ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01BB07 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

NELARABINE

Νελαραβίνη

**Ένδειξη** Για τη θεραπεία παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων και λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων των οποίων η νόσος δεν ανταποκρίθηκε ή υποτροπίασε μετά από θεραπεία με τουλάχιστον δύο χημειοθεραπευτικά σχήματα.

Εμπορικά Ονόματα

ATRIANCE

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

DrugBank

Ενδείξεις

expand_more

Ένδειξη Για τη θεραπεία παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων και λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων των οποίων η νόσος δεν ανταποκρίθηκε ή υποτροπίασε μετά από θεραπεία με τουλάχιστον δύο χημειοθεραπευτικά σχήματα.

medication

SPC-ATRIANCE

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας 16 ετών και άνω)

Δόση1.500 mg/m2

χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα δύο ωρών τις ημέρες 1, 3 και 5, με επανάληψη κάθε 21 ημέρες.
Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 21 ετών και κάτω)

Δόση650 mg/m2

χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα μίας ώρας ημερησίως για 5 συνεχόμενες ημέρες, με επανάληψη κάθε 21 ημέρες.
Ασθενείς ηλικίας 16 έως 21 ετών

Δόση650 mg/m2 και 1.500 mg/m2

Σε κλινικές μελέτες, έχουν χρησιμοποιηθεί οι δόσεις των 650 mg/m2 και 1.500 mg/m2 σε ασθενείς ηλικίας 16 έως 21 ετών. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν παρόμοιες και με τα δύο σχήματα. Ο γιατρός που συνταγογραφεί την αγωγή θα πρέπει να εξετάσει ποιο θεραπευτικό σχήμα είναι κατάλληλο για τη θεραπεία ασθενών αυτής της ηλικιακής ομάδας.
Παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών

Περιορισμένα κλινικά φαρμακολογικά δεδομένα (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία

Το nelarabine δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Το nelarabine και το 9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G) απεκκρίνονται μερικώς από τους νεφρούς (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν συστάσεις για ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης CLcr μικρότερη από 50 ml/min. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητες.
Ηπατική δυσλειτουργία

Το nelarabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

block

SPC-ATRIANCE

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)

warning

SPC-ATRIANCE

Προειδοποιήσεις

expand_more

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σοβαρές

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση. Η χορήγηση του nelarabine πρέπει να διακόπτεται αμέσως μόλις εμφανιστούν τα πρώτα σημεία νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του NCI.
Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Αυξημένος κίνδυνος

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν υποβληθεί ή υποβάλλονται παράλληλα σε ενδορραχιαία χημειοθεραπεία ή έχουν υποβληθεί στο παρελθόν σε κρανιο-νωτιαία ακτινοβόληση

Η ταυτόχρονη ενδορραχιαία χημειοθεραπεία και/ή κρανιο-νωτιαία ακτινοβόληση δεν συνιστώνται.
Εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων οργανισμών
Κίνδυνος λοίμωξης

ΠληθυσμόςΑνοσοκατασταλμένα άτομα

Οι εμβολιασμοί με εμβόλια ζώντων οργανισμών δεν συνιστώνται.
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία)

Ο αριθμός των κυττάρων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, πρέπει να παρακολουθείται σε τακτική βάση.
Σύνδρομο λύσης του όγκου / Υπερουριχαιμία

ΠληθυσμόςΑσθενείς που διατρέχουν κίνδυνο

Συνιστάται ενδοφλέβια χορήγηση παραγόντων ενυδάτωσης. Θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αλλοπουρινόλης.
Χρήση σε ηλικιωμένους

ΠληθυσμόςΑσθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω

Η αυξημένη ηλικία σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από κλινικές μελέτες για διαφορετική ανταπόκριση.
Καρκινογόνος και μεταλλαξιογόνος δράση

Δεν έχει πραγματοποιηθεί έλεγχος για καρκινογόνο δράση. Το nelarabine έχει γονοτοξική δράση σε κύτταρα θηλαστικών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Παρουσία νατρίου

ΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο

Να λαμβάνεται υπόψη η περιεκτικότητα σε νάτριο (1,725 mg/ml ή 75 micromols/ml).

swap_horiz

SPC-ATRIANCE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

αναστολείς της απαμινάσης της αδενοσίνης (όπως η πεντοστατίνη)
προσοχή

Μείωση της αποτελεσματικότητας του nelarabine και/ή μεταβολή του φάσματος ανεπιθύμητων ενεργειών οποιασδήποτε από τις δύο δραστικές ουσίες.

ΣύστασηΔεν συνιστάται συγχορήγηση.

sick

SPC-ATRIANCE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι αποκλειστικά, των εξής: σηψαιμία, βακτηριαιμία, πνευμονία, μυκητιασική λοίμωξη)

Λοιμώξεις

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Ευκαιριακές λοιμώξεις

Μεταβολισμός

Σύνδρομο λύσης του όγκου
Υπογλυκαιμία
Υπασβεστιαιμία
Υπομαγνησιαιμία
Υποκαλιαιμία
Ανορεξία

Αίμα

Εμπύρετη ουδετεροπενία
Ουδετεροπενία
Λευκοπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία

Ψυχιατρικές

Συγχυτική κατάσταση

Νευρικό

Επιληπτικές κρίσεις
Σπασμοί
Σπασμοί γενικευμένης επιληψίας
Επιληπτική κατάσταση
Αμνησία
Υπνηλία
Αισθητηριακές διαταραχές περιφερικού νευρικού συστήματος
Κινητικές διαταραχές περιφερικού νευρικού συστήματος
Υπαισθησία
Παραισθησία
Αταξία
Διαταραχή ισορροπίας
Τρόμος
Ζάλη
Κεφαλαλγία
Δυσγευσία
Απομυελίνωση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Ανιούσες περιφερικές νευροπάθειες (παρόμοιες με σύνδρομο Guillain-Barré)

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση

Αγγειακές

Υπόταση

Αναπνευστικό

Πλευριτική συλλογή
Συριγμός
Δύσπνοια
Βήχας

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Στοματίτιδα
Έμετος
Κοιλιακό άλγος
Δυσκοιλιότητα
Ναυτία

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία

Εργαστηριακές

Αυξημένες τρανσαμινάσες
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Μυοσκελετικό

Μυϊκή αδυναμία
Μυαλγία
Αρθραλγία
Οσφυαλγία
Άλγος στα άνω και κάτω άκρα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Ραβδομυόλυση, αύξηση της κρεατινίνης της φωσφοκινάσης στο αίμα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Γενικές

Οίδημα
Μη φυσιολογικό βάδισμα
Περιφερικό οίδημα
Πυρεξία
Άλγος
Κόπωση
Εξασθένηση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αισθητηριακές διαταραχές περιφερικού νευρικού συστήματος

Νευρικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κινητικές διαταραχές περιφερικού νευρικού συστήματος

Νευρικό

Πολύ συχνές
Λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι αποκλειστικά, των εξής: σηψαιμία, βακτηριαιμία, πνευμονία, μυκητιασική λοίμωξη)

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Άλγος στα άνω και κάτω άκρα

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αταξία

Νευρικό

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Επιληπτικές κρίσεις

Νευρικό

Συχνές
Επιληπτική κατάσταση

Νευρικό

Συχνές
Σπασμοί

Νευρικό

Συχνές
Σπασμοί γενικευμένης επιληψίας

Νευρικό

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Συγχυτική κατάσταση

Ψυχιατρικές

Συχνές
Σύνδρομο λύσης του όγκου

Μεταβολισμός

Συχνές
Τρόμος

Νευρικό

Συχνές
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Συχνές
Υπομαγνησιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Ραβδομυόλυση, αύξηση της κρεατινίνης της φωσφοκινάσης στο αίμα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Σπάνιες
Άλγος

Γενικές

Πολύ συχνές (Ενήλικες)
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Αμνησία

Νευρικό

Συχνές (Ενήλικες)
Ανιούσες περιφερικές νευροπάθειες (παρόμοιες με σύνδρομο Guillain-Barré)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Μη γνωστές
Ανορεξία

Μεταβολισμός

Συχνές (Ενήλικες)
Απομυελίνωση

Νευρικό

Μη γνωστές
Αυξημένες τρανσαμινάσες

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές (Παιδιά)
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές (Ενήλικες)
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες)
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Διαταραχή ισορροπίας

Νευρικό

Συχνές (Ενήλικες)
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές (Ενήλικες)
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες)
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Εξασθένηση

Γενικές

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Ευκαιριακές λοιμώξεις

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες)
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές (Ενήλικες)
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές (Ενήλικες)
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές (Ενήλικες), Πολύ συχνές (Παιδιά)
Μη φυσιολογικό βάδισμα

Γενικές

Συχνές (Ενήλικες)
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες)
Μυϊκή αδυναμία

Μυοσκελετικό

Συχνές (Ενήλικες)
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές (Ενήλικες)
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές (Ενήλικες)
Παραισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές (Ενήλικες)
Πλευριτική συλλογή

Αναπνευστικό

Συχνές (Ενήλικες)
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Συριγμός

Αναπνευστικό

Συχνές (Ενήλικες)
Υπαισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Υπνηλία

Νευρικό

Πολύ συχνές (Ενήλικες), Συχνές (Παιδιά)
Υπογλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές (Παιδιά)
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές (Ενήλικες), Πολύ συχνές (Παιδιά)
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές (Ενήλικες)

pregnant_woman

SPC-ATRIANCE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Δεν υπάρχουν επαρκή ή υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του nelarabine σε έγκυρες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος, ωστόσο η έκθεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι πιθανό να οδηγήσει σε ανωμαλίες και δυσπλασίες του εμβρύου. Σε περίπτωση που μια γυναίκα μείνει έγκυος, θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται.

Είναι άγνωστο αν το nelarabine ή οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο μητρικό γάλα στον άνθρωπο. Ο κίνδυνος για το νεογέννητο / βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Θα πρέπει να συζητηθεί ο οικογενειακός προγραμματισμός.

Η δράση του nelarabine στη γονιμότητα στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Βάσει της φαρμακολογικής δράσης της ουσίας, είναι πιθανό να υπάρχουν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα. Οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες και γυναίκες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον τρεις μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Μόλις η Νελαραμπίνη μεταβολιστεί σε ara-GTP, ο μεταβολίτης συσσωρεύεται στις λευχαιμικές βλάστες και ενσωματώνεται στο DNA για να ασκήσει τις κυτταροτοξικές του δράσεις ειδικά στη φάση S, οδηγώντας στην πρόκληση κατακερματισμού και…

monitor_heart

SPC-ATRIANCE

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πουρίνης, κωδικός ATC: L01B B 07 ### Μηχανισμός δράσης Το nelarabine είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου δεοξυγουανοσίνης ara-G. Απομεθυλιώνεται γρήγορα από την απαμινάση…

biotech

SPC-ATRIANCE

Φαρμακοκινητική

expand_more

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η κύρια οδός μεταβολισμού για τη νελραβίνη είναι η O-απομεθυλίωση από την αδενοσινοαδεμινάση για τον σχηματισμό ara-G, η οποία υδρολύεται για να σχηματίσει γουανίνη. Επιπλέον, κάποια νελραβίνη υδρολύεται για να σχηματίσει μεθυλγουανίνη, η…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Νεφρά

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	σε τακτική βάση	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με nelarabine
Αριθμός κυττάρων αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	σε τακτική βάση	Κατά τη διάρκεια θεραπείας με nelarabine

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νευρολογικός έλεγχος	neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος	προσεκτικά	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ATRIANCE

expand_more

Το nelarabine πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στη χρήση κυτταροτοξικών παραγόντων.

Δοσολογία

Ο αριθμός των κυττάρων του αίματος περιλαμβανομένων των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται σε τακτική βάση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας 16 ετών και άνω) Η συνιστώμενη δόση nelarabine για τους ενήλικες και τους εφήβους ηλικίας 16 ετών και άνω είναι 1.500 mg/m2, χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα δύο ωρών τις ημέρες 1, 3 και 5, με επανάληψη κάθε 21 ημέρες.

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 21 ετών και κάτω) Η συνιστώμενη δόση nelarabine για παιδιά και εφήβους (ηλικίας 21 ετών και κάτω) είναι 650 mg/m2, χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα μίας ώρας ημερησίως για 5 συνεχόμενες ημέρες, με επανάληψη κάθε 21 ημέρες.

Σε κλινικές μελέτες, έχουν χρησιμοποιηθεί οι δόσεις των 650 mg/m2 και 1.500 mg/m2 σε ασθενείς ηλικίας 16 έως 21 ετών. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν παρόμοιες και με τα δύο σχήματα. Ο γιατρός που συνταγογραφεί την αγωγή θα πρέπει να εξετάσει ποιο θεραπευτικό σχήμα είναι κατάλληλο για τη θεραπεία ασθενών αυτής της ηλικιακής ομάδας.

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά φαρμακολογικά δεδομένα για ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Τροποποίηση δόσης

Η χορήγηση του nelarabine θα πρέπει να διακόπτεται με τα πρώτα σημεία νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 2 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). Η καθυστέρηση των επόμενων δόσεων είναι μια επιλογή για άλλες τοξικότητες, συμπεριλαμβανομένης της αιματολογικής τοξικότητας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με nelarabine δεν επαρκεί για να καθοριστεί κατά πόσον οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους ασθενείς μικρότερης ηλικίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Το nelarabine δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Το nelarabine και το 9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G) απεκκρίνονται μερικώς από τους νεφρούς (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν συστάσεις για ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης CLcr μικρότερη από 50 ml/min. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητες όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με nelarabine.

Ηπατική δυσλειτουργία Το nelarabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Τρόπος χορήγησης

Το nelarabine προορίζεται αποκλειστικά για ενδοφλέβια χρήση και δεν πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση. Η κατάλληλη δόση nelarabine πρέπει να μεταφέρεται σε σάκους έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) ή οξικό αιθυλενοβινυλεστέρα (EVA), ή σε γυάλινους περιέκτες και χορηγείται ενδοφλέβια ως δίωρη έγχυση σε ενήλικες ασθενείς και ως έγχυση μιας ώρας σε παιδιατρικούς ασθενείς.

block

Αντενδείξεις

SPC-ATRIANCE

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ATRIANCE

expand_more

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Σοβαρές νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη χρήση του nelarabine. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες περιελάμβαναν μεταβολή της ψυχικής κατάστασης συμπεριλαμβανομένης σοβαρής υπνηλίας, σύγχυσης και κώματος, ανεπιθύμητες ενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα συμπεριλαμβανομένων σπασμών, αταξίας και status epilepticus, και περιφερική νευροπάθεια περιλαμβανομένης της υπαισθησίας που κυμαίνεται από αιμωδία και παραισθησίες έως κινητική αδυναμία και παράλυση. Επίσης έχουν υπάρξει αναφορές που σχετίζονται με απομυελίνωση και ανιούσες περιφερικές νευροπάθειες που εμφανίζουν εικόνα όμοια με του Συνδρόμου Guillain-Barré (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η νευροτοξικότητα είναι η τοξικότητα που θέτει περιορισμούς στη δόση του nelarabine. Δεν σημειώθηκε σε όλες τις περιπτώσεις πλήρης ύφεση των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών μετά τη διακοπή του nelarabine. Επομένως, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση για νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες και η χορήγηση του nelarabine πρέπει να διακόπτεται αμέσως μόλις εμφανιστούν τα πρώτα σημεία νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του NCI. Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί ή υποβάλλονται παράλληλα σε ενδορραχιαία χημειοθεραπεία ή έχουν υποβληθεί στο παρελθόν σε κρανιο-νωτιαία ακτινοβόληση πιθανώς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε Δοσολογία - τροποποίηση της δόσης) και επομένως η ταυτόχρονη ενδορραχιαία χημειοθεραπεία και/ή κρανιο-νωτιαία ακτινοβόληση δεν συνιστώνται.

Εμβολιασμός

Ο εμβολιασμός με χρήση εμβολίου ζώντων οργανισμών εμπεριέχει τον κίνδυνο να προκληθεί λοίμωξη σε ανοσοκατασταλμένα άτομα. Επομένως, οι εμβολιασμοί με εμβόλια ζώντων οργανισμών δεν συνιστώνται.

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Η θεραπεία με nelarabine έχει σχετιστεί με λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία και ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας). Ο αριθμός των κυττάρων του αίματος περιλαμβανομένων των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται σε τακτική βάση (βλέπε Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σύνδρομο λύσης όγκου / Υπερουριχαιμία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν nelarabine συνιστάται να λαμβάνουν ενδοφλεβίως παράγοντες ενυδάτωσης, σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική για την αντιμετώπιση της υπερουριχαιμίας σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για σύνδρομο λύσης του όγκου. Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης υπερουριχαιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αλλοπουρινόλης.

Ηλικιωμένοι

Οι κλινικές μελέτες της nelarabine δεν περιελάμβαναν επαρκείς αριθμούς ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να καθοριστεί εάν οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Σε μια διερευνητική ανάλυση, η αυξανόμενη ηλικία, ιδίως η ηλικία 65 ετών και άνω, φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Καρκινογόνος και μεταλλαξιογόνος δράση

Δεν έχει πραγματοποιηθεί έλεγχος για τυχόν καρκινογόνο δράση του nelarabine. Είναι γνωστό, ωστόσο, ότι το nelarabine έχει γονοτοξική δράση σε κύτταρα θηλαστικών (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).

Προειδοποίηση για την παρουσία νατρίου

Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,725 mg/ml (75 micromols/ml) νατρίου. Η προειδοποίηση αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ATRIANCE

expand_more

Το nelarabine και το ara-G δεν ανέστειλαν σημαντικά τις δράσεις των κύριων ισοενζύμων του ηπατικού κυτοχρώματος P450 (CYP) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4 in vitro.

Η συγχορήγηση του nelarabine με αναστολείς της απαμινάσης της αδενοσίνης όπως η πεντοστατίνη, δεν συνιστάται. Η παραπάνω συγχορήγηση μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του nelarabine και/ή να μεταβάλει το φάσμα ανεπιθύμητων ενεργειών οποιασδήποτε από τις δύο δραστικές ουσίες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ATRIANCE

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το φάσμα ασφαλείας από πιλοτικές κλινικές μελέτες του nelarabine, χορηγούμενου στις συνιστώμενες δόσεις για ενήλικες (1.500 mg/m2) και παιδιά (650 mg/m2), βασίζεται σε δεδομένα από 103 ενήλικες και 84 παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σημειώθηκαν συχνότερα ήταν κόπωση, διαταραχές του γαστρεντερικού, του αιμοποιητικού, του αναπνευστικού και του νευρικού συστήματος (υπνηλία, περιφερικές νευρολογικές διαταραχές [αισθητηριακές και κινητικές], ζάλη, υπαισθησία, παραισθησία, κεφαλαλγία) και πυρεξία. Η νευροτοξικότητα είναι η σχετιζόμενη με το nelarabine τοξικότητα που θέτει περιορισμούς στη δόση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητα τους έχει χρησιμοποιηθεί η ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Έχει υπάρξει μια μεμονωμένη πρόσθετη αναφορά για επιβεβαιωμένη με βιοψία προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια στον ενήλικο πληθυσμό. Έχουν υπάρξει αναφορές για ευκαιριακές λοιμώξεις, που ορισμένες φορές ήταν θανατηφόρες, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με nelarabine.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Επίσης έχουν υπάρξει αναφορές που σχετίζονται με απομυελίνωση και ανιούσες περιφερικές νευροπάθειες που εμφανίζουν εικόνα όμοια με του Συνδρόμου Guillain-Barré. Ένα άτομο στην παιδιατρική ομάδα εμφάνισε θανατηφόρο νευρολογικό επεισόδιο επιληπτικής κατάστασης.

Δεδομένα από μελέτες του NCI/πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης και από μελέτες φάσης Ι Επιπρόσθετα στις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί στις πιλοτικές κλινικές μελέτες, υπάρχουν επίσης δεδομένα από 875 ασθενείς από μελέτες του NCI/πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης (694 ασθενείς) και από μελέτες Φάσης Ι (181 ασθενείς) του nelarabine. Παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Σύνδρομο λύσης του όγκου - 7 περιστατικά (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις)

Δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος Η ραβδομυόλυση και η αύξηση της φωσφοκινάσης της κρεατινίνης στο αίμα έχουν αναγνωρισθεί κατά τη διάρκεια μετεγκριτικής χρήσης του nelarabine. Αυτές περιλαμβάνουν περιστατικά αυθόρμητων αναφορών όπως επίσης σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από συνεχιζόμενες μελέτες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ATRIANCE

expand_more

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες και γυναίκες πρέπει αμφότεροι να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nelarabine, καθώς και για διάστημα τουλάχιστον τριών μηνών μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή ή υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του nelarabine σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος, ωστόσο η έκθεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι πιθανό να οδηγήσει σε ανωμαλίες και δυσπλασίες του εμβρύου. Το nelarabine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Σε περίπτωση που μια γυναίκα μείνει έγκυος στη διάρκεια θεραπείας με nelarabine, θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Είναι άγνωστο αν το nelarabine ή οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο μητρικό γάλα στον άνθρωπο. Ο κίνδυνος για το νεογέννητο / βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Atriance.

Γονιμότητα

Η δράση του nelarabine στη γονιμότητα στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Βάσει της φαρμακολογικής δράσης της ουσίας, είναι πιθανό να υπάρχουν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα. Θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς ο οικογενειακός προγραμματισμός, όπως αρμόζει.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ATRIANCE

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πουρίνης, κωδικός ATC: L01B B 07

Μηχανισμός δράσης

Το nelarabine είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου δεοξυγουανοσίνης ara-G. Απομεθυλιώνεται γρήγορα από την απαμινάση της αδενοσίνης (ADA) προς σχηματισμό του ara-G, το οποίο στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά προς την ενεργό 5’-τριφωσφορική μορφή, το ara-GTP. Η συσσώρευση του ara-GTP στους λευχαιμικούς βλάστες επιτρέπει την εκλεκτική ενσωμάτωση στο DNA, οδηγώντας σε αναστολή της σύνθεσης του DNA και σε κυτταρικό θάνατο. Και άλλοι μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine. In vitro, τα T-κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα από τα Β-κύτταρα στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine.

Κλινική αποτελεσματικότητα και δεδομένα

Μελέτες σε ενήλικες Σε μια ανοιχτή μελέτη, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nelarabine αξιολογήθηκαν σε 39 ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων (T-ALL) ή λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων (T-LBL). Είκοσι οκτώ από τους 39 ενήλικες είχαν εμφανίσει υποτροπή ή αντίσταση σε τουλάχιστον δύο προηγούμενες αγωγές επαγωγής και είχαν ηλικία 16 έως 65 ετών (μέση τιμή: 34 ετών). Το nelarabine χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1500 mg/m2/ημέρα επί δύο ώρες, τις ημέρες 1, 3 και 5 ενός κύκλου 21 ημερών. Πέντε από τους 28 ασθενείς (18%) [95% CI: 6%-37%] που έλαβαν nelarabine πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (αριθμός βλαστών μυελού των οστών ≤5%, καμία άλλη ένδειξη νόσου και πλήρης αποκατάσταση των τιμών της γενικής εξέτασης αίματος). Συνολικά 6 ασθενείς (21%) [95% CI: 8%-41%] πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση, με ή χωρίς αιματολογική αποκατάσταση. Ο χρόνος έως την εμφάνιση πλήρους ανταπόκρισης και στις δύο κατηγορίες ανταπόκρισης κυμάνθηκε από 2,9 έως 11,7 εβδομάδες. Η διάρκεια της ανταπόκρισης (και στις δύο κατηγορίες ανταπόκρισης (n=5) κυμάνθηκε από 15 έως 195+ εβδομάδες. Η διάμεση τιμή συνολικής επιβίωσης ήταν 20,6 εβδομάδες [95% CI: 10,4-36,4]. Το ποσοστό επιβίωσης στο ένα έτος ήταν 29% [95% CI: 12%-45%].

Παιδιατρικές μελέτες Σε μια ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη, το nelarabine χορηγήθηκε ενδοφλεβίως επί 1 ώρα και για 5 ημέρες σε 151 ασθενείς ηλικίας ≤21 ετών, εκ των οποίων οι 149 είχαν υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων (T-ALL) ή λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων (T-LBL). Ογδόντα τέσσερις (84) ασθενείς, εκ των οποίων οι 39 είχαν προηγουμένως λάβει δύο ή περισσότερες αγωγές επαγωγής και οι 31 είχαν λάβει μία προηγούμενη αγωγή επαγωγής, αντιμετωπίστηκαν με nelarabine 650 mg/m2/ημέρα, χορηγούμενο ενδοφλεβίως επί 1 ώρα για 5 συνεχόμενες ημέρες, με επανάληψη ανά 21 ημέρες.

Από τους 39 ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες αγωγές επαγωγής, οι 5 (13%) [95% CI: 4%-27%] πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (αριθμός βλαστών μυελού των οστών ≤5%, καμία άλλη ένδειξη νόσου και πλήρης αποκατάσταση των τιμών της γενικής εξέτασης αίματος) και οι 9 (23%) [95% CI: 11%-39%] πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση με ή χωρίς πλήρη αιματολογική αποκατάσταση. Η διάρκεια της ανταπόκρισης και για τις δύο κατηγορίες ανταπόκρισης κυμάνθηκε από 4,7 έως 36,4 εβδομάδες και η διάμεση τιμή συνολικής επιβίωσης ήταν 13,1 εβδομάδες [95% CI: 8,7-17,4], ενώ το ποσοστό επιβίωσης στο ένα έτος ήταν 14% [95% CI: 3%-26%].

Δέκα τρεις (42%) από τους 31 ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη αγωγή επαγωγής πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση συνολικά. Εννέα από αυτούς τους 31 ασθενείς δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση σε προηγούμενη επαγωγή (ασθενείς με ανθεκτική νόσο). Τέσσερις (44%) από τους εννέα ασθενείς με ανθεκτική νόσο εμφάνισαν πλήρη ανταπόκριση στο nelarabine.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέο πληροφοριακό στοιχείο που θα είναι διαθέσιμο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ATRIANCE

expand_more

Το nelarabine είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου δεοξυγουανοσίνης ara-G. Το nelarabine απομεθυλιώνεται γρήγορα από την απαμινάση της αδενοσίνης (ADA) προς σχηματισμό του ara-G και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από την κινάση της δεοξυγουανοσίνης και την κινάση της δεοξυκυτιδίνης προς σχηματισμό του 5’-μονοφωσφορικού μεταβολίτη του. Στη συνέχεια, ο μονοφωσφορικός μεταβολίτης μετατρέπεται στην ενεργό 5’-τριφωσφορική μορφή, το ara-GTP. Η συσσώρευση του ara-GTP στους λευχαιμικούς βλάστες επιτρέπει την εκλεκτική ενσωμάτωση του ara-GTP στο δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA), οδηγώντας σε αναστολή της σύνθεσης του DNA. Αυτό οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Και άλλοι μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine. In vitro, τα T-κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα από τα Β-κύτταρα στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine.

Σε μια διασταυρούμενη ανάλυση, με χρήση δεδομένων από τέσσερις μελέτες Φάσης Ι, έγινε χαρακτηρισμός της φαρμακοκινητικής του nelarabine και του ara-G σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών και σε ενήλικους ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα.

Απορρόφηση

Ενήλικες Οι τιμές Cmax του ara-G πλάσματος γενικά παρατηρούνταν στο τέλος της έγχυσης του nelarabine και ήταν γενικά υψηλότερες από τις τιμές Cmax του nelarabine, γεγονός που υποδηλώνει ταχεία και εκτεταμένη μετατροπή του nelarabine σε ara-G. Μετά από έγχυση 1.500 mg/m2 nelarabine επί δύο ώρες σε ενήλικους ασθενείς, η μέση (%CV) Cmax του nelarabine στο πλάσμα και η μέση AUCinf ήταν 13,9 µM (81%) και 13,5 µM.h (56%), αντίστοιχα. Η μέση Cmax του ara-G πλάσματος και η μέση AUCinf ήταν 115 µM (16%) και 571 µM.h (30%), αντίστοιχα.

Η ενδοκυττάρια Cmax για το ara-GTP σημειώθηκε μέσα σε 3 έως 25 ώρες την ημέρα 1. Η μέση (%CV) ενδοκυττάρια Cmax και η μέση AUC του ara-GTP ήταν 95,6 µM (139%) και 2214 µM.h (263%) με αυτή τη δόση.

Παιδιατρικοί ασθενείς Μετά από έγχυση nelarabine 400 ή 650 mg/m2 επί 1 ώρα σε 6 παιδιατρικούς ασθενείς, η μέση (%CV) Cmax του nelarabine πλάσματος και η μέση AUCinf, προσαρμοσμένες σε δόση 650 mg/m2, ήταν 45,0 µM (40%) και 38,0 µM.h (39%), αντίστοιχα. Η μέση Cmax του ara-G πλάσματος και η μέση AUCinf ήταν 60,1 µM (17%) και 212 µM.h (18%), αντίστοιχα.

Κατανομή

Βάσει συνδυασμένων φαρμακοκινητικών δεδομένων από μελέτες Φάσης Ι, το nelarabine και το ara-G κατανέμονται εκτεταμένα σε όλο το σώμα, με δόσεις nelarabine 104 έως 2.900 mg/m2. Συγκεκριμένα, για το nelarabine, η μέση τιμή (%CV) VSS ήταν 115 l/m2 (159%) και 89,4 l/m2 (278%) σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα. Για το ara-G, η μέση τιμή VSS/F ήταν 44,8 l/m2 (32%) και 32,1 l/m2 (25%) σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα.

Το nelarabine και το ara-G δεν εμφανίζουν μεγάλη δέσμευση στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (λιγότερο από 25%) in vitro και η δέσμευση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του nelarabine ή του ara-G για συγκεντρώσεις έως 600 µM.

Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση του nelarabine ή του ara-G στο πλάσμα μετά από χορήγηση nelarabine, είτε βάσει καθημερινού δοσολογικού σχήματος, είτε βάσει σχήματος χορήγησης τις ημέρες 1, 3, 5.

Οι ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις του ara-GTP στους λευχαιμικούς βλάστες μπορούσαν να καθοριστούν ποσοτικά για μια παρατεταμένη περίοδο μετά τη χορήγηση του nelarabine. Με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση nelarabine, παρατηρήθηκε συσσώρευση του ενδοκυττάριου ara-GTP. Με το δοσολογικό σχήμα χορήγησης τις ημέρες 1, 3 και 5, η Cmax και η AUC(0-t) την ημέρα 3 ήταν περίπου 50% και 30%, αντίστοιχα και ήταν μεγαλύτερες από ό,τι η Cmax και η AUC(0-t) την ημέρα 1.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια οδός μεταβολισμού του nelarabine είναι η O-απομεθυλίωση μέσω της απαμινάσης της αδενοσίνης, προς σχηματισμό του ara-G, το οποίο υφίσταται υδρόλυση προς σχηματισμό γουανίνης. Επίσης, κάποια ποσότητα του nelarabine υδρολύεται προς σχηματισμό μεθυλ-γουανίνης, η οποία υφίσταται O-απομεθυλίωση προς σχηματισμό γουανίνης. Η γουανίνη υφίσταται N-απαμίνωση προς σχηματισμό ξανθίνης, η οποία οξειδώνεται περαιτέρω για να δώσει ουρικό οξύ.

Αποβολή

Το nelarabine και το ara-G αποβάλλονται γρήγορα από το πλάσμα, έχοντας ημίσεια ζωή περίπου 30 λεπτά και 3 ώρες, αντίστοιχα. Τα ευρήματα αυτά παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα που έλαβαν δόση nelarabine 1.500 mg/m2 (ενήλικες) ή 650 mg/m2 (παιδιατρικοί ασθενείς).

Συνδυασμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης 1, με δόσεις nelarabine 104 έως 2.900 mg/m2 δείχνουν ότι η μέση (%CV) κάθαρση (Cl) του nelarabine είναι 138 l/h/m2 (104%) και 125 l/h/m2 (214%) σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα, την ημέρα 1 (n=65 ενήλικες, n=21 παιδιατρικοί ασθενείς). Η φαινομενική κάθαρση του ara-G (Cl/F) είναι παρόμοια στις δύο ομάδες [9,5 l/h/m2 (35%) στους ενήλικους ασθενείς και 10,8 l/h/m2 (36%) στους παιδιατρικούς ασθενείς] την ημέρα 1.

Το nelarabine και το ara-G αποβάλλονται μερικώς από τους νεφρούς. Σε 28 ενήλικους ασθενείς, 24 ώρες μετά την έγχυση του nelarabine την ημέρα 1, η μέση απέκκριση του nelarabine και του ara-G με τα ούρα ήταν 5,3% και 23,2% της χορηγηθείσας δόσης, αντίστοιχα. Ο μέσος όρος νεφρικής κάθαρσης ήταν 9,0 l/h/m2 (151%) για το nelarabine και 2,6 l/h/m2 (83%) για το ara-G σε 21 ενήλικους ασθενείς.

Επειδή η χρονική διάρκεια του ενδοκυττάριου ara-GTP παρατάθηκε, η ημίσεια ζωή αποβολής του δεν μπορούσε να εκτιμηθεί με ακρίβεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά φαρμακολογικά δεδομένα για ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών. Συνδυασμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης 1 του nelarabine σε δόσεις 104 έως 2.900 mg/m2 δείχνουν ότι οι τιμές κάθαρσης (Cl) και Vss για το nelarabine και το ara-G είναι παρόμοιες στις δύο ομάδες. Περισσότερα δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοκινητική του nelarabine και του ara-G στον παιδιατρικό πληθυσμό παρέχονται σε άλλες υποπαραγράφους.

Φύλο

Το φύλο δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική πλάσματος του nelarabine ή του ara-G. Οι ενδοκυττάριες τιμές Cmax και AUC(0-t) του ara-GTP ήταν 2 έως 3 φορές υψηλότερες, κατά μέσον όρο, στις ενήλικες γυναίκες από ό,τι στους ενήλικους άνδρες, για το ίδιο επίπεδο δόσης.

Φυλή

DrugBank

Clearance

expand_more

Κάθαρση

197 +/- 189 L/h/m2 [Ενήλικοι ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα που λαμβάνουν δόσεις 199 έως 2.900 mg/m2]
259 +/- 409 L/h/m2 [Παιδιατρικοί ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα που λαμβάνουν δόσεις 104 έως 2.900 mg/m2]

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η κύρια οδός μεταβολισμού για τη νελραβίνη είναι η O-απομεθυλίωση από την αδενοσινοαδεμινάση για τον σχηματισμό ara-G, η οποία υδρολύεται για να σχηματίσει γουανίνη. Επιπλέον, κάποια νελραβίνη υδρολύεται για να σχηματίσει μεθυλγουανίνη, η οποία O-απομεθυλιώνεται για να σχηματίσει γουανίνη. Η γουανίνη N-αποαμιδώνεται για να σχηματίσει ξανθίνη, η οποία οξειδώνεται περαιτέρω για να δώσει ουρικό οξύ. Το άνοιγμα του δακτυλίου του ουρικού οξέος ακολουθούμενο από περαιτέρω οξείδωση οδηγεί στο σχηματισμό αλλαντοΐνης. Το άνοιγμα του δακτυλίου του ουρικού οξέος ακολουθούμενο από περαιτέρω οξείδωση οδηγεί στο σχηματισμό αλλαντοΐνης.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Η νελραβίνη και η ara-G απομακρύνονται ταχέως από το πλάσμα με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 18 λεπτά και 3.2 ώρες, αντίστοιχα, σε ενήλικες ασθενείς. Για παιδιατρικούς ασθενείς, ο χρόνος ημίσειας ζωής της νελραβίνης και της ara-G είναι 13 λεπτά και 2 ώρες, αντίστοιχα. Δεδομένου ότι τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της ara-GTP ήταν τόσο παρατεταμένα, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της δεν μπορούσε να εκτιμηθεί με ακρίβεια.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

FDA Ταξινόμηση Φαρμακολογίας

60158CV180

NELARABINE

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων

Η νελραβίνη είναι ένας Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων. Ο μηχανισμός δράσης της νελραβίνης είναι ως Αναστολέας Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων.

NELARABINE

Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

30 λεπτά και 3 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

<25%

DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά

DrugBank

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

3011155

Μοριακός τύπος

C11H15N5O5

Μοριακό βάρος

297.27

IUPAC

(2R,3S,4S,5R)-2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol

InChIKey

IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N