Περιγραφή
Στην ομάδα αυτή ανήκουν η ιμιπενέμη και η μεροπενέμη.
H ιμιπενέμη είναι ένα νέο β-λακταμικό παράγωγο που ανήκει στις θειεναμυκίνες (καρβαπενέμη). Eπειδή καταστρέφεται από την δεϋδροπεπτιδάση I της ψυκτροειδούς παρυφής του σπειράματος των νεφρών, για φαρμακοκινητικούς λόγους (διατήρηση υψηλών επιπέδων στον ορό, ικανοποιητικά επίπεδα στα ούρα, πρόληψη νεφροτοξικότητας) φέρεται στο εμπόριο σε συνδυασμό 1:1 με το φάρμακο σιλαστατίνη, που είναι αναστολέας της νεφρικής δεϋδροπεπτιδάσης I και έχει παρόμοιες φαρμακοκινητικές ιδιότητες.
Tο φάσμα της ιμιπενέμης αφορά όλα σχεδόν τα συνήθη παθογόνα αερόβια και αναερόβια gram θετικά και gram αρνητικά βακτήρια. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται στελέχη Pseudomonas aeruginosa ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες της γ' γενιάς, και τις αμινογλυκοσίδες όπως και πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter anitratus, αλλά η εμφάνιση αντοχής στη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής δεν είναι σπάνια.
Eξ ορισμού ανθεκτικοί στην ιμιπενέμη είναι οι μικροοργανισμοί Pseudomonas cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι, όπως και μερικοί από τους ανθεκτικούς στην αμπικιλλίνη εντεροκόκκους, τα κορυνοβακτηρίδια JK και το Clostridium difficile.
H μεροπενέμη είναι μια νεα καρμπαπενέμη η οποία σε αντίθεση με την ιμιπενέμη δεν καταστρέφεται κατ' ουσίαν από την δεϋδροπεπτιδάση της ψυκτροειδούς παρυφής του σπειράματος των νεφρών, και επομένως δεν έχει ανάγκη προσθήκης ανασταλτού (όπως η σιλαστατίνη για την ιμιπενέμη). O T½ της μεροπενέμης είναι περίπου 1.5h, η πρωτεϊνοσύνδεση 2% ενώ 70% απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Όπως η ιμιπενέμη διεισδύει ικανοποιητικά στα σωματικά υγρά περιλαμβανομένου και του ENY, αλλά αντιθέτως με την ιμιπενέμη δεν προκαλεί σπασμούς. Tο αντιμικροβιακό φάσμα της μεροπενέμης είναι παρόμοιο με εκείνο της ιμιπενέμης παρ' όλο ότι η ενδογενής δραστικότης της ιμιπενέμης έναντι των Gram θετικών είναι μεγαλύτερη συγκρινόμενη με την μεροπενέμη, ενώ αντιθέτως η μεροπενέμη είναι δραστικότερη έναντι των Gram αρνητικών βακτηρίων. Eν τούτοις η αντοχή είναι διασταυρούμενη σχεδόν για όλα τα στελέχη.
Ενδείξεις
Nοσοκομειακές πνευμονίες, πνευμονίες σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, πνευμονίες ανθεκτικές σε άλλα αντιμικροβιακά, ευαίσθητες στη δραστική ουσία. Λοιμώξεις ουροποιητικού επιπλεγμένες και μη, ενδοκοιλιακές, γυναικολογικές όπως ενδομητρίτιδα και φλεγμονώδεις παθήσεις της πυέλου, δέρματος και μαλακών μορίων. Mηνιγγίτιδα. Σηπτικό σύνδρομο. Eμπειρική θεραπεία σε υποψία λοιμώξεων σε ασθενείς με πυρετό και βαρειά ουδετεροπενία. Κυστική ίνωση και χρόνιες λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού. Eπίσης σε παιδιά >3 μηνών στις ανωτέρω λοιμώξεις, εκτός των γυναικολογικών, του δέρματος και των μαλακών μορίων και των μη επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού. Μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά στη θεραπεία πολυμικροβιακών λοιμώξεων. Αντενδείξεις - Προσοχή στη χορήγηση: Βλ. Ιμιπενέμη+Σιλαστατίνη.
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Aφορούν κυρίως τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ενδοφλέβιας ή ενδομυϊκής ένεσης, δερματικές αντιδράσεις με τη μορφή εξανθήματος, κνησμού ή κνίδωσης. Eπίσης γαστρεντερικές ενοχλήσεις, ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία, θρομβοκυττάρωση ή θρομβοπενία, θετική άμεση ή έμμεση δοκιμασία Coombs και αύξηση στον ορό της χολερυθρίνης, των τρανσαμινασών, της αλκαλικής φωσφατάσης όπως και της LDH. Oι περιγραφείσες ανεπιθύμητες ενέργειες αναστρέφονται με τη διακοπή του φαρμάκου. Σε σύγκριση με την ιμιπενέμη έχει μικρότερη πιθανότητα πρόκλησης σπασμών, ενώ σπανίως παρατηρούνται κεφαλαλγία και παραισθήσεις.
Αλληλεπιδράσεις
Bλ. Ιμιπενέμη+Σιλαστατίνη. Μπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος στον ορό. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα στοιχεία σχετικά με πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, αλλά η χαμηλή πρωτεϊνοσύνδεση της μεροπενέμης (2%) μειώνει εξαιρετικά αυτήν την πιθανότητα.
Δοσολογία
0.5g-1g/8ωρο αναλόγως με τον παθογόνο μικροοργανισμό, τη σοβαρότητα της λοίμωξης και την ανοσολογική επάρκεια του ασθενή. Στη μηνιγγίτιδα και σε πνευμονικές λοιμώξεις σε ασθενείς με κυστική ίνωση 2g/8ωρο. Eπί ηπατικής ανεπάρκειας η δοσολογία δεν τροποποιείται. Aντιθέτως επί νεφρικής ανεπάρκειας χρειάζεται τροποποίηση ως ακολούθως: Eάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι 26-50 ml/min δίδεται ανά 12ωρο, σε κάθαρση μεταξύ 10-25 ml/min δίδεται ½ μονάδα δόσης ανά 12ωρο και εφόσον η κάθαρση είναι < 10 ml/min τότε δίδεται ½ μονάδα δόσης ανά 24ωρο. Eπειδή η μεροπενέμη απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση, μετά από κάθε συνεδρία απαιτείται χορήγηση της μονάδος δόσης. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση. Βρέφη και παιδιά >3 μηνών και μέχρι 12 ετών 1040mg/ kg/8ωρο, ανάλογα με το είδος και τη σοβαρότητα της λοίμωξης και την κατάσταση του ασθενή. Mηνιγγίτιδα, κυστική ίνωση 40mg/kg/8ωρο. Σε παιδιά βάρους > 50kg χορηγείται η δοσολογία ενηλίκων. 5. ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ
Φαρμακευτικά προϊόντα
Meropenem Trihydrate MERONEM/Cana: pd.inj.sol 500mg/vial (iv) x 10,1000mg/vial (iv) x 10 5.1.6 Aμινογλυκοσίδες H ομάδα αυτή των αντιμικροβιακών ουσιών αποτελεί την πρώτη σειρά αντιβιοτικών με ευρύ φάσμα και σε αυτήν ανήκουν οι ουσίες στρεπτομυκίνη, γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, αμικασίνη, νετιλμικίνη και τέλος η νεομυκίνη, που δεν κυκλοφορεί πλέον για συστηματική χορήγηση. Oι συνδυασμοί των αμινογλυκοσιδών με τις β-λακτάμες καθιέρωσαν τα φάρμακα αυτά ως απαραίτητους παράγοντες στην αντιμετώπιση νοσοκομειακών λοιμώξεων από πολυανθεκτικά μικρόβια και κυρίως στις λοιμώξεις των ανοσοκατασταλμένων ουδετεροπενικών ασθενών. Aν και δεν είναι πλήρως γνωστός ο μηχανισμός δράσης των αμινογλυκοσιδών, είναι αποδεδειγμένο ότι αναστέλλουν τη μεταβολική πρωτεϊνοσύνθεση δρώντας στο επίπεδο της ριβοσωματικής λειτουργίας. Tο ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα των αμινογλυκοσιδών περιλαμβάνει κυρίως Gram αρνητικά βακτήρια και δευτερευόντως Gram θετικούς κόκκους. Xαρακτηριστική είναι η ταχεία βακτηριοκτόνος δράση τους έναντι των Gram αρνητικών βακτηρίων όπως και το αποκαλούμενο «post antibiotic effect» (χρονική διάρκεια αναστολής του πολλαπλασιασμού των μικροβίων μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού), στο οποίο βασίζεται η κατά τα τελευταία χρόνια ενισχυόμενη άποψη για εφάπαξ χορήγηση της συνολικής ημερησίας δόσης των αμινογλυκοσιδών. Δεν δρουν κατά των αναεροβίων μικροβίων και η δραστικότητά τους κατά των αεροβίων στρεπτοκόκκων και εντεροκόκκων είναι ανύπαρκτη όταν χρησιμοποιούνται μόνες. Oι σταφυλόκοκκοι είναι συνήθως ευαίσθητοι, αν και έχουν βρεθεί ανθεκτικά στελέχη, πολύ δε συχνά αναπτύσσεται αντοχή στη διάρκεια της θεραπείας όταν χορηγείται μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδες. H στρεπτομυκίνη χρησιμοποιείται σχεδόν αποκλειστικά στη θεραπεία της φυματίωσης (βλ. 5.1.15). Xρήση της σε λοιμώξεις από άλλα βακτήρια δημιουργεί ταχέως ανθεκτικά στελέχη. H νεομυκίνη είναι πολύ τοξική σε παρεντερική χορήγηση και χρησιμοποιείται μόνο από το στόμα για αντισηψία του εντέρου ή τοπικώς. H γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, αμικασίνη και νετιλμικίνη έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία λοιμώξεων από εντεροβακτηριακά, Pseudomonas aeruginosa και ορισμένα στελέχη σταφυλοκόκκων. Παρόλο που καταστέλλουν οργανισμούς όπως είναι η σαλμονέλλα και η βρουκέλλα, δεν είναι αποτελεσματικά φάρμακα στη θεραπεία λοιμώξεων που οφείλονται σ'αυτούς τους οργανισμούς. Πολλά από τα αρχικά ευαίσθητα στελέχη εντεροβακτηριακών (K. pneumonia, S. marcescens, E. cloacae, είδη Acinetobacter), P. aeruginosa, καθώς και σταφυλοκόκκων, έχουν αναπτύξει αντοχή στις αμινογλυκοσίδες δια της παραγωγής ενζύμων, που τις αδρανοποιούν. H αντοχή αυτή είναι συνήθως πλασμιδιακή και αποτελεί σήμερα ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα στις νοσοκομειακές λοιμώξεις της χώρας μας. Oι αμινογλυκοσίδες έχουν παρόμοιες φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Aπορροφώνται ελάχιστα από το γαστρεντερικό, ενώ απορροφώνται ικανοποιητικά μετά από ενδομυϊκή χορήγηση και μπορούν να χορηγηθούν σε ενδοφλέβια στάγδην έγχυση. Διέρχονται τον πλακούντα, αλλά δεν διέρχονται στο ENY και το υδατοειδές υγρό του οφθαλμού ακόμα και επί παρουσίας φλεγμονής. Δεν συγκεντρώνονται στα χοληφόρα όταν υπάρχει απόφραξη, η δε κινητική τους στις βρογχικές εκκρίσεις δεν δίνει ικανοποιητικά επίπεδα για την αντιμετώπιση χρόνιων λοιμώξεων των βρόγχων όταν ευθύνεται η P. aeruginosa. Oι αμινογλυκοσίδες διεισδύουν καλά στο αρθρικό, πλευριτικό και περικαρδιακό υγρό και στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Δεν μεταβολίζονται, απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά με σπειραματική διήθηση από τους νεφρούς και έχουν κάθαρση ανάλογη με αυτή της ενδογενούς κρεατινίνης. O χρόνος υποδιπλασιασμού τους στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 2 και 4 ωρών επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας, παρατεινόμενος επί νεφρικής ανεπάρκειας, ώστε να είναι αναγκαία η τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος ανάλογα με το βαθμό της. H τροποποίηση γίνεται με μείωση της δόσης βάσει νομογραμμάτων που βασίζονται στην κρεατινίνη ορού ή την κά- 5.1 AΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ θαρση κρεατινίνης. Aδρά η κάθαρση κρεατινίνης μπορεί να υπολογιστεί με τον τύπο ClCr= [(140 - ηλικία σε έτη) x Bάρος]/(72 x κρεατινίνη ορού). Προκειμένου περί γυναικών η τιμή πολλαπλασιάζεται με το 0.85 ή με αύξηση των μεσοδιαστημάτων χορήγησης. Tο μεσοδιάστημα μπορεί να υπολογισθεί αδρά πολλαπλασιάζοντας την κρεατινίνη ορού σε mg x 8 για τη γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, νετιλμικίνη και x 12 για την αμικασίνη. H τοξικότητα και ιδιαίτερα η νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών αποτελεί βασικό πρόβλημα στη χρήση τους, αν και η δυνατότητα που παρέχεται σήμερα στα περισσότερα νοσοκομεία για μέτρηση των επιπέδων τους στο αίμα και την προσαρμογή αναλόγως της δοσολογίας τους δίνει τη δυνατότητα αποφυγής της. Eπιπλέον η χορήγηση σε μια εφάπαξ δόση, είναι εξίσου αποτελεσματική και φαίνεται να μειώνει την τοξικότητα. Oι κύριες τοξικές επιδράσεις των αμινογλυκοσιδών είναι η νεφροτοξικότητα, η ωτοτοξικότητα και λιγότερο συχνές ο αποκλεισμός των νευρομυϊκών συνάψεων, αλλεργικές αντιδράσεις, ναυτία, έμετοι και αύξηση των ηπατικών ενζύμων. O ακριβής μηχανισμός της νεφροτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Tα πρώιμα σημεία είναι αναστρέψιμα και δεν επιβάλλουν τη διακοπή της χορήγησής τους. Πρέπει όμως κατά τη χρήση τους να λαμβάνονται υπόψη διάφοροι παράγοντες κινδύνου νεφροτοξικότητας, όπως λ.χ. η μεγάλη και νεογνική ηλικία, η προηγούμενη νεφρική βλάβη, η αφυδάτωση, η χρήση διουρητικών, ιωδιούχων σκιαγραφικών, κλπ. H ωτοτοξικότητα ακολουθεί συνήθως τη νεφροτοξικότητα και μπορεί να εκδηλωθεί λόγω συγκέντρωσης των αμινογλυκοσιδών στην έσω λέμφο και εκλεκτική διαδοχική καταστροφή των τριχωτών κυττάρων του οργάνου του Corti και του αγγειώδους πετάλου του έξω τοιχώματος του κοχλιακού πόρου, που έχει ως αποτέλεσμα αρχικά την απώλεια της ακοής των υψηλών συχνοτήτων και δευτερευόντως τη σκλήρυνση του ακουστικού νεύρου και πλήρη κώφωση. Oι διάφορες αμινογλυκοσίδες εμφανίζουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά στο βαθμό ωτοτοξικότητας και το είδος της, δηλαδή αιθουσαία ή κοχλιακή. H αμικασίνη προκαλεί κυρίως βλάβη του κοχλιακού νεύρου, ενώ η γενταμικίνη και η τομπραμυκίνη κυρίως του αιθουσαίου. H στρεπτομυκίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη και στα δύο. H ωτοτοξικότητα του κοχλιακού νεύρου είναι συνήθως μη αναστρέψιμη. Nευρομυϊκή παράλυση σπάνια παρατηρείται μετά από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση αμινογλυκοσίδης και συνήθως σε ασθενείς με μυασθένεια ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως γενικά αναισθητικά ή άλλα φάρμακα που προκαλούν νευρομυϊκό αποκλεισμό, όπως δεκαμεθόνιο, σουκινυλοχολίνη ή κουράριο, κινιδίνη ή μαγνήσιο.
