ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FA03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

OBINUTUZUMAB

Ομπινουτουζουμάμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

GAZYVARO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-GAZYVARO

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ασθενείς με Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)

ΔόσηΚύκλος 1: Ημέρα 1: 100 mg, Ημέρα 2: 900 mg (ή Ημέρα 1 συνέχεια), Ημέρα 8: 1.000 mg, Ημέρα 15: 1.000 mg. Κύκλοι 2-6: Ημέρα 1: 1.000 mg

Σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη. Συνολικά 6 κύκλοι θεραπείας, διάρκειας 28 ημερών έκαστος. Απαιτείται προφύλαξη για TLS και IRRs.
Ασθενείς με Οζώδες λέμφωμα (ΟζΛ)

ΔόσηΈφοδος: 1.000 mg στις Ημέρες 1, 8 και 15 του Κύκλου 1, στην Ημέρα 1 των επόμενων κύκλων. Συντήρηση: κάθε 2 μήνες έως την εξέλιξη της νόσου ή για έως και 2 έτη (για ασθενείς που ανταποκρίθηκαν μετά την έφοδο).

Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βενδαμουστίνη για 6 κύκλους των 28 ημερών, ή CHOP/CVP για 6 ή 8 κύκλους των 21 ημερών). Απαιτείται προφύλαξη για TLS και IRRs.

warning

SPC-GAZYVARO

Προειδοποιήσεις

expand_more

Ιχνηλασιμότητα βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων

Η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται (ή να δηλώνεται) ευκρινώς στον φάκελο του ασθενούς.
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο οζώδους λεμφώματος

Πληθυσμόςασθενείς με βαθμολογία FLIPI χαμηλού κινδύνου (0-1) [μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα]

η αποτελεσματικότητα είναι προς το παρόν ασαφής. Η επιλογή της θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζει προσεκτικά το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία και την ειδική κατάσταση του ασθενή.
Σχετιζόμενες με την Έγχυση Αντιδράσεις (IRRs)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ΧΛΛ

Θα πρέπει να τηρούνται τα μέτρα άμβλυνσης των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (επαρκής χορήγηση κορτικοστεροειδών, από του στόματος αναλγητικό/αντιισταμινικό φάρμακο, παράλειψη αντιϋπερτασικού φαρμάκου το πρωί της πρώτης έγχυσης, και χορήγηση της δόσης του Κύκλου 1 Ημέρας 1 σε διάστημα 2 ημερών).
Σχετιζόμενες με την Έγχυση Αντιδράσεις (IRRs)
αντένδειξη

Οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν περαιτέρω εγχύσεις Gazyvaro, εάν εμφανίσουν οξέα, απειλητικά για τη ζωή, αναπνευστικά συμπτώματα, σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 4ου Βαθμού (δηλ. απειλητική για τη ζωή) ή, δεύτερη εμφάνιση σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) 3ου Βαθμού (παρατεταμένη/επανεμφανιζόμενη).
Υπόταση κατά τη διάρκεια έγχυσης
προσοχή

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής των αντιϋπερτασικών θεραπειών για 12 ώρες πριν από και κατά τη διάρκεια της κάθε έγχυσης του Gazyvaro και για την πρώτη ώρα μετά από τη χορήγηση.
Υπόταση κατά τη διάρκεια έγχυσης
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που διατρέχουν οξύ κίνδυνο υπερτασικής κρίσης

Θα πρέπει να αξιολογούνται ως προς τα οφέλη και τους κινδύνους της αναστολής της χορήγησης του αντιϋπερτασικού τους φαρμάκου.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
προσοχή

Σε περίπτωση υποψίας αντίδρασης υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια ή μετά από την έγχυση, η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ομπινουτουζουμάμπη

δεν πρέπει να λάβουν θεραπεία
Σύνδρομο λύσης του όγκου (TLS)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και/ή υψηλό αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων [> 25 x 109L] και/ή νεφρική δυσλειτουργία [CrCl < 70 mL/min]

θα πρέπει να λάβουν προφύλαξη (επαρκής ενυδάτωση και χορήγηση ουρικοστατικών (π.χ. αλλοπουρινόλη) ή ουρική οξειδάση (π.χ. ρασβουρικάση) με έναρξη 12-24 ώρες πριν από την έγχυση του Gazyvaro). Για τη θεραπεία του TLS, διορθώστε τις παθολογικές τιμές των ηλεκτρολυτών, παρακολουθήστε τη νεφρική λειτουργία και το ισοζύγιο των υγρών και χορηγήστε υποστηρικτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της αιμοδιύλισης ανάλογα με τις ενδείξεις.
Ουδετεροπενία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία

Εάν είναι απαραίτητο να χορηγηθεί θεραπεία, η χορήγηση θα πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης παραγόντων διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (G-CSF). Τυχόν σημεία ταυτόχρονης λοίμωξης θα πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καθυστέρησης της δόσης σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή ουδετεροπενίας.
Ουδετεροπενία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία διάρκειας άνω της 1 εβδομάδας

Συνιστάται έντονα να λαμβάνουν αντιμικροβιακή προφύλαξη καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας έως την αποδρομή σε Βαθμό 1 ή 2. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη αντιική και αντιμυκητιασική προφύλαξη.
Θρομβοπενία
προσοχή

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο καθυστέρησης της δόσης στην περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή θρομβοπενίας. Η μετάγγιση προϊόντων αίματος (δηλ. η μετάγγιση αιμοπεταλίων) σύμφωνα με τη θεσμική πρακτική εναπόκειται στην κρίση του θεράποντος ιατρού. Θα πρέπει να λαμβάνεται, επίσης, υπόψη, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου, η χρήση όλων των ταυτόχρονων θεραπειών, οι οποίες θα μπορούσαν δυνητικά να επιδεινώσουν τα σχετιζόμενα με τη θρομβοπενία συμβάντα, όπως είναι οι αναστολείς αιμοπεταλίων και τα αντιπηκτικά.
Επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόδου

Θα πρέπει να ενυδατώνονται με προσοχή προκειμένου να αποφευχθεί τυχόν υπερφόρτωση με υγρά.
Λοιμώξεις
αντένδειξη

Το Gazyvaro δεν θα πρέπει να χορηγείται επί παρουσίας ενεργού λοίμωξης.
Λοιμώξεις
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ιστορικό επανεμφανιζόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την εξέταση του ενδεχομένου χρήσης του Gazyvaro.
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
προσοχή

Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς

Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον HBV (ανίχνευση HBsAg και HBcAb).
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
αντένδειξη

Πληθυσμόςασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β

δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με Gazyvaro.
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
προσοχή

Πληθυσμόςορολογικά θετικοί ασθενείς για ηπατίτιδα Β

Θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς που εμφανίζουν νευρολογικές εκδηλώσεις νέας έναρξης ή μεταβολές στις προϋπάρχουσες νευρολογικές εκδηλώσεις

Η διάγνωση της ΠΠΛ θα πρέπει να εξετάζεται. Η θεραπεία με Gazyvaro θα πρέπει να αναστέλλεται κατά τη διάρκεια της διερεύνησης και να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επιβεβαιωμένης ΠΠΛ. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής ή μείωσης οποιασδήποτε συγχορηγούμενης χημειοθεραπείας ή ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Ο/Η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε νευρολόγο.
Ανοσοποίηση
προσοχή

Ο εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων.
Έκθεση in utero στην ομπινουτουζουμάμπη και εμβολιασμός βρεφών με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς
προσοχή

Πληθυσμόςβρέφη μητέρων που έχουν εκτεθεί στο Gazyvaro κατά τη διάρκεια της κύησης

Οι εμβολιασμοί με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς θα πρέπει να αναβάλλονται έως την ανάκαμψη του αριθμού των Β-κυττάρων στο βρέφος. Η ασφάλεια και ο χρόνος του εμβολιασμού θα πρέπει να συζητούνται με τον γιατρό του βρέφους.

swap_horiz

SPC-GAZYVARO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς
προσοχή

δεν συνιστάται λόγω της ανοσοκατασταλτικής επίδρασης της ομπινουτουζουμάμπης

ΣύστασηΚατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την ανάκαμψη των Β- κυττάρων
χλωραμβουκίλη
προσοχή

ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας
βενδαμουστίνη
προσοχή

ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας
CHOP
προσοχή

ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας
CVP
προσοχή

ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας

sick

SPC-GAZYVARO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Παραρρινοκολπίτιδα
Ουρολοίμωξη
Πνευμονία
Έρπης ζωστήρας
Στοματικός έρπης
Φαρυγγίτιδα
Λοίμωξη πνεύμονα
Γρίπη
Ρινοφαρυγγίτιδα
Βρογχίτιδα
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Αναπνευστικό

Ρινίτιδα
Βήχας
Ρινική συμφόρηση
Ρινόρροια
Άλγος στοματοφάρυγγα
Δύσπνοια
Βρογχόσπασμος
Συριγμός
Λαρυγγικό οίδημα

Νεοπλάσματα

Δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο

Αίμα

Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Άλγος λεμφαδένων
Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

Μεταβολισμός

Σύνδρομο λύσης του όγκου
Υπερουριχαιμία
Υποκαλιαιμία
Αυξημένο σωματικό βάρος

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Κατάθλιψη
Άγχος

Οφθαλμικές

Υπεραιμία οφθαλμού

Καρδιά

Κολπική μαρμαρυγή
Καρδιακή ανεπάρκεια
Ταχυκαρδία
Αρρυθμία
Στηθάγχη
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Αγγειακές

Υπέρταση
Υπόταση
Εξάψεις

Γενικές

Θωρακική δυσφορία
Πυρεξία
Εξασθένιση
Θωρακικό άλγος
Ρίγη
Κόπωση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Ερεθισμός του λάρυγγα και του φάρυγγα

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Δυσπεψία
Κολίτιδα
Αιμορροΐδες
Ναυτία
Έμετος
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Δέρμα

Αλωπεκία
Κνησμός
Νυχτερινές εφιδρώσεις
Έκζεμα

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Οσφυαλγία
Πόνος στα άκρα
Μυοσκελετικός πόνος θώρακα
Οστικός πόνος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Δυσουρία
Ακράτεια ούρων

Ανοσοποιητικό

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Εργαστηριακές

Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων

Παρακλινικές εξετάσεις

Αύξηση τιμών ηπατικών ενζύμων (AST, ALT, αλκαλική φωσφατάση)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Ανοσοποιητικό

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Παραρρινοκολπίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Πόνος στα άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Άλγος λεμφαδένων

Αίμα

Συχνές
Άλγος στοματοφάρυγγα

Αναπνευστικό

Συχνές
Έκζεμα

Δέρμα

Συχνές
Αιμορροΐδες

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ακράτεια ούρων

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο

Νεοπλάσματα

Συχνές
Δυσουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κολπική μαρμαρυγή

Καρδιά

Συχνές
Κόπωση

Γενικές

Συχνές
Λοίμωξη πνεύμονα

Λοιμώξεις

Συχνές
Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

Αίμα

Συχνές
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων

Εργαστηριακές

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος θώρακα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Νυχτερινές εφιδρώσεις

Δέρμα

Συχνές
Οστικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ρινίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Ρινική συμφόρηση

Αναπνευστικό

Συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Ρινόρροια

Αναπνευστικό

Συχνές
Στοματικός έρπης

Λοιμώξεις

Συχνές
Σύνδρομο λύσης του όγκου

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπεραιμία οφθαλμού

Οφθαλμικές

Συχνές
Υπερουριχαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Μη γνωστές
Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Καρδιά

Μη γνωστές
Αρρυθμία

Καρδιά

Μη γνωστές
Αύξηση τιμών ηπατικών ενζύμων (AST, ALT, αλκαλική φωσφατάση)

Παρακλινικές εξετάσεις

Μη γνωστές
Βρογχόσπασμος

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Εξάψεις

Αγγειακές

Μη γνωστές
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Ερεθισμός του λάρυγγα και του φάρυγγα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Μη γνωστές
Ζάλη

Νευρικό

Μη γνωστές
Θωρακική δυσφορία

Γενικές

Μη γνωστές
Λαρυγγικό οίδημα

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

Καρδιά

Μη γνωστές
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Ρίγη

Γενικές

Μη γνωστές
Στηθάγχη

Καρδιά

Μη γνωστές
Συριγμός

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Μη γνωστές
Υπόταση

Αγγειακές

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-GAZYVARO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Το Gazyvaro δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερσκελίζει τον δυνητικό κίνδυνο.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για 18 μήνες μετά από τη θεραπεία με Gazyvaro. Σε περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης, μπορεί να αναμένεται εξάλειψη των Β-κυττάρων στα βρέφη. Η αναβολή του εμβολιασμού με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών θα πρέπει να εξετάζεται για τα βρέφη.
Θηλασμός
Οι γυναίκες θα πρέπει να καθοδηγούνται να διακόπτουν τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro και για 18 μήνες μετά από την τελευταία δόση του Gazyvaro.

Η ομπινουτουζουμάμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το ενδεχόμενο απορρόφησης και επιβλαβούς δράσης στο βρέφος είναι άγνωστο.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες. Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα σε μελέτες τοξικότητας σε πιθήκους.

neurology

SPC-GAZYVARO

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC15 ### Μηχανισμός δράσης Η ομπινουτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, μονοκλωνικό, εξανθρωποποιημένο και βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένο τύπου II αντι-CD20…

monitor_heart

SPC-GAZYVARO

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-GAZYVARO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Αναπτύχθηκε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού για την ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων σε 469 ασθενείς με iNHL, 342 ασθενείς με ΧΛΛ και 130 ασθενείς με διάχυτο από μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα (DLBCL) από μελέτες Φάσης Ι, Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της θεραπείας	Όλοι οι ασθενείς με κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	στενά, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου, έως την αποδρομή του συμβάντος	—
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της θεραπείας	Όλοι οι ασθενείς με κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου
Ουρικό οξύ	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της θεραπείας	Όλοι οι ασθενείς με κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου
Έλεγχος HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Αντιγόνο επιφανείας HBV (HBsAg)	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Αντισώματα πυρήνα HBV (HBcAb)	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	πριν από την έναρξη της θεραπείας	—
Β-κύτταρα	vaccinesΑνοσολογικός έλεγχος	—	Βρέφη μητέρων εκτεθειμένων σε Gazyvaro κατά την κύηση

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	κατά τη διάρκεια της έγχυσης και κατά την περίοδο μετά από την έγχυση	Προϋπάρχουσες καρδιακές ή πνευμονικές καταστάσεις
		στενά	Ιστορικό καρδιακής νόσου
		σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα	Ορολογικά θετικοί ασθενείς για ηπατίτιδα Β
Παρακλινικές εξετάσεις	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	έως την αποδρομή	Ουδετεροπενία

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-GAZYVARO

expand_more

Το Gazyvaro θα πρέπει να χορηγείται κάτω από τη στενή επίβλεψη έμπειρου ιατρού και σε περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμη η παροχή υπηρεσιών πλήρους ανάνηψης.

Προφύλαξη και προληπτική αγωγή για το σύνδρομο λύσης του όγκου (Tumor Lysis Syndrome, TLS)

Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και/ή υψηλό αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων (> 25 x 109/L) και/ή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 70 mL/min) θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο για TLS και θα πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη. Η προφύλαξη θα πρέπει να αποτελείται από επαρκή ενυδάτωση και χορήγηση ουρικοστατικών (π.χ. αλλοπουρινόλης) ή κατάλληλης εναλλακτικής αγωγής όπως η ουρική οξειδάση (π.χ. ρασβουρικάση) με έναρξη 12-24 ώρες πριν από την έναρξη της έγχυσης του Gazyvaro σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν να λαμβάνουν επαναλαμβανόμενη προφύλαξη πριν από κάθε επόμενη έγχυση, εφόσον κρίνεται σκόπιμο.

Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή για τη μείωση του κινδύνου των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων περιγράφεται συνοπτικά στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις). Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή με κορτικοστεροειδή συνιστάται για τους ασθενείς με Οζώδες λέμφωμα και είναι υποχρεωτική για τους ασθενείς με Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία στον πρώτο κύκλο (βλ. Πίνακα 1). Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή για τις επόμενες εγχύσεις και η λοιπή προληπτική φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με όσα περιγράφονται στη συνέχεια.

Κατά τη διάρκεια των ενδοφλέβιων εγχύσεων του Gazyvaro ενδέχεται να εμφανιστεί υπόταση, ως σύμπτωμα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs). Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής των αντιϋπερτασικών θεραπειών για 12 ώρες πριν από και κατά τη διάρκεια της κάθε έγχυσης του Gazyvaro και για την πρώτη ώρα μετά από τη χορήγηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 1 Προληπτική αγωγή προς χορήγηση πριν από την έγχυση του Gazyvaro προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος IRRs σε ασθενείς με Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και Οζώδες λέμφωμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)

Ημέρα κύκλου θεραπείας	Ασθενείς οι οποίοι χρήζουν προληπτικής αγωγής	Προληπτική αγωγή	Χορήγηση
Κύκλος 1: Ημέρα 1 για ΧΛΛ και ΟζΛ	Όλοι οι ασθενείς	Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές1,4 (υποχρεωτικό για ΧΛΛ, συνιστάται για ΟζΛ)	Ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό2
		Αντιισταμινικό φάρμακο3	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
Κύκλος 1: Ημέρα 2 για ΧΛΛ μόνο	Όλοι οι ασθενείς	Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές1 (υποχρεωτικό)	Ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό2
		Αντιισταμινικό φάρμακο3	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
Όλες οι επόμενες εγχύσεις για ΧΛΛ και ΟζΛ	Ασθενείς χωρίς σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης	Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό2	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
	Ασθενείς με σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) (1ου ή 2ου Βαθμού) με την προηγούμενη έγχυση	Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό2	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Αντιισταμινικό φάρμακο3
	Ασθενείς με σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 3ου Βαθμού με την προηγούμενη έγχυση Ή Ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων > 25 x 109/L πριν από την επόμενη θεραπεία	Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές1,4	Ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό2	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Αντιισταμινικό φάρμακο3	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro

1 100 mg πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης ή 20 mg δεξαμεθαζόνης ή 80 mg μεθυλπρεδνιζολόνης. Η υδροκορτιζόνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται καθώς δεν υπήρξε αποτελεσματική στη μείωση των ποσοτών των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs). 2 π.χ. 1.000 mg ακεταμινοφαίνης/παρακεταµόλης 3 π.χ. 50 mg διφαινυδραμίνης 4 Εάν χορηγείται σχήμα χημειοθεραπείας που περιέχει κορτικοστεροειδές την ίδια ημέρα με το Gazyvaro, το κορτικοστεροειδές μπορεί να χορηγηθεί ως από του στόματος φαρμακευτική αγωγή εάν χορηγηθεί τουλάχιστον 60 λεπτά πριν από το Gazyvaro, στην οποία περίπτωση δεν απαιτείται επιπλέον ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές ως προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή.

Δόση

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ, σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη1) Για τους ασθενείς με ΧΛΛ, η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη απεικονίζεται στον Πίνακα 2.

Κύκλος 1 Η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη είναι 1.000 mg χορηγούμενα στις Ημέρες 1 και 2, (ή στη συνέχεια της Ημέρας 1), και την Ημέρα 8 και την Ημέρα 15 του πρώτου κύκλου θεραπείας διάρκειας 28 ημερών. Οι δύο σάκοι έγχυσης θα πρέπει να προετοιμάζονται για την έγχυση στις Ημέρες 1 και 2 (100 mg για την Ημέρα 1 και 900 mg για την Ημέρα 2). Εάν η έγχυση του πρώτου σάκου ολοκληρωθεί χωρίς τροποποιήσεις στον ρυθμό της έγχυσης ή διακοπή της έγχυσης, ο δεύτερος σάκος ενδέχεται να χορηγηθεί την ίδια ημέρα (δεν είναι απαραίτητη η καθυστέρηση της δόσης, δεν απαιτείται επανάληψη της προληπτικής αγωγής), αρκεί κατά τη διάρκεια της έγχυσης να υπάρχει διαθέσιμος επαρκής χρόνος, κατάλληλες συνθήκες και ιατρική επίβλεψη. Εάν υπάρξουν τροποποιήσεις στον ρυθμό της έγχυσης ή διακοπή της έγχυσης κατά τη διάρκεια της έγχυσης των πρώτων 100 mg, ο δεύτερος σάκος πρέπει να χορηγηθεί την επόμενη ημέρα.

Κύκλοι 2 - 6 Η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη είναι 1.000 mg χορηγούμενα την Ημέρα 1 του κάθε κύκλου.

Πίνακας 2 Δόση του Gazyvaro προς χορήγηση κατά τη διάρκεια 6 κύκλων θεραπείας διάρκειας 28 ημερών έκαστος για ασθενείς με ΧΛΛ

Κύκλος	Ημέρα θεραπείας	Δόση Gazyvaro
Κύκλος 1	Ημέρα 1	100 mg
	Ημέρα 2 (ή Ημέρα 1 συνέχεια)	900 mg
	Ημέρα 8	1.000 mg
	Ημέρα 15	1.000 mg
Κύκλοι 2 - 6	Ημέρα 1	1.000 mg

1 Βλ. Φαρμακοδυναμικές για πληροφορίες σχετικά με τη δόση της χλωραμβουκίλης

Διάρκεια θεραπείας Έξι κύκλοι θεραπείας, διάρκειας 28 ημερών έκαστος.

Καθυστερημένες ή παραλειπόμενες δόσεις Εάν μία προγραμματισμένη δόση του Gazyvaro παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Μην περιμένετε έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Θα πρέπει να τηρείται το προγραμματισμένο μεσοδιάστημα δόσεων θεραπείας για το Gazyvaro.

Οζώδες λέμφωμα Για τους ασθενείς με ΟζΛ, η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.

Ασθενείς με μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα Έφοδος (σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία2) Το Gazyvaro θα πρέπει να χορηγείται μαζί με χημειοθεραπεία ως εξής:

Έξι κύκλοι 28 ημερών σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη2 ή,
Έξι κύκλοι 21 ημερών σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη (CHOP), ακολουθούμενοι από 2 επιπλέον κύκλους μονοθεραπείας με Gazyvaro ή,
Οκτώ κύκλοι 21 ημερών σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη (CVP), ακολουθούμενοι από 2 επιπλέον κύκλους μονοθεραπείας με Gazyvaro.

Δόση Gazyvaro για Οζώδες λέμφωμα (από §5.1) Το Gazyvaro χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση ως δόση 1.000 mg στις Ημέρες 1, 8 και 15 του Κύκλου 1, στην Ημέρα 1 των επόμενων κύκλων.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-GAZYVARO

expand_more

Ιχνηλασιμότητα βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται (ή να δηλώνεται) ευκρινώς στον φάκελο του ασθενούς.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο οζώδους λεμφώματος

Με βάση μία ανάλυση υποομάδας σε μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με βαθμολογία FLIPI χαμηλού κινδύνου (0-1) είναι προς το παρόν ασαφής (βλ. Φαρμακοδυναμικές). H επιλογή της θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζει προσεκτικά το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία και την ειδική κατάσταση του ασθενούς.

Σχετιζόμενες με την Έγχυση Αντιδράσεις (IRRs)

Οι συχνότερα παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro ήταν οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs), οι οποίες σημειώθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης των πρώτων 1.000 mg. Οι IRRs ενδέχεται να σχετίζονται με σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Στους ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν συνδυασμένες αγωγές για την πρόληψη των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (επαρκής χορήγηση κορτικοστεροειδών, από του στόματος αναλγητικό/αντιισταμινικό φάρμακο, παράλειψη αντιϋπερτασικού φαρμάκου το πρωί της πρώτης έγχυσης, και χορήγηση της δόσης του Κύκλου 1 Ημέρας 1 σε διάστημα 2 ημερών) σύμφωνα με όσα περιγράφονται (βλ. Δοσολογία), παρατηρήθηκε μειωμένη επίπτωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) όλων των Βαθμών. Θα πρέπει να τηρούνται τα μέτρα άμβλυνσης των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (βλ. Δοσολογία). Η επίπτωση και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώθηκαν σημαντικά μετά από την έγχυση των πρώτων 1.000 mg, με τους περισσότερους ασθενείς να μην εμφανίζουν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) κατά τη διάρκεια των επόμενων χορηγήσεων του Gazyvaro (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Στην πλειοψηφία των ασθενών, ανεξαρτήτως ένδειξης, οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) ήταν ήπιες έως μέτριες, και μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με επιβράδυνση ή προσωρινή αναστολή της πρώτης έγχυσης. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί, επίσης, σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs), οι οποίες έχρηζαν συμπτωματικής θεραπείας.

Ενδέχεται να μην είναι δυνατή η κλινική διάκριση μεταξύ των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) και των διαμεσολαβούμενων από την ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) αλλεργικών αντιδράσεων (π.χ. αναφυλαξία). Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και/ή υψηλό αριθμό λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία στη ΧΛΛ [> 25 x 109/L] ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 50 mL/λεπτό) και οι ασθενείς με βαθμολογία > 6 στην κλίμακα CIRS (Κλίμακα Βαθμολογίας Συνολικής Νόσου - Cumulative Illness Rating Scale) και CrCl < 70 mL/λεπτό διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Για την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (βλ. Δοσολογία).

Οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν περαιτέρω εγχύσεις Gazyvaro, εάν εμφανίσουν τα εξής:

οξέα, απειλητικά για τη ζωή, αναπνευστικά συμπτώματα
σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 4ου Βαθμού (δηλ. απειλητική για τη ζωή) ή,
δεύτερη εμφάνιση σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) 3ου Βαθμού (παρατεταμένη/επανεμφανιζόμενη) (μετά από τη συνέχιση της πρώτης έγχυσης ή κατά τη διάρκεια της επόμενης έγχυσης).

Οι ασθενείς, οι οποίοι εμφανίζουν προϋπάρχουσες καρδιακές ή πνευμονικές καταστάσεις, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και κατά την περίοδο μετά από την έγχυση.

Υπόταση κατά τη διάρκεια έγχυσης

Κατά τη διάρκεια των ενδοφλέβιων εγχύσεων του Gazyvaro ενδέχεται να εμφανιστεί υπόταση. Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής των αντιϋπερτασικών θεραπειών για 12 ώρες πριν από και κατά τη διάρκεια της κάθε έγχυσης του Gazyvaro και για την πρώτη ώρα μετά από τη χορήγηση. Οι ασθενείς που διατρέχουν οξύ κίνδυνο υπερτασικής κρίσης θα πρέπει να αξιολογούνται ως προς τα οφέλη και τους κινδύνους της αναστολής της χορήγησης του αντιϋπερτασικού τους φαρμάκου.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας με άμεση (π.χ. αναφυλαξία) και καθυστερημένη έναρξη (π.χ. ορονοσία) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Gazyvaro. Η κλινική διάκριση ανάμεσα στην υπερευαισθησία και τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ενδέχεται να είναι δύσκολη. Συμπτώματα υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν μετά από προηγούμενη έκθεση και πολύ σπάνια με την πρώτη έγχυση. Σε περίπτωση υποψίας αντίδρασης υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια ή μετά από την έγχυση, η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά. Οι ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ομπινουτουζουμάμπη δεν πρέπει να λάβουν θεραπεία (βλ. Αντενδείξεις).

Σύνδρομο λύσης του όγκου (TLS)

Έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης του όγκου (TLS) με το Gazyvaro. Οι ασθενείς, οι οποίοι θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου λύσης του όγκου (δηλ. ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και/ή υψηλό αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων [> 25 x 109L] και/ή νεφρική δυσλειτουργία [CrCl < 70 mL/min]) θα πρέπει να λάβουν προφύλαξη. Η προφύλαξη θα πρέπει να αποτελείται από επαρκή ενυδάτωση και χορήγηση ουρικοστατικών (π.χ. αλλοπουρινόλη) ή κατάλληλη εναλλακτική αγωγή όπως η ουρική οξειδάση (π.χ. ρασβουρικάση) με έναρξη 12-24 ώρες πριν από την έγχυση του Gazyvaro σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική (βλ. Δοσολογία). Για τη θεραπεία του συνδρόμου λύσης του όγκου (TLS), διορθώστε τις παθολογικές τιμές των ηλεκτρολυτών, παρακολουθήστε τη νεφρική λειτουργία και το ισοζύγιο των υγρών και χορηγήστε υποστηρικτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της αιμοδιύλισης ανάλογα με τις ενδείξεις.

Ουδετεροπενία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro, έχει αναφερθεί σοβαρή και απειλητική για τη ζωή ουδετεροπενία, συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Οι ασθενείς, οι οποίοι εμφανίζουν ουδετεροπενία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά με τακτικές παρακλινικές εξετάσεις έως την αποδρομή. Εάν είναι απαραίτητο να χορηγηθεί θεραπεία, η χορήγηση θα πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης παραγόντων διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (G-CSF). Τυχόν σημεία ταυτόχρονης λοίμωξης θα πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καθυστέρησης της δόσης σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή ουδετεροπενίας. Συνιστάται έντονα οι ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία διάρκειας άνω της 1 εβδομάδας να λαμβάνουν αντιμικροβιακή προφύλαξη καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας έως την αποδρομή σε Βαθμό 1 ή 2. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη αντιική και αντιμυκητιασική προφύλαξη (βλ. Δοσολογία). Ενδέχεται να εμφανιστεί ουδετεροπενία όψιμης έναρξης (η οποία παρατηρείται >28 ημέρες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας) ή παρατεταμένη ουδετεροπενία (η οποία διαρκεί περισσότερες από 28 ημέρες μετά από την ολοκλήρωση/διακοπή της θεραπείας). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 50 mL/λεπτό) διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ουδετεροπενίας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Θρομβοπενία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Gazyvaro έχει παρατηρηθεί σοβαρή και απειλητική για τη ζωή θρομβοπενία, συμπεριλαμβανομένης της οξείας θρομβοπενίας (η οποία σημειώνεται σε διάστημα 24 ωρών μετά από την έγχυση). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 50 mL/λεπτό) διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο θρομβοπενίας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Έχουν αναφερθεί, επίσης, θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα στον Κύκλο 1 σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro. Δεν έχει τεκμηριωθεί σαφής σχέση ανάμεσα στη θρομβοπενία και τα αιμορραγικά συμβάντα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για θρομβοπενία, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις έως την αποδρομή του συμβάντος και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο καθυστέρησης της δόσης στην περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή θρομβοπενίας. Η μετάγγιση προϊόντων αίματος (δηλ. η μετάγγιση αιμοπεταλίων) σύμφωνα με τη θεσμική πρακτική εναπόκειται στην κρίση του θεράποντος ιατρού. Θα πρέπει να λαμβάνεται, επίσης, υπόψη, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου, η χρήση όλων των ταυτόχρονων θεραπειών, οι οποίες θα μπορούσαν δυνητικά να επιδεινώσουν τα σχετιζόμενα με τη θρομβοπενία συμβάντα, όπως είναι οι αναστολείς αιμοπεταλίων και τα αντιπηκτικά.

Επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων

Σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο, έχουν εμφανιστεί αρρυθμίες (όπως είναι η κολπική μαρμαρυγή και η ταχυαρρυθμία), στηθάγχη, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα εν λόγω συμβάντα δύνανται να εμφανιστούν στο πλαίσιο μίας σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) και μπορεί να είναι θανατηφόρα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόσου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Επιπλέον, οι εν λόγω ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται με προσοχή προκειμένου να αποφευχθεί τυχόν υπερφόρτωση με υγρά.

Λοιμώξεις

Το Gazyvaro δεν θα πρέπει να χορηγείται επί παρουσίας ενεργού λοίμωξης και θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την εξέταση του ενδεχομένου χρήσης του Gazyvaro σε ασθενείς με ιστορικό επανεμφανιζόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων. Μπορεί να εμφανιστούν σοβαρές βακτηριακές, μυκητιασικές λοιμώξεις, καθώς και νέες ιογενείς λοιμώξεις ή επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια και μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας με Gazyvaro. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες λοιμώξεις.

Οι ασθενείς (ΧΛΛ) με βαθμολογία > 6 στην κλίμακα CIRS και CrCl < 70 mL/λεπτό διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών λοιμώξεων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στις μελέτες του οζώδους λεμφώματος, παρατηρήθηκε υψηλή επίπτωση λοιμώξεων σε όλες τις φάσεις των μελετών, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης, με τη μέγιστη επίπτωση να παρατηρείται στη φάση συντήρησης. Κατά τη διάρκεια της φάσης παρακολούθησης, λοιμώξεις Βαθμού 3-5 παρατηρούνται συχνότερα στους ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro συν βενδαμουστίνη στη φάση εφόδου.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β (HBV)

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα, συμπεριλαμβανομένου του Gazyvaro, μπορεί να εμφανιστεί επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), η οποία οδηγεί σε ορισμένες περιπτώσεις σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον HBV σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gazyvaro. Αυτός θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει τουλάχιστον την ανίχνευση του αντιγόνου επιφανείας ηπατίτιδας Β (HBsAg) και την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του πυρηνικού αντιγόνου της ηπατίτιδας Β (HBcAb.). Ο έλεγχος μπορεί να συμπληρωθεί και με άλλους κατάλληλους δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με Gazyvaro. Οι ορολογικά θετικοί ασθενείς για ηπατίτιδα Β θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η διάγνωση της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) θα πρέπει να εξετάζεται στους ασθενείς που εμφανίζουν νευρολογικές εκδηλώσεις νέας έναρξης ή μεταβολές στις προϋπάρχουσες νευρολογικές εκδηλώσεις. Τα συμπτώματα της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) είναι μη ειδικά και δύνανται να ποικίλουν ανάλογα με την προσβληθείσα περιοχή του εγκεφάλου. Η αξιολόγηση της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, την παραπομπή σε νευρολόγο, την πραγματοποίηση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) εγκεφάλου και την οσφυονωτιαία παρακέντηση (έλεγχος του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για DNA του ιού John Cunningham). Η θεραπεία με Gazyvaro θα πρέπει να αναστέλλεται κατά τη διάρκεια της διερεύνησης της πιθανότητας προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) και να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επιβεβαιωμένης προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ). Θα πρέπει να λαμβάνεται, επίσης, υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής ή μείωσης οποιασδήποτε συγχορηγούμενης χημειοθεραπείας ή ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Ο/Η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε νευρολόγο για την αξιολόγηση και θεραπεία της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ).

Ανοσοποίηση

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ή εξασθενημένους ιούς μετά από τη θεραπεία με Gazyvaro δεν έχει μελετηθεί και ο εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων.

Έκθεση in utero στην ομπινουτουζουμάμπη και εμβολιασμός βρεφών με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς

Λόγω της πιθανής εξάλειψης των Β-κυττάρων στα βρέφη μητέρων που έχουν εκτεθεί στο Gazyvaro κατά τη διάρκεια της κύησης, τα βρέφη θα πρέπει να παρακολουθούνται για εξάλειψη Β-κυττάρων και οι εμβολιασμοί με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς θα πρέπει να αναβάλλονται έως την ανάκαμψη του αριθμού των Β-κυττάρων στο βρέφος. Η ασφάλεια και ο χρόνος του εμβολιασμού θα πρέπει να συζητούνται με τον γιατρό του βρέφους (βλ. Κύηση και γαλουχία).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-GAZYVARO

expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, παρόλο που έχουν πραγματοποιηθεί περιορισμένες υπομελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για το Gazyvaro με βενδαμουστίνη, CHOP, φλουνταραμπίνη και κυκλοφωσφαμίδη (FC) και χλωραμβουκίλη. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων με άλλα ταυτόχρονα χρησιμοποιούμενα φαρμακευτικά προϊόντα.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Η ομπινουτουζουμάμπη δεν είναι υπόστρωμα, αναστολέας ή επαγωγέας του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450), των ενζύμων της διφωσφορικής ουριδίνης γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT) και μεταφορέων, όπως είναι η P-γλυκοπρωτεΐνη. Επομένως, δεν αναμένεται φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με φάρμακα που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από αυτά τα ενζυμικά συστήματα. H συγχορήγηση του Gazyvaro δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της βενδαμουστίνης, FC, χλωραμβουκίλης ή των μεμονωμένων συστατικών CHOP. Επιπλέον, δεν υπήρξαν εμφανείς επιδράσεις της βενδαμουστίνης, FC, χλωραμβουκίλης ή CHOP στη φαρμακοκινητική του Gazyvaro.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Ο εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την ανάκαμψη των Β- κυττάρων λόγω της ανοσοκατασταλτικής επίδρασης της ομπινουτουζουμάμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Ο συνδυασμός ομπινουτουζουμάμπης με χλωραμβουκίλη, βενδαμουστίνη, CHOP ή CVP ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-GAZYVARO

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) οι οποίες περιγράφονται σε αυτή την παράγραφο, εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια της εφόδου, συντήρησης και παρακολούθησης για το χαμηλής κακοήθειας λέμφωμα μη-Hodgkin (iNHL) συμπεριλαμβανομένου του ΟζΛ, της θεραπείας και της παρακολούθησης για τη ΧΛΛ στις τρεις βασικές κλινικές μελέτες:

BO21004/CLL11 (N=781): Ασθενείς με μη προθεραπευμένη ΧΛΛ
BO21223/GALLIUM (N=1390): Ασθενείς με μη προθεραπευμένο iNHL (86% των ασθενών είχε ΟζΛ)
GAO4753g/GADOLIN (N=392): Ασθενείς με iNHL (81% των ασθενών είχε ΟζΛ), οι οποίοι δεν εμφάνισαν ανταπόκριση ή σημείωσαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή έως και 6 μήνες μετά από τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή με σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη.

Οι εν λόγω δοκιμές διερεύνησαν το Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη για τη ΧΛΛ και με βενδαμουστίνη, CHOP ή CVP ακολουθούμενα από θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro για το iNHL. Οι μελέτες BO21223/GALLIUM και GAO4753g/GADOLIN ενέταξαν ασθενείς με iNHL, συμπεριλαμβανομένου του ΟζΛ. Ως εκ τούτου, προκειμένου να παρέχονται οι πλέον ολοκληρωμένες πληροφορίες ασφάλειας, η ανάλυση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) που παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα, έχει διενεργηθεί στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης (δηλ. iNHL).

Ο πίνακας 6 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) των βασικών μελετών (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) που σημειώθηκαν με υψηλότερη επίπτωση (διαφορά ≥ 2%) σε σύγκριση με το σχετικό συγκριτικό σκέλος σε τουλάχιστον μία βασική μελέτη σε:

Ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη ή τη ριτουξιμάμπη συν χλωραμβουκίλη (μελέτη ΒΟ21004/CLL11)
Ασθενείς με μη προθεραπευμένο iNHL που έλαβαν Gazyvaro συν χημειοθεραπεία (βενδαμουστίνη, CHOP, CVP) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro σε ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση, συγκριτικά με τη ριτουξιμάμπη συν χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση (μελέτη BO21223/GALLIUM)
Ασθενείς με iNHL που δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση ή είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη που έλαβαν Gazyvaro συν βενδαμουστίνη, ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro σε ορισμένους ασθενείς, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με βενδαμουστίνη (μελέτη GAO4753g/GADOLIN)

Οι επιπτώσεις που παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 (όλων των βαθμών και Βαθμού 3-5) είναι η υψηλότερη επίπτωση της συγκεκριμένης ανεπιθύμητης αντίδρασης φαρμάκου (ADR) που έχει αναφερθεί από οποιαδήποτε από τις τρεις μελέτες. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 έως <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Πίνακας 6 Σύνοψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) που αναφέρθηκαν με υψηλότερη επίπτωση (διαφορά ≥2% έναντι του σκέλους σύγκρισης) σε ασθενείς# που έλαβαν Gazyvaro + χημειοθεραπεία*

Συχνότητα	Όλοι οι Bαθμοί Gazyvaro + χημειοθεραπεία* (ΧΛΛ, iNHL) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro (iNHL)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, παραρρινοκολπίτιδα§, ουρολοίμωξη, πνευμονία§, έρπης ζωστήρας§
Συχνές	Στοματικός έρπης, ρινίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοίμωξη του πνεύμονα, γρίπη, ρινοφαρυγγίτιδα
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Συχνές	Δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	Ουδετεροπενία§, θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία
Συχνές	Άλγος λεμφαδένων
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές	Σύνδρομο λύσης του όγκου, υπερουριχαιμία, υποκαλιαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Αϋπνία
Συχνές	Κατάθλιψη, άγχος
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές	Υπεραιμία του οφθαλμού
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές	Κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές	Υπέρταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Πολύ συχνές	Βήχας§
Συχνές	Ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, άλγος στοματοφάρυγγα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές	Διάρροια, δυσκοιλιότητα§
Συχνές	Δυσπεψία, κολίτιδα, αιμορροΐδες
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	Αλωπεκία, κνησμός
Συχνές	νυχτερινές εφιδρώσεις, έκζεμα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές	Αρθραλγία§, οσφυαλγία, Πόνος στα άκρα
Συχνές	Μυοσκελετικός πόνος του θώρακα, οστικός πόνος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές	Δυσουρία, ακράτεια ούρων
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές	Πυρεξία, Εξασθένιση, IRRs
Συχνές	Θωρακικό άλγος
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές	Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, αυξημένο σωματικό βάρος

με υψηλότερη επίπτωση (διαφορά ≥ 2% ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας). Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες (βάσει των μελετών BO21004/ μη προθεραπευμένη ΧΛΛ, BO21223/μη προθεραπευμένο προχωρημένο iNHL και GAO4753g/ανθεκτικό στη ριτουξιμάμπη iNHL)

† Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις 5ου Βαθμού με διαφορά ≥ 2% ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας

Χημειοθεραπεία: Χλωραμβουκίλη στη ΧΛΛ, βενδαμουστίνη, CHOP, CVP στο iNHL συμπεριλαμβανομένου του ΟζΛ § παρατηρήθηκε, επίσης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με τουλάχιστον 2% υψηλότερη επίπτωση στο σκέλος του Gazyvaro (BO21223)

Στη μελέτη GAO4753g/GADOLIN, οι ασθενείς στο σκέλος της βενδαμουστίνης έλαβαν μόνο 6 μήνες θεραπείας εφόδου, ενώ μετά από την περίοδο εφόδου, οι ασθενείς στο σκέλος του Gazyvaro συν βενδαμουστίνη συνέχισαν με θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro. Κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης στη μελέτη GAO4753g/GADOLIN, οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου ήταν ο βήχας (15%), οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (12%), η ουδετεροπενία (11%), η παραρρινοκολπίτιδα (10%), η διάρροια (8%), οι IRRs (8%), η ναυτία (8%), η κόπωση (8%), η βρογχίτιδα (7%), η αρθραλγία (7%), η πυρεξία (6%), η ρινοφαρυγγίτιδα (6%) και οι ουρολοιμώξεις (6%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις 3ου-5ου Βαθμού ήταν η ουδετεροπενία (10%) και η αναιμία, η εμπύρετη ουδετεροπενία, η θρομβοπενία, η σηψαιμία, η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και η ουρολοίμωξη (όλες σε ποσοστό 1%). Το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με ΟζΛ ήταν συνεπές με τον συνολικό πληθυσμό με iNHL και στις δύο μελέτες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οι επιπτώσεις που παρουσιάζονται στις επόμενες παραγράφους, εφόσον υπάρχει αναφορά στο iNHL, είναι η μέγιστη επίπτωση της ADR που αναφέρθηκε σε οποιαδήποτε βασική μελέτη (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις Τα συχνότερα αναφερθέντα (≥ 5%) συμπτώματα που σχετίζονται με IRR ήταν η ναυτία, ο έμετος, η διάρροια, η κεφαλαλγία, η ζάλη, η κόπωση, τα ρίγη, η πυρεξία, η υπόταση, οι εξάψεις, η υπέρταση, η ταχυκαρδία, η δύσπνοια και η θωρακική δυσφορία. Έχουν επίσης αναφερθεί αναπνευστικά συμπτώματα όπως είναι ο βρογχόσπασμος, ο ερεθισμός του λάρυγγα και του φάρυγγα, ο συριγμός, το λαρυγγικό οίδημα και καρδιακά συμπτώματα όπως η κολπική μαρμαρυγή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν υψηλότερη στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη συγκριτικά με το σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν 66% με την έγχυση των πρώτων 1.000 mg Gazyvaro (20% των ασθενών εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) Βαθμού 3-4). Συνολικά, το 7% των ασθενών εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR), η οποία οδήγησε σε διακοπή του Gazyvaro. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) με τις επόμενες εγχύσεις ήταν 3% με τη δεύτερη δόση 1.000 mg και 1% στη συνέχεια. Δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) 3ου-5ου Βαθμού μετά από τις πρώτες έγχύσεις 1.000 mg του Κύκλου 1. Σε ασθενείς που έλαβαν τα συνιστώμενα μέτρα για την πρόληψη των IRRs όπως περιγράφεται στην Δοσολογία, παρατηρήθηκε μειωμένη επίπτωση των IRRs όλων των Βαθμών. Τα ποσοστά των IRRs 3ου-4ου Βαθμού (τα οποία εμφανίστηκαν σε σχετικά λίγους ασθενείς) ήταν παρόμοια πριν και μετά από την εφαρμογή των μέτρων άμβλυνσης.

Χαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος IRRs Βαθμού 3-4 συνέβησαν στο 12% των ασθενών. Στον Κύκλο 1, η συνολική επίπτωση των IRRs ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro συν χημειοθεραπεία συγκριτικά με τους ασθενείς στο σκέλος σύγκρισης. Στους ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro συν χημειοθεραπεία, η επίπτωση των IRRs ήταν υψηλότερη την Ημέρα 1 και μειωνόταν σταδιακά με τις επόμενες εγχύσεις. Αυτή η πτωτική τάση συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με μονοθεραπεία με Gazyvaro. Πέρα από τον Κύκλο 1, η επίπτωση των IRRs στις επόμενες εγχύσεις ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στο Gazyvaro και στα σχετικά σκέλη σύγκρισης. Συνολικά, το 3% των ασθενών εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση, η οποία οδήγησε σε διακοπή του Gazyvaro.

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία Η επίπτωση της ουδετεροπενίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη (41%) συγκριτικά με το σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη, με την ουδετεροπενία να αποδράμει αυτόματα ή με τη χρήση παραγόντων διέγερσης των αποικιών των κοκκιοκυττάρων. Η επίπτωση της λοίμωξης ήταν 38% στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη και 37% στο σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη (με τα συμβάντα 3ου-5ου Βαθμού να αναφέρονται σε ποσοστό 12% και 14%, αντίστοιχα, και τα θανατηφόρα συμβάντα να αναφέρονται σε <1% σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας). Αναφέρθηκαν, επίσης, περιστατικά παρατεταμένης ουδετεροπενίας (2% στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη και 4% στο σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη) και ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης (16% στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη και 12% στο σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος Στο σκέλος του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία, η επίπτωση της ουδετεροπενίας Βαθμού 1-4 (50%) ήταν υψηλότερη σε σχέση με το σκέλος σύγκρισης με αυξημένο κίνδυνο κατά την περίοδο της εφόδου. Η επίπτωση της παρατεταμένης ουδετεροπενίας και της ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης ήταν 3% και 7%, αντίστοιχα. Η επίπτωση της λοίμωξης ήταν 81% στο σκέλος Gazyvaro συν χημειοθεραπεία (με τα συμβάντα Βαθμού 3-5 να έχουν αναφερθεί στο 22% των ασθενών και τα θανατηφόρα συμβάντα να έχουν αναφερθεί στο 3% των ασθενών. Οι ασθενείς που έλαβαν προφύλαξη με G-CSF είχαν χαμηλότερο ποσοστό λοιμώξεων Βαθμού 3-5 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θρομβοπενία και αιμορραγικά συμβάντα Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη συγκριτικά με το σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη (16% έναντι 7%) ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου. Τέσσερα επί τοις εκατό των ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη εμφάνισε οξεία θρομβοπενία (η οποία παρατηρήθηκε σε διάστημα 24 ωρών μετά από την έγχυση του Gazyvaro) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η συνολική επίπτωση των αιμορραγικών συμβάντων ήταν παρόμοια στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με Gazyvaro και στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Ο αριθμός των θανατηφόρων αιμορραγικών συμβάντων ήταν ισορροπημένος ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας. Ωστόσο, όλα τα συμβάντα που εμφανίστηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία με Gazyvaro αναφέρθηκαν στον Κύκλο 1. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα θρομβοπενίας Βαθμού 5. Δεν έχει τεκμηριωθεί σαφής σχέση ανάμεσα στη θρομβοπενία και τα αιμορραγικά συμβάντα.

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν 14%. Η θρομβοπενία εμφανιζόταν συχνότερα στον Κύκλο 1 στο σκέλος του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία. Η θρομβοπενία που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια ή 24 ώρες από το τέλος της έγχυσης (οξεία θρομβοπενία) παρατηρήθηκε συχνότερα στους ασθενείς στο σκέλος του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία σε σχέση με το σκέλος σύγκρισης. Η επίπτωση των αιμορραγικών συμβάντων ήταν παρόμοια σε όλα τα σκέλη θεραπείας. Αιμορραγικά συμβάντα και αιμορραγικά συμβάντα Βαθμού 3-5 σημειώθηκαν στο 12% και 5% των ασθενών, αντίστοιχα. Παρόλο που σημειώθηκαν θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα σε λιγότερο από το 1% των ασθενών, κανένα από τα θανατηφόρα ανεπιθύμητα συμβάντα δεν σημειώθηκε στον Κύκλο 1.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία Στη βασική μελέτη BO21004/CLL11, το 46% (156 από τους 336) των ασθενών με ΧΛΛ υπό θεραπεία με Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη είχε ηλικία 75 ετών ή άνω (η διάμεση ηλικία ήταν τα 74 έτη). Οι εν λόγω ασθενείς εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε θάνατο, σε σχέση με τους ασθενείς ηλικίας < 75 ετών.

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος Στις βασικές μελέτες (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) στο iNHL, οι ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας ή σε θάνατο συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία Στη βασική μελέτη BO21004/CLL11, το 27% (90 από τους 336) των ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη είχε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 50 mL/λεπτό). Οι εν λόγω ασθενείς εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε θάνατο συγκριτικά με τους ασθενείς με CrCl ≥ 50 mL/λεπτό (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Οι ασθενείς με CrCl < 30 mL/min αποκλείστηκαν από τη μελέτη (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος Στις βασικές μελέτες (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) στο iNHL, 5% (35 από τους 698) και 8% (15 από τους 194) των ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro, αντίστοιχα, είχε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 50 mL/min). Οι εν λόγω ασθενείς εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα, ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε θάνατο και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας συγκριτικά με τους ασθενείς με CrCl ≥ 50 mL/min (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Οι ασθενείς με CrCl < 40 mL/min αποκλείστηκαν από τις μελέτες (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Πρόσθετες πληροφορίες ασφάλειας από την εμπειρία από τις κλινικές μελέτες

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Έχουν αναφερθεί περιστατικά επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα Περιστατικά διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Gazyvaro, κυρίως στο iNHL. Στις βασικές μελέτες στο iNHL, έως 1% των ασθενών εκδήλωσε διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.

Επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) έχουν σημειωθεί περιστατικά αρρυθμίας (όπως είναι η κολπική μαρμαρυγή και η ταχυαρρυθμία), στηθάγχης, οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και καρδιακής ανεπάρκειας. Τα εν λόγω συμβάντα δύνανται να εμφανιστούν στο πλαίσιο μίας σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) και μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Παθολογικές εργαστηριακές τιμές Έχει παρατηρηθεί παροδική αύξηση των τιμών των ηπατικών ενζύμων (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST], αλανινική αμινοτρανσφεράση [ALT], αλκαλική φωσφατάση) λίγο μετά από την πρώτη έγχυση του Gazyvaro.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-GAZYVARO

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για 18 μήνες μετά από τη θεραπεία με Gazyvaro.

Κύηση

Μία μελέτη αναπαραγωγής σε πιθήκους της οικογένειας cynomolgus δεν έδειξε στοιχεία εμβρυϊκής τοξικότητας ή τερατογόνου δράσης αλλά οδήγησε σε πλήρη εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων στον απόγονο. Ο αριθμός των Β- κυττάρων επέστρεψε στα φυσιολογικά επίπεδα στον απόγονο, και η ανοσολογική λειτουργία αποκαταστάθηκε σε διάστημα 6 μηνών από τη γέννηση. Oι συγκεντρώσεις της ομπινουτουζουμάμπης στον ορό στον απόγονο ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στις μητέρες την ημέρα 28 μετά από τον τοκετό, ενώ oι συγκεντρώσεις στο γάλα την ίδια ημέρα ήταν πολύ χαμηλές, υποδεικνύοντας ότι η ομπινουτουζουμάμπη διαπερνά τον πλακούντα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της ομπινουτουζουμάμπης σε έγκυες γυναίκες. Το Gazyvaro δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερσκελίζει τον δυνητικό κίνδυνο. Σε περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης, μπορεί να αναμένεται εξάλειψη των Β-κυττάρων στα βρέφη λόγω των φαρμακολογικών ιδιοτήτων του προϊόντος. Η αναβολή του εμβολιασμού με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών θα πρέπει να εξετάζεται για τα βρέφη που γεννιούνται από μητέρες που έχουν εκτεθεί στο Gazyvaro κατά τη διάρκεια της κύησης μέχρι να επιστρέψουν τα επίπεδα των Β- κυττάρων του βρέφους στο φυσιολογικό εύρος τιμών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θηλασμός

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ομπινουτουζουμάμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Λόγω του ότι η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G (IgG) εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και το ενδεχόμενο απορρόφησης και επιβλαβούς δράσης στο βρέφος είναι άγνωστο, οι γυναίκες θα πρέπει να καθοδηγούνται να διακόπτουν τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro και για 18 μήνες μετά από την τελευταία δόση του Gazyvaro.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση της ομπινουτουζουμάμπης στη γονιμότητα. Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις στα ανδρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους της οικογένειας cynomolgus (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-GAZYVARO

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC15

Μηχανισμός δράσης

Η ομπινουτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, μονοκλωνικό, εξανθρωποποιημένο και βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένο τύπου II αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα της υποομάδας IgG1. Στοχεύει ειδικά την εξωκυττάρια αγκύλη του διαμεμβρανικού αντιγόνου CD20 που βρίσκεται στην επιφάνεια των μη κακοήθων και κακοήθων πρόδρομων Β και ώριμων Β λεμφοκυττάρων, αλλά απουσιάζει από την επιφάνεια των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, των πρόδρομων Β κυττάρων, των φυσιολογικών πλασματοκυττάρων ή του λοιπού φυσιολογικού ιστού. Η βιοτεχνολογική γλυκοζυλίωση του τμήματος Fc της ομπινουτουζουμάμπης οδηγεί σε μεγαλύτερη συγγένεια για τους υποδοχείς FcɣRIII στα δραστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως είναι τα κύτταρα-φυσικοί φονείς (natural killer - NK), τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα συγκριτικά με τα μη βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένα αντισώματα. Σε μη κλινικές μελέτες, η ομπινουτουζουμάμπη προκαλεί τον άμεσο κυτταρικό θάνατο και διαμεσολαβεί την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταροτοξικότητα (ADCC) και την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρική φαγοκυττάρωση (ADCP) μέσω της επιστράτευσης των FcɣRIII-θετικών δραστικών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Επιπρόσθετα, in vivo, η ομπινουτουζουμάμπη διαμεσολαβεί τη χαμηλού βαθμού εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα (CDC). Συγκριτικά με τα Τύπου 1 αντισώματα, η ομπινουτουζουμάμπη, ένα αντίσωμα Τύπου II, χαρακτηρίζεται από ενισχυμένη δυνατότητα άμεσης πρόκλησης του κυτταρικού θανάτου με ταυτόχρονη μείωση της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC) σε ισοδύναμη δόση. Η ομπινουτουζάμπη, ως βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένο αντίσωμα, χαρακτηρίζεται από ενισχυμένη ADCC και ADCP συγκριτικά με τα μη βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένα αντισώματα σε ισοδύναμη δόση. Σε ζωικά μοντέλα, η ομπινουτουζουμάμπη διαμεσολαβεί την ισχυρή εξάλειψη των Β κυττάρων και την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα. Στη βασική κλινική μελέτη BO21004/CLL11, το 91% (40 από τους 44) των αξιολογήσιμων ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro παρουσίαζε εξάλειψη Β-κυττάρων (η οποία ορίστηκε ως αριθμός CD19+ Β-κυττάρων < 0,07x 109/L) στο τέλος της περιόδου θεραπείας και συνέχισε να παρουσιάζει εξάλειψη κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών της παρακολούθησης. Αποκατάσταση των τιμών των Βκυττάρων παρατηρήθηκε στο διάστημα των 12-18 μηνών της παρακολούθησης στο 35% (14 από τους 40) των ασθενών χωρίς προϊούσα νόσο και στο 13% (5 από τους 40) των ασθενών με προϊούσα νόσο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία Μία Φάσης ΙΙΙ, διεθνής, πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, δύο σταδίων, τριών σκελών κλινική μελέτη (BO21004/CLL11), η οποία διερευνά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη (GClb) συγκριτικά με τη ριτουξιμάμπη συν χλωραμβουκίλη (RClb) ή τη μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη (Clb) πραγματοποιήθηκε σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και συννοσηρότητες. Πριν από την ένταξη, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τεκμηριωμένη CD20+ ΧΛΛ και μία από ή αμφότερες τις ακόλουθες μετρήσεις συνυπαρχουσών ιατρικών καταστάσεων: βαθμολογία συννοσηρότητας (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) άνω του 6 ή μειωμένη νεφρική λειτουργία, σύμφωνα με τη μέτρηση της CrCl < 70 ml/λεπτό. Οι ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία (εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας 3ου Βαθμού σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α. / National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AST, ALT >5 x ULN για >2 εβδομάδες, χολερυθρίνη>3 x ULN) και νεφρική λειτουργία (CrCl <30 mL/λεπτό) αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς με βαθμολογία δυσλειτουργίας 4 σε ένα ή περισσότερα μεμονωμένα όργανα/συστήματα οργάνων, σύμφωνα με την εκτίμηση κατά τον ορισμό του CIRS, εξαιρουμένων των οργανικών συστημάτων των οφθαλμών, των ώτων, της ρινός, του φάρυγγα και του λάρυγγα, αποκλείστηκαν. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 781 ασθενείς σε αναλογία 2:2:1 ώστε να λάβουν Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη, ριτουξιμάμπη συν χλωραμβουκίλη ή μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη. Το στάδιο 1a συνέκρινε το Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη έναντι της μονοθεραπείας με χλωραμβουκίλη σε 356 ασθενείς και το στάδιο 2 συνέκρινε το Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη έναντι της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη σε 663 ασθενείς. Στην πλειονότητα των ασθενών, το Gazyvaro χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως αρχική δόση των 1.000 mg χορηγούμενη την Ημέρα 1, την Ημέρα 8 και την Ημέρα 15 του πρώτου κύκλου θεραπείας. Προκειμένου να μειωθεί το ποσοστό των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων των ασθενών, εφαρμόστηκε τροποποίηση και σε 140 ασθενείς η πρώτη δόση του Gazyvaro χορηγήθηκε σε 2 διαδοχικές ημέρες (Ημέρα 1 [100 mg] και Ημέρα 2 [900 mg]) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Για τον κάθε επόμενο κύκλο θεραπείας (Κύκλοι 2 έως 6), οι ασθενείς έλαβαν 1.000 mg Gazyvaro μόνο την Ημέρα 1. Η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκε από του στόματος σε δοσολογία 0,5 mg/kg σωματικού βάρους την Ημέρα 1 και την Ημέρα 15 όλων των κύκλων θεραπείας (1 έως 6). Τα δημογραφικά δεδομένα και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Οι ασθενείς ήταν στην πλειοψηφία τους Καυκάσιοι (95%) και άνδρες (61%). Η διάμεση ηλικία ήταν τα 73 έτη, με το 44% να έχει ηλικία 75 ετών ή άνω. Κατά την αρχική εκτίμηση, το 22% των ασθενών είχε νόσο σταδίου Α κατά Binet, το 42% είχε νόσο σταδίου Β κατά Binet και το 36% είχε νόσο σταδίου C κατά Binet. Η διάμεση βαθμολογία συννοσηρότητας ήταν 8 και το 76% των ενταγμένων ασθενών είχε βαθμολογία συννοσηρότητας πάνω από 6. Η διάμεση εκτιμηθείσα CrCl ήταν 62 mL/λεπτό και το 66% επί του συνόλου των ασθενών είχε CrCl <70 mL/λεπτό. Σαράντα δύο επί τοις εκατό των ενταγμένων ασθενών είχε αμφότερα CrCl <70 mL/λεπτό και βαθμολογία συννοσηρότητας >6. Τριάντα τέσσερα επί τοις εκατό των ενταγμένων ασθενών εντάχθηκε μόνο με βαθμολογία συννοσηρότητας και το 23% των ασθενών εντάχθηκε μόνο με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Οι συχνότερα αναφερθείσες συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις (χρησιμοποιώντας ως καταληκτικό όριο ποσοστό 30% ή υψηλότερο) στα οργανικά συστήματα κατά MedDRA είναι οι εξής: Αγγειακές διαταραχές (73%), Καρδιακές διαταραχές (46%), Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος (38%), Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης (40%), Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών (38%), Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (33%).

Πίνακας 7 Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO21004/CLL11

	Χλωραμβουκίλη N=118 (Στάδιο 1α)	Gazyvaro + χλωραμβουκίλη N=238 (Στάδιο 1α)	Ριτουξιμάμπη + χλωραμβουκίλη N=330 (Στάδιο 2)	Gazyvaro + χλωραμβουκίλη N=333 (Στάδιο 2)
Διάμεσος χρόνος παρατήρησης	22,8 μηνών ζ		18,7 μηνών ζ
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS (PFS-INV)α
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	96 (81,4%)	93 (39,1%)	199 (60,3%)	104 (31,2%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	11,1	26,7	15,2	26,7
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)		0,18 [0,13, 0,24]		0,39 [0,31, 0,49]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένοςβ)	< 0,0001		< 0,0001
Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Εκτιμηθείσα από την IRC PFS (PFS-IRC)a
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	90 (76,3%)	89 (37,4%)	183 (55,5%)	103 (30,9%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	11,2	27,2	14,9	26,7
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)		0,19 [0,14, 0,27]		0,42 [0,33, 0,54]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένοςβ)	< 0,0001		< 0,0001
Ποσοστό ανταπόκρισης στο τέλος της θεραπείας
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση	118	238	329	333
Ανταποκριθέντες (%)	37 (31,4%)	184 (77,3%)	214 (65,0%)	261 (78,4%)
Μη ανταποκριθέντες (%)	81 (68,6%)	54 (22,7%)	115 (35,0%)	72 (21,6%)
Διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης, (95% ΔΕ)		45,95 [35,6, 56,3]		13,33 [6,4, 20,3]
Τιμή p (έλεγχος χ τετράγωνο)γ	< 0,0001		0,0001
Αριθμός πλήρως ανταποκριθέντων (%)	0 (0,0%)	53 (22,3%)	23 (7,0%)	69 (20,7%)
Μοριακή ύφεση στο τέλος της θεραπείαςδ
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση	90	168	244	239
MRD-αρνητικό (%)ε	0 (0%)	90 (100%)	6 (2,5%)	61 (25,5%)
MRD-θετικό (%)στ	0 (0%)	45 (26,8%)	238 (97,5%)	178 (74,5%)
Διαφορά στα ποσοστά MRD, (95% ΔΕ)		26,79 [19,5, 34,1]		23,06 [17,0, 29,1]
Επιβίωση χωρίς συμβάντα
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	103 (87,3%)	104 (43,7%)	208 (63,0%)	118 (35,4%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	10,8	26,1	14,3	26,1
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)		0,19 [0,14, 0,25]		0,43 [0,34, 0,54]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένοςβ)	< 0,0001		< 0,0001
Χρόνος έως τη νέα θεραπεία για τη λευχαιμία
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	65 (55,1%)	51 (21,4%)	86 (26,1%)	55 (16,5%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	14,8	NR	30,8	NR
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)		0,24 [0,16, 0,35]		0,59 [0,42, 0,82]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένοςβ)	< 0,0001		< 0,0018
Συνολική επιβίωση
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	57 (48.3%)	93 (39.1%)	147 (44.5%)	121 (36.3%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	66.7	NR	73.1	NR
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)		0.68 [0.49; 0.94]		0.76 [0.60; 0.97]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένοςβ)	0.0196		0.0245

IRC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (Independent Review Committee), PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, HR: λόγος κινδύνου, ΔΕ: διαστήματα εμπιστοσύνης, MRD: Ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος (Minimal Residual Disease), NR = Δεν επετεύχθη (Not reached) α Ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, υποτροπής ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή β Στρωματοποίηση ανά στάδιο Binet κατά την αρχική εκτίμηση γ Περιλαμβάνει 11 ασθενείς στο σκέλος της GClb με πλήρη ανταπόκριση και ατελή μυελική ανάκαμψη δ Συνδυασμός αίματος και μυελού των οστών ε Ο χαρακτηρισμός «MRD-αρνητικό» ορίζεται ως αποτέλεσμα κάτω από 0,0001 στ Περιλαμβάνει MRD-θετικούς ασθενείς και ασθενείς που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου ή κατέληξαν πριν από την ολοκλήρωση της θεραπείας ζ Ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης για δεδομένα συνολικής επιβίωσης (OS) αντιστοιχεί σε 62,5 μήνες διάμεσο χρόνο παρατήρησης για το Στάδιο 1α και σε μέσο χρόνο παρατήρησης 59,4 μηνών για το Στάδιο 2.

Αποτελέσματα αναλύσεων υποομάδας Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδας της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (δηλ. φύλο, ηλικία, στάδια κατά Binet, CrCl, βαθμολογία CIRS, β2-μικροσφαιρίνη, κατάσταση IGVH, χρωμοσωμικές ανωμαλίες, αριθμός λεμφοκυττάρων κατά την αρχική εκτίμηση) ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας. Ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου μειώθηκε στο σκέλος του GClb συγκριτικά με το σκέλος της RClb και το σκέλος της Clb σε όλες τις υποομάδες εκτός από την υποομάδα ασθενών με διαγραφή του 17p. Στη μικρή υποομάδα των ασθενών με διαγραφή του 17p, παρατηρήθηκε μόνο μία θετική τάση συγκριτικά με το σκέλος της Clb (HR=0,42, p=0,089). Δεν παρατηρήθηκε όφελος συγκριτικά με το σκέλος της RClb. Για τις υποομάδες, η μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου ποίκιλε από 92% έως 58% για τη GClb έναντι της Clb και από 72% έναντι 29% για τη GClb έναντι της RClb.

Εικόνα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier για την εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS από το Στάδιο 1α σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη BO21004/CLL11) Εικόνα 2 Καμπύλη Kaplan-Meier για την OS από το Στάδιο 1α σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη BO21004/CLL11) Εικόνα 3 Καμπύλη Kaplan-Meier για την εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS από το Στάδιο 2 σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη BO21004/CLL11) Εικόνα 4 Καμπύλη Kaplan-Meier για την OS από το Στάδιο 2 σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη BO21004/CLL11)

Ποιότητα ζωής Στα ερωτηματολόγια QLQC30 και QLQ-CLL-16, τα οποία συμπληρώθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά σε κάποια από τις υποκλίμακες. Τα δεδομένα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ειδικά για το σκέλος της μονοθεραπείας με χλωραμβουκίλη, είναι περιορισμένα. Ωστόσο, έως σήμερα δεν έχουν εντοπιστεί σημαντικές διαφορές στην ποιότητα ζωής κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Οι σχετιζόμενες με την υγεία εκτιμήσεις της ποιότητας ζωής, ειδικά όσον αφορά την κόπωση κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, δεν δείχνουν στατιστικά σημαντική διαφορά, που να υποδεικνύει ότι η προσθήκη του Gazyvaro σε ένα σχήμα χλωραμβουκίλης δεν αυξάνει την εμπειρία της κόπωσης για τους ασθενείς.

Οζώδες λέμφωμα Μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα (μελέτη BO21223/GALLIUM) Σε μία φάσης ΙΙΙ, ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (BO21223/GALLIUM), αξιολογήθηκαν 1.202 ασθενείς με μη προθεραπευμένo Βαθμού 1-3α προχωρημένo (σταδίου ΙΙ ογκώδης νόσος, σταδίου ΙΙΙ/IV) ΟζΛ. Οι ασθενείς με ΟζΛ Βαθμού 3β αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε Gazyvaro (n=601 ασθενείς) είτε ριτουξιμάμπη (n=601 ασθενείς) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βενδαμουστίνη, CHOP ή CVP), ακολουθούμενη από Gazyvaro ή συντήρηση με ριτουξιμάμπη στους ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ή μερική ανταπόκριση. Το Gazyvaro χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση ως δόση 1.000 mg στις Ημέρες 1, 8 και 15 του Κύκλου 1, στην Ημέρα 1 των επόμενων κύκλων. Συνολικά, χορηγήθηκαν έξι κύκλοι Gazyvaro (κάθε 28 ημέρες) σε συνδυασμό με έξι κύκλους βενδαμουστίνης και συνολικά χορηγήθηκαν οκτώ κύκλοι Gazyvaro (κάθε 21 ημέρες) σε συνδυασμό με έξι κύκλους CHOP ή οκτώ κύκλους CVP. Το Gazyvaro χορηγήθηκε πριν από τη χημειοθεραπεία. Η βενδαμουστίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1 και 2 για όλους τους κύκλους θεραπείας (Κύκλοι 1-6) στα 90 mg/m2/ημέρα όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με Gazyvaro. Χορηγήθηκε η τυπική δόση CHOP και CVP. Μετά από τους Κύκλους 6-8, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, έλαβαν θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro κάθε 2 μήνες έως την εξέλιξη της νόσου ή για έως και 2 έτη. Τα δημογραφικά δεδομένα και τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού των ασθενών ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 59 έτη, το 81% ήταν Καυκάσιοι, το 53% ήταν γυναίκες, το 79% είχε βαθμολογία FLIPI ≥ 2 και το 7% είχε νόσο Σταδίου ΙΙ (ογκώδη), το 35% είχε νόσο Σταδίου ΙΙΙ και το 57% είχε νόσο Σταδίου IV, το 44% είχε ογκώδη νόσο (> 7 cm), το 34% είχε τουλάχιστον ένα Β-σύμπτωμα κατά την έναρξη και το 97% είχε φυσική κατάσταση κατά ECOG 0-1 κατά την έναρξη. Το πενήντα επτά επί τοις εκατό έλαβε βενδαμουστίνη, το 33% έλαβε CHOP και το 10% έλαβε χημειοθεραπεία CVP.

Πίνακας 8 Σύνοψη αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΟζΛ από τη μελέτη BO21223/GALLIUM

	Ριτουξιμάμπη + Χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από συντήρηση με ριτουξιμάμπη N=601	Gazyvaro + Χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro N=601
Διάμεσος χρόνος παρατήρησης	34 μήνες	35 μήνες
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS§ (PFS-INV)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	144 (24,0%)	101 (16,8%)
Εκτίμηση PFS στα 3 έτη [95% ΔΕ]	73,3 [68,8, 77,2]	80,0 [75,9, 83,6]
HR [95% ΔΕ]		0,66 [0,51, 0,85]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		0,0012
Κύρια καταληκτικά σημεία
Εκτιμηθείσα από την IRC PFS (PFS-IRC)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	125 (20,8%)	93 (15,5%)
HR [95% ΔΕ]		0,71 [0,54, 0,93]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		0,0138
Χρόνος έως τη νέα θεραπεία για λέμφωμα#
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	111 (18,5%)	80 (13,3%)
HR [95% ΔΕ]		0,68 [0,51, 0,91]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		0,0094
Συνολική Επιβίωση#
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	46 (7,7%)	35 (5,8%)
HR [95% ΔΕ]		0,75 [0,49, 1,17] ¶
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		0,21¶
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης** στο τέλος της εφόδου‡ (εκτίμηση INV, CT)#
Ανταποκριθέντες (%) (CR, PR)	522 (86,9%)	532 (88,5%)
Διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης (%) [95% ΔΕ]		1,7% [-2,1%, 5,5%]
τιμή p (δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel)		0,33
Πλήρης ανταπόκριση (CR)	143 (23,8%)	117 (19,5%)
Μερική ανταπόκριση (PR)	379 (63,1%)	415 (69,1%)

IRC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (Independent Review Committee), PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, HR: λόγος κινδύνου, ΔΕ: Διάστημα Εμπιστοσύνης

Οι παράγοντες στρωματοποίησης ήταν το χημειοθεραπευτικό σχήμα, η ομάδα κινδύνου FLIPI για το οζώδες λέμφωμα, η γεωγραφική περιοχή § Επίπεδο σημαντικότητας σε αυτή την ενδιάμεση ανάλυση αποτελεσματικότητας: 0,012 ¶ Τα δεδομένα δεν είναι ακόμη ώριμα. Η διάμεση τιμή δεν επετεύχθη στο χρονικό σημείο της ανάλυσης

μη ρυθμισμένα για πολλαπλότητα

**Εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια Cheson 2007 ‡ Τέλος εφόδου = τέλος φάσης εφόδου, δεν περιλαμβάνει μονοθεραπεία συντήρησης

Εικόνα 5 Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΟζΛ (Μελέτη BO21223/GALLIUM) R-Chemo: Ριτουξιμάμπη συν χημειοθεραπεία, G-Chemo: Gazyvaro συν χημειοθεραπεία, HR: λόγος κινδύνου, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης

Αποτελέσματα αναλύσεων υποομάδας Τα αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδας (μη ρυθμισμένα για πολλαπλότητα) ήταν, σε γενικές γραμμές, συνεπή με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό του ΟζΛ, υποστηρίζοντας την ισχύ του συνολικού αποτελέσματος. Οι υποομάδες που αξιολογήθηκαν περιελάμβαναν IPI, FLIPI, την Ογκώδη Νόσο, τα Β συμπτώματα κατά την έναρξη, το Στάδιο κατά Ann Arbor και το ECOG κατά την έναρξη. Σε ασθενείς με βαθμολογία FLIPI 0-1 (χαμηλός κίνδυνος), δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία και της ριτουξιμάμπης συν χημειοθεραπεία (Eκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS HR 1,17 (95% ΔΕ 0,63, 2,19, 40 συμβάντα PFS). H εν λόγω υποομάδα αποτελούσε το 21% (253/1202) του ΙΤΤ πληθυσμού με ΟζΛ και εκδήλωσε το 16,3% (40/245) των συμβάντων PFS.Επιπρόσθετα, οι διερευνητικές αναλύσεις της PFS υποομάδων στα χημειοθεραπευτικά σχήματα (βενδαμουστίνη, CHOP και CVP) ήταν συνεπείς με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό με Gazyvaro συν χημειοθεραπεία. Οι παρατηρηθέντες λόγοι κινδύνου (HR) ανά υποομάδα χημειοθεραπείας ήταν ως εξής: CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% ΔΕ: 0,50, 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95% ΔΕ: 0,32, 1,21), και βενδαμουστίνη (n = 686): HR 0,61 (95% ΔΕ: 0,43, 0,86).

Εκβάσεις αναφερόμενες από τον/την ασθενή Βάσει του ερωτηματολογίου FACT-Lym που συνελέγη κατά τη διάρκεια των φάσεων της θεραπείας και της παρακολούθησης, οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας εμφάνισαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα σχετιζόμενα με το λέμφωμα συμπτώματα όπως ορίζονται από την αύξηση ≥ 3 βαθμών από την αρχική εκτίμηση στην υποκλίμακα του Λεμφώματος, αύξηση ≥ 6 βαθμών από την αρχική εκτίμηση στο FACT Lym TOI και αύξηση ≥ 7 βαθμών από την αρχική εκτίμηση στη συνολική βαθμολογία FACT Lym. Οι βαθμολογίες χρησιμότητας EQ-5D ήταν παρόμοιες κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της παρακολούθησης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα σκέλη στις μετρήσεις της HRQOL ή της κατάστασης της υγείας. Λόγω του σχεδιασμού ανοικτής επισήμανσης, οι αναφερόμενες από τον/την ασθενή εκβάσεις θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που δεν ανταποκρίθηκαν ή εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή για έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη (μελέτη GAO4753g/GADOLIN). Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (GAO4753g /GADOLIN), αξιολογήθηκαν 396 ασθενείς με iNHL που δεν εμφάνισαν ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σημείωσαν εξέλιξη της νόσου σε διάστημα 6 μηνών μετά από την τελευταία δόση της ριτουξιμάμπης ή του σχήματος που περιείχε ριτουξιμάμπη (συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας με ριτουξιμάμπη στο πλαίσιο της θεραπείας εφόδου ή συντήρησης). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε μονοθεραπεία με βενδαμουστίνη (Β) (n = 202) ή Gazyvaro σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη (G+B) (n = 194) για 6 κύκλους, διάρκειας 28 ημερών ο καθένας. Οι ασθενείς στο σκέλος G+B που δεν εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου (δηλ. οι ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση (CR), μερική ανταπόκριση (PR) ή σταθερή νόσο (SD)) στο τέλος της θεραπείας εφόδου συνέχισαν να λαμβάνουν συντήρηση με Gazyvaro μία φορά κάθε δύο μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συνέβαινε πρώτο). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με την περιοχή, τον υποτύπο iNHL (οζώδες έναντι μη οζώδους), τον ανθεκτικό στη ριτουξιμάμπη τύπο (εάν είναι ανθεκτικός στην προηγούμενη μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη ή στη ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία) και τον αριθμό των προηγούμενων θεραπειών (≤ 2 έναντι > 2). Τα δημογραφικά δεδομένα και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των σκελών θεραπείας (διάμεση ηλικία 63 έτη, οι ασθενείς ήταν στην πλειοψηφία τους Καυκάσιοι [88%] και άρρενες [58%]). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε οζώδες λέμφωμα (81%). Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση ήταν 3 έτη και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος 1 έως 10). Το 44% των ασθενών είχε λάβει 1 προηγούμενη θεραπεία και το 34% των ασθενών είχε λάβει 2 προηγούμενες θεραπείες. Το Gazyvaro χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση ως δόση 1.000 mg στις Ημέρες 1, 8 και 15 του Κύκλου 1, στην Ημέρα 1 των Κύκλων 2-6, και σε ασθενείς που δεν σημείωσαν εξέλιξη της νόσου, μία φορά κάθε δύο μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συμβεί πρώτο). Η βενδαμουστίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1 και 2 για όλους τους κύκλους θεραπείας (Κύκλοι 1-6) στα 90 mg/m2/ημέρα όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με Gazyvaro ή στα 120 mg/m2/ημέρα όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία. Στους ασθενείς υπό θεραπεία με G+ B, το 79,4% έλαβε και τους έξι κύκλους θεραπείας συγκριτικά με το 66,7% των ασθενών στο σκέλος Β. Η κύρια ανάλυση με βάση την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Εξέτασης (IRC) επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση 45% στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου, στους ασθενείς με iNHL που λαμβάνουν G+B ακολουθούμενο από συντήρηση με Gazyvaro, συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με βενδαμουστίνη. Η μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό με iNHL, καθορίζεται από την υποομάδα των ασθενών με ΟζΛ. Η πλειοψηφία των ασθενών στη μελέτη GAO4753g είχε ΟζΛ (81,1%). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό του ΟζΛ εμφανίζονται στον Πίνακα 9. Το 11,6% των ασθενών είχε λέμφωμα οριακής ζώνης (MZL) και το 7,1% είχε μικρολεμφοκυτταρικό λέμφωμα (SLL).

Πίνακας 9 Σύνοψη αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΟζΛ# από τη μελέτη GAO4753g/GADOLIN

	Βενδαμουστίνη N=166 (Διάμεσος χρόνος παρατήρησης: 20 μήνες)	Gazyvaro + Βενδαμουστίνη ακολουθούμενο από συντήρηση με Gazyvaro N = 155 (Διάμεσος χρόνος παρατήρησης: 22 μήνες)
Κύριο καταληκτικό σημείο στον πληθυσμό ΟζΛ
PFS σύμφωνα με την εκτίμηση της IRC (PFS-IRC)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	90 (54,2%)	54 (34,8%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες, 95% ΔΕ)	13,8 (11,4, 16,2)	NR (22,5,-)
HR (95% ΔΕ)		0,48 (0,34, 0,68)
τιμή-p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		< 0,0001
Δευτερεύοντα Καταληκτικά σημεία
PFS σύμφωνα με την εκτίμηση του Ερευνητή (PFS-INV)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	102 (61,4%)	62 (40,0%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες, 95% ΔΕ)	13,7 (11,0, 15,5)	29,2 (17,5,-)
HR (95% ΔΕ)		0,48 (0,35, 0,67)
τιμή-p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		< 0,0001
Βέλτιστη Συνολική Ανταπόκριση (BOR) (εκτίμηση IRC)§
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση	161	153
Ανταποκριθέντες (%) (CR/PR)	124 (77,0%)	122 (79,7%)
Διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης (95% ΔΕ)		2,72 (-6,74, 12,18)
τιμή-p (δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel)		0,6142
Πλήρως Ανταποκριθέντες (%)	31 (19,3%)	24 (15,7%)
Μερικώς Ανταποκριθέντες (%)	93 (57,8%)	98 (64,1%)
Σταθερή Νόσος (%)	18 (11,2%)	13 (8,5%)
Διάρκεια Ανταπόκρισης (DOR) (εκτίμηση IRC)
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση	127	122
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	74 (58,3%)	36 (29,5%)
Διάμεση διάρκεια (σε μήνες) της Διάρκειας Ανταπόκρισης (95% ΔΕ)	11,9 (8,8, 13,6)	NR (25,4,-)
HR (95% ΔΕ)		0,36 (0,24, 0,54)
Συνολική Επιβίωση (δεν είναι ακόμα ώριμη)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	36 (21,7%)	25 (16,1%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	NR	NR
HR (95% ΔΕ)		0,71 (0,43, 1,19)
τιμή-p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		0,1976

IRC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης, PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη, HR: Λόγος Κινδύνου, ΔΕ: Διάστημα Εμπιστοσύνης, NR = Δεν επιτεύχθηκε

Ασθενείς με ΟζΛ που δεν ανταποκρίθηκαν ή εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή για έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη

*Οι παράγοντες διαστρωμάτωσης για την ανάλυση ήταν ο ανθεκτικός τύπος (μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη έναντι ριτουξιμάμπης + χημειοθεραπεία) και οι προηγούμενες θεραπείες (≤ 2 έναντι > 2). Ο οζώδης έναντι μη οζώδους ήταν επίσης παράγοντας διαστρωμάτωσης για τη μελέτη, αλλά δεν είχε εφαρμογή στην ανάλυση υποομάδας των ασθενών με ΟζΛ. § Βέλτιστη ανταπόκριση σε διάστημα 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας

Στον πληθυσμό με μη ΟζΛ, το HR για την PFS σύμφωνα με την εκτίμηση της IRC ήταν 0,94 [95% CI: 0,49, 1,90]. Δεν μπορούσαν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα στους υποπληθυσμούς MZL και SLL.

Εικόνα 6 Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σύμφωνα με την εκτίμηση IRC σε ασθενείς με ΟζΛ# (Μελέτη GAO4753g/GADOLIN)

Ασθενείς με ΟζΛ που δεν ανταποκρίθηκαν ή εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή για έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη

Εικόνα 7 Καμπύλη Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς με ΟζΛ# (Μελέτη GAO4753g/GADOLIN)

Ασθενείς με ΟζΛ που δεν ανταποκρίθηκαν ή εμφάνισαν εξέλιξη της νόμου κατά τη διάρκεια ή για έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη

Μία αναδρομική ανάλυση διενεργήθηκε 8 μήνες μετά από την περικοπή των δεδομένων της αρχικής ανάλυσης. Με έναν διάμεσο χρόνο παρατήρησης 24,1 μήνες για τους ασθενείς με ΟζΛ, 48 ασθενείς (28,1%) στο σκέλος Β και 30 ασθενείς (18,3%) στο σκέλος G+B είχαν καταλήξει. Η παρατηρηθείσα βελτίωση στην OS που διαπιστώθηκε με G+B, υποστηρίχθηκε από ένα στρωματοποιημένο HR για την OS με τιμή 0,62 (95% CI: 0,39, 0,98) στη συγκεκριμένη αναδρομική ανάλυση. Η διάμεση OS δεν επιτεύχθηκε για κανένα από τα δύο σκέλη. Τα αποτελέσματα της PFS στην αναδρομική ανάλυση είναι συνεπή με την αρχική ανάλυση και η σημαντικότητά της είναι αμετάβλητη και το προφίλ ασφάλειας είναι συνεπές με την αρχική ανάλυση.

Αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδας Τα αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδας ήταν σε γενικές γραμμές συνεπή με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό με ΟζΛ, υποστηρίζοντας την ισχύ του συνολικού αποτελέσματος.

Εικόνα 8 PFS σύμφωνα με την εκτίμηση IRC ανά υποομάδα ασθενών με ΟζΛ# (Μελέτη GAO4753g/GADOLIN)* *οι προκαθορισμένες αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) επαναλήφθηκαν στον πληθυσμό με ΟζΛ. Η ανάλυση της διπλά ανθεκτικής (δηλ. μη ανταπόκριση ή εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 6 μηνών από την τελευταία δόση σχήματος που βασίζεται σε αλκυλιωτικό παράγοντα) κατάστασης ήταν διερευνητική.

Ασθενείς με ΟζΛ που δεν ανταποκρίθηκαν ή εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή για έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη

Εκβάσεις αναφερόμενες από τον/την ασθενή Λόγω του σχεδιασμού ανοικτής επισήμανσης, οι αναφερόμενες από τον/την ασθενή εκβάσεις θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Βάσει του ερωτηματολογίου FACT-Lym και της κλίμακας δείκτη EQ-5D που συγκεντρώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά τη διάρκεια των περιόδων παρακολούθησης, η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής ήταν γενικά διατηρημένη στη βασική μελέτη χωρίς ουσιώδη διαφορά ανάμεσα στα σκέλη. Ωστόσο, στους ασθενείς με ΟζΛ η προσθήκη του Gazyvaro στη βενδαμουστίνη καθυστέρησε τον χρόνο έως την επιδείνωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία FACT-Lym TOI κατά 2,2 μήνες (διάμεση διάρκεια 5,6 έναντι 7,8 μηνών για Β και G+B αντίστοιχα HR = 0,83, 95% ΔΕ: 0,60, 1,13).

Ανοσογονικότητα Τα αποτελέσματα της δοκιμασίας ανοσογονικότητας εξαρτώνται σημαντικά από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ευαισθησίας και της εξειδίκευσης της δοκιμασίας, της μεθοδολογίας της δοκιμασίας, της ισχύος της δοκιμασίας έναντι της ποσότητας του Gazyvaro/αντισώματος στην κυκλοφορία, του χειρισμού του δείγματος, του χρόνου συλλογής του δείγματος, των συγχορηγούμενων φαρμάκων και της υποκείμενης νόσου. Γι’ αυτούς τους λόγους, η σύγκριση της επίπτωσης των αντισωμάτων έναντι του Gazyvaro με την επίπτωση των αντισωμάτων έναντι άλλων προϊόντων μπορεί να είναι παραπλανητική. Οι ασθενείς στη βασική μελέτη της ΧΛΛ BO21004/CLL11 εξετάστηκαν σε πολλά χρονικά σημεία για αντιθεραπευτικά αντισώματα (ΑΤΑ) εναντίον του Gazyvaro. Στους ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro, 8 από τους 140 ασθενείς στην τυχαιοποιημένη φάση και 2 από τους 6 ασθενείς στη φάση του προκαταρκτικού ελέγχου εξετάστηκαν και βρέθηκαν θετικοί για ΑΤΑ στους 12 μήνες της παρακολούθησης. Από αυτούς τους ασθενείς, κανένας δεν εμφάνισε αναφυλακτικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας, οι οποίες θεωρήθηκαν ως σχετιζόμενες με ΑΤΑ, ούτε επηρεάστηκε η κλινική τους ανταπόκριση. Δεν παρατηρήθηκαν HAHA (Human Anti-Human Antibody) μετά την έναρξη, σε ασθενείς με iNHL που έλαβαν αγωγή στη μελέτη GAO4753g/GADOLIN. Στη μελέτη BO21223/GALLIUM, 1/565 ασθενής (0,2% των ασθενών με αξιολόγηση μετά την έναρξη) ανέπτυξε HAHA κατά την ολοκλήρωση της εφόδου. Παρότι η κλινική σημαντικότητα των HAHA δεν είναι γνωστή, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία ενδεχόμενη συσχέτιση μεταξύ των HAHA και της κλινικής πορείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Gazyvaro σε όλα τα υποσύνολα παιδιατρικού πληθυσμού στη ΧΛΛ και στο ΟζΛ (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες για παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-GAZYVARO

expand_more

Απορρόφηση

Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγείται ενδοφλεβίως, επομένως, η απορρόφηση δεν έχει εφαρμογή. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης. Από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού, μετά από την έγχυση στον Κύκλο 6 Ημέρα 1 σε ασθενείς με ΧΛΛ, η εκτιμηθείσα διάμεση τιμή της Cmax ήταν 465,7 μg/mL και η τιμή της AUC(τ) ήταν 8.961 μg-d/mL και σε ασθενείς με iNHL η εκτιμώμενη διάμεση τιμή της Cmax ήταν 539,3 μg/mL και της AUC(τ) ήταν 10.956 μg-ημέρα/mL.

Κατανομή

Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (2,98 L σε ασθενείς με ΧΛΛ και 2,97 σε ασθενείς με iNHL) προσεγγίζει τον όγκο του ορού, γεγονός που υποδεικνύει ότι η κατανομή γενικά περιορίζεται στο πλάσμα και το μεσοκυττάριο υγρό.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της ομπινουτουζουμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως μέσω του καταβολισμού.

Αποβολή

Η κάθαρση της ομπινουτουζουμάμπης ήταν περίπου 0,11 L/ημέρα στους ασθενείς με ΧΛΛ και 0,08 L/ημέρα στους ασθενείς με iNHL με διάμεσο χρόνο αποβολής t½ 26,4 ημερών στους ασθενείς με ΧΛΛ και 36,8 ημέρες στους ασθενείς με iNHL. Η αποβολή της ομπινουτουζουμάμπης συνίσταται σε δύο παράλληλα μονοπάτια περιγραφής της κάθαρσης, ένα γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης και ένα μη γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης, το οποίο μεταβάλλεται συναρτήσει του χρόνου. Κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας, το μη γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης με διακύμανση ως προς το χρόνο επικρατεί και συνιστά κατά συνέπεια μείζον μονοπάτι κάθαρσης. Με τη συνέχιση της θεραπείας, ο αντίκτυπος του συγκεκριμένου μονοπατιού μειώνεται και το γραμμικό μονοπάτι της κάθαρσης επανακτά την κυρίαρχη θέση του. Αυτό είναι ενδεικτικό της διαμεσολαβούμενης από τον στόχο διάθεσης του φαρμάκου (Target Mediated Drug Disposition, TMDD), όπου η αρχική αφθονία των CD20 κυττάρων προκαλεί την ταχεία απομάκρυνση της ομπινουτουζουμάμπης από την κυκλοφορία. Ωστόσο, όταν η πλειονότητα των CD20 κυττάρων προσδεθεί με την ομπινουτουζουμάμπη, ο αντίκτυπος της διαμεσολαβούμενης από τον στόχο διάθεσης του φαρμάκου (TMDD) στη φαρμακοκινητική ελαχιστοποιείται.

Φαρμακοκινητική/ές/φαρμακοδυναμική/ές σχέση/εις

Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού διαπιστώθηκε ότι το φύλο συνιστά συμμεταβλητή, η οποία εξηγεί ορισμένη από την ποικιλομορφία που παρατηρείται στον ίδιο τον ασθενή, με κατά 22% μεγαλύτερη κάθαρση σταθερής κατάστασης (CLss) και κατά 19% μεγαλύτερο όγκο κατανομής (V) στους άνδρες. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από την ανάλυση πληθυσμού έχουν δείξει ότι οι διαφορές στην έκθεση δεν είναι σημαντικές (με εκτιμηθείσα διάμεση AUC και Cmax στους ασθενείς με ΧΛΛ της τάξεως των 11.282 µg-d/mL και 578,9 µg/ml στις γυναίκες και 8.451 µg-d/mL και 432,5 µg/mL στους άνδρες αντίστοιχα στον Κύκλο 6 και με AUC και Cmax στο iNHL της τάξεως των 13.172 µg-d/mL και 635,7 µg/mL στις γυναίκες και των 9769 µg-d/mL και 481,3 µg/mL στους άνδρες, αντίστοιχα), υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει ανάγκη προσαρμογής της δόσης βάσει του φύλου.

Ηλικιωμένοι

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ομπινουτουζουμάμπης έδειξε ότι η ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n=375), των ασθενών ηλικίας 65-75 ετών (n=265) και των ασθενών ηλικίας >75 ετών (n=171).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της ομπινουτουζουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ομπινουτουζουμάμπης έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης. Η φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης σε ασθενείς με ήπια κάθαρση κρεατινίνης (CrCl50-89 mL/λεπτό, n=464) ή μέτρια (CrCl 30 έως 49 mL/λεπτό, n=106) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥90 mL/λεπτό, n=383). Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15-29 mL/λεπτό) είναι περιορισμένα (n=8), επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη δόση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science

OBINUTUZUMAB

Ομπινουτουζουμάμπη

Εμπορικά Ονόματα

Κλινική Σύνοψη

Δοσολογία

Προειδοποιήσεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / γαλουχία

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Μονογραφίες Πηγών

Δοσολογία

Προφύλαξη και προληπτική αγωγή για το σύνδρομο λύσης του όγκου (Tumor Lysis Syndrome, TLS)

Προφύλαξη και προληπτική αγωγή για τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (Infusion Related Reactions, IRRs)

Δόση

Πίνακας 2 Δόση του Gazyvaro προς χορήγηση κατά τη διάρκεια 6 κύκλων θεραπείας διάρκειας 28 ημερών έκαστος για ασθενείς με ΧΛΛ

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο οζώδους λεμφώματος

Σχετιζόμενες με την Έγχυση Αντιδράσεις (IRRs)

Υπόταση κατά τη διάρκεια έγχυσης

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Σύνδρομο λύσης του όγκου (TLS)

Ουδετεροπενία

Θρομβοπενία

Επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων

Λοιμώξεις

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β (HBV)

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Ανοσοποίηση

Έκθεση in utero στην ομπινουτουζουμάμπη και εμβολιασμός βρεφών με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς

Αλληλεπιδράσεις

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ειδικοί πληθυσμοί

Πρόσθετες πληροφορίες ασφάλειας από την εμπειρία από τις κλινικές μελέτες

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κύηση / γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Κύηση

Θηλασμός

Γονιμότητα

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πίνακας 7 Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO21004/CLL11

Πίνακας 8 Σύνοψη αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΟζΛ από τη μελέτη BO21223/GALLIUM

μη ρυθμισμένα για πολλαπλότητα

Πίνακας 9 Σύνοψη αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΟζΛ# από τη μελέτη GAO4753g/GADOLIN

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Αποβολή

Φαρμακοκινητική/ές/φαρμακοδυναμική/ές σχέση/εις

Ηλικιωμένοι

Παιδιατρικός πληθυσμός

Νεφρική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία