Επομένως, δεν συνιστάται η χρήση της πεμετρεξίδης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 45 ml/min (βλ. Δοσολογία).

Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης από 45 έως 79 ml/min) θα πρέπει να αποφεύγουν τη λήψη μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), όπως την ιβουπροφαίνη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (> 1,3 g ημερησίως), για τουλάχιστον 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που ενδείκνυται να λάβουν θεραπεία με πεμετρεξίδη, η λήψη ΜΣΑΦ με μακρά ημιπερίοδο αποβολής θα πρέπει να διακόπτεται, για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Σοβαρά νεφρικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, έχουν αναφερθεί με την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Πολλοί από τους ασθενείς που εμφάνισαν τα συμπτώματα αυτά, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νεφρικών συμβαμάτων συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης ή της προϋπάρχουσας υπέρτασης ή του διαβήτη. Νεφρογενής άποιος διαβήτης και νεφρική σωληναριακή νέκρωση αναφέρθηκαν επίσης κατά το μετεγκριτικό στάδιο της μονοθεραπείας με πεμετρεξέδη ή της θεραπείας με πεμετρεξέδη σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Τα περισσότερα συμβάματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή λήψης της πεμετρεξέδης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για οξεία σωληναριακή νέκρωση, μειωμένη νεφρική λειτουργία και συναφείς ενδείξεις, καθώς και για συμπτώματα νεφρογενούς άποιου διαβήτη (π.χ. υπερνατριαιμία).

Η επίδραση της συλλογής υγρού στον τρίτο χώρο, όπως η πλευριτική συλλογή ή ο ασκίτης, επί της πεμετρεξίδης, δεν είναι πλήρως προσδιορισμένη. Σε μια μελέτη φάσης 2 της πεμετρεξίδης, 31 ασθενείς συμπαγών όγκων με συλλογή υγρού στον τρίτο χώρο δεν παρουσίασαν καμία διαφορά στη δόση της πεμετρεξίδης όσον αφορά την ομαλή συγκέντρωση στο πλάσμα ή την κάθαρση σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς συλλογή υγρού τρίτου χώρου. Συνεπώς, η παροχεύτεση του υγρού του τρίτου χώρου πριν από τη θεραπεία με πεμετρεξίδη θα πρέπει να εξετασθεί αλλά μπορεί να μην είναι και απαραίτητη.

Λόγω της γαστρεντερικής τοξικότητας της θεραπείας συνδυασμού της πεμετρεξίδης με σισπλατίνη, έχει παρατηρηθεί σοβαρή αφυδάτωση. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ικανοποιητική αντιεμετική θεραπεία και κατάλληλη ενυδάτωση πριν και/ή μετά από τη χημειοθεραπεία.

Σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικών αγγειακών συμβαμάτων, έχουν αναφερθεί σπάνια στις κλινικές μελέτες με πεμετρεξίδη, κυρίως όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμένη θεραπεία με άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα. Οι περισσότεροι ασθενείς, στους οποίους παρατηρήθηκαν τα συμβάματα αυτά, είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ανοσοκατασταλτική κατάσταση είναι συνήθης σε καρκινοπαθείς ασθενείς. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση των ζώντων αδρανοποιημένων εμβολίων δεν συνιστάται (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).

Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να έχει γενετικά βλαπτικές επιδράσεις. Θα πρέπει να συνιστάται στους άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Συνιστάται να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης ή αποχή. Επειδή, η θεραπεία με πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει μη αναστρέψιμη στειρότητα, οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν οδηγίες σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος, πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας.

Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Περιπτώσεις πνευμονίτιδας από ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά την αγωγή με πεμετρεξίδη. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς καθώς και στη χρήση άλλων ακτινοευαίσθητοποιών παραγόντων.

Περιπτώσεις αναμνηστικής ακτινοβολίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία πριν από εβδομάδες ή χρόνια.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ARMISARTE
expand_more

Η πεμετρεξίδη κατά κύριο λόγο αποβάλλεται αμετάβλητη από τη νεφρική οδό, μέσω σωληναριακής απέκκρισης και σε μικρότερο βαθμό με σπειραματική διήθηση. Η συγχορήγηση των νεφροτοξικών φαρμάκων (όπως οι αμινογλυκοσίδες, τα διουρητικά της αγκύλης, τα παράγωγα της πλατίνης, η κυκλοσπορίνη) ενδέχεται να έχει σαν αποτέλεσμα την επιβράδυνση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με τα φάρμακα αυτά. Η κάθαρση κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, όπου κρίνεται αναγκαίο.

Η συγχορήγηση με φαρμακευτικές ουσίες, οι οποίες επίσης αποβάλλονται μέσω σωληναριακής απέκκρισης (π.χ. προβενεσίδη, πενικιλλίνη), ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με την πεμετρεξίδη. Η κάθαρση κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, όπου κρίνεται αναγκαίο.

Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 80 ml/min), η λήψη μεγάλων δόσεων μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ, όπως της ιβουπροφαίνης > 1.600 mg/ημερησίως) και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (≥ 1,3 g/ημερησίως) ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση της πεμετρεξίδης και συνεπώς να αυξήσει την εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών-σχετιζόμενων με την πεμετρεξίδη. Επομένως, απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ταυτόχρονα με τη χορήγηση πεμετρεξίδης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 80 ml/min).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης από 45 έως 79 ml/min), η ταυτόχρονη χορήγηση της πεμετρεξίδης με ΜΣΑΦ (όπως η ιβουπροφαίνη) ή με μεγάλες δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος, θα πρέπει να αποφεύγεται για 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Λόγω του ότι δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ενδεχόμενη αλληλεπίδραση με ΜΣΑΦ που έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής, όπως η πιροξικάμη ή η ροφεκοξίμπη, η ταυτόχρονη χορήγηση με πεμετρεξίδη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση των ΜΣΑΦ είναι απαραίτητη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά ως προς την τοξικότητα, ειδικά την μυελοκαταστολή και την γαστρεντερική τοξικότητα.

Η πεμετρεξίδη υφίσταται περιορισμένο ηπατικό μεταβολισμό. Τα αποτελέσματα από μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι η πεμετρεξίδη δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταβολικής κάθαρσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 και CYP1A2.

Αλληλεπιδράσεις κοινές σε όλα τα κυτταροτοξικά φάρμακα

Λόγω του αυξημένου κινδύνου θρομβώσεων στους καρκινοπαθείς ασθενείς είναι συχνή η χρήση αντιπηκτικής αγωγής. Η υψηλή διατομική διακύμανση ως προς την κατάσταση πηκτικότητας κατά τη διάρκεια των νοσημάτων, και η πιθανότητα αλληλεπίδρασης της από του στόματος χορηγούμενης αντιπηκτικής αγωγής και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας, απαιτεί αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR (International Normalised Ratio, Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση), σε περίπτωση που αποφασισθεί η χορήγηση από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων στον ασθενή. Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση: Εμβολίου κίτρινου πυρετού, λόγω του κινδύνου θανατηφόρας γενικευμένης ασθένειας από τη χορήγηση του εμβολίου (βλέπε Αντενδείξεις). Δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση: Ζώντων-αδρανοποιημένων εμβολίων (εκτός του εμβολίου κίτρινου πυρετού, για το οποίο αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση), λόγω κινδύνου συστηματικής, ενδεχομένως θανατηφόρας, ασθένειας. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε ανοσοκατασταλτική κατάσταση λόγω του υποκείμενου νοσήματος. Στις περιπτώσεις αυτές μπορεί να χορηγηθεί ένα αδρανοποιημένο εμβόλιο, όπου αυτό διατίθεται (πολιομυελίτιδας) (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ARMISARTE
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση πεμετρεξίδης, είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμένη θεραπεία, είναι μυελοκαταστολή που εκδηλώνεται ως αναιμία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, θρομβοπενία και γαστρεντερικές τοξικότητες, που εκδηλώνονται ως ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, φαρυγγίτιδα, βλεννογονίτιδα και στοματίτιδα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν νεφρική τοξικότητα, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφερασών, αλωπεκία, κόπωση, αφυδάτωση, εξάνθημα, λοίμωξη/σήψη και νευροπάθεια. Σπάνια αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν το σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση.

Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, που έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5% των 168 ασθενών με μεσοθηλίωμα, οι οποίοι έλαβαν τυχαιοποιημένα, αγωγή με σισπλατίνη και πεμετρεξίδη και των 163 ασθενών με μεσοθηλίωμα οι οποίοι έλαβαν τυχαιοποιημένα, θεραπεία μόνο με σισπλατίνη. Και στις δύο ομάδες θεραπείας, οι ασθενείς, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12.

Εκτίμηση συχνοτήτων: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα Σύμβαμα* Πεμετρεξίδη/σισπλατίνη (Ν = 168) Τοξικότητα κάθε βαθμού (%) Πεμετρεξίδη/σισπλατίνη (Ν = 168) Τοξικότητα βαθμού 3-4 (%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Μείωση αριθμού Ουδετεροφίλων/Κοκκιοκυττάρων 56.0 23.2
Πολύ συχνές Μείωση αριθμού Λευκοκυττάρων 53.0 14.9
Πολύ συχνές Μειωμένη Αιμοσφαιρίνη 16.6 0.6
Συχνές Μείωση αριθμού Αιμοπεταλίων 13.5 3.1
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές Αφυδάτωση 6.5 4.2
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Αισθητική Νευροπάθεια 10.1 0.0
Συχνές Γευστική διαταραχή 7.7 0.0***
Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές Επιπεφυκίτιδα 5.4 0.0
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Διάρροια 56.5 8.0
Πολύ συχνές Έμετος 82.1 10.7
Πολύ συχνές Στοματίτιδα/Φαρυγγίτιδα 20.2 3.6
Πολύ συχνές Ναυτία 76.7 11.9
Πολύ συχνές Ανορεξία 16.7 1.2
Συχνές Δυσκοιλιότητα 11.9 0.6
Συχνές Δυσπεψία 5.4 0.6
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές Εξάνθημα 16.1 0.6
Πολύ συχνές Αλωπεκία 11.3 0.0***
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ συχνές Κρεατινίνη αυξημένη 10.7 0.6
Συχνές Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη** 9.8 1.2
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση 47.6 10.1
  • Αναφορές από την 2η έκδοση CTC του National Cancer Institute για κάθε βαθμό τοξικότητας εκτός από τον όρο “μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης” ** η οποία προέρχεται από τον όρο “άλλη νεφρική/ουροποιογεννητική”. *** Σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria CTC) (ν2.0 NCI 1998) του National Cancer Institute, η γευστική διαταραχή και η αλωπεκία πρέπει να αναφερθούν ως Βαθμού 1 ή 2.

Για τον ανωτέρω πίνακα χρησιμοποιήθηκε το όριο 5% για να συμπεριληφθούν όλα τα συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς σχετίζονται με την πεμετρεξίδη και τη σισπλατίνη. Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 1% και ≤ 5% στους ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη είναι: νεφρική ανεπάρκεια, λοίμωξη, πυρεξία, εμπύρετη ουδετεροπενία, αυξημένη AST, ALT και GGT, κνίδωση και θωρακικό άλγος. Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1% στους ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη περιλαμβάνουν αρρυθμία και κινητική νευροπάθεια.

Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, που έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5% των 265 ασθενών, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν μονοθεραπεία πεμετρεξίδης με συμπληρώματα φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, καθώς και των 276 ασθενών, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν μονοθεραπεία ντοσεταξέλης. Όλοι οι ασθενείς είχαν διάγνωση τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα Σύμβαμα* Πεμετρεξίδη Ν = 265 Τοξικότητα κάθε βαθμού (%) Πεμετρεξίδη Ν = 265 Τοξικότητα βαθμού 3-4 (%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Μείωση αριθμού Ουδετερόφιλων/Κοκκιοκυττάρων 45.3 5.3
Πολύ συχνές Μείωση αριθμού Λευκοκυττάρων 40.2 4.2
Πολύ συχνές Μειωμένη Αιμοσφαιρίνη 34.1 4.3
Συχνές Μείωση αριθμού Αιμοπεταλίων 8.3 1.9
Διαταραχές του γαστροεντερικού Πολύ συχνές Διάρροια 12.8 1.5
Πολύ συχνές Έμετος 16.2 1.1
Πολύ συχνές Στοματίτιδα/Φαρυγγίτιδα 14.7 1.1
Πολύ συχνές Ναυτία 30.9 2.6
Πολύ συχνές Ανορεξία 21.9 1.9
Συχνές Δυσκοιλιότητα 5.7 0.0
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές SGPT (ALT) αυξημένη 7.9 1.9
Συχνές SGOT (AST) αυξημένη 6.8 1.1
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές Εξάνθημα/απολέπιση 14.0 0.0
Συχνές Κνησμός 6.8 0.4
Συχνές Αλωπεκία 6.4 0.4**
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση 34.0 5.3
Συχνές Πυρετός 8.3 0.0
  • Αναφορές από την 2η έκδοση CTC του National Cancer Institute για κάθε βαθμό τοξικότητας. ** Σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria- CTC) (ν2.0 NCI 1998) του National Cancer Institute, η αλωπεκία πρέπει να αναφερθεί ως Βαθμού 1 ή 2.

Για τον ανωτέρω πίνακα χρησιμοποιήθηκε το όριο 5% για να συμπεριληφθούν όλα τα συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς σχετίζονται με την πεμετρεξίδη. Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 1% και ≤ 5% στους ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη είναι: λοίμωξη χωρίς ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, αλλεργική αντίδραση/υπερευαισθησία, αυξημένη κρεατινίνη, κινητική νευροπάθεια, αισθητική νευροπάθεια, πολύμορφο ερύθημα και κοιλιακό άλγος. Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1% στους ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη είναι οι υπερκοιλιακές αρρυθμίες. Οι κλινικά σχετικές Βαθμού 3 και 4 εργαστηριακές τοξικότητες ήταν παρόμοιες μεταξύ των ενοποιημένων αποτελεσμάτων της Φάσης 2, από τις τρεις μελέτες μονοθεραπείας της πεμετρεξίδης (n=164) και της Φάσης 3 μελέτης μονοθεραπείας της πεμετρεξίδης που αναφέρεται ανωτέρω, με εξαίρεση την ουδετεροπενία (12,8% έναντι 5,3%, αντίστοιχα) και την αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (15,2% έναντι 1,9%, αντίστοιχα). Οι διαφορές αυτές πιθανώς οφείλονται σε διαφορές του υπό μελέτη πληθυσμού, δεδομένου ότι οι μελέτες Φάσης 2 περιελάμβαναν και ασθενείς χωρίς προηγηθείσα χημειοθεραπεία, καθώς και ασθενείς με καρκίνο του μαστού και προηγούμενη χορήγηση βαριάς χημειοθεραπείας, με προϋπάρχουσες ηπατικές μεταστάσεις και/ή μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, στην αρχική κατάσταση.

Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρούνται ότι πιθανά έχουν σχέση με το φάρμακο μελέτης και έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5% των 839 ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη, καθώς και των 830 ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και γεμσιταβίνη. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία μελέτης ως αρχική θεραπεία για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ενώ οι ασθενείς και των δύο ομάδων θεραπείας έλαβαν πλήρη συμπληρωματική αγωγή φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12.

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα Σύμβαμα** Πεμετρεξίδη/σισπλατίνη (Ν = 839) Τοξικότητα κάθε βαθμού (%) Πεμετρεξίδη/σισπλατίνη (Ν = 839) Τοξικότητα βαθμού 3-4 (%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Μειωμένη Αιμοσφαιρίνη 33.0* 5.6*
Πολύ συχνές Μείωση αριθμού Ουδετερόφιλων/Κοκκιοκυττάρων 45.7* 9.9*
Πολύ συχνές Μείωση αριθμού Λευκοκυττάρων 29.0* 15.1*
Πολύ συχνές Μείωση αριθμού Αιμοπεταλίων 17.8 4.8*
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Αισθητική Νευροπάθεια 8.5* 0.0*
Συχνές Γευστική Διαταραχή 8.1 0.0***
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Ναυτία 56.1 7.2*
Πολύ συχνές Έμετος 39.7 6.1*
Πολύ συχνές Ανορεξία 26.6 2.4*
Πολύ συχνές Δυσκοιλιότητα 21.0 0.8
Πολύ συχνές Στοματίτιδα/Φαρυγγίτιδα 13.5 0.8
Πολύ συχνές Διάρροια χωρίς κολοστομία 12.4 1.3
Συχνές Δυσπεψία/αίσθημα καύσου 6.1 0.1
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές Αλωπεκία 11.9* 0***
Συχνές Εξάνθημα/Απολέπιση 6.6 0.1
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ συχνές Αύξηση Κρεατινίνης 10.1* 0.8
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση 42.7 6.7

*P-τιμές <0.05 συγκρίνοντας την πεμετρεξίδη/σισπλατίνη έναντι της γεμσιταβίνης/σισπλατίνης, χρησιμοποιώντας το Fisher Exact test. ** Ανατρέξτε στα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria CTC) (ν2.0 NCI 1998) του National Cancer Institute για κάθε Βαθμό Τοξικότητας. *** Σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC) (ν2.0 NCI 1998) του National Cancer Institute, η γευστική διαταραχή και η αλωπεκία πρέπει να αναφερθούν ως Βαθμού 1 ή 2.

Για τις ανάγκες του ανωτέρω πίνακα έγινε μείωση κατά 5% για να συμπεριληφθούν όλα τα συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς σχετίζονται με την πεμετρεξίδη και την σισπλατίνη. Κλινικά σχετικές τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 1% και ≤ 5% στους ασθενείς που τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη, περιλαμβάνουν: αυξημένη AST, αυξημένη ALT, λοίμωξη, εμπύρετη ουδετεροπενία, νεφρική ανεπάρκεια, πυρεξία, αφυδάτωση, επιπεφυκίτιδα και μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης. Κλινικά σχετικές τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1% στους ασθενείς που τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη περιλαμβάνουν: αυξημένη GGT, θωρακικό άλγος, αρρυθμία και κινητική νευροπάθεια. Οι κλινικά σχετικές τοξικότητες στον συνολικό πληθυσμό ασθενών που έλαβαν πεμετρεξίδη και σισπλατίνη, ήταν παρόμοιες ανάμεσα στα δυο φύλα.

Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρούνται ότι πιθανά έχουν σχέση με το φάρμακο μελέτης και έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5% των 800 ασθενών οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν μονοθεραπεία με πεμετρεξίδη και 402 ασθενών που τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo), στη μελέτη συντήρησης με πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία (JMEN: N= 663) και στη μελέτη συντήρησης με συνέχιση της θεραπείας με πεμετρεξίδη (PARAMOUNT: N=539). Όλοι οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV και είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη. Οι ασθενείς και των δύο ομάδων θεραπείας έλαβαν πλήρη συμπληρωματική αγωγή φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12.

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα* Σύμβαμα** Πεμετρεξίδη*** (N = 800) Τοξικότητα κάθε βαθμού (%) Πεμετρεξίδη*** (N = 800) Τοξικότητα βαθμού 3-4 (%)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Μειωμένη Αιμοσφαιρίνη 18,0 4,5
Συχνές Μειωμένα Λευκοκύτταρα 5,8 1,9
Συχνές Μειωμένα Ουδετερόφιλα 8,4 4,4
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές Αισθητική νευροπάθεια 7,4 0,2
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Ναυτία 17,3 0,6
Πολύ συχνές Ανορεξία 12,8 1,1
Συχνές Έμετος 8,4 0,3
Συχνές Βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα 6,8 0,8
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές ALT (SGPT) αυξημένη 6,5 0,1
Συχνές AST (SGOT) αυξημένη 5,9 0,0
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές Εξάνθημα/απολέπιση 8,1 0,1
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση 24,1 5,3
Συχνές Άλγος 7,6 0,9
Συχνές Οίδημα 5,6 0,0
Νεφρικές Διαταραχές Συχνές Νεφρικές διαταραχές**** 7,6 0,9

Συντομογραφίες: ALT = αμινοτρανσφεράση αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, CTCAE = Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών, NCI = National Cancer Institute, SGOT = γλουταμινικός ορός οξαλοακετικής αμινοτρανσφεράσης, SGPT = γλουταμινικός ορός πυροσταφυλικής αμινοτρανσφεράσης.

  • Προσδιορισμός συχνοτήτων: Πολύ συχνές - ≥ 10%; Συχνές - > 5% και < 10%. Για τον ανωτέρω πίνακα χρησιμοποιήθηκε ως όριο το 5% έτσι ώστε να συμπεριληφθούν όλα τα συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς σχετίζονται με την πεμετρεξίδη. ** Ανατρέξτε στα κριτήρια του NCI CTCAE (Έκδοση 3.0, NCI 2003) για κάθε βαθμό τοξικότητας. Οι αναφερόμενες τιμές είναι σύμφωνα με το CTCAE έκδοση 3.0. *** Ο ολοκληρωμένος πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών συνδυάζει τα αποτελέσματα της μελέτης JMEN, για τη θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη (N=663) και της μελέτης PARAMOUNT, για τη θεραπεία συντήρησης με συνέχιση της θεραπείας με πεμετρεξίδη (N=539). **** Ο συνδυασμένος όρος περιλαμβάνει αυξημένη κρεατινίνη στον ορό αίματος, μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης, νεφρική ανεπάρκεια και άλλα σχετικά με το νεφρικό/ουροποιογεννητικό σύστημα.

Κλινικά σχετικές τοξικότητες κάθε βαθμού, που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 1% και ≤ 5% των ασθενών που τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη, περιλαμβάνουν: εμπύρετη ουδετεροπενία, λοίμωξη, μειωμένα αιμοπετάλια, διάρροια, δυσκοιλιότητα, αλωπεκία, κνησμός/εξάνθημα, πυρετός (στην απουσία ουδετεροπενίας), ασθένεια στην επιφάνεια του οφθαλμού (συμπεριλαμβανομένης της επιπεφυκίτιδας), αυξημένη δακρύρροια, ζάλη και κινητική νευροπάθεια.

Κλινικά σχετικές τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1% των ασθενών που τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη, περιλαμβάνουν: αλλεργική αντίδραση/υπερευαισθησία, πολύμορφο ερύθημα, υπερκοιλιακή αρρυθμία και πνευμονική εμβολή.

Η ασφάλεια αξιολογήθηκε για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν πεμετρεξίδη (N=800). Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών αξιολογήθηκε για τους ασθενείς που έλαβαν ≤ 6 κύκλους θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη (N=519) και συγκρίθηκε με τους ασθενείς που έλαβαν > 6 κύκλους θεραπείας με πεμετρεξίδη (N=281). Αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών (κάθε βαθμού) παρατηρήθηκε με μεγαλύτερες εκθέσεις στην πεμετρεξίδη. Μια σημαντική αύξηση στην επίπτωση πιθανής Βαθμού 3/4 ουδετεροπενίας παρατηρήθηκε με μεγαλύτερη έκθεση στην πεμετρεξίδη (≤ 6 κύκλους: 3,3%, > 6 κύκλους: 6,4%: p=0,046). Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε οποιεσδήποτε άλλες Βαθμού 3/4/5 ανεπιθύμητες ενέργειες με μεγαλύτερες εκθέσεις στην πεμετρεξίδη.

Σοβαρά καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της στηθάγχης, του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, έχουν σπάνια αναφερθεί κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη και κυρίως όταν χορηγείται σε συνδυασμό με κάποιο άλλο κυτταροτοξικό φάρμακο. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν τα ανωτέρω συμβάματα, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.

Σπάνιες περιπτώσεις ηπατίτιδας, δυνητικά σοβαρές, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη.

Πανκυτταροπενία έχει σπάνια αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη.

Σε κλινικές μελέτες ασθενών που λάμβαναν αγωγή με πεμετρεξίδη σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κολίτιδας (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του εντέρου και του ορθού, μερικές φορές με μοιραία έκβαση, εντερική διάτρηση, εντερική νέκρωση και τυφλίτιδα).

Σε κλινικές μελέτες ασθενών που λάμβαναν αγωγή με πεμετρεξίδη έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις, διάμεσης πνευμονίτιδας με αναπνευστική ανεπάρκεια, οι οποίες μερικές φορές είχαν μοιραία έκβαση.

Όχι συχνά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οιδήματος σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη.

Όχι συχνά έχουν αναφερθεί οισοφαγίτιδα/οισοφαγίτιδα από ακτινοβολία, κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη.

Σήψη, μερικές φορές θανατηφόρα, έχει συχνά αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη.

Κατά την παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με πεμετρεξίδη:

  • Όχι συχνές περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί με την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Νεφρογενής άποιος διαβήτης και νεφρική σωληναριακή νέκρωση αναφέρθηκαν κατά το μετεγκριτικό στάδιο με μη γνωστή συχνότητα.
  • Όχι συχνές περιπτώσεις πνευμονίτιδας από ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά από την αγωγή με πεμετρεξίδη (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Σπάνιες περιπτώσεις αναμνηστικής ακτινοβολίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν λάβει παλιότερα ακτινοθεραπεία (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Όχι συχνές περιπτώσεις περιφερικής ισχαιμίας που μερικές φορές οδηγούν σε νέκρωση των άκρων έχουν αναφερθεί.
  • Σπάνιες περιπτώσεις φυσαλιδώδους εξανθήματος έχουν αναφερθεί, συμπεριλαμβανομένων και του συνδρόμου Stevens-Johnson και της Τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης που σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες.
  • Σε σπάνιες περιπτώσεις ανοσοδιαμεσολαβούμενη αιμολυτική αναιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή με πεμετρεξίδη.
  • Σπάνιες περιπτώσεις αναφυλακτικής καταπληξίας έχουν αναφερθεί.
  • Ερυθηματώδες οίδημα, κυρίως των κάτω άκρων, έχει αναφερθεί με μη γνωστή συχνότητα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ARMISARTE
expand_more

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη. Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να έχει γενετικά ζημιογόνες επιδράσεις. Στους άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να συνιστάται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Συνιστάται να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης ή αποχή.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της πεμετρεξίδης σε έγκυες γυναίκες, αλλά η πεμετρεξίδη, όπως και άλλα φάρμακα αντι-μεταβολίτες, ενδέχεται να προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Armisarte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, μετά την προσεκτική εκτίμηση των αναγκών για τη μητέρα και του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η πεμετρεξίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν μπορούν να αποκλεισθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο βρέφος που θηλάζετε. Συνεπώς, συνιστάται να διακόπτεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Επειδή υπάρχει το ενδεχόμενο η θεραπεία με πεμετρεξίδη να προκαλέσει μη αναστρέψιμη στειρότητα, οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν οδηγίες σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος, πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ARMISARTE
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογο φυλλικού οξέος, κωδικός ATC: L01BA04.

Η πεμετρεξίδη είναι ένας πολλαπλών-στόχων αντικαρκινικός αντιφολικός παράγοντας, ο οποίος ασκεί τη δράση του διακόπτοντας σημαντικές μεταβολικές διαδικασίες, που εξαρτώνται από το φυλλικό και είναι απαραίτητες για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Ιn vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η πεμετρεξίδη συμπεριφέρεται ως πολλαπλών στόχων αντιφολικός παράγοντας, μέσω της αναστολής της θυμιδυλικής συνθετάσης (TS), της διϋδροφυλλικής ρεδουκτάσης (DHFR) και της φορμυλοτρανσφεράσης του γλυκιναμιδικού ριβονουκλεοτίδιου (GARFT), που είναι σημαντικά, εξαρτώμενα του φυλλικού, ένζυμα που εμπλέκονται στην εκ νέου βιοσύνθεση των νουκλεοτιδίων της θυμιδίνης και της πουρίνης. Η πεμετρεξίδη μεταφέρεται εντός των κυττάρων, μέσω του μεταφορέα ανηγμένου φολικού και μέσω των μεμβρανικών πρωτεϊνικών μεταφορικών συστημάτων που συνδέονται με το φολικό. Εντός του κυττάρου, η πεμετρεξίδη μετατρέπεται γρήγορα και αποτελεσματικά σε πολυγλουταμικές μορφές, μέσω του ενζύμου φολυλπολυγλουταμική συνθετάση. Οι πολυγλουταμικές μορφές παραμένουν εντός των κυττάρων και είναι περισσότερο ισχυροί αναστολείς της TS και της GARFT. Η μετατροπή σε πολυγλουταμικές μορφές είναι μία διαδικασία εξαρτώμενη από το χρόνο και τη συγκέντρωση και η οποία πραγματοποιείται εντός των καρκινικών κυττάρων και σε μικρότερο βαθμό στους φυσιολογικούς ιστούς. Οι πολυγλουταμικοί μεταβολίτες έχουν αυξημένη ενδοκυτταρική διάρκεια ημιζωής, με αποτέλεσμα την παρατεταμένη διάρκεια δράσης του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την πεμετρεξίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τις ήδη εγκεκριμένες ενδείξεις του (βλέπε Δοσολογία).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μεσοθηλίωμα

Η EMPHACIS, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, απλή-τυφλή, φάσης 3, κλινική μελέτη της πεμετρεξίδης μαζί με σισπλατίνη έναντι μόνης της σισπλατίνης σε ασθενείς, χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία, με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη είχαν κλινικά σημαντικό επιπλέον όφελος διάμεσης επιβίωσης 2,8 μηνών, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μόνη τη σισπλατίνη.

Κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης, προστέθηκαν στη θεραπεία των ασθενών συμπληρώματα χαμηλής δόσης φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, προκειμένου να μειωθεί η τοξικότητα. Η πρωταρχική ανάλυση αυτής της κλινικής μελέτης πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό όλων των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα θεραπείας και οι οποίοι έλαβαν φάρμακο της μελέτης (τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία). Μία ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν συμπληρώματα φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης (πλήρης χορήγηση συμπληρωμάτων). Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης με σιπλατίνη έναντι σισπλατίνης στο κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα

Παράμετρος αποτελεσματικότητας Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία Πεμετρεξίδη/Σισπλατίνη (Ν = 226) Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία Σισπλατίνη (Ν = 222) Ασθενείς που έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα Πεμετρεξίδη / σισπλατίνη (Ν = 168) Ασθενείς που έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα Σισπλατίνη (Ν = 163)
Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 12.1 (10.0 - 14.4) 9.3 (7.8 - 10.7) 13.3 (11.4 - 14.9) 10.0 (8.4 - 11.9)
Τιμή-p Log Rank* 0.020 0.008
Διάμεσος χρόνος υποτροπής του όγκου (μήνες) (95% CI) 5.7 (4.9 - 6.5) 3.9 (2.8 - 4.4) 6.1 (5.3 - 7.0) 3.9 (2.8 - 4.5)
Τιμή-p Log Rank* 0.001 0.001
Χρόνος μη-ανταπόκρισης στη θεραπεία (μήνες) (95% CI) 4.5 (3.9 - 4.9) 2.7 (2.2 - 3.1) 4.7 (4.3 - 5.6) 2.7 (2.2 - 3.1)
Τιμή-p του Log Rank* 0.001 0.001
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης** (95% CI) 41.3% (34.8 - 48.1) 16.7% (12.0 - 22.2) 45.5% (37.8 - 53.4) 19.6% (13.8 - 26.6)
Τιμή-p Fisher’s exact* < 0,001 < 0,001

Συντομογραφία: CI = διάστημα εμπιστοσύνης

  • Η τιμή-p αναφέρεται στη σύγκριση μεταξύ των ομάδων. ** Στην ομάδα υπό πεμετρεξίδη/σισπλατίνη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία (Ν=225) και οι ασθενείς που έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα (Ν=167)

Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στα κλινικά σημαντικά συμπτώματα (πόνος και δύσπνοια) που σχετίζονται με το κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, στην ομάδα ασθενών υπό πεμετρεξίδη/σισπλατίνη (212 ασθενείς) έναντι της ομάδας ασθενών σε θεραπεία με μόνη τη σισπλατίνη (218 ασθενείς), με τη χρήση της Κλίμακας Εκτίμησης των Συμπτωμάτων του Καρκίνου του Πνεύμονα (Lung Cancer Symptom Scale). Επίσης, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας. Η διάκριση μεταξύ των ομάδων θεραπείας επιτεύχθηκε με τη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας στο σκέλος της πεμετρεξίδης/σισπλατίνης και την επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας με το χρόνο στην ομάδα ελέγχου. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα που έλαβαν μονοθεραπεία με πεμετρεξίδη. Η πεμετρεξίδη σε δόση 500 mg/m2 μελετήθηκε ως μονοθεραπεία σε 64 ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία. Συνολικά, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 14,1%.

Mη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία δεύτερης γραμμής

Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή κλινική μελέτη, φάσης 3, της πεμετρεξίδης έναντι ντοσεταξέλης, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), μετά από αρχική χημειοθεραπεία, έδειξε, διάμεσους χρόνους επιβίωσης των 8,3 μηνών, για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη (ΙΤΤ-Intent to Treat Population, n = 283) και των 7,9 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν ντοσεταξέλη (ΙΤΤ, n = 288). Η αρχική χημειοθεραπεία δεν περιελάμβανε πεμετρεξίδη. Ανάλυση της επίδρασης του ιστολογικού τύπου του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) στο αποτέλεσμα της θεραπείας στη συνολική επιβίωση, έδειξε υπεροχή της πεμετρεξίδης έναντι της ντοσεταξέλης σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), εκτός των περιπτώσεων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά (n=399, 9,3 έναντι του 8,0 μήνες, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος HR = 0,78, 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) και υπεροχή της ντοσεταξέλης όταν τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά (n=172, 6,2 έναντι 7,4 μήνες, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος HR = 1.56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0.018). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις ανάμεσα στις δυο ιστολογικές υποομάδες, όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης. Περιορισμένα κλινικά δεδομένα από μία ξεχωριστή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, Φάσης 3, δείχνουν πως οι παράμετροι μέτρησης της αποτελεσματικότητας (συνολική επιβίωση, επιβίωση ελεύθερη υποτροπής) για την πεμετρεξίδη είναι παρόμοιες μεταξύ των ασθενών που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με ντοσεταξέλη (n = 41) και των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ντοσεταξέλη (n = 540).

Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης έναντι ντοσεταξέλης στον NSCLC - ΙΤΤ πληθυσμός

Πεμετρεξίδη (n = 283) Ντοσεταξέλη (n = 288)
Χρόνος επιβίωσης (μήνες)
 Διάμεσος (m) 8.3 7.9
 95% CI για τον διάμεσος χρόνο (7.0 - 9.4) (6.3 - 9.2)
 HR 0.99
 95% CI για το HR (0.82 - 1.20)
 Τιμή-p Μη-κατωτερότητας (HR) 0.226
Επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (μήνες)
 Διάμεση 2.9 2.9
 HR (95% CI) 0.97 (0.82 - 1.16)
Χρόνος αποτυχίας της θεραπείας (μήνες)
 Διάμεσος 2.3 2.1
 HR (95% CI) 0.84 (0.71 - 0.997)
Ανταπόκριση (n: αριθμός ασθενών που πληρούν τα κριτήρια για ανταπόκριση) (n = 264) (n = 274)
 Ποσοστό ανταπόκρισης (%) (95% CI) 9.1 (5.9 - 13.2) 8.8 (5.7 - 12.8)
 Σταθερή νόσος (%) 45.8 46.4

Συντομογραφία: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = σχετικός κίνδυνος, ΙΤΤ (Intent to Treat) = πρόθεση θεραπείας, n= συνολικός αριθμός ασθενών.

Mη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία πρώτης γραμμής

Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού κλινική μελέτη, Φάσης 3, της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με σισπλατίνη, έναντι γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό (σταδίου IIIb ή IV), μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) έδειξε ότι η θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη (ΙΤΤ-Intent to Treat Population, n = 862) ανταποκρίθηκε στο πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης και έδειξε παρόμοια κλινική αποτελεσματικότητα με τη θεραπεία με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη (ΙΤΤ, n = 863) όσον αφορά την συνολική επιβίωση (προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 0.94; 95% CI = 0.84-1.05). Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθησαν σε αυτή τη μελέτη είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) PS 0 ή 1. Η αρχική ανάλυση για την μέτρηση της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στον πληθυσμό ITT. Οι αναλύσεις ευαισθησίας των κύριων τελικών σημείων αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν επίσης στον Protocol Qualified (PQ) πληθυσμό. Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό PQ είναι σύμφωνες με τις αναλύσεις στον πληθυσμό ITT και υποστηρίζουν την μη-κατωτερότητα του συνδυασμού ΑC έναντι του GC. Η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (PFS) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας: ο διάμεσος PFS ήταν 4.8 μήνες επιβίωσης για τη πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη, έναντι 5.1 μήνες επιβίωσης για τη γεμσιταβίνη με σισπλατίνη (προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 1,04; 95% CI = 0.94-1.15), και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) για τη πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη έναντι 28,2% (95% CI = 25.0-31,4) για τη γεμσιταβίνη με σισπλατίνη. Τα δεδομένα της PFS αποδείχθηκαν μερικώς από μια ανεξάρτητη ανασκόπηση (400/1725 ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία για τον έλεγχο). Η ανάλυση της επίδρασης του ιστολογικού τύπου του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) στη συνολική επιβίωση, έδειξε κλινικά σημαντικές διαφορές στην επιβίωση ανάλογα με την ιστολογία, βλέπε τον πίνακα κατωτέρω.

Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης + σισπλατίνης έναντι της γεμσιταβίνης + σισπλατίνης στην πρώτη γραμμή θεραπείας του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα - ITT πληθυσμός και ιστολογικές υποομάδες.

ITT πληθυσμός και ιστολογικές υποομάδες Πεμετρεξίδη + σισπλατίνη Γεμσιταβίνη + σισπλατίνη Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος (HR) (95% CI) Τιμή- P ανωτερότητας
ITT πληθυσμός (N = 1725) Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 10.3 N=862 (9.8 -11.2) 10.3 N=863 (9.6 - 10.9) 0.94α (0.84 - 1.05) 0.259
Αδενοκαρκίνωμα (N=847) Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 12.6 N=436 (10.7 -13.6) 10.9 N=411 (10.2 -11.9) 0.84 (0.71-0.99) 0.033
Μεγαλοκυτταρικό (N=153) Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 10.4 N=76 (8.6 -14.1) 6.7 N=77 (5.5 - 9.0) 0.67 (0.48-0.96) 0.027
Άλλα (N=252) Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 8.6 N=106 (6.8 -10.2) 9.2 N=146 (8.1 - 10.6) 1.08 (0.81-1.45) 0.586
Πλακώδη κύτταρα (N=473) Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 9.4 N=244 (8.4 -10.2) 10.8 N=229 (9.5 - 12.1) 1.23 (1.00-1.51) 0.050

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = πρόθεση θεραπείας; N = συνολικός αριθμός ασθενών. α Στατιστικά σημαντικό για μη κατωτερότητα, με το συνολικό διάστημα εμπιστοσύνης για τον σχετικό κίνδυνο (HR) επαρκώς χαμηλότερο από το 1.17645, όριο για μη κατωτερότητα (p < 0,001).

Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις ανάμεσα στις δύο ιστολογικές υποομάδες, όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη χρειάστηκαν λιγότερες μεταγγίσεις (16,4% έναντι 28,9%, p < 0,001), λιγότερες μεταγγίσεις ερυθροκυττάρων, (16,1% έναντι 27,3%, p < 0,001) και λιγότερες μεταγγίσεις αιμοπεταλίων (1,8% έναντι 4,5%, p = 0,002). Επιπρόσθετα, χρειάστηκαν μικρότερη ποσότητα ερυθροποιητίνης/δαρβεποετίνης (10,4% έναντι 18,1%, p < 0.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% έναντι 6,1%, p = 0,004), και σκευάσματα σιδήρου (4,3% έναντι 7,0%, p = 0,021).

Mη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία συντήρησης

JMEN

Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη Φάσης 3 (JMEN), συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας συντήρησης της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 441) έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 222) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο (Στάδιο ΙΙΙΒ) ή μεταστατικό (Στάδιο IV) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που δεν υποτροπίασαν μετά από 4 κύκλους διπλής θεραπείας πρώτης γραμμής που περιλάμβανε Σισπλατίνη ή Καρβοπλατίνη σε συνδυασμό με Γεμσιταβίνη, Πακλιταξέλη ή Ντοσεταξέλη. Η διπλή θεραπεία πρώτης γραμμής με πεμετρεξίδη δεν συμπεριλήφθηκε. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν μέρος σε αυτή την μελέτη είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) 0 ή 1. Οι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία συντήρησης έως την επιδείνωση της νόσου. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια υπολογίσθηκαν από την ημέρα της τυχαιοποίησης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής (εισαγωγική θεραπεία). Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεσο όρο 5 κύκλους θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη και 3,5 κύκλους με εικονικό φάρμακο (placebo). Συνολικά 213 ασθενείς (48,3%) ολοκλήρωσαν ≥ 6 κύκλους θεραπείας και συνολικά 103 ασθενείς (23,4%) ολοκλήρωσαν ≥ 10 κύκλους θεραπείας με πεμετρεξίδη.

Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο και έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (n = 581, πληθυσμός υπό ανεξάρτητη ανασκόπηση, κατά διάμεσο όρο 4,0 και 2,0 μήνες αντίστοιχα) (σχετικός κίνδυνος (HR) = 0,60, 95% CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Η ανεξάρτητη ανασκόπηση των απεικονιστικών εξετάσεων των ασθενών επιβεβαίωσε τα ευρήματα της αξιολόγησης των ερευνητών σχετικά με την PFS. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) του συνολικού πληθυσμού (n = 663) ήταν 13,4 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 10,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo), σχετικός κίνδυνος HR = 0,79 (95 % CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).

Όπως και στις άλλες μελέτες της πεμετρεξίδης και στη μελέτη JMEN παρατηρήθηκε διαφορά στην αποτελεσματικότητα ανάλογα με τον ιστολογικό υπότυπο του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC). Για τους ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά (n = 430, πληθυσμός υπό ανεξάρτητη ανασκόπηση), η διάμεση PFS ήταν 4,4 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 1,8 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo), ΗR σχετικός κίνδυνος = 0,47, 95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. H διάμεση OS για τους ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά (n = 481) ήταν 15,5 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 10,3 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (HR σχετικός κίνδυνος = 0,70, 95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Συμπεριλαμβανομένης της εισαγωγικής φάσης η διάμεση OS για τους ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά, ήταν 18,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 13,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (HR σχετικός κίνδυνος = 0,71, 95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Τα αποτελέσματα όσον αφορά την PFS και την OS σε ασθενείς με πλακώδη ιστολογία έδειξαν πως η πεμετρεξίδη δεν έχει πλεονεκτήματα έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo). Ανάμεσα στις ιστολογικές υποομάδες δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης.

PARAMOUNT

Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη Φάσης 3 (PARAMOUNT), συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας συντήρησης συνέχισης με την πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 359) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 180) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο (Στάδιο ΙΙΙΒ) ή μεταστατικό (Στάδιο IV) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά και δεν υποτροπίασαν μετά από 4 κύκλους θεραπείας πρώτης γραμμής που περιλάμβανε πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Από τους 939 ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη, 539 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη ή εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 44,9% είχε πλήρη/μερική ανταπόκριση και το 51,9% παρουσίασε σταθερή νόσο στην εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία συντήρησης έπρεπε να έχουν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της εισαγωγικής θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη μέχρι την αρχή της θεραπείας συντήρησης ήταν 2,96 μήνες και στο σκέλος θεραπείας με πεμετρεξίδη και με εικονικό φάρμακο. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς έλαβαν θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μετρήθηκαν από τη στιγμή της τυχαιοποίησης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής (εισαγωγική θεραπεία). Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεσο όρο 4 κύκλους θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη και 4 κύκλους με εικονικό φάρμακο (placebo). Συνολικά 169 ασθενείς (47,1%) ολοκλήρωσαν ≥ 6 κύκλους θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη, που αντιστοιχούν σε τουλάχιστον ≥ 10 κύκλους θεραπείας με πεμετρεξίδη.

Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο και έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (n = 472, πληθυσμός υπό ανεξάρτητη ανασκόπηση, κατά διάμεσο όρο 3,9 και 2,6 μήνες αντίστοιχα) (σχετικός κίνδυνος HR = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Η ανεξάρτητη ανασκόπηση των απεικονιστικών εξετάσεων των ασθενών επιβεβαίωσε τα ευρήματα της αξιολόγησης των ερευνητών σχετικά με την PFS. Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, σύμφωνα με τους ερευνητές η διάμεση επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) που μετρήθηκε από την έναρξη της εισαγωγικής πρώτης γραμμής θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη, ήταν 6,9 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 5,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (σχετικός κίνδυνος HR = 0,59, 95% CI = 0,47-0,74).

Μετά την εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη (4 κύκλοι), η θεραπεία με πεμετρεξίδη ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι του εικονικού φαρμάκου για τη συνολική επιβίωση (διάμεσος χρόνος 13,9 μήνες έναντι 11,0 μηνών, σχετικός κίνδυνος (HR) = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). Κατά τη στιγμή της τελικής ανάλυσης επιβίωσης, 28,7% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν εν ζωή ή δεν κατέστη εφικτή η επικοινωνία μαζί τους έναντι του 21,7% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo). Η σχετική επίδραση της θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν ομοιόμορφη σε όλες τις υποομάδες (περιλαμβανομένου του σταδίου της νόσου, της ανταπόκρισης στην εισαγωγική θεραπεία, της ECOG PS, του ιστορικού του καπνίσματος, του φύλου, της ιστολογίας και της ηλικίας) και παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στις μη προσαρμοσμένες OS και PFS αναλύσεις. Τα ποσοστά επιβίωσης του 1ου και του 2ου έτους για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν 58% και 32% αντίστοιχα, συγκριτικά με το 45% και 21% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo). Από την αρχή της θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη ως εισαγωγική θεραπεία πρώτης γραμμής, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών ήταν 16,9 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 14,0 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (σχετικός κίνδυνος (HR) = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία μετά την μελέτη ήταν 64,3% για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 71,7% για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo).

Το προφίλ ασφάλειας της θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη για τις δύο μελέτες JMEN και PARAMOUNT ήταν παρόμοιο.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ARMISARTE
expand_more

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης έπειτα από χορήγηση μονοθεραπείας, έχουν αξιολογηθεί σε 426 καρκινοπαθείς ασθενείς, με διάφορες μορφές συμπαγών όγκων, σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,2 έως 838 mg/m2 και με έγχυση διάρκειας 10 λεπτών. Η πεμετρεξίδη έχει όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 9 l/m2. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η πεμετρεξίδη συνδέεται κατά 81% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η σύνδεση αυτή δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την παρουσία ποικίλου βαθμού νεφρικής δυσλειτουργίας. Η πεμετρεξίδη υποβάλλεται σε περιορισμένο ηπατικό μεταβολισμό. Η πεμετρεξίδη αποβάλλεται πρωτίστως στα ούρα και 70% έως 90% της χορηγηθείσας δόσης αποβάλλεται, αμετάβλητη στα ούρα, εντός του πρώτου 24-ώρου από τη χορήγηση. Οι μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πεμετρεξίδη εκκρίνεται ενεργά από το OAT3 (οργανικό μεταφορέα ανιόντων). Η ολική συστηματική κάθαρση της πεμετρεξίδης είναι 91,8 ml/min και η ημίσεια ζωή αποβολής από το πλάσμα είναι 3,5 ώρες στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min). Η διατομική διακύμανση ως προς την κάθαρση είναι μέτρια περίπου 19,3%. Η ολική συστηματική έκθεση (AUC) της πεμετρεξίδης και η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος αυξάνουν αναλογικά με τη χορηγούμενη δόση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης παραμένουν σταθερές κατά τη χορήγηση πολλαπλών κύκλων χημειοθεραπείας.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης δεν επηρεάζονται από τη συγχορήγηση με τη σισπλατίνη. Η συμπληρωματική χορήγηση από του στόματος φυλλικού οξέος και βιταμίνης B12 δεν επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

3.5 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

81%
DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά
DrugBank
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Νόσος Crohn Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
135410875
Μοριακός τύπος
C20H21N5O6
Μοριακό βάρος
427.4
IUPAC
(2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid
InChIKey
WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.

Αναστολείς του ενζύμου, διυδροφωλικής αναγωγάσης (TETRAHYDROFOLATE DEHYDROGENASE), που μετατρέπει τη διυδροφωλική (FH2) σε τετραϋδροφωλική (FH4). Χρησιμοποιούνται συχνά στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2033)

Ενώσεις που αναστέλλουν την κυτταρική παραγωγή DNA ή RNA.