PEMBROLIZUMAB

Η έναρξη της θεραπείας και η επίβλεψη της πρέπει να γίνεται από ειδικούς ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Έλεγχος του PD-L1 σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), με καρκίνωμα του ουροθηλίου ή με καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC)

Συνιστάται ο έλεγχος της έκφρασης του PD-L1 του όγκου με τη χρήση ενός επικυρωμένου ελέγχου, σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), των οποίων οι όγκοι έχουν υψηλή έκφραση του PD-L1, ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών με τη συνδυαστική αγωγή σε σχέση με τη μονοθεραπεία με pembrolizumab θα πρέπει να εξετάζεται και η σχέση οφέλους/κινδύνου της συνδυαστικής αγωγής θα πρέπει να αξιολογείται σε εξατομικευμένη βάση (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές). Οι ασθενείς με καρκίνωμα του ουροθηλίου που δεν έχει προηγουμένως αντιμετωπιστεί ή με καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC), θα πρέπει να επιλέγονται για την αγωγή με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο που επιβεβαιώνεται με έναν επικυρωμένο έλεγχο (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Η συνιστώμενη δόση του KEYTRUDA ως μονοθεραπεία είναι είτε 200 mg κάθε 3 εβδομάδες, είτε 400 mg κάθε 6 εβδομάδες, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε 30 λεπτά. Η συνιστώμενη δόση του KEYTRUDA ως μέρος θεραπείας συνδυασμού είναι 200 mg κάθε 3 εβδομάδες, χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε 30 λεπτά. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το KEYTRUDA μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Έχουν παρατηρηθεί άτυπες ανταποκρίσεις (δηλαδή μια αρχική παροδική αύξηση του μεγέθους του όγκου ή μικρές νέες αλλοιώσεις εντός των πρώτων λίγων μηνών ακολουθούμενες από συρρίκνωση του όγκου). Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας σε κλινικά σταθερούς ασθενείς με αρχικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου μέχρις ότου επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου. Στην επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα, το KEYTRUDA θα πρέπει να χορηγείται μέχρι την υποτροπή της νόσου, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή για χρονικό διάστημα διάρκειας έως ενός έτους.

Καθυστέρηση ή διακοπή της δόσης (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις)

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις θεραπείας με το KEYTRUDA

Σημείωση: οι βαθμοί τοξικότητας είναι σε συμφωνία με τα Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο Έκδοση 4.0 (NCICTCAE v.4).

• Εάν η σχετιζόμενη με τη θεραπεία τοξικότητα δεν υποχωρήσει σε Βαθμούς 0-1 εντός 12 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση του KEYTRUDA ή εάν η δόση του κορτικοστεροειδούς δεν μπορεί να μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα εντός 12 εβδομάδων, τότε το KEYTRUDA θα πρέπει να διακοπεί οριστικά. Η ασφάλεια της επανέναρξης της αγωγής με pembrolizumab σε ασθενείς που εμφάνισαν προηγουμένως σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα δεν είναι γνωστή. Το KEYTRUDA, ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία συνδυασμού, θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες Βαθμού 3 σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός εάν ορίζεται κάτι διαφορετικό στον Πίνακα 1. Σε Βαθμού 4 αιματολογική τοξικότητα, μόνο σε ασθενείς με κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL), θα πρέπει να γίνει παύση του KEYTRUDA μέχρι να υποχωρήσουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε Βαθμούς 0-1.

Το KEYTRUDA σε συνδυασμό με το axitinib στο καρκίνωμα νεφρών (RCC)

Σε ασθενείς με καρκίνωμα των νεφρών (RCC) που λαμβάνουν KEYTRUDA σε συνδυασμό με axitinib, δείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) σχετικά με τη δοσολογία του axitinib. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης του axitinib πάνω από την αρχική δόση των 5 mg σε διαστήματα των έξι εβδομάδων ή μεγαλύτερα, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το pembrolizumab (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Για αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, σε ασθενείς με καρκίνωμα των νεφρών (RCC) που λαμβάνουν KEYTRUDA σε συνδυασμό με axitinib:

• Εάν η ALT ή η AST≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) αλλά < 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), χωρίς ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), θα πρέπει να γίνει παύση τόσο του KEYTRUDA όσο και του axitinib μέχρι να υποχωρήσουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε Βαθμούς 0-1. Το ενδεχόμενο θεραπείας με κορτικοστεροειδή μπορεί να εξεταστεί. Το ενδεχόμενο επανέναρξης με το ένα φάρμακο ή επακόλουθης επανέναρξης και με τα δύο φάρμακα μετά από υποχώρηση, μπορεί να εξεταστεί. Εάν γίνει επανέναρξη του axitinib, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης σύμφωνα με την ΠΧΠ του axitinib.
• Εάν η ALT ή η AST≥ 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), θα πρέπει να γίνει οριστική διακοπή τόσο του KEYTRUDA όσο και του axitinib και να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Στους ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή KEYTRUDA θα πρέπει να δίνεται η Κάρτα Προειδοποίησης του Ασθενή και να ενημερώνονται σχετικά με τους κινδύνους του KEYTRUDA (βλ. επίσης φύλλο οδηγιών χρήσης).

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι: Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Τα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είναι πολύ περιορισμένα, ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον πληθυσμό του κλασικού λεμφώματος Hodgkin (cHL) (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Τα δεδομένα από τη μονοθεραπεία με pembrolizumab σε ασθενείς με μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ που έχει εξαιρεθεί, από το pembrolizumab σε συνδυασμό με το axitinib σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα των νεφρών (RCC) καθώς και από τον συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), ηλικίας ≥ 75 ετών είναι περιορισμένα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).
• Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το KEYTRUDA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
• Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Το KEYTRUDA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
• Οφθαλμικό μελάνωμα: Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του KEYTRUDA σε ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
• Βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2: Ασθενείς με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας ≥ 2 κατά ECOG αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές του μελανώματος, του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), του κλασικού λεμφώματος Hodgkin (cHL) και του καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές).
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του KEYTRUDA σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα υπάρχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές.

Τρόπος χορήγησης

Το KEYTRUDA πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης σε 30 λεπτά. Το KEYTRUDA δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ή ταχεία (bolus) ένεση. Για χρήση σε συνδυασμό, δείτε την ΠΧΠ των συγχορηγούμενων θεραπειών. Κατά τη χορήγηση του KEYTRUDA, ως μέρος ενός συνδυασμού με ενδοφλέβια χημειοθεραπεία, το KEYTRUDA θα πρέπει να χορηγείται πρώτο. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να καταγράφεται ευκρινώς, η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.

Αξιολόγηση της έκφρασης του PD-L1 Κατά την αξιολόγηση της έκφρασης του PD-L1 του όγκου, είναι σημαντικό να επιλέγεται μία καλώς επικυρωμένη και ισχυρή μεθοδολογία ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι ψευδώς αρνητικοί ή οι ψευδώς θετικοί προσδιορισμοί.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και θανατηφόρων περιστατικών, έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν το pembrolizumab. Οι περισσότερες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pembrolizumab ήταν αναστρέψιμες και αντιμετωπίστηκαν με διακοπές του pembrolizumab, χορήγηση κορτικοστεροειδών και/ή υποστηρικτική φροντίδα. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης εμφανιστεί μετά την τελευταία δόση του pembrolizumab. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που επηρεάζουν περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα, μπορούν να εμφανιστούν ταυτόχρονα.

Για πιθανολογούμενες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να διασφαλιστεί η επαρκής αξιολόγηση ώστε να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab και χορήγηση κορτικοστεροειδών. Με τη βελτίωση σε Βαθμό ≤ 1, θα πρέπει να γίνει η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης του κορτικοστεροειδούς και να συνεχιστεί για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς, στους οποίους οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, δεν μπορούσαν να ελεγχθούν με τη χρήση κορτικοστεροειδούς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών.

Επανέναρξη του pembrolizumab μπορεί να γίνει εντός 12 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση του KEYTRUDA, εφόσον η ανεπιθύμητη ενέργεια παραμείνει σε Βαθμό ≤ 1 και η δόση του κορτικοστεροειδούς έχει μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.

Το pembrolizumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε οποιαδήποτε Βαθμού 3 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια που επανεμφανίζεται καθώς και σε οποιαδήποτε Βαθμού 4 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό τοξικότητα από ανεπιθύμητη ενέργεια, εξαιρουμένων των ενδοκρινοπαθειών, οι οποίες ελέγχονται με ορμόνες υποκατάστασης (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα

Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Πιθανολογούμενη πνευμονίτιδα θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με ακτινολογική απεικόνιση και να αποκλείονται άλλες αιτίες. Χορήγηση κορτικοστεροειδών θα πρέπει να γίνεται σε συμβάματα Βαθμού ≥ 2, (αρχική δόση των 1-2 mg/kg/ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση), θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab σε Βαθμού 2 πνευμονίτιδα και οριστική διακοπή του σε Βαθμού 3, Βαθμού 4 ή σε υποτροπιάζουσα Βαθμού 2 πνευμονίτιδα (βλ. Δοσολογία).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα

Έχει αναφερθεί κολίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για σημεία και συμπτώματα κολίτιδας και να αποκλείονται άλλες αιτίες. Χορήγηση κορτικοστεροειδών θα πρέπει να γίνεται σε συμβάματα Βαθμού ≥ 2 (αρχική δόση των 1-2 mg/kg/ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση), θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab σε Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 κολίτιδα και οριστική διακοπή του σε Βαθμού 4 κολίτιδα (βλ. Δοσολογία). Ο πιθανός κίνδυνος διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα

Έχει αναφερθεί ηπατίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για μεταβολές στην ηπατική λειτουργία (κατά την έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση) καθώς και για συμπτώματα ηπατίτιδας και να αποκλείονται άλλες αιτίες. Θα πρέπει να γίνει χορήγηση κορτικοστεροειδών (αρχική δόση των 0,5-1 mg/kg/ημερησίως [σε Βαθμού 2 συμβάματα] και 1-2 mg/kg/ημερησίως (σε Βαθμού ≥ 3 συμβάματα) πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση) και με βάση τη σοβαρότητα της αύξησης των τιμών των ηπατικών ενζύμων, θα πρέπει να γίνει παύση ή διακοπή του pembrolizumab (βλ. Δοσολογία).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα

Έχει αναφερθεί νεφρίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για μεταβολές στη νεφρική λειτουργία και να αποκλείονται άλλες αιτίες νεφρικής δυσλειτουργίας. Χορήγηση κορτικοστεροειδών θα πρέπει να γίνεται σε συμβάματα Βαθμού ≥ 2 (αρχική δόση των 1-2 mg/kg/ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση) και με βάση τη σοβαρότητα της αύξησης των τιμών της κρεατινίνης, θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab σε Βαθμού 2 και οριστική διακοπή του σε Βαθμού 3 ή σε Βαθμού 4 νεφρίτιδα (βλ. Δοσολογία).

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες

Έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ενδοκρινοπάθειες με την αγωγή με pembrolizumab, συμπεριλαμβανομένης της υποφυσίτιδας, του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1, της διαβητικής κετοξέωσης, του υποθυρεοειδισμού και του υπερθυρεοειδισμού.

Μακροχρόνια θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης μπορεί να είναι απαραίτητη σε περιπτώσεις σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπαθειών.

Έχει αναφερθεί υποφυσίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για σημεία και συμπτώματα υποφυσίτιδας (συμπεριλαμβανομένων του υποϋποφυσισμού και της δευτεροπαθούς ανεπάρκειας των επινεφριδίων) και να αποκλείονται άλλες αιτίες. Θα πρέπει να γίνεται χορήγηση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία της δευτεροπαθούς ανεπάρκειας των επινεφριδίων καθώς και άλλης ορμονικής υποκατάστασης όπως ενδείκνυται κλινικά και θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab σε συμπτωματική υποφυσίτιδα μέχρι να επιτευχθεί έλεγχος του συμβάματος με ορμονική υποκατάσταση. Συνέχιση του pembrolizumab μπορεί να εξεταστεί, μετά τη βαθμιαία μείωση του κορτικοστεροειδούς, εάν χρειάζεται (βλ. Δοσολογία). Η λειτουργία της υπόφυσης και τα επίπεδα των ορμονών θα πρέπει να ελέγχονται ώστε να εξασφαλιστεί η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση.

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής κετοξέωσης, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για υπεργλυκαιμία ή άλλα σημεία και συμπτώματα διαβήτη. Θα πρέπει να γίνει χορήγηση ινσουλίνης σε διαβήτη τύπου 1 και να γίνει παύση του pembrolizumab σε περιπτώσεις υπεργλυκαιμίας Βαθμού 3 μέχρι να επιτευχθεί μεταβολικός έλεγχος (βλ. Δοσολογία).

Έχουν αναφερθεί διαταραχές του θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένων του υποθυρεοειδισμού, του υπερθυρεοειδισμού και της θυρεοειδίτιδας, σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab και μπορούν να εμφανιστούν οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της αγωγής. Ο υποθυρεοειδισμός αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC), που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία ακτινοβολίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για μεταβολές στη λειτουργία του θυρεοειδούς (κατά την έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση) καθώς και για κλινικά σημεία και συμπτώματα διαταραχών του θυρεοειδούς. Ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί με θεραπεία υποκατάστασης χωρίς τη διακοπή της αγωγής και χωρίς τη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά. Θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab σε υπερθυρεοειδισμό Βαθμού ≥ 3 μέχρι τη βελτίωση του σε Βαθμού ≤ 1. Σε ασθενείς με Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 υπερθυρεοειδισμό που βελτιώθηκε σε Βαθμού 2 ή χαμηλότερο, μπορεί να εξεταστεί η συνέχιση του pembrolizumab, μετά τη βαθμιαία μείωση του κορτικοστεροειδούς, εάν χρειάζεται (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η λειτουργία του θυρεοειδούς και τα επίπεδα των ορμονών θα πρέπει να ελέγχονται ώστε να εξασφαλιστεί η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σοβαρές δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν το pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανολογούμενες σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και θα πρέπει να αποκλείονται άλλες αιτίες. Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνει παύση ή οριστική διακοπή του pembrolizumab και θα πρέπει να χορηγηθούν κορτικοστεροειδή (βλ. Δοσολογία).

Περιστατικά συνδρόμου Stevens Johnson (SJS) και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν το pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε περίπτωση σημείων ή συμπτωμάτων SJS ή ΤΕΝ, θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab και ο ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε εξιδεικευμένη μονάδα για αξιολόγηση και θεραπεία. Εάν επιβεβαιωθεί το SJS ή η ΤΕΝ, τότε θα πρέπει να γίνει οριστική διακοπή του pembrolizumab (βλ. Δοσολογία).

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του pembrolizumab σε έναν ασθενή, ο οποίος έχει εμφανίσει στο παρελθόν μία σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή ανεπιθύμητη δερματική αντίδραση κατά τη λήψη προηγούμενης θεραπείας με άλλους ανοσοδιεγερτικούς αντικαρκινικούς παράγοντες.

Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία: ραγοειδίτιδα, αρθρίτιδα, μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα, παγκρεατίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, μυασθενικό σύνδρομο, αιμολυτική αναιμία, σαρκοείδωση και εγκεφαλίτιδα (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab και χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Μπορεί να γίνει επανέναρξη του pembrolizumab εντός 12 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση του KEYTRUDA, εφόσον η ανεπιθύμητη ενέργεια παραμείνει σε Βαθμό ≤ 1 και η δόση του κορτικοστεροειδούς έχει μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.

Το pembrolizumab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε οποιαδήποτε Βαθμού 3 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια που επανεμφανίζεται καθώς και σε οποιαδήποτε Βαθμού 4 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας αναφέρθηκε απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς PD-1. Η θεραπεία με pembrolizumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης του συμπαγούς οργάνου στους αποδέκτες μοσχευμάτων. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να εξετάζεται η σχέση οφέλους της θεραπείας με pembrolizumab έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης του οργάνου.

Επιπλοκές της αλλογενούς Mεταμόσχευσης Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων (HSCT)

Αλλογενής HSCT μετά από αγωγή με pembrolizumab

Περιπτώσεις νόσου αντίδρασης του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD) και φλεβοαποφρακτικής ηπατοπάθειας (VOD) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με κλασικό λέμφωμα Hodgkin που υποβάλλονται σε αλλογενή HSCT μετά από προηγούμενη έκθεση σε pembrolizumab. Έως ότου καταστούν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα, θα πρέπει να διενεργείται προσεκτική εξέταση των ενδεχόμενων οφελών από την HSCT και του πιθανώς αυξημένου κινδύνου εμφάνισης σχετιζόμενων με τη μεταμόσχευση επιπλοκών για κάθε περίπτωση ξεχωριστά (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αλλογενής HSCT πριν από αγωγή με pembrolizumab

Σε ασθενείς με ιστορικό αλλογενούς HSCT, έχει αναφερθεί οξεία GVHD, συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρου GVHD μετά από αγωγή με pembrolizumab. Ασθενείς που εμφάνισαν GVHD μετά από επέμβαση μεταμόσχευσης μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης GVHD μετά από αγωγή με pembrolizumab. Θα πρέπει να εξετάζεται το όφελος από την αγωγή με pembrolizumab έναντι του πιθανού κινδύνου εμφάνισης GVHD σε ασθενείς με ιστορικό αλλογενούς HSCT.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της υπερευαισθησίας και της αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν pembrolizumab (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε σοβαρές αντιδράσεις κατά την έγχυση, θα πρέπει να σταματήσει η έγχυση και να διακοπεί οριστικά το pembrolizumab (βλ. Δοσολογία). Ασθενείς με ήπια ή μέτρια αντίδραση κατά την έγχυση μπορούν να συνεχίσουν να λαμβάνουν το pembrolizumab με στενή παρακολούθηση. Το ενδεχόμενο προφαρμακευτικής αγωγής με αντιπυρετικό και αντιισταμινικό μπορεί να εξεταστεί.

Προφυλάξεις ειδικές ως προς τη νόσο

Χρήση του pembrolizumab σε ασθενείς με καρκίνωμα του ουροθηλίου, οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη αγωγή χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα

Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθυστέρηση στην έναρξη της δράσης του pembrolizumab πριν ξεκινήσουν την αγωγή σε ασθενείς με χειρότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά ή/και επιθετική νόσο. Στον ουροθηλιακό καρκίνο, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός θανάτων εντός διαστήματος 2 μηνών με το pembrolizumab σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι παράγοντες που σχετίζονται με τους πρώιμους θανάτους ήταν η ταχέως εξελισσόμενη νόσος σε προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα και οι ηπατικές μεταστάσεις.

Χρήση του pembrolizumab σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνo, οι οποίοι δεν θεωρούνται κατάλληλοι για αγωγή χημειοθεραπείας που περιέχει σισπλατίνη και των οποίων οι όγκοι εκφράζουν το PD-L1 με CPS ≥ 10

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς και τα προγνωστικά χαρακτηριστικά της νόσου για τον πληθυσμό της μελέτης ΚΕΥΝΟΤΕ-052, περιλάμβαναν ένα ποσοστό ασθενών που ήταν κατάλληλοι για συνδυαστική χημειοθεραπεία με βάση την καρβοπλατίνη, για τους οποίους το όφελος αξιολογείται σε μια συγκριτική μελέτη και ασθενών που ήταν κατάλληλοι για χημειοθεραπεία με μονοθεραπεία, για τους οποίους δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα τυχαιοποίησης. Επιπροσθέτως, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ευπαθέστερους ασθενείς (π.χ. κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 3) που δεν θεωρούνται κατάλληλοι για χημειοθεραπεία. Απουσία αυτών των δεδομένων, το pembrolizumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό μετά από προσεκτική εξέταση του πιθανού κινδύνου-οφέλους σε εξατομικευμένη βάση.

Χρήση του pembrolizumab για αγωγή πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC)

Γενικά, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών με την συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab, παρατηρείται ότι είναι μεγαλύτερη σε σχέση με τη μονοθεραπεία με pembrolizumab ή τη χημειοθεραπεία μόνο, αντανακλώντας τη συμβολή καθενός από αυτά τα συστατικά (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Δεν είναι διαθέσιμη μια άμεση σύγκριση του pembrolizumab όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σχέση με τη μονοθεραπεία με pembrolizumab.

Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τη σχέση οφέλους/κινδύνου των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών (μονοθεραπεία με pembrolizumab ή pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία), πριν την έναρξη της αγωγής σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, των οποίων οι όγκοι εκφράζουν το PD-L1 και οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι περιορισμένα. Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, η συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μετά από προσεκτική εξέταση της σχέσης πιθανού οφέλους/κινδύνου σε εξατομικευμένη βάση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Χρήση του pembrolizumab για επικουρική θεραπεία ασθενών με μελάνωμα

Παρατηρήθηκε μια τάση αυξημένης συχνότητας των σοβαρών ανεπιθύμητων ενέργειων σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών. Τα δεδομένα ασφάλειας για το pembrolizumab στην επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, είναι περιορισμένα.

Χρήση του pembrolizumab σε συνδυασμό με axitinib ως αγωγή πρώτης γραμμής σε ασθενείς με καρκίνωμα των νεφρών (RCC)

Έχουν αναφερθεί μεγαλύτερες από τις αναμενόμενες συχνότητες εμφάνισης Βαθμού 3 και 4 αυξήσεις της ALT και της AST σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα των νεφρών (RCC), όταν το pembrolizumab δίνεται μαζί με το axitinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα ηπατικά ένζυμα θα πρέπει να ελέγχονται πριν την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πιο συχνού ελέγχου των ηπατικών ενζύμων, σε σύγκριση με το όταν τα φάρμακα χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την ιατρική αντιμέτωπιση και για τα δύο φάρμακα θα πρέπει να ακολουθούνται (βλ. Δοσολογία και αναφερθείτε στην ΠΧΠ του axitinib).

Ασθενείς που αποκλείστηκαν από κλινικές δοκιμές

Ασθενείς με τις ακόλουθες καταστάσεις αποκλείστηκαν από κλινικές δοκιμές: με ενεργές μεταστάσεις στο ΚΝΣ, με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2 (εξαιρουμένων του καρκινώματος του ουροθηλίου και του καρκινώματος των νεφρών (RCC)), με λοίμωξη HIV, με ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C, με ενεργό συστηματική αυτοάνοση νόσο, με διάμεση πνευμονοπάθεια, με προηγούμενη πνευμονίτιδα που απαιτούσε συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδές, με ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας σε άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα, που λάμβαναν θεραπεία ανοσοκαταστολής και με ιστορικό σοβαρών, σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών από θεραπεία με ipilimumab, που ορίζεται ως οποιαδήποτε Βαθμού 4 τοξικότητα ή τοξικότητα Βαθμού 3 που απαιτεί θεραπεία με κορτικοστεροειδές (> 10 mg/ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) για περισσότερο από 12 εβδομάδες. Ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές και απαιτήθηκε να θεραπεύσουν τη λοίμωξη τους πριν τη λήψη του pembrolizumab. Ασθενείς που εμφάνισαν ενεργές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pembrolizumab αντιμετωπίστηκαν με κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Ασθενείς με κλινικά σημαντικές νεφρικές (κρεατινίνη > 1,5 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)) ή ηπατικές (χολερυθρίνη > 1,5 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), ALT, AST > 2,5 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) με απουσία ηπατικών μεταστάσεων) ανωμαλίες κατά την έναρξη, αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές και επομένως είναι περιορισμένες οι πληροφορίες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική και μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Σε άτομα με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό κλασικό λέμφωμα Hodgkin, τα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του pembrolizumab σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για ASCT για λόγους εκτός της μη ανταπόκρισης σε χημειοθεραπεία διάσωσης, είναι περιορισμένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Το pembrolizumab μπορεί να χρησιμοποιηθεί με κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση σε αυτούς τους ασθενείς, κατόπιν προσεκτικής εξέτασης του ενδεχόμενου αυξημένου κινδύνου.

Κάρτα Προειδοποίησης του Ασθενή

Όλοι οι γιατροί που συνταγογραφούν το KEYTRUDA θα πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τις Πληροφορίες για τον Γιατρό και τις Οδηγίες Διαχείρισης. Ο γιατρός που το συνταγογραφεί πρέπει να συζητήσει με τον ασθενή τους κινδύνους της θεραπείας του KEYTRUDA. Θα πρέπει να παρέχεται στον ασθενή η Κάρτα Προειδοποίησης του Ασθενή με κάθε συνταγογράφηση.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το pembrolizumab έχει συνδεθεί πιο συχνά με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι περισσότερες από αυτές, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών υποχώρησαν μετά την έναρξη της κατάλληλης ιατρικής θεραπείας ή της παύσης του pembrolizumab (βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω). Η ασφάλεια του pembrolizumab, ως μονοθεραπεία, έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες, σε 4.948 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, με μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ που έχει εξαιρεθεί (επικουρική θεραπεία), μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL), καρκίνωμα του ουροθηλίου ή καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC) σε τέσσερις δόσεις (2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε 2 ή 3 εβδομάδες). Οι συχνότητες που περιλαμβάνονται παρακάτω και στον Πίνακα 2, βασίζονται σε όλες τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξαρτήτως της αξιολόγησης της αιτιώδους σχέσης από τον ερευνητή. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 7,3 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 31 μήνες) και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το pembrolizumab ήταν κόπωση (34,1%), εξάνθημα (22,7%), ναυτία (21,7%), διάρροια (21,5%) και κνησμός (20,2%). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με τη μονοθεραπεία ήταν σοβαρότητας Βαθμών 1 ή 2. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η ασφάλεια του pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες, σε 791 ασθενείς με NSCLC, που λάμβαναν 200 mg, 2 mg/kg ή 10 mg/kg pembrolizumab κάθε 3 εβδομάδες. Οι συχνότητες που περιλαμβάνονται παρακάτω και στον Πίνακα 2, βασίζονται σε όλες τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξαρτήτως της αξιολόγησης της αιτιώδους σχέσης από τον ερευνητή. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία (49%), αναιμία (48%), κόπωση (38%), δυσκοιλιότητα (34%), διάρροια (31%), ουδετεροπενία (29%) και μειωμένη όρεξη (28%). Οι συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμών 3-5 ήταν 67% για τη συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab και 66% για τη χημειοθεραπεία μόνο. Η ασφάλεια του pembrolizumab σε συνδυασμό με axitinib, έχει αξιολογηθεί σε μία κλινική μελέτη με 429 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα των νεφρών (RCC), που λάμβαναν 200 mg pembrolizumab κάθε 3 εβδομάδες και 5 mg axitinib δύο φορές ημερησίως. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (54%), υπέρταση (45%), κόπωση (38%), υποθυρεοειδισμός (35%), μειωμένη όρεξη (30%), σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (28%), ναυτία (28%), αυξημένη ALT (27%), αυξημένη AST (26%), δυσφωνία (25%), βήχας (21%) και δυσκοιλιότητα (21%). Οι συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμών 3-5 ήταν 76% για τη συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab και 71% για τη μονοθεραπεία με sunitinib.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του pembrolizumab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή με άλλα ογκολογικά φάρμακα ή αναφέρθηκαν κατά τη χρήση του pembrolizumab μετά την κυκλοφορία, παρατίθενται στον Πίνακα 2. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με το pembrolizumab ή με τις χημειοθεραπείες χορηγούμενες μόνες τους, μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της αγωγής με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε συνδυασμό, ακόμη και εάν αυτές οι αντιδράσεις δεν αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με συνδυαστική αγωγή. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν το pembrolizumab*

*Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως μόνο στο pembrolizumab, αλλά μπορεί να περιλαμβάνουν τη συμβολή της υποκείμενης νόσου ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται ως συνδυαστική αγωγή. † Με βάση ένα τυποποιημένο ερώτημα (standard query) συμπεριλαμβανομένων των βραδυαρρυθμιών και των ταχυαρρυθμιών. Οι ακόλουθοι όροι αντιπροσωπεύουν μια ομάδα σχετιζόμενων συμβαμάτων που περιγράφουν περισσότερο μια ιατρική κατάσταση παρά ένα μεμονωμένο συμβάν. α. σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (υπερευαισθησία σε φάρμακο, αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτοειδής αντίδραση, υπερευαισθησία και σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών) β. υποθυρεοειδισμός (μυξοίδημα) γ. υποφυσίτιδα (υποϋποφυσισμός) δ. θυρεοειδίτιδα (αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και διαταραχή του θυρεοειδούς) ε. σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (διαβητική κετοξέωση) ζ. σύνδρομο Guillain-Barré (αξονική νευροπάθεια και απομυελινωτική πολυνευροπάθεια) η. μυασθενικό σύνδρομο (μυασθένεια gravis, συμπεριλαμβανομένης της παρόξυνσης) θ. ραγοειδίτιδα (ιρίτιδα και ιριδοκυκλίτιδα) ι. πνευμονίτιδα (διάμεση πνευμονοπάθεια) κ. κοιλιακό άλγος (κοιλιακή δυσφορία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας και άλγος κάτω κοιλιακής χώρας) λ. κολίτιδα (μικροσκοπική κολίτιδα, εντεροκολίτιδα, αιμορραγική εντεροκολίτιδα και αυτοάνοση κολίτιδα) μ. παγκρεατίτιδα (αυτοάνοση παγκρεατίτιδα και παγκρεατίτιδα οξεία) ν. ηπατίτιδα (αυτοάνοση ηπατίτιδα, επαγόμενη από το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα και επαγόμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη) ξ. εξάνθημα (ερυθηματώδες εξάνθημα, εξάνθημα θυλακιώδες, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες και εξάνθημα γεννητικών οργάνων) ο. κνησμός (κνίδωση, κνίδωση βλατιδώδης, γενικευμένος κνησμός και κνησμός γεννητικών οργάνων) π. σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (δερματίτιδα πομφολυγώδης, αποφολιδωτική δερματίτιδα, πολύμορφο ερύθημα, αποφολιδωτικό εξάνθημα, πέμφιγα, νέκρωση δέρματος, τοξικό εξάνθημα δέρματος και Βαθμού ≥ 3 των ακόλουθων: οξεία εμπύρετη ουδετερόφιλη δερμάτωση, μώλωπας, έλκος κατακλίσεως, ψωριασόμορφη δερματίτιδα, φαρμακευτικό εξάνθημα, ίκτερος, πεμφιγοειδές, κνησμός, κνησμός γενικευμένος, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, εξάνθημα φλυκταινώδες και βλάβη δέρματος) ρ. λεύκη (αποχρωματισμός δέρματος, υποχρωματισμός δέρματος και υποχρωματισμός βλεφάρων) σ. λειχηνοειδής κεράτωση (ομαλός λειχήνας και σκληρυντικός λειχήνας) τ. μυοσκελετικός πόνος (μυοσκελετική δυσανεξία, οσφυαλγία, μυοσκελετική δυσκαμψία, μυοσκελετικός πόνος του θώρακα και ραιβόκρανο) υ. μυοσίτιδα (μυαλγία, μυοπάθεια, ρευματική πολυμυαλγία και ραβδομυόλυση) φ. αρθρίτιδα (οίδημα άρθρωσης, πολυαρθρίτιδα και εξίδρωμα άρθρωσης) χ. τενοντοθηκίτιδα (τενοντίτιδα, υμενίτιδα και άλγος τένοντα) ψ. νεφρίτιδα (αυτοάνοση νεφρίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων και νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή οξεία νεφρική βλάβη με ενδείξεις νεφρίτιδας, νεφρωσικό σύνδρομο) ω. οίδημα (περιφερικό οίδημα, γενικευμένο οίδημα, υπερφόρτωση με υγρά, κατακράτηση υγρών, οίδημα βλεφάρου και οίδημα χειλέων, οίδημα προσώπου, εντοπισμένο οίδημα και περικογχικό οίδημα)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα από τις ακόλουθες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν το pembrolizumab στις τέσσερις δοσολογίες (2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 10 mg/kg κάθε 2 ή 3 εβδομάδες ή 200 mg κάθε 3 εβδομάδες) σε κλινικές μελέτες (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στην παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα Πνευμονίτιδα εμφανίστηκε σε 182 (3,7%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2, 3, 4 ή 5 σε 78 (1,6%), σε 48 (1,0%), σε 9 (0,2%) και σε 7 (0,1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της πνευμονίτιδας ήταν 3,7 μήνες (εύρος 2 ήμερες έως 21,3 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,9 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 17,2+ μήνες). Η πνευμονίτιδα εμφανίστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με ιστορικό προηγούμενης ακτινοβολίας στο θώρακα (8,1%) σε σχέση με ασθενείς που δεν έλαβαν προηγούμενη ακτινοβολία στο θώρακα (3,3%). Η πνευμονίτιδα οδήγησε σε διακοπή της αγωγής του pembrolizumab σε 75 (1,5%) ασθενείς. Η πνευμονίτιδα υποχώρησε σε 101 ασθενείς, στους 2 με επιπλοκές. Σε ασθενείς με NSCLC, πνευμονίτιδα εμφανίστηκε σε 107 (4,9%), συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2, 3, 4 ή 5 σε 39 (1,8%), σε 30 (1,4%), σε 10 (0,5%) και σε 9 (0,4%) ασθενείς αντίστοιχα. Σε ασθενείς με NSCLC και με ιστορικό προηγούμενης ακτινοβολίας στο θώρακα, πνευμονίτιδα εμφανίστηκε σε 8,1% των ασθενών.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα Κολίτιδα εμφανίστηκε σε 97 (2,0%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2, 3 ή 4 σε 28 (0,6%), σε 56 (1,1%) και σε 3 (<0,1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της κολίτιδας ήταν 3,8 μήνες (εύρος 7 ημέρες έως 20,2 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,2 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 8,7+ μήνες). Η κολίτιδα οδήγησε σε διακοπή της αγωγής του pembrolizumab σε 28 (0,6%) ασθενείς. Η κολίτιδα υποχώρησε σε 75 ασθενείς, στον 1 με επιπλοκές.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα Ηπατίτιδα εμφανίστηκε σε 39 (0,8%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2, 3 ή 4 σε 7 (0,1%), σε 26 (0,5%) και σε 4 (<0,1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της ηπατίτιδας ήταν 2,8 μήνες (εύρος 8 ημέρες έως 21,4 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,1 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 20,9+ μήνες). Η ηπατίτιδα οδήγησε σε διακοπή της αγωγής του pembrolizumab σε 14 (0,3%) ασθενείς. Η ηπατίτιδα υποχώρησε σε 27 ασθενείς.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα Νεφρίτιδα εμφανίστηκε σε 17 (0,3%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2, 3 ή 4 σε 3 (0,1%), σε 12 (0,2%) και σε 1 (<0,1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της νεφρίτιδας ήταν 5,1 μήνες (εύρος 12 ημέρες έως 12,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,8 μήνες (εύρος 6 ημέρες έως 10,5+ μήνες). Η νεφρίτιδα οδήγησε σε διακοπή της αγωγής του pembrolizumab σε 7 (0,1%) ασθενείς. Η νεφρίτιδα υποχώρησε σε 9 ασθενείς, στον 1 με επιπλοκές. Σε ασθενείς με μη πλακώδη NSCLC, που έλαβαν το pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με πεμετρεξίδη και πλατίνα (n=488), η συχνότητα εμφάνισης της νεφρίτιδας ήταν 1,4% (όλοι οι Βαθμοί) με 0,8% Βαθμού 3 και 0,4% Βαθμού 4.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες Υποφυσίτιδα εμφανίστηκε σε 32 (0,6%) ασθενείς συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2, 3 ή 4 σε 13 (0,3%), σε 15 (0,3%) και σε 1 (<0,1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της υποφυσίτιδας ήταν 5,3 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 17,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,7 μήνες (εύρος 3 ημέρες έως 18,1+ μήνες). Η υποφυσίτιδα οδήγησε σε διακοπή της αγωγής του pembrolizumab σε 8 (0,2%) ασθενείς. Η υποφυσίτιδα υποχώρησε σε 9 ασθενείς, στους 7 με επιπλοκές. Υπερθυρεοειδισμός εμφανίστηκε σε 197 (4,0%) ασθενείς συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 52 (1,1%) και σε 5 (0,1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του υπερθυρεοειδισμού ήταν 1,4 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 21,9 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,7 μήνες (εύρος 4 ημέρες έως 15,5+ μήνες). Ο υπερθυρεοειδισμός οδήγησε σε διακοπή της αγωγής του pembrolizumab σε 3 (0,1%) ασθενείς. Ο υπερθυρεοειδισμός υποχώρησε σε 152 (77,2%) ασθενείς, στον 1 με επιπλοκές. Υποθυρεοειδισμός εμφανίστηκε σε 514 (10,4%) ασθενείς συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 377 (7,6%) και σε 7 (0,1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του υποθυρεοειδισμού ήταν 3,5 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 18,9 μήνες). Η διάμεση διάρκεια δεν επιτεύχθηκε (εύρος 2 ημέρες έως 29,9+ μήνες). Δύο ασθενείς (< 0,1%) διέκοψαν την αγωγή του pembrolizumab λόγω του υποθυρεοειδισμού. Ο υποθυρεοειδισμός υποχώρησε σε 107 (20,8%) ασθενείς, στους 9 με επιπλοκές. Σε ασθενείς με cHL (n=241), η επίπτωση υποθυρεοειδισμού ήταν 14,1% (για όλους τους Βαθμούς σοβαρότητας) με 0,4% σε Βαθμού 3. Σε ασθενείς με HNSCC (n=609), η επίπτωση υποθυρεοειδισμού ήταν 15,1% (για όλους τους Βαθμούς σοβαρότητας) με 0,5% για Βαθμού 3.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σοβαρές δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε 66 (1,3%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2, 3 ή 5 σε 6 (0,1%), σε 48 (1,0%) και σε 1 (<0.1%) ασθενείς αντίστοιχα, που λάμβαναν το pembrolizumab. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ήταν 3,2 μήνες (εύρος 4 ημέρες έως 19,4 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,6 μήνες (εύρος 1 ημέρα έως 16,1+ μήνες). Οι σοβαρές δερματικές αντιδράσεις οδήγησαν σε διακοπή του pembrolizumab σε 5 (0,2%) ασθενείς. Οι σοβαρές δερματικές αντιδράσεις υποχώρησαν σε 46 ασθενείς. Σπάνια περιστατικά SJS και TEN, ορισμένα από τα οποία με θανατηφόρο έκβαση, έχουν παρατηρηθεί (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιπλοκές της αλλογενούς HSCT στο κλασικό λέμφωμα Hodgkin Από τους 23 ασθενείς με cHL που προχώρησαν σε αλλογενή HSCT μετά από αγωγή με pembrolizumab, 6 ασθενείς (26%) ανέπτυξαν GVHD, σε έναν από τους οποίους ήταν θανατηφόρος και 2 ασθενείς (9%) ανέπτυξαν σοβαρή φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια VOD μετά από προετοιμασία μειωμένης έντασης, σε έναν από τους οποίους ήταν θανατηφόρος. Οι 23 ασθενείς είχαν μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης από την επακόλουθη αλλογενή HSCT των 5,1 μηνών (εύρος: 0 - 26,2 μήνες).

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα κατά το συνδυασμό του pembrolizumab με το axitinib στο καρκίνωμα των νεφρών (RCC) Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με καρκίνωμα των νεφρών (RCC) που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και λάμβαναν το pembrolizumab σε συνδυασμό με το axitinib, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη από την αναμενόμενη συχνότητα εμφάνισης Βαθμών 3 και 4, αυξημένη ALT (20%) και αυξημένη AST (13%). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της αυξημένης ALT ήταν 2,3 μήνες (εύρος: 7 ημέρες έως 19,8 μήνες). Σε ασθενείς με ALT≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) (Βαθμοί 2-4, n=116), η ALT υποχώρησε σε Βαθμούς 0-1 στο 94%. Ποσοστό πενήντα εννέα τοις εκατό των ασθενών με αυξημένη ALT, έλαβε συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Από τους ασθενείς που ανάρρωσαν, στους 92 (84%) έγινε επανέναρξη της μονοθεραπείας είτε του pembrolizumab (3%) είτε του axitinib (31%) ή και των δύο (50%). Από αυτούς τους ασθενείς, το 55% δεν είχε καμία υποτροπή της ALT> 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και από εκείνους τους ασθενείς με υποτροπή της ALT> 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), όλοι ανάρρωσαν. Δεν υπήρξαν ηπατικά συμβάντα Βαθμού 5.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με pembrolizumab, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν μεταβολή σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 10,8% με μειωμένα λεμφοκύτταρα, 7,6% με μειωμένο νάτριο, 6,5% με μειωμένη αιμοσφαιρίνη, 5,2% με μειωμένα φωσφορικά, 5,2% με αυξημένη γλυκόζη, 2,9% με αυξημένη αλκαλική φωσφάταση, 2,6% με αυξημένη AST, 2,3% με αυξημένη ALT, 2% με μειωμένο κάλιο, 1,8% με αυξημένη χολερυθρίνη, 1,6% με αυξημένο κάλιο, 1,5% με μειωμένη λευκωματίνη, 1,5% με αυξημένο ασβέστιο, 1,4% με αυξημένη κρεατινίνη, 1,4% με μειωμένα αιμοπετάλια, 1,4% με μειωμένα ουδετερόφιλα, 1,2% με μειωμένο ασβέστιο, 0,8% με αυξημένο μαγνήσιο, 0,6% με μειωμένα λευκοκύτταρα, 0,5% με μειωμένη γλυκόζη, 0,2% με μειωμένο μαγνήσιο και 0,2% με αυξημένο νάτριο. Σε ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν μεταβολή σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 23,8% με μειωμένα ουδετερόφιλα, 20,2% με μειωμένα λεμφοκύτταρα, 16,2% με μειωμένη αιμοσφαιρίνη, 14,6% με μειωμένα λευκοκύτταρα, 10,3% με μειωμένα αιμοπετάλια, 7,9% με αυξημένη γλυκόζη, 7,8% με μειωμένα φωσφορικά, 7,4% με μειωμένο νάτριο, 4,6% με μειωμένο κάλιο, 3,7% με αυξημένη ALT, 3,6% με αυξημένη κρεατινίνη, 3,5% με αυξημένη AST, 2,9% με μειωμένο ασβέστιο, 2,6% με αυξημένο κάλιο, 2,5% με μειωμένη λευκωματίνη, 1,7% με αυξημένο ασβέστιο, 1,2% με αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 0,9% με μειωμένη γλυκόζη, 0,7% με αυξημένη χολερυθρίνη και 0,1% με αυξημένο νάτριο. Σε ασθενείς που έλαβαν το pembrolizumab σε συνδυασμό με το axitinib, τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν μεταβολή σε μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή Βαθμού 3 ή 4 ήταν τα ακόλουθα: 20,1% με αυξημένη ALT, 13,2% με αυξημένη AST, 10,8% με μειωμένα λεμφοκύτταρα, 8,9% με αυξημένη γλυκόζη, 7,8% με μειωμένο νάτριο, 6,4% με μειωμένα φωσφορικά, 6,2% με αυξημένο κάλιο, 4,3% με αυξημένη κρεατινίνη, 3,6% με μειωμένο κάλιο, 2,1% με αυξημένη χολερυθρίνη, 2,1% με μειωμένη αιμοσφαιρίνη, 1,7% με αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, 1,5% με αυξημένη την προθρομβίνη Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), 1,4% με μειωμένα λευκοκύτταρα, 1,4% με μειωμένα αιμοπετάλια, 1,2% με παρατεταμένο χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, 1,2% με μειωμένα ουδετερόφιλα, 1,2% με αυξημένο νάτριο, 0,7% με μειωμένο ασβέστιο, 0,7% με αυξημένο ασβέστιο, 0,5% με μειωμένη λευκωματίνη και 0,2% με μειωμένη γλυκόζη.

Ανοσογονικότητα

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab 2 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες, 200 mg κάθε τρεις εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες, ως μονοθεραπεία, σε 36 (1,8%) από τους 2.034 ασθενείς που αξιολογήθηκαν, ανιχνεύθηκαν αντισώματα, στην αγωγή με pembrolizumab, από τους οποίους οι 9 (0,4%) ασθενείς είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του pembrolizumab. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη μεταβολής της φαρμακοκινητικής ή του προφίλ ασφάλειας με την ανάπτυξη αντισωμάτων κατά του pembrolizumab ή εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του pembrolizumab ως μονοθεραπεία έχει αξιολογηθεί σε 154 παιδιατρικούς ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, λέμφωμα ή προχωρημένους, υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους με θετική έκφραση του PD-L1, στα 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες στη μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ ΚΕΥΝΟΤΕ-051. Το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν την αγωγή με pembrolizumab. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αναφέρθηκαν σε ποσοστό τουλάχιστον 20% των παιδιατρικών ασθενών) ήταν πυρεξία (31%), έμετος (26%), κεφαλαλγία (22%), κοιλιακό άλγος (21%), αναιμία (21%) και δυσκοιλιότητα (20%). Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με τη μονοθεραπεία ήταν σοβαρότητας Βαθμού 1 ή 2. Εξήντα εννέα ασθενείς (44,8%) είχαν 1 ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 έως 5, από τους οποίους οι 6 ασθενείς (3,9%) είχαν 1 ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στο θάνατο. Οι συχνότητες βασίζονται σε όλες τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, ανεξαρτήτως της αξιολόγησης της αιτιώδους σχέσης από τον ερευνητή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pembrolizumab και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του pembrolizumab.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του pembrolizumab σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με το pembrolizumab. Ωστόσο, σε μοντέλα ποντικών σε κατάσταση κύησης, έχει δειχθεί ότι η παρεμπόδιση του σήματος του PD-L1, διακόπτει την ανεκτικότητα στο έμβρυο, και οδηγεί σε μια αυξημένη εμβρυϊκή απώλεια (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν έναν πιθανό κίνδυνο, με βάση τον μηχανισμό δράσης του, ότι η χορήγηση του pembrolizumab κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να προκαλέσει κακό στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένων των αυξημένων ποσοστών αποβολών ή τοκετών με νεκρό έμβρυο. Οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες G4 (IgG4) είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακούντα. Επομένως υπάρχει το ενδεχόμενο το pembrolizumab, το οποίο είναι μία IgG4, να μεταφερθεί από την μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Το pembrolizumab δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί τη θεραπεία με pembrolizumab.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το pembrolizumab εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Εφόσον είναι γνωστό ότι τα αντισώματα μπορούν να εκκριθούν στο μητρικό γάλα, ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί το pembrolizumab, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από το θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία με pembrolizumab για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις του pembrolizumab στη γονιμότητα. Δεν υπήρξαν αξιοσημείωτες επιδράσεις στα όργανα αναπαραγωγής αρσενικών και θηλυκών πιθήκων με βάση μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης 1-μήνα και 6-μηνών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα. Κωδικός ATC: L01XC18

Μηχανισμός δράσης

Το KEYTRUDA είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1) και παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση του με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Ο υποδοχέας PD-1 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της δραστικότητας των Τ-κυττάρων, που έχει δειχθεί ότι εμπλέκεται στον έλεγχο των ανοσολογικών ανταποκρίσεων των Τ-κυττάρων. Το KEYTRUDA ενισχύει τις ανταποκρίσεις των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ανταποκρίσεων κατά του όγκου, μέσω του αποκλεισμού της σύνδεσης του PD-1 με τoυς PD-L1 και PD-L2, οι οποίοι εκφράζονται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και μπορούν να εκφραστούν από όγκους ή άλλα κύτταρα μέσα στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Οι δόσεις του pembrolizumab των 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, των 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και των 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες αξιολογήθηκαν στις κλινικές δοκιμές του μελανώματος ή στις κλινικές δοκιμές του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) με προηγούμενη θεραπεία. Με βάση τα μοντέλα και την προσομοίωση στις συσχετίσεις δόσης/έκθεσης για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pembrolizumab, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια ανάμεσα στις δόσεις των 200 mg κάθε 3 εβδομάδες, των 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και των 400 mg κάθε 6 εβδομάδες ως μονοθεραπεία (βλ. Δοσολογία).

Μελάνωμα

KEYNOTE-006: Ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με μελάνωμα που δεν είχαν λάβει αγωγή ipilimumab Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab ερευνήθηκαν στην KEYNOTE-006, μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη, Φάσης ΙΙΙ μελέτη για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος σε ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως ipilimumab. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) να λάβουν pembrolizumab 10 mg/kg κάθε 2 (n=279) ή 3 εβδομάδες (n=277) ή ipilimumab 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες (n=278). Ασθενείς με μελάνωμα με μεταλλαγή BRAF V600E δεν απαιτήθηκε να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF. Οι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία του pembrolizumab μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς με αρχικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου, επιτράπηκε να παραμείνουν στη θεραπεία μέχρι να επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιούνταν στις 12 εβδομάδες, κατόπιν κάθε 6 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48 και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Από τους 834 ασθενείς, το 60% ήταν άνδρες, το 44% ήταν ≥ 65 ετών (η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη [εύρος 18-89]) και το 98% ήταν λευκοί. Ποσοστό εξήντα-πέντε τοις εκατό των ασθενών ήταν σε στάδιο Μ1c, το 9% είχε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο, το 66% δεν είχε λάβει καμία προηγούμενη θεραπεία και το 34% είχε λάβει μία προηγούμενη θεραπεία. Ποσοστό τριάντα-ένα τοις εκατό είχε κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 1, το 69% είχε κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 και το 32% είχε αυξημένη LDH. Μεταλλάξεις BRAF αναφέρθηκαν σε 302 (36%) ασθενείς. Από τους ασθενείς με BRAF μεταλλαγμένους όγκους, οι 139 (46%) είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF. Τα πρωταρχικά σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS, όπως εκτιμήθηκε μέσω της ανασκόπησης της Ολοκληρωμένης Ακτινολογικής και Ογκολογικής Αξιολόγησης [IRO], χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης για Συμπαγείς Όγκους [RECIST], έκδοση 1.1) και η συνολική επιβίωση (OS). Τα δευτερεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης. Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή ipilimumab στην τελική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά από μια ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 21 μηνών.

KEYNOTE-002: Ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με μελάνωμα που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab ερευνήθηκαν στην ΚΕΥΝΟΤΕ-002, μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία ipilimumab και εάν η μεταλλαγή BRAF V600 ήταν θετική, με έναν αναστολέα BRAF ή ΜΕΚ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) να λάβουν το pembrolizumab σε μια δόση των 2 (n=180) ή των 10 mg/kg (n=181) κάθε 3 εβδομάδες ή χημειοθεραπεία (n=179, συμπεριλαμβανομένης της δακαρβαζίνης, της τεμοζολομίδης, της καρβοπλατίνης, της πακλιταξέλης ή της καρβοπλατίνης+πακλιταξέλης). Η μελέτη αυτή απέκλεισε ασθενείς με αυτοάνοση νόσο ή εκείνους που λάμβαναν ανοσοκαταστολή. Eπιπλέον κριτήρια αποκλεισμού ήταν ένα ιστορικό σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών από την θεραπεία με ipilimumab, που ορίζεται ως οποιαδήποτε τοξικότητα Βαθμού 4 ή τοξικότητα Βαθμού 3 που απαιτεί θεραπεία με κορτικοστεροειδές (> 10 mg/ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμης δόσης) για περισσότερες από 12 εβδομάδες, ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 2 από προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab οι οποίες είναι σε εξέλιξη, προηγούμενη σοβαρή υπερευαισθησία σε άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, ιστορικό πνευμονίτιδας ή διάμεσης πνευμονοπάθειας, λοίμωξης από τον HIV, από ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C και Κατάσταση Λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2. Οι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία του pembrolizumab μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς με αρχικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου επιτράπηκε να παραμείνουν στη θεραπεία μέχρι να επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιούνταν στις 12 εβδομάδες, κατόπιν κάθε 6 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48 και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς που λάμβαναν χημειοθεραπεία και οι οποίοι παρουσίασαν ανεξάρτητα επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου μετά την πρώτη προγραμματισμένη αξιολόγηση της νόσου, μπόρεσαν να κάνουν μετάβαση στο άλλο θεραπευτικό σκέλος (crossover) και να λάβουν 2 mg/kg ή 10 mg/kg pembrolizumab κάθε 3 εβδομάδες κατά τρόπο διπλά τυφλό. Από τους 540 ασθενείς, το 61% ήταν άνδρες, το 43% ήταν ≥ 65 ετών (η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη [εύρος 15-89]) και το 98% ήταν λευκοί. Ποσοστό ογδόντα-δύο τοις εκατό ήταν σε στάδιο Μ1c, το 73% είχε τουλάχιστον δύο και το 32% των ασθενών είχε τρεις ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για προχωρημένο μελάνωμα. Ποσοστό σαράντα-πέντε τοις εκατό είχε Κατάσταση Λειτουργικότητας κατά ECOG 1, το 40% είχε αυξημένη LDH και το 23% είχε έναν BRAF μεταλλαγμένο όγκο. Τα πρωταρχικά σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν η PFS, όπως εκτιμήθηκε με IRO, χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια RECIST έκδοση 1.1 και η OS. Τα δευτερεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν το ORR και η διάρκεια της ανταπόκρισης. Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας στην τελική ανάλυση σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία ipilimumab και η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στο Σχήμα 3. Και τα δύο θεραπευτικά σκέλη του pembrolizumab υπερείχαν ως προς τη χημειοθεραπεία, όσον αφορά την PFS και δεν υπήρξε καμία διαφορά μεταξύ των δόσεων του pembrolizumab. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του pembrolizumab και της χημειοθεραπείας στην τελική ανάλυση της OS που δεν προσαρμόστηκε για ενδεχόμενες συγκεχυμένες επιδράσεις της μετάβασης. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της χημειοθεραπείας, το 55% μετέβησαν στο άλλο θεραπευτικό σκέλος (crossed over) και επακόλουθα έλαβαν την αγωγή pembrolizumab.

KEYNOTE-001: Ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη σε ασθενείς με μελάνωμα που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ipilimubab και σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα ερευνήθηκαν σε μία μη-ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη, την KEYNOTE-001. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 276 ασθενείς από δύο καθορισμένες κοόρτεις, η μία εκ των οποίων περιελάμβανε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab (και εάν η μεταλλαγή BRAF V600 ήταν θετική, με έναν αναστολέα BRAF ή MEK) και η άλλη περιελάμβανε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab. Οι ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία να λάβουν το pembrolizumab σε μια δόση των 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με το pembrolizumab μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς με αρχικές ενδείξεις εξέλιξης της νόσου, επιτράπηκε να παραμείνουν στη θεραπεία μέχρι να επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν παρόμοια με εκείνα της μελέτης KEYNOTE-002. Από τους 89 ασθενείς που λάμβαναν 2 mg/kg pembrolizumab και οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ipilimumab, το 53% ήταν άνδρες, το 33% ήταν ≥ 65 ετών και η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος 18-88). Όλοι οι ασθενείς εκτός από δύο ήταν λευκοί. Ποσοστό ογδόντα-τέσσερα τοις εκατό ήταν σε στάδιο Μ1c και το 8% των ασθενών είχε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο. Ποσοστό εβδομήντα τοις εκατό είχε τουλάχιστον δύο και το 35% των ασθενών είχε τρεις ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για προχωρημένο μελάνωμα. Μεταλλάξεις BRAF αναφέρθηκαν στο 13% του πληθυσμού της μελέτης. Όλοι οι ασθενείς με BRAF μεταλλαγμένους όγκους είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF. Από τους 51 ασθενείς που λάμβαναν 2 mg/kg pembrolizumab και οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ipilimumab, το 63% ήταν άνδρες, το 35% ήταν ≥ 65 ετών και η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος 35-80). Όλοι οι ασθενείς εκτός από έναν ήταν λευκοί. Ποσοστό εξήντα-τρία τοις εκατό ήταν σε στάδιο Μ1c και το 2% των ασθενών είχε ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο. Ποσοστό σαράντα-πέντε τοις εκατό δεν είχε λάβει προηγούμενες θεραπείες για προχωρημένο μελάνωμα. Μεταλλάξεις BRAF αναφέρθηκαν σε 20 (39%) ασθενείς. Από τους ασθενείς με BRAF μεταλλαγμένους όγκους, οι 10 (50%) είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF. Τα πρωταρχικά σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), όπως εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη ανασκόπηση χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα δευτερεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR, συμπεριλαμβανομένης της πλήρους ανταπόκρισης, της μερικής ανταπόκρισης και της σταθερής νόσου), η διάρκεια της ανταπόκρισης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS). Η ανταπόκριση του όγκου αξιολογούνταν σε διαστήματα των 12-εβδομάδων. Ο Πίνακας 5 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που είχαν λάβει ή όχι προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab και έλαβαν το pembrolizumab σε μια δόση των 2 mg/kg με βάση μια ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 30 μηνών για όλους τους ασθενείς. Τα αποτελέσματα σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab (n=84) και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ipilimumab (n=52) και έλαβαν 10 mg/kg pembrolizumab κάθε 3 εβδομάδες ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 2 mg/kg pembrolizumab κάθε 3 εβδομάδες.

Αναλύσεις υπο-πληθυσμού

Κατάσταση μετάλλαξης BRAF στο μελάνωμα Μια ανάλυση υποομάδας διεξάχθηκε ως μέρος της τελικής ανάλυσης στην KEYNOTE-002 σε ασθενείς, οι οποίοι είχαν BRAF φυσικού τύπου (n=414, 77%) ή μετάλλαξη BRAF με προηγούμενη θεραπεία για BRAF (n=126, 23%) όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 6. Μια ανάλυση υποομάδας διεξάχθηκε ως μέρος της τελικής ανάλυσης στην KEYNOTE-006 σε ασθενείς, οι οποίοι είχαν BRAF φυσικού τύπου (n=525, 63%), μετάλλαξη BRAF χωρίς προηγούμενη θεραπεία για BRAF (n=163, 20%) και μετάλλαξη BRAF με προηγούμενη θεραπεία για BRAF (n=139, 17%) όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 7.

Κατάσταση PD-L1 στο μελάνωμα Μια ανάλυση υποομάδας διεξάχθηκε ως μέρος της τελικής ανάλυσης στην KEYNOTE-002 σε ασθενείς οι οποίοι ήταν PD-L1 θετικοί (έκφραση του PD-L1 σε ≥ 1% των καρκινικών κυττάρων και των σχετιζόμενων με τον όγκο ανοσοποιητικών κυττάρων, σε σχέση με όλα τα βιώσιμα καρκινικά κύτταρα - MEL score) έναντι ασθενών οι οποίοι ήταν PD-L1 αρνητικοί. Η έκφραση του PD-L1 ελέγχθηκε αναδρομικά μέσω ανοσοϊστοχημικού ελέγχου με το 22C3 αντίσωμα του αντι-PD-L1. Από τους ασθενείς που μπορούσαν να αξιολογηθούν για την έκφραση του PD-L1 (79%), το 69% (n=294) ήταν PD-L1 θετικοί και το 31% (n=134) ήταν PD-L1 αρνητικοί. Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1. Μια ανάλυση υποομάδας διεξάχθηκε ως μέρος της τελικής ανάλυσης στην KEYNOTE-006 σε ασθενείς οι οποίοι ήταν PD-L1 θετικοί (n=671, 80%) έναντι ασθενών οι οποίοι ήταν PD-L1 αρνητικοί (n=150, 18%). Από τους ασθενείς που μπορούσαν να αξιολογηθούν για την έκφραση του PD-L1 (98%), το 82% ήταν PD-L1 θετικοί και το 18% ήταν PD-L1 αρνητικοί. Ο Πίνακας 9 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1.

Οφθαλμικό μελάνωμα

Σε 20 άτομα με οφθαλμικό μελάνωμα που συμπεριελήφθησαν στην KEYNOTE-001, δεν αναφέρθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις. Σταθερή νόσος αναφέρθηκε σε 6 ασθενείς.

KEYNOTE-054: Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή για την επικουρική θεραπεία ασθενών με μελάνωμα, το οποίο έχει πλήρως εξαιρεθεί Η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab αξιολογήθηκε στην KEYNOTE-054, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, σε ασθενείς με μελάνωμα σταδίου IIIA (> 1 mm μετάσταση λεμφαδένα), ΙΙΙΒ ή IIIC, το οποίο είχε εξαιρεθεί πλήρως. Συνολικά, 1.019 ενήλικες ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν pembrolizumab 200 mg κάθε τρεις εβδομάδες (n=514) ή εικονικό φάρμακο (n=505), για έως και ένα χρόνο μέχρι την υποτροπή της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την 7η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC), (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 θετικοί λεμφαδένες vs. IIIC ≥ 4 θετικοί λεμφαδένες) και την γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική, Ευρωπαϊκές χώρες, Αυστραλία και άλλες χώρες όπως ορίστηκαν). Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν υποβληθεί σε εκτομή λεμφαδένων και εάν ενδείκνυται σε ακτινοθεραπεία εντός διαστήματος 13 εβδομάδων πριν την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς με ενεργή αυτοάνοση νόσο ή με ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή ή με μελάνωμα των βλεννογόνων ή των οφθαλμών δεν ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν. Οι ασθενείς που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία για το μελάνωμα εκτός από χειρουργική επέμβαση ή ιντερφερόνη για συμπαγή πρωτοπαθή μελανώματα χωρίς ενδείξεις συμμετοχής λεμφαδένων δεν ήταν κατάλληλοι για ένταξη. Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε απεικονιστικό έλεγχο κάθε 12 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση του pembrolizumab για τα πρώτα δύο χρόνια, κατόπιν κάθε 6 μήνες από τον 3ο έως τον 5ο χρόνο και στη συνέχεια ετησίως. Μεταξύ των 1.019 ασθενών, τα χαρακτηριστικά ένταξης ήταν: διάμεση ηλικία 54 έτη (το 25% είχε ηλικία 65 έτη ή μεγαλύτερη), το 62% ήταν άνδρες και με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (94%) και 1 (6%). Ποσοστό δεκαέξι τοις εκατό ήταν σταδίου ΙΙΙΑ, το 46% ήταν σταδίου IIIB, το 18% ήταν σταδίου IIIC (1-3 θετικοί λεμφαδένες) και το 20% ήταν σταδίου IIIC (≥ 4 θετικοί λεμφαδένες), το 50% είχε θετική μετάλλαξη BRAF V600 και το 44% δεν έφερε τη μετάλλαξη BRAF (BRAF wild type). Η έκφραση του PD-L1 ελέγχθηκε αναδρομικά μέσω ανοσοϊστοχημικού ελέγχου με το 22C3 αντίσωμα του αντι-PD-L1. Το 84% των ασθενών είχε θετική έκφραση του PD-L1 στο μελάνωμα (έκφραση του PD-L1 σε ≥ 1% των καρκινικών κυττάρων και των σχετιζόμενων με τον όγκο ανοσοποιητικών κυττάρων, σε σχέση με όλα τα βιώσιμα καρκινικά κύτταρα). Το ίδιο σύστημα βαθμολόγησης χρησιμοποιούνταν στο μεταστατικό μελάνωμα (MEL score). Τα πρωτεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η εκτιμώμενη από τον ερευνητή επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου (RFS) στο σύνολο του πληθυσμού και στον πληθυσμό με όγκους που έχουν θετική έκφραση του PD-L1, όπου το RFS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας τυχαιοποίησης και της ημερομηνίας πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή απομακρυσμένη μετάσταση) ή του θανάτου, οποιοδήποτε συμβεί πρώτο. Η δοκιμή επέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση του RFS σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του pembrolizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση ένα πρόσθετο διάστημα παρακολούθησης επτά μηνών συνοψίζονται στον Πίνακα 10. Στην KEYNOTE-054 εντάχθηκαν ασθενείς σύμφωνα με την 7η έκδοση της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC) και διεξάχθηκε μια ανάλυση υποομάδας της RFS σύμφωνα με την 8η έκδοση της AJCC μετά την αναφορά των αποτελεσμάτων RFS της μελέτης. Αποδείχθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση της RFS σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του pembrolizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στο σύνολο του πληθυσμού με μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ, το οποίο είχε εξαιρεθεί σύμφωνα με την 7η έκδοση της AJCC. Το μελάνωμα σταδίου IIIA σύμφωνα με την 8η έκδοση της AJCC, αναγνωρίζει έναν πληθυσμό ασθενών με καλύτερη πρόγνωση σε σύγκριση με αυτόν του σταδίου ΙΙΙΑ σύμφωνα με την 7η έκδοση της AJCC. Σύμφωνα με την κατάταξη της 8ης έκδοσης της AJCC, ένα σύνολο 82 ατόμων ταξινομήθηκε ως σταδίου IIIA, οι 42 στο σκέλος του pembrolizumab και οι 40 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, με συνολικά 13 RFS συμβάματα, εκ των οποίων τα 6 ήταν στο σκέλος του pembrolizumab και τα 7 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Yπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε άτομα σταδίου ΙΙΙΑ σύμφωνα με την 8η έκδοση της AJCC κατά την χρονική στιγμή αυτής της RFS ανάλυσης. Αν και η ανάλυση σε ασθενείς με όγκους που έχουν θετική έκφραση του PD-L1 ήταν ένα συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο, διεξάχθηκαν προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων σε ασθενείς, των οποίων οι όγκοι είχαν αρνητική έκφραση του PD-L1, θετική ή αρνητική μετάλλαξη BRAF. Ο πίνακας 11 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την έκφραση του PD-L1 και την μετάλλαξη BRAF.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

KEYNOTE-024: Ελεγχόμενη δοκιμή των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που δεν έλαβαν προηγούμενη αγωγή Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab ερευνήθηκαν στην ΚΕΥΝΟΤΕ-024, μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη για τη θεραπεία του μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) σε ασθενείς που δεν έλαβαν προηγούμενη αγωγή. Οι ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 με βαθμολογία αναλογίας όγκου (TPS) ≥ 50% με βάση τον ανοσοϊστοχημικό (IHC) έλεγχο με το 22C3 pharmDxTM Kit του PD-L1. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) να λάβουν το pembrolizumab σε μια δόση των 200 mg κάθε 3 εβδομάδες (n=154) ή χημειοθεραπεία επιλογής του ερευνητή που περιείχε πλατίνα (n=151, συμπεριλαμβανομένων των πεμετρεξίδη+καρβοπλατίνη, πεμετρεξίδη+σισπλατίνη, γεμσιταβίνη+σισπλατίνη, γεμσιταβίνη+καρβοπλατίνη ή πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη. Ασθενείς μη πλακώδους ιστολογικού τύπου θα μπορούσαν να λάβουν θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη). Οι ασθενείς έλαβαν pembrolizumab μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η αγωγή θα μπορούσε να συνεχιστεί και πέρα από την εξέλιξη της νόσου, εάν ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και θεωρούνταν από τον ερευνητή ότι προκύπτει κλινικό όφελος. Οι ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου θα μπορούσαν να λάβουν την αγωγή για έως και 24 μήνες. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με EGFR ή ALK γονιδιωματικές μεταλλάξεις όγκου, με αυτοάνοση νόσο που απαιτούσε συστηματική θεραπεία μέσα στα 2 χρόνια της αγωγής, μία ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή ή εκείνους που είχαν λάβει περισσότερο από 30 Gy ακτινοβολίας στον θώρακα κατά τις προηγούμενες 26 εβδομάδες. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου γινόταν κάθε 9 εβδομάδες. Οι ασθενείς που λάμβαναν χημειοθεραπεία και εμφάνισαν ανεξάρτητα επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου είχαν τη δυνατότητα να μεταβούν στην άλλη ομάδα (cross over) και να λάβουν το pembrolizumab. Μεταξύ των 305 ασθενών στην KEYNOTE-024, τα χαρακτηριστικά ένταξης ήταν: διάμεση ηλικία 65 έτη (το 54% είχε ηλικία 65 έτη ή μεγαλύτερη), το 61% ήταν άνδρες, το 82% ήταν Λευκοί, το 15% ήταν Ασιατικής καταγωγής και το 35% και 65% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 και 1 αντίστοιχα. Τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν πλακώδης ιστολογικός τύπος (18%) και μη πλακώδης ιστολογικός τύπος (82%), σταδίου Μ1 (99%) και με εγκεφαλικές μεταστάσεις (9%). Τα πρωτεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν η PFS όπως εκτιμήθηκε μέσω τυφλής, ανεξάρτητης, κεντρικής αξιολόγησης (BICR) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα δευτερεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν η OS και το ORR (όπως εκτιμήθηκαν μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1). Ο πίνακας 12 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας για το σύνολο του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ITT). Αναφέρονται τα αποτελέσματα της PFS και του ORR από μια ενδιάμεση ανάλυση για μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 11 μηνών. Αναφέρονται τα αποτελέσματα της OS από μια τελική ανάλυση για μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 25 μηνών. Σε μια ανάλυση υποομάδας, παρατηρήθηκε μειωμένο όφελος επιβίωσης του pembrolizumab σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία σε μικρό αριθμό ασθενών που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα.

KEYNOTE-189: Ελεγχόμενη δοκιμή συνδυαστικής αγωγής σε ασθενείς με μη πλακώδη, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία Η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με πεμετρεξίδη και πλατίνα, ερευνήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα, διπλά τυφλή δοκιμή, την KEYNOTE-189. Τα κύρια κριτήρια ένταξης ήταν ο μεταστατικός, μη πλακώδης, μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), η μη λήψη προηγούμενης συστηματικής θεραπείας για τον μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και η μη ύπαρξη EGFR ή ALK γονιδιωματικών μεταλλάξεων όγκου. Ασθενείς με αυτοάνοση νόσο που απαιτούσε συστηματική θεραπεία εντός διαστήματος 2 ετών από την αγωγή, μια ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή ή όσοι είχαν λάβει περισσότερο από 30 Gy ακτινοβολίας στο θώρακα κατά τις προηγούμενες 26 εβδομάδες δεν ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) να λάβουν ένα από τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα:

• Pembrolizumab 200 mg με πεμετρεξίδη 500 mg/m2 και σισπλατίνη 75 mg/m2 ή καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min, επιλογής του ερευνητή, ενδοφλεβίως, κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολουθούμενη από pembrolizumab 200 mg και πεμετρεξίδη 500 mg/m2 ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n=410)
• Εικονικό φάρμακο με πεμετρεξίδη 500 mg/m2 και σισπλατίνη 75 mg/m2 ή καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min, επιλογής του ερευνητή, ενδοφλεβίως, κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολουθούμενη από εικονικό φάρμακο και πεμετρεξίδη 500 mg/m2 ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n=206) Η αγωγή με pembrolizumab συνεχίστηκε μέχρι την προσδιορισμένη με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1, εξέλιξη της νόσου, όπως ορίστηκε από τον ερευνητή, μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή μέχρι ένα μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Η χορήγηση του pembrolizumab επιτράπηκε και πέρα από την προσδιορισμένη με βάση τα κριτήρια RECIST, εξέλιξη της νόσου μέσω BICR ή πέρα από την διακοπή της πεμετρεξίδης, εάν ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και προέκυπτε κλινικό όφελος, όπως ορίστηκε από τον ερευνητή. Για ασθενείς που ολοκλήρωσαν 24 μήνες θεραπείας ή είχαν πλήρη ανταπόκριση, θα μπορούσε να γίνει επανέναρξη της αγωγής με pembrolizumab σε εξέλιξη της νόσου και να χορηγηθεί για έως και 1 επιπρόσθετο έτος. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιούνταν την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 και κατόπιν κάθε 9 εβδομάδες. Στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και χημειοθεραπεία και οι οποίοι εμφάνισαν ανεξάρτητα επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, προσφέρθηκε το pembrolizumab ως μονοθεραπεία. Μεταξύ των 616 ασθενών στην KEYNOTE-189, τα χαρακτηριστικά πριν την έναρξη της αγωγής ήταν: διάμεση ηλικία 64 έτη (το 49% είχε ηλικία 65 έτη ή μεγαλύτερη), το 59% ήταν άνδρες, το 94% ήταν Λευκοί και το 3% Ασιατικής καταγωγής. Το 43% και 56% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 αντιστοίχως. Το 31% με PD-L1 αρνητικό (TPS < 1%) και το 18% με εγκεφαλικές μεταστάσεις, για τις οποίες είχαν λάβει ή όχι προηγούμενη θεραπεία κατά την ένταξη. Ένα σύνολο 67 ασθενών στο θεραπευτικό σκέλος του εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία μετέβησαν στο άλλο θεραπευτικό σκέλος (crossed over), για να λάβουν τη μονοθεραπεία με pembrolizumab κατά την χρονική στιγμή της εξέλιξης της νόσου και 18 επιπρόσθετοι ασθενείς έλαβαν έναν αναστολέα σημείων ελέγχου ως επακόλουθη θεραπεία. Τα πρωτεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η OS και η PFS (όπως εκτιμήθηκαν μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1). Τα δευτερεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ORR και η διάρκεια της ανταπόκρισης, όπως εκτιμήθηκαν μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Η διάμεση περίοδος παρακολούθησης ήταν 10,5 μήνες (εύρος: 0,2 έως 20,4 μήνες). Ο πίνακας 13 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας. Διεξάχθηκε μια ανάλυση στην KEYNOTE-189 σε ασθενείς που είχαν έκφραση του PD-L1 με TPS < 1% [συνδυασμός με pembrolizumab: n=127 (31%) έναντι της χημειοθεραπείας: n=63 (31%)], με TPS 1-49% [συνδυασμός με pembrolizumab: n=128 (31%) έναντι της χημειοθεραπείας: n=58 (28%)] ή με ≥ 50% [συνδυασμός με pembrolizumab: n=132 (32%) έναντι της χημειοθεραπείας: n=70 (34%)] (βλ. Πίνακα 14). Ένα σύνολο 57 ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ηλικίας ≥ 75 ετών εντάχθηκαν στη μελέτη KEYNOTE-189 (35 στη συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab και 22 στην ομάδα ελέγχου). Εντός αυτής της υποομάδας της μελέτης, καταδείχθηκε για την OS, HR=2,09 [95% CI 0,84, 5,23] και για την PFS, HR=1,73 [95% CI 0,77, 3,90] για την συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab έναντι της χημειοθεραπείας. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με πλατίνα είναι περιορισμένα σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

KEYNOTE-407: Ελεγχόμενη δοκιμή συνδυαστικής αγωγής σε ασθενείς με πλακώδη, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία Η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και είτε πακλιταξέλη είτε πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων, ερευνήθηκε στη Μελέτη KEYNOTE-407, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Τα κύρια κριτήρια ένταξης σε αυτή τη μελέτη, ήταν ο μεταστατικός, πλακώδης, μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), ανεξαρτήτως της έκφρασης του PD-L1 στον όγκο και η μη λήψη προηγούμενης συστηματικής θεραπείας για τη μεταστατική νόσο. Ασθενείς με αυτοάνοση νόσο που απαιτούσε συστηματική θεραπεία εντός διαστήματος 2 ετών από την αγωγή, μια ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή ή όσοι είχαν λάβει περισσότερο από 30 Gy ακτινοβολίας στο θώρακα κατά τις προηγούμενες 26 εβδομάδες δεν ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (TPS < 1% [αρνητική] έναντι TPS ≥ 1%), με βάση την επιλογή του ερευνητή όσον αφορά την πακλιταξέλη ή την πακλιταξέλη που είναι συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και με βάση την γεωγραφική περιοχή (Ανατολική Ασία έναντι εκτός της Ανατολικής Ασίας). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε ένα από τα ακόλουθα θεραπευτικά σκέλη μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης:

• Pembrolizumab 200 mg και καρβοπλατίνη AUC 6 mg/ml/min την Ημέρα 1 του καθε κύκλου διάρκειας 21-ημερών για 4 κύκλους και πακλιταξέλη 200 mg/m2 την Ημέρα 1 του κάθε κύκλου διάρκειας 21-ημερών για 4 κύκλους ή πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων 100 mg/m2, τις Ημέρες 1, 8 και 15 του κάθε κύκλου διάρκειας 21-ημερών για 4 κύκλους, ακολουθούμενη από pembrolizumab 200 mg κάθε 3 εβδομάδες. Το pembrolizumab χορηγούνταν πριν από τη χημειοθεραπεία την Ημέρα 1.
• Εικονικό φάρμακο και καρβοπλατίνη AUC 6 mg/ml/min την Ημέρα 1 του κάθε κύκλου διάρκειας 21-ημερών για 4 κύκλους και πακλιταξέλη 200 mg/m2 την Ημέρα 1 του κάθε κύκλου διάρκειας 21-ημερών για 4 κύκλους ή πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων 100 mg/m2, τις Ημέρες 1, 8 και 15 του κάθε κύκλου διάρκειας 21-ημερών για 4 κύκλους, ακολουθούμενη από εικονικό φάρμακο κάθε 3 εβδομάδες. Η αγωγή με pembrolizumab ή εικονικό φάρμακο συνεχίστηκε μέχρι την προσδιορισμένη με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1, εξέλιξη της νόσου, όπως ορίστηκε μέσω τυφλής, ανεξάρτητης, κεντρικής αξιολόγησης (BICR), μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή μέχρι ένα μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Η χορήγηση του pembrolizumab επιτράπηκε και πέρα από την προσδιορισμένη με βάση τα κριτήρια RECIST, εξέλιξη της νόσου, εάν ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και προέκυπτε κλινικό όφελος, όπως ορίστηκε από τον ερευνητή. Στους ασθενείς που ήταν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, προσφέρθηκε το pembrolizumab ως μονοθεραπεία κατά τη χρονική στιγμή της εξέλιξης της νόσου. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 6 εβδομάδες έως την Εβδομάδα 18, κάθε 9 εβδομάδες έως την Εβδομάδα 45 και κατόπιν κάθε 12 εβδομάδες. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 559 ασθενείς. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 65 έτη (εύρος: 29 έως 88), το 55% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, το 81% ήταν άνδρες, το 77% ήταν Λευκοί. Το 29% και 71% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 και 1 αντιστοίχως και το 8% με εγκεφαλικές μεταστάσεις, για τις οποίες είχε λάβει θεραπεία κατά την ένταξη. Ποσοστό τριάντα πέντε τοις εκατό είχε έκφραση PD-L1 στον όγκο TPS < 1% [αρνητική]. Το 19% ήταν από την Ανατολική Ασία και το 60% έλαβε πακλιταξέλη. Τα πρωτεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η OS και η PFS (όπως εκτιμήθηκαν μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1). Τα δευτερεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ORR και η διάρκεια της ανταπόκρισης, όπως εκτιμήθηκαν μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Η διάμεση περίοδος παρακολούθησης ήταν 7,8 μήνες (εύρος: 0,1 έως 19,1 μήνες). Ο πίνακας 15 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας. Διεξάχθηκε μια ανάλυση στην KEYNOTE-407 σε ασθενείς που είχαν έκφραση του PD-L1 με TPS < 1% [με pembrolizumab συν το θεραπευτικό σκέλος της χημειοθεραπείας: n=95 (34%) έναντι του εικονικού φαρμάκου συν το θεραπευτικό σκέλος της χημειοθεραπείας: n=99 (35%)], με TPS 1% έως 49% [με pembrolizumab συν το θεραπευτικό σκέλος της χημειοθεραπείας: n=103 (37%) έναντι του εικονικού φαρμάκου συν το θεραπευτικό σκέλος της χημειοθεραπείας: n=104 (37%)] ή με TPS ≥ 50% [με pembrolizumab συν το θεραπευτικό σκέλος της χημειοθεραπείας: n=73 (26%) έναντι του εικονικού φαρμάκου συν το θεραπευτικό σκέλος της χημειοθεραπείας: n=73 (26%)] (βλ. Πίνακα 16). Συνολικά 65 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), ηλικίας ≥ 75 ετών, εντάχθηκαν στη μελέτη KEYNOTE-407 (34 στην συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab και 31 στην ομάδα ελέγχου). Εντός αυτής της υποομάδας της μελέτης, καταγράφηκε για την OS, HR=0,96 [95% CI 0,37, 2,52], για την PFS, HR=0,60 [95% CI 0,29, 1,21] και ORR 47% για τη συνδυαστική αγωγή με pembrolizumab έναντι 42% για τη χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με πλατίνα είναι περιορισμένα σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

ΚΕΥΝΟΤΕ-010: Ελεγχόμενη δοκιμή των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που έλαβαν προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab ερευνήθηκαν στην ΚΕΥΝΟΤΕ-010, μία πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού, ελεγχόμενη μελέτη για τη θεραπεία του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) σε ασθενείς που προηγουμένως έλαβαν αγωγή με χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα. Οι ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 με TPS ≥ 1% με βάση τον ανοσοϊστοχημικό (IHC) έλεγχο με το 22C3 pharmDxTM Kit του PD-L1. Ασθενείς με EGFR μετάλλαξη ενεργοποίησης ή με ALK μετατόπιση, εμφάνισαν επίσης εξέλιξη της νόσου υπό την εγκεκριμένη αγωγή για αυτές τις μεταλλάξεις πριν λάβουν το pembrolizumab. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) να λάβουν το pembrolizumab σε μια δόση των 2 (n=344) ή των 10 mg/kg (n=346) κάθε 3 εβδομάδες ή ντοσεταξέλη σε μια δόση των 75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες (n=343) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δοκιμή απέκλεισε ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, μία ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή ή εκείνους που είχαν λάβει περισσότερο από 30 Gy ακτινοβολίας στο θώρακα κατά τις προηγούμενες 26 εβδομάδες. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου γινόταν κάθε 9 εβδομάδες. Τα χαρακτηριστικά ένταξης αυτού του πληθυσμού περιλάμβαναν: διάμεση ηλικία 63 έτη (το 42% είχε ηλικία 65 έτη ή μεγαλύτερη), το 61% ήταν άνδρες, το 72% ήταν Λευκοί και το 21% ήταν Ασιατικής καταγωγής και το 34% και 66% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 και 1 αντίστοιχα. Τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν πλακώδης ιστολογικός τύπος (21%) και μη πλακώδης ιστολογικός τύπος (70%), σταδίου Μ1 (91%), με σταθεροποιημένες εγκεφαλικές μεταστάσεις (15%) και η επίπτωση των μεταλλάξεων ήταν για το EGFR (8%) ή το ALK (1%). Η προηγούμενη αγωγή περιλάμβανε σχήμα πλατινούχου συνδυασμού (100%), οι ασθενείς έλαβαν μία (69%) ή δύο ή περισσότερες (29%) γραμμές θεραπείας. Τα πρωτεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν η OS και η PFS όπως εκτιμήθηκαν μέσω τυφλής, ανεξάρτητης, κεντρικής αξιολόγησης (BICR) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα δευτερεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν το ORR και η διάρκεια της ανταπόκρισης. Ο πίνακας 17 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας για το σύνολο του πληθυσμού (βαθμολογία αναλογίας όγκου [TPS] ≥ 1%) και για τους ασθενείς με TPS ≥ 50%. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοια για τα θεραπευτικά σκέλη του pembrolizumab 2 mg/kg και 10 mg/kg. Τα δεδομένα της αποτελεσματικότητας για την OS ήταν σταθερά ανεξάρτητα από την ηλικία του δείγματος του όγκου (νεοληφθέν δείγμα έναντι αρχειακού δείγματος) με βάση μια σύγκριση ομάδων. Σε αναλύσεις υποομάδων, παρατηρήθηκε μειωμένο όφελος επιβίωσης του pembrolizumab σε σύγκριση με την ντοσεταξέλη σε ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές ή σε ασθενείς με όγκους που έφεραν EGFR μεταλλάξεις ενεργοποίησης και οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και έναν αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του pembrolizumab σε ασθενείς με όγκους που δεν εκφράζουν το PD-L1 δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Κλασικό λέμφωμα Hodgkin

KEYNOTE-087 και ΚΕΥΝΟΤΕ-013: Ανοιχτού σχεδιασμού μελέτες σε ασθενείς με ανθεκτικό ή υποτροπιάζον κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL) Η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab ερευνήθηκε στην ΚΕΥΝΟΤΕ-087 και KEYNOTE-013, δύο πολυκεντρικές, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτες για τη θεραπεία του κλασικού λεμφώματος Hodgkin cHL σε 241 ασθενείς. Στις μελέτες αυτές εντάχθηκαν ασθενείς που απέτυχαν με αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT) και με θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη (BV), που δεν ήταν κατάλληλοι για ASCT επειδή δεν κατάφεραν να επιτύχουν πλήρη ή μερική ύφεση με χημειοθεραπεία διάσωσης και δεν ανταποκρίθηκαν σε BV ή απέτυχαν με ASCT και δεν έλαβαν BV. Πέντε άτομα της μελέτης δεν ήταν κατάλληλα για ASCT για λόγους εκτός της μη ανταπόκρισης σε χημειοθεραπεία διάσωσης. Και στις δύο μελέτες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ανεξαρτήτως της έκφρασης του PD-L1. Ασθενείς με ενεργή, μη λοιμώδη πνευμονίτιδα, με αλλογενές μόσχευμα τα τελευταία 5 έτη (ή > 5 έτη αλλά με νόσο αντίδρασης του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή [GVHD]), με ενεργό αυτοάνοση νόσο ή μία ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή, δεν ήταν κατάλληλοι για καμία από τις δύο δοκιμές. Οι ασθενείς έλαβαν pembrolizumab 200 mg κάθε 3 εβδομάδες (n=210, KEYNOTE-087) ή 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες (n=31, KEYNOTE-013) μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή μέχρι την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου. Μεταξύ των ασθενών της KEYNOTE-087, τα χαρακτηριστικά ένταξης ήταν διάμεση ηλικία 35 έτη (το 9% είχε ηλικία 65 έτη ή μεγαλύτερη), το 54% ήταν άνδρες, το 88% ήταν Λευκοί και το 49% και 51% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 και 1 αντίστοιχα. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας που χορηγήθηκαν για την αντιμετώπιση του cHL ήταν 4 (εύρος 1 έως 12). Ποσοστό ογδόντα ένα τοις εκατό είχε υποτροπιάσει σε τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του 35% που είχε υποτροπιάσει σε θεραπεία πρώτης γραμμής. Ποσοστό εξήντα ένα τοις εκατό των ασθενών είχε λάβει Auto-SCT, το 38% δεν ήταν κατάλληλοι για μεταμόσχευση, το 17% δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και το 36% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία ακτινοβολίας. Οι υποτύποι της νόσου ήταν 80% οζώδης ινοσκληρυντικού τύπου, 11% μικτής κυτταροβρίθειας, 4% λεμφοεπικρατής και 2% λεμφοπενική. Μεταξύ των ασθενών της KEYNOTE-013, τα χαρακτηριστικά ένταξης ήταν διάμεση ηλικία 32 έτη (το 7% είχε ηλικία 65 έτη ή μεγαλύτερη), το 58% ήταν άνδρες, το 94% ήταν Λευκοί και το 45% και 55% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 0 και 1 αντίστοιχα. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας που χορηγήθηκαν για την αντιμετώπιση του cHL ήταν 5 (εύρος 2 έως 15). Ποσοστό ογδόντα τέσσερα τοις εκατό είχε υποτροπιάσει σε τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του 35% που είχε υποτροπιάσει σε θεραπεία πρώτης γραμμής. Ποσοστό εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχε λάβει Auto-SCT, το 26% δεν ήταν κατάλληλοι για μεταμόσχευση, και το 45% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία ακτινοβολίας. Οι υποτύποι της νόσου ήταν 97% οζώδης ινοσκληρυντικού τύπου και 3% μικτής κυτταροβρίθειας. Τα μείζονα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης (ΟRR και CRR) εκτιμήθηκαν μέσω τυφλής, ανεξάρτητης, κεντρικής αξιολόγησης σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια του 2007 της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (International Working Group [IWG]). Τα δευτερεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας της έκβασης ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης, η PFS και η OS. Η ανταπόκριση αξιολογούνταν στην ΚΝ087 και ΚΝ013 κάθε 12 και 8 εβδομάδες αντίστοιχα, με την πρώτη προγραμματισμένη αξιολόγηση μετά την ένταξη την εβδομάδα 12. Τα δεδομένα της αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 18.

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς Συνολικά, 20 ασθενείς με cHL ηλικίας ≥ 65 ετών, έλαβαν το pembrolizumab στις μελέτες KEYNOTE-087 και KEYNOTE-013. Τα δεδομένα από αυτούς τους ασθενείς είναι πολύ περιορισμένα ώστε να εξαχθεί οποιοδήποτε συμπέρασμα σχετικά με την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα σε αυτό τον πληθυσμό.

Καρκίνωμα του Ουροθηλίου

KEYNOTE-045: Ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνωμα του ουροθηλίου που έχουν λάβει προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab αξιολογήθηκαν στην ΚΕΥΝΟΤΕ-045, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (1:1), ελεγχόμενη μελέτη για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκινώματος του ουροθηλίου σε ασθενείς με εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από αγωγή με χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν λάβει σχήμα πρώτης γραμμής που περιέχει πλατίνα για την τοπικά προχωρημένη/μεταστατική νόσο ή ως νεοεπικουρική/επικουρική αγωγή, με υποτροπή/εξέλιξη ≤12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) να λάβουν είτε το KEYTRUDA 200 mg κάθε 3 εβδομάδες (n=270) είτε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα σχήματα χημειοθεραπείας επιλογής του ερευνητή, χορηγούμενα όλα ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n=272): πακλιταξέλη 175 mg/m2 (n=84), ντοσεταξέλη 75 mg/m2 (n=84) ή βινφλουνίνη 320 mg/m2 (n=87). Οι ασθενείς έλαβαν pembrolizumab μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η αγωγή μπορούσε να συνεχιστεί και πέρα από την εξέλιξη της νόσου, εάν ο ασθενής ήταν κλινικά σταθερός και θεωρούνταν από τον ερευνητή ότι προκύπτει κλινικό όφελος. Οι ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου μπορούσαν να λάβουν την αγωγή για έως και 24 μήνες. Η μελέτη απέκλειε ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, κάποια ιατρική κατάσταση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή και ασθενείς με περισσότερες από 2 προηγούμενες γραμμές συστηματικής χημειοθεραπείας για τον μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο. Ασθενείς με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 2 έπρεπε να έχουν αιμοσφαιρίνη ≥ 10 g/dl, δεν έπρεπε να έχουν ηπατικές μεταστάσεις και έπρεπε να έχουν λάβει την τελευταία δόση του πιο πρόσφατου προηγούμενου σχήματος χημειοθεραπείας ≥ 3 μήνες πριν από την ένταξή τους. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιούνταν στις 9 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση, κατόπιν κάθε 6 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Μεταξύ των 542 τυχαιοποιημένων ασθενών στην KEYNOTE-045, τα χαρακτηριστικά ένταξης ήταν: διάμεση ηλικία 66 έτη (εύρος: 26 έως 88), το 58% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι, το 74% ήταν άνδρες, το 72% ήταν Λευκοί και το 23% Ασιατικής καταγωγής. Το 56% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 1 και το 1% με βαθμολογία κατάστασης λειτουργικότητας κατά ECOG 2 και το 96% με Μ1 νόσο και το 4% με Μ0 νόσο. Ποσοστό ογδόντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε σπλαχνικές μεταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου 34% με ηπατικές μεταστάσεις. Ποσοστό ογδόντα έξι τοις εκατό είχε πρωτοπαθή όγκο στο κατώτερο ουροποιητικό σύστημα και το 14% είχε πρωτοπαθή όγκο στο ανώτερο ουροποιητικό σύστημα. Ποσοστό δεκαπέντε τοις εκατό των ασθενών είχε εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη νεοεπικουρική ή επικουρική χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα. Ποσοστό είκοσι ένα τοις εκατό είχε λάβει 2 προηγούμενα συστηματικά σχήματα για τη μεταστατική νόσο. Ποσοστό εβδομήντα έξι τοις εκατό των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με σισπλατίνη, το 23% είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με καρβοπλατίνη και το 1% έλαβε θεραπεία με άλλα πλατινούχα σχήματα. Τα πρωτεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η OS και η PFS όπως εκτιμήθηκαν μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST v 1.1. Τα δευτερεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ORR (όπως εκτιμήθηκε μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST v 1.1) και η διάρκεια της ανταπόκρισης. Ο πίνακας 19 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία στην τελική ανάλυση. Η μελέτη επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην OS και στο ORR σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε pembrolizumab σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του pembrolizumab και της χημειοθεραπείας όσον αφορά την PFS.

Οφθαλμικό μελάνωμα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab σε ασθενείς με οφθαλμικό μελάνωμα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Η φαρμακοκινητική του pembrolizumab μελετήθηκε σε 2.993 ασθενείς με μεταστατικό ή ανεγχείρητο μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ή καρκίνωμα, οι οποίοι έλαβαν δόσεις εύρους από 1 έως 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 2 έως 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες ή 200 mg κάθε 3 εβδομάδες.

Απορρόφηση

Το pembrolizumab χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού και επομένως είναι άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμο.

Κατανομή

Σε συνέπεια με μια περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή, ο όγκος κατανομής του pembrolizumab σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι μικρός (~6,0 l; CV: 20%). Όπως είναι αναμενόμενο για ένα αντίσωμα, το pembrolizumab δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος με έναν ειδικό τρόπο.

Βιομετασχηματισμός

Το pembrolizumab καταβολίζεται μέσω μη-ειδικών μονοπατιών. Ο μεταβολισμός δεν συμβάλλει στην κάθαρση του.

Αποβολή

Η κάθαρση (CL) του pembrolizumab είναι περίπου 23% χαμηλότερη (γεωμετρικός μέσος όρος, 195 ml/ημέρα [CV%: 40%]), μετά την επίτευξη της μέγιστης μεταβολής σε σταθεροποιημένη κατάσταση, σε σύγκριση με την πρώτη δόση (252 ml/ημέρα [CV%: 37%]). Αυτή η μείωση της CL με το χρόνο, δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Η τιμή του γεωμετρικού μέσου όρου (CV%) για τον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής είναι 22 ημέρες (32%) σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στο pembrolizumab όπως εκφράζεται από την μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ή από το εμβαδό κάτω από την καμπύλη (AUC) της συγκέντρωσης στο πλάσμα με το χρόνο, αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση εντός του εύρους δόσης για την αποτελεσματικότητα. Οι συγκεντρώσεις του pembrolizumab σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκαν στις 16 εβδομάδες επανειλημμένης χορήγησης της δόσης, με ένα δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες και η συστηματική συσσώρευση ήταν πολλαπλάσια κατά 2,1 φορές. Οι διάμεσες κατώτερες συγκεντρώσεις (Cmin) σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 22 μg/ml σε μια δόση των 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και 29 μg/ml σε μια δόση των 200 mg κάθε 3 εβδομάδες. Η διάμεση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου στη σταθεροποιημένη κατάσταση μέσα σε 3 εβδομάδες (AUC0-3 εβδομάδες) ήταν 794 μg∙ημέρα/ml σε μια δόση των 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και 1.053 μg∙ημέρα/ml σε μια δόση των 200 mg κάθε 3 εβδομάδες. Η παρατηρούμενη διάμεση τιμή της Cmin στη σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά από χορήγηση 200 mg pembrolizumab κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με cHL, ήταν έως 40% υψηλότερη από ότι σε άλλους τύπους όγκων που αντιμετωπίστηκαν με την ίδια δοσολογία. Ωστόσο το εύρος των κατώτερων συγκεντρώσεων είναι παρόμοιο. Δεν υπάρχουν αξιοσημείωτες διαφορές στις διάμεσες τιμές της Cmax μεταξύ του cHL και άλλων τύπων όγκων. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας στο cHL και σε άλλους τύπους όγκων, αυτές οι διαφορές δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Ειδικοί πληθυσμοί

Οι επιδράσεις διαφόρων συμμεταβλητών στη φαρμακοκινητική του pembrolizumab αξιολογήθηκαν σε φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών. Οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση του pembrolizumab: ηλικία, (εύρος 15-94 ετών), φύλο, φυλή, ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ήπια ηπατική δυσλειτουργία και φορτίο του όγκου. Η σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και της κάθαρσης υποστηρίζει τη χρήση είτε σταθερής δόσης είτε δόσης με βάση το σωματικό βάρος ώστε να παρέχει επαρκή και παρόμοιο έλεγχο στην έκθεση. Οι συγκεντρώσεις του pembrolizumab με δοσολογία 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες με βάση το βάρος σε παιδιατρικούς ασθενείς (2 έως 17 ετών), είναι συγκρίσιμες με εκείνες στους ενήλικες στην ίδια δόση.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του pembrolizumab αξιολογήθηκε με φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του pembrolizumab μεταξύ ασθενών με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το pembrolizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του pembrolizumab αξιολογήθηκε με φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμών σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (όπως προσδιορίζεται με τη χρήση των Κριτηρίων του Εθνικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ για τον Καρκίνο για την ηπατική δυσλειτουργία) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του pembrolizumab μεταξύ ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το pembrolizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).