ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ A16AX18 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LUMASIRAN

Λουμασιράνη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

OXLUMO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-OXLUMO

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Παιδιά <10 kg

ΔόσηΔόση φόρτισης: 6 mg/kg μία φορά τον μήνα επί 3 μήνες. Δόση συντήρησης: 3 mg/kg μία φορά τον μήνα.
Παιδιά 10 kg έως <20 kg

ΔόσηΔόση φόρτισης: 6 mg/kg μία φορά τον μήνα επί 3 μήνες. Δόση συντήρησης: 6 mg/kg μία φορά κάθε 3 μήνες (τριμηνιαίως).
Ενήλικες και παιδιά ≥20 kg

ΔόσηΔόση φόρτισης: 3 mg/kg μία φορά τον μήνα επί 3 μήνες. Δόση συντήρησης: 3 mg/kg μία φορά κάθε 3 μήνες (τριμηνιαίως).
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Το Oxlumo δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με παροδική αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (>1,0 έως 1,5×ΑΦΟ). Απαιτείται προσοχή σε μέτριας ή σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια έως μέτρια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ήπια (eGFR 60 έως <90 ml/min/1,73 m²) ή μέτρια (eGFR 30 έως <60 ml/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή ή τελικού σταδίου)

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα. Η παρακολούθηση της ασφάλειας είναι εγγυημένη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός (<1 έτους)

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα. Απαιτείται προσοχή.

block

SPC-OXLUMO

Αντενδείξεις

expand_more

Σοβαρή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

warning

SPC-OXLUMO

Προειδοποιήσεις

expand_more

Νεφρική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου

Πληθυσμόςασθενείς με νεφρική νόσο σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου

Θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μεταβολικής οξέωσης
Ηπατική δυσλειτουργία μέτριας ή σοβαρής μορφής

Πληθυσμόςασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μέτριας ή σοβαρής μορφής

Θα πρέπει να παρακολουθείται η αποτελεσματικότητα

swap_horiz

SPC-OXLUMO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Πυριδοξίνη

Η ταυτόχρονη χρήση με πυριδοξίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοδυναμική ή τη φαρμακοκινητική του lumasiran.

sick

SPC-OXLUMO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Γαστρεντερικό

Κοιλιακό άλγος

Γενικές

Αντίδραση στη θέση ένεσης

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αντίδραση στη θέση ένεσης

Γενικές

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές

pregnant_woman

SPC-OXLUMO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more

Κύηση
Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να εξεταστεί λαμβάνοντας υπόψη το αναμενόμενο όφελος για την υγεία της γυναίκας και τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του lumasiran σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Oxlumo, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Δεν είναι γνωστό εάν το lumasiran απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του lumasiran στην ανθρώπινη γονιμότητα. Καμία επίδραση δεν έχει ανιχνευθεί στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλέων σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

SPC-OXLUMO

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX18. ### Μηχανισμός δράσης Το lumasiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ διπλής έλικας (siRNA), το οποίο μειώνει τα επίπεδα του ενζύμου γλυκολική…

monitor_heart

SPC-OXLUMO

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-OXLUMO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το lumasiran απορροφάται ταχέως με διάμεσο χρόνο (εύρος) έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) 4,0 (0,5 έως 12,0) ώρες. Σε παιδιά και ενήλικες βάρους ≥20 kg με PH1, η μέγιστη συγκέντρωση του…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Μεταβολική οξέωση	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	—	Νεφρική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αποτελεσματικότητα θεραπείας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Ηπατική δυσλειτουργία μέτριας/σοβαρής μορφής

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-OXLUMO

expand_more

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη διαχείριση της υπεροξαλουρίας.

Δοσολογία

Το Oxlumo χορηγείται με υποδόρια ένεση. Η συνιστώμενη δόση του Oxlumo αποτελείται από δόσεις φόρτισης χορηγούμενες μία φορά κάθε μήνα επί 3 μήνες, ακολουθούμενες από δόσεις συντήρησης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η χορήγηση της δόσης βασίζεται στο σωματικό βάρος.

Η δόση για τον ασθενή (σε mg) και ο όγκος (σε ml) θα πρέπει να υπολογίζονται ως εξής: Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) × δόση (mg/kg) = συνολική ποσότητα (mg) του φαρμακευτικού προϊόντος που πρέπει να χορηγηθεί. Συνολική ποσότητα (mg) διηρημένη ανά συγκέντρωση (189 mg/ml) = συνολικός όγκος του φαρμακευτικού προϊόντος (ml) που πρέπει να ενεθεί.

Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα του Oxlumo με βάση το σωματικό βάρος

Σωματικό βάρος	Δόση φόρτισης	Δόση συντήρησης (η δόση συντήρηση θα πρέπει να ξεκινά έναν μήνα μετά την τελευταία δόση φόρτισης)
κάτω από 10 kg	6 mg/kg μία φορά τον μήνα επί 3 μήνες	3 mg/kg μία φορά τον μήνα
10 kg έως κάτω από 20 kg	6 mg/kg μία φορά τον μήνα επί 3 μήνες	6 mg/kg μία φορά κάθε 3 μήνες (τριμηνιαίως)
20 kg και πάνω	3 mg/kg μία φορά τον μήνα επί 3 μήνες	3 mg/kg μία φορά κάθε 3 μήνες (τριμηνιαίως)

Παράλειψη δόσης

Εάν καθυστερήσει ή παραλειφθεί μια δόση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Η μηνιαία ή τριμηνιαία χορήγηση δόσης που συνταγογραφήθηκε θα πρέπει να συνεχίζεται από την πιο πρόσφατη δόση που χορηγήθηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Oxlumo δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με παροδική αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη >1,0 έως 1,5×ΑΦΟ) (βλ. Φαρμακοκινητικές). Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με μέτριας ή σοβαρής μορφής ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια [εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) 60 έως <90 ml/min/1,73 m²] ή μέτρια (eGFR 30 έως <60 ml/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως <30 ml/min/1,73 m²), νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) ή οι οποίοι κάνουν αιμοκάθαρση. Η παρακολούθηση της ασφάλειας είναι εγγυημένη κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους, υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Τρόπος χορήγησης

Μόνο για υποδόρια χρήση. Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται ως διάλυμα έτοιμο προς χρήση σε φιαλίδιο μίας χρήσης.

Ο απαιτούμενος όγκος του Oxlumo θα πρέπει να υπολογίζεται βάσει της συνιστώμενης δόσης ανάλογα με το βάρος, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.
Αν η δόση είναι μεγαλύτερη από 0,5 ml (94,5 mg), θα χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια.
Ο μέγιστος αποδεκτός όγκος μιας εφάπαξ ένεσης είναι 1,5 ml. Οι δόσεις στις οποίες απαιτούνται περισσότερα από 1,5 ml θα πρέπει να χορηγούνται ως πολλές ενέσεις (η συνολική δόση θα είναι διηρημένη ισομερώς μεταξύ των συρίγγων, με κάθε ένεση να περιέχει περίπου τον ίδιο όγκο) για να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο ενόχλησης της θέσης της ένεσης λόγω του όγκου της ένεσης.
Το να έλθει το φαρμακευτικό προϊόν στο άκρο της βελόνας προτού εισαχθεί η βελόνα στον υποδόριο χώρο θα πρέπει να αποφεύγεται.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να εγχέεται υποδόρια στην κοιλιά, στους βραχίονες ή στους μηρούς.
Για τις επακόλουθες ενέσεις ή δόσεις, συνιστάται η εναλλαγή αυτών των σημείων ένεσης.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ουλώδη ιστό ή σε ερυθρές, φλεγμαίνουσες ή οιδηματώδεις περιοχές. Το Oxlumo θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας. Για οδηγίες σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-OXLUMO

expand_more

Σοβαρή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-OXLUMO

expand_more

Νεφρική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου

Η θεραπεία με lumasiran αυξάνει τα επίπεδα του γλυκολικού στο πλάσμα, κάτι που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μεταβολικής οξέωσης ή επιδείνωσης προϋπάρχουσας μεταβολικής οξέωσης σε ασθενείς με νεφρική νόσο σοβαρής μορφής ή τελικού σταδίου. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μεταβολικής οξέωσης.

Ηπατική δυσλειτουργία μέτριας ή σοβαρής μορφής

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μέτριας ή σοβαρής μορφής υπάρχει ενδεχόμενο μείωσης της αποτελεσματικότητας. Συνεπώς, θα πρέπει να παρακολουθείται η αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Έκδοχο (περιεχόμενο νατρίου)

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-OXLUMO

expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ταυτόχρονη χρήση με πυριδοξίνη

Η ταυτόχρονη χρήση με πυριδοξίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοδυναμική ή τη φαρμακοκινητική του lumasiran.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-OXLUMO

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε ήταν η αντίδραση της θέσης ένεσης (32%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Παρακάτω παρατίθενται σε πίνακα οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ελήφθησαν από κλινικές μελέτες και σχετίζονται με το lumasiran. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κωδικοποιούνται ως προτιμώμενοι όροι (PT) ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με το MedDRA και παρουσιάζονται με βάση τη συχνότητα εμφάνισης. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Συχνότητα
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Κοιλιακό άλγος	Πολύ συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Αντίδραση της θέσης ένεσης	Πολύ συχνές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες και σε κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης αναφέρθηκαν σε 26 από 81 ασθενείς (32,1%) και παρουσιάστηκαν στο 10% των ενέσεων. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα ήταν ερύθημα, άλγος, κνησμός και οίδημα. Η πλειονότητα των αντιδράσεων στη θέση ένεσης άρχισαν την ημέρα της χορήγησης, με 7 από τους ασθενείς να παρουσιάζουν αντιδράσεις της θέσης ένεσης που άρχισαν 5 ή περισσότερες ημέρες μετά τη χορήγηση (συνέβη στο 1,6% των ενέσεων). Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης ήταν γενικώς ήπιες, υποχώρησαν εντός δύο ημερών και δεν κατέληξαν σε διακοπή ή τερματισμό της θεραπείας.

Κοιλιακό άλγος

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, κοιλιακό άλγος αναφέρθηκε σε 1 από τους 13 ασθενείς (7,7%) που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και σε 4 από τους 26 ασθενείς (15,4%) που έλαβαν θεραπεία με lumasiran. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες και στις κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, 17 από τους 81 ασθενείς (21,0%) ανέφεραν κοιλιακό άλγος, το οποίο περιλάμβανε άλγος άνω ή κάτω κοιλιακής χώρας, δυσφορία στην κοιλιακή χώρα ή ευαισθησία στην κοιλιακή χώρα. Τα περισσότερα από τα συμβάντα ήταν ήπια, παροδικά και υποχώρησαν χωρίς θεραπεία. Κανένα δεν προκάλεσε διακοπή της θεραπείας.

Ανοσογονικότητα

Σε ασθενείς με PH1 και σε υγιείς εθελοντές οι οποίοι έλαβαν δόσεις του Oxlumo, 6 από τα 100 άτομα (6,0%) είχαν θετική εξέταση για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA). Οι τίτλοι των ADA ήταν χαμηλοί και σε γενικές γραμμές παροδικοί, χωρίς επίδραση στα προφίλ αποτελεσματικότητας, ασφάλειας, φαρμακοκινητικής ή φαρμακοδυναμικής του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ασφάλειας του lumasiran ήταν παρόμοιο σε παιδιατρικούς (ηλικίας 4 μηνών έως 17 ετών) και ενήλικες ασθενείς με PH1.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-OXLUMO

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του lumasiran σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να εξεταστεί λαμβάνοντας υπόψη το αναμενόμενο όφελος για την υγεία της γυναίκας και τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το lumasiran απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Oxlumo, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του lumasiran στην ανθρώπινη γονιμότητα. Καμία επίδραση δεν έχει ανιχνευθεί στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλέων σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-OXLUMO

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX18.

Μηχανισμός δράσης

Το lumasiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ διπλής έλικας (siRNA), το οποίο μειώνει τα επίπεδα του ενζύμου γλυκολική οξειδάση (GO), στοχεύοντας στο γονίδιο του αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) για την υδροξυοξική οξειδάση 1 (HAO1) στα ηπατοκύτταρα, μέσω παρεμβολής στο RNA. Τα μειωμένα επίπεδα του ενζύμου GO μειώνουν την ποσότητα του διαθέσιμου γλυοξυλικού οξέος, ενός υποστρώματος για την παραγωγή του οξαλικού οξέος. Αυτό οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του οξαλικού οξέος στα ούρα και στο πλάσμα, τα οποία αποτελούν τις υποκείμενες αιτίες των εκδηλώσεων της νόσου σε ασθενείς με PH1. Καθώς το ένζυμο GO βρίσκεται αντίθετα από τη ροή του ελαττωματικού ενζύμου αμινοτρανσφεράση αλανίνης:γλυοξυλικού οξέος (AGT) το οποίο προκαλεί την PH1, ο μηχανισμός δράσης του lumasiran δεν εξαρτάται από την υποκείμενη μετάλλαξη του γονιδίου AGXT.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του lumasiran μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με PH1 (ILLUMINATE-A) και σε μια κλινική μελέτη μονού σκέλους σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με PH1 (ILLUMINATE-B).

ILLUMINATE-A

Συνολικά 39 ασθενείς με PH1 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1, ώστε να λάβουν υποδόριες δόσεις lumasiran ή εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας. Εγγράφηκαν ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m², οι οποίοι έλαβαν 3 δόσεις φόρτισης 3 mg/kg lumasiran ή εικονικού φαρμάκου χορηγούμενου μία φορά το μήνα, ακολουθούμενες από τριμηνιαίες δόσεις συντήρησης 3 mg/kg lumasiran ή εικονικού φαρμάκου (βλ. Δοσολογία). Μετά την περίοδο 6 μηνών διπλά τυφλής θεραπείας, οι ασθενείς, περιλαμβανομένων και αυτών που αρχικά εκχωρήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, εισήλθαν σε μια περίοδο επέκτασης με τη χορήγηση lumasiran. Κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας, 26 ασθενείς έλαβαν lumasiran και 13 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 14,9 έτη (εύρος 6,1 έως 61,0 ετών). Ποσοστό 66,7% των ασθενών ήταν άνδρες και 76,9% ήταν λευκοί. Η διάμεση απέκκριση οξαλικού στα ούρα 24-ώρου, διορθωμένη ως προς το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 1,72 mmol/24ώρου/1,73 m², η διάμεση αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0,21 mmol/mmol και η διάμεση τιμή επιπέδου οξαλικού στο πλάσμα κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 13,1 µmol/l. Συνολικά, 33,3% των ασθενών είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), 48,7% είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως <90 ml/min/1,73 m²) και 18% είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως <60 ml/min/1,73 m²). Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, 84,6% ανέφεραν ιστορικό συμπτωματικών συμβάντων νεφρολιθίασης και 53,8% ανέφεραν ιστορικό νεφρασβέστωσης κατά την αρχική αξιολόγηση. Τα σκέλη θεραπείας ήταν ισορροπημένα κατά την αρχική αξιολόγηση ως προς την ηλικία, το επίπεδο του οξαλικού ούρων και τον eGFR. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εκατοστιαία μείωση από την αρχική αξιολόγηση στην απέκκριση του οξαλικού στα ούρα 24-ώρου, διορθωμένη ως προς το BSA και μεσοτιμημένη για τους μήνες 3 έως 6. To lumasiran σχετίζονταν με στατιστικά σημαντική μείωση στην απέκκριση του οξαλικού στα ούρα 24ώρου, διορθωμένη ως προς το BSA σε τιμή 65,4%, σε σύγκριση με 11,8% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντιπροσωπεύοντας μια διαφορά 53,5% (95% CI: 44,8, 62,3, p<0,0001). Σε συμφωνία με το κύριο καταληκτικό σημείο, παρατηρήθηκε μια μείωση της τάξης 60,5% κατά τον μήνα 6 στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων στο σκέλος lumasiran σε σύγκριση με αύξηση 8,5% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Ακόμα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumasiran είχαν ταχεία και παρατεταμένη μείωση στο οξαλικό ούρων 24ώρου, διορθωμένο ως προς το BSA, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1: ILLUMINATE-A: Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου, διορθωμένο ως προς το BSA, ανά μήνα [Διάγραμμα που απεικονίζει την εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένο ως προς το BSA για lumasiran και εικονικό φάρμακο στους μήνες BL, M1, M2, M3, M4, M5, M6. Το lumasiran δείχνει σημαντική μείωση ενώ το εικονικό φάρμακο δείχνει μικρή ή καθόλου αλλαγή.] Συντμήσεις: BL = αρχική αξιολόγηση, BSA = εμβαδόν επιφάνειας σώματος, M = μήνας, SEM = τυπικό σφάλμα μέσης τιμής. Τα αποτελέσματα σχεδιάζονται ως μέση τιμή (±SEM) της εκατοστιαίας αλλαγής από την αρχική αξιολόγηση.

Κατά τον μήνα 6, μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumasiran πέτυχε φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα οξαλικού στα ούρα 24-ώρου διορθωμένου ως προς το BSA (≤1,5×ΑΦΟ), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: ILLUMINATE-A: Αποτελέσματα δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας

Καταληκτικά σημεία	Lumasiran (N=26)	Εικονικό φάρμακο (N=13)	Διαφορά στη θεραπεία (95% CI)	τιμή-p
Ποσοστό ασθενών με επίπεδα οξαλικού ούρων 24ώρου στο ΑΦΟ ή κάτω από το ΑΦΟ‡	0,5 (0,3, 0,7)§	0 (0, 0,2)§	0,5 (0,2, 0,7)¶	0,001#
Ποσοστό των ασθενών με επίπεδα οξαλικού ούρων 24ώρου στο 1,5×ΑΦΟ ή κάτω από 1,5×ΑΦΟ‡	0,8 (0,6, 1,0)§	0 (0, 0,2)§	0,8 (0,5, 0,9)¶	<0,0001#
Ποσοστό μείωσης του οξαλικού πλάσματος από την αρχική αξιολόγηση*Þ	39,8 (2,9)†	0,3 (4,3)†	39,5 (28,9, 50,1)	<0,0001

Συντμήσεις: ΑΦΟ = ανώτερο φυσιολογικό όριο, SEM = τυπικό σφάλμα μέσης τιμής Τα αποτελέσματα βασίζονται σε προσδιορισμό διαδοχικής φασματομετρίας μάζας με υγρή χρωματογραφία (LCMS/MS).

Η εκτίμηση βασίστηκε στη μέση τιμή του μέσου ελαχίστων τετραγώνων της εκατοστιαίας μείωσης κατά τους Μήνες 3, 4, 5 και 6 με χρήση ενός μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων. † Μέσος ελαχίστων τετραγώνων LS (SEM). ‡ ΑΦΟ = 0,514 mmol/24ώρου/1,73 m² για το οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένο ως προς το BSA. § 95% CI με βάση το ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης Clopper Pearson. ¶ Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Newcombe με βάση τη βαθμολογία Wilson.

Η τιμή p βασίζεται σε δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιημένη ανάλογα με το οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένο ως προς το BSA κατά την αρχική αξιολόγηση (≤1,70 έναντι >1,70 mmol/24ώρου/1,73 m²).

Þ Αναλύθηκε σε 23 ασθενείς που έλαβαν lumasiran και σε 10 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και οι οποίοι είχαν επίπεδα κατά την αρχική αξιολόγηση που επέτρεπαν την επίτευξη της μείωσης. Η μείωση του οξαλικού ούρων 24-ώρου διορθωμένου ως προς το ΒSA από την αρχική αξιολόγηση σε ασθενείς με PH1 που έλαβαν lumasiran σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη νεφρική δυσλειτουργία, τη χορήγηση πυριδοξίνης (βιταμίνης B6) κατά την αρχική αξιολόγηση και το ιστορικό συμπτωματικών συμβάντων νεφρολιθίασης (Εικόνα 2).

Εικόνα 2: ILLUMINATE-A: Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένου ως προς το BSA, ανάλυση υποομάδων [Διάγραμμα που απεικονίζει την εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένου ως προς το BSA για υποομάδες, συγκρίνοντας lumasiran με εικονικό φάρμακο.]

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-OXLUMO

expand_more

Απορρόφηση

Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το lumasiran απορροφάται ταχέως με διάμεσο χρόνο (εύρος) έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) 4,0 (0,5 έως 12,0) ώρες. Σε παιδιά και ενήλικες βάρους ≥20 kg με PH1, η μέγιστη συγκέντρωση του lumasiran στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης από τον χρόνο μηδέν έως την τελευταία μετρήσιμη συγκέντρωση μετά τη χορήγηση δόσης (AUC0-last) μετά τη συνιστώμενη δόση 3 mg/kg του lumasiran, ήταν 529 (205 έως 1130) ng/ml και 7400 (2890 έως 10.700) ng·ώρα/ml, αντίστοιχα. Σε παιδιά βάρους κάτω των 20 kg, η Cmax και το AUC0-last του lumasiran μετά τη συνιστώμενη δόση 6 mg/kg του lumasiran ήταν 912 (523 έως 1760) και 7960 (5920 έως 13.300). Οι συγκεντρώσεις του lumasiran ήταν μετρήσιμες, έως τις 24 έως 48 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης.

Κατανομή

Σε δείγματα πλάσματος υγιών ενηλίκων, η δέσμευση του lumasiran σε πρωτεΐνες είναι μέτρια έως υψηλή (77 έως 85%) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Σε έναν ενήλικα ασθενή με PH1, η εκτίμηση πληθυσμού για τον φαινομενικό κεντρικό όγκο κατανομής (Vd/F) για το lumasiran είναι 4,9 l. Το lumasiran κατανέμεται κυρίως στο ήπαρ μετά από υποδόρια χορήγηση δόσης.

Βιομετασχηματισμός

Το lumasiran μεταβολίζεται από ενδο- και εξω-νουκλεάσες σε ολιγονουκλεοτίδια μικρότερων μηκών. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το lumasiran δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450.

Αποβολή

Το lumasiran αποβάλλεται κυρίως από το πλάσμα με ηπατική πρόσληψη, ενώ μόνο το 7 έως 26% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως lumasiran στα συγκεντρωτικά δεδομένα από υγιείς ενήλικες εξεταζόμενους και από ασθενείς με PH1 ηλικίας >6 ετών. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του lumasiran στο πλάσμα (%CV) είναι 5,2 (47,0%) ώρες. Η εκτίμηση πληθυσμού για την φαινομενική κάθαρση πλάσματος ήταν 26,5 l/ώρα για τυπικό ενήλικα βάρους 70 κιλών. Η μέση νεφρική κάθαρση του lumasiran ήταν μικρή και κυμάνθηκε από 2,0 έως 3,4 l/ώρα σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με PH1.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το lumasiran παρουσίασε γραμμική έως ελαφρώς μη γραμμική, χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική στο πλάσμα μετά από χορήγηση εφάπαξ υποδόριων δόσεων που κυμαίνονταν από 0,3 έως 6 mg/kg και πολλαπλών δόσεων 1 και 3 mg/kg μία φορά τον μήνα ή 3 mg/kg κάθε τρεις μήνες. Δεν υπήρχε συγκέντρωση του lumasiran στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά τον μήνα ή κάθε τρεις μήνες.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Οι συγκεντρώσεις του lumasiran στο πλάσμα δεν αντανακλούν την έκταση ή τη διάρκεια της φαρμακοδυναμικής δράσης του lumasiran. Η ταχεία και στοχευμένη πρόσληψη του lumasiran από το ήπαρ οδηγεί σε ταχεία μείωση των συγκεντρώσεων του πλάσματος. Στο ήπαρ το lumasiran παρουσιάζει μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής που οδηγεί σε διατήρηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης στο μηνιαίο ή τριμηνιαίο χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων.

Αλληλεπιδράσεις

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το lumasiran δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP). Το lumasiran δεν αναμένεται να αναστείλει ή να επάγει τα ένζυμα CYP ή να τροποποιήσει τις δράσεις των μεταφορέων των φαρμάκων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών. Η ηλικία δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του lumasiran.

Φύλο και φυλή

Σε κλινικές μελέτες δεν υπήρξε διαφορά στην έκθεση στο πλάσμα ή στη φαρμακοδυναμική του lumasiran βάσει φύλου ή φυλής.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ήπιες και παροδικές αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη >1,0 έως 1,5×ΑΦΟ) κατέδειξαν συγκρίσιμη έκθεση στο πλάσμα του lumasiran και παρόμοια φαρμακοδυναμική με αυτή ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η δημοσιευμένη βιβλιογραφία δείχνει χαμηλότερη έκφραση των υποδοχέων της ασιαλογλυκοπρωτεΐνης στο ήπαρ, δηλαδή των υποδοχέων που είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη του lumasiran, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μη κλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι ενδέχεται να μην επηρεάζει την πρόσληψη από το ήπαρ ή τη φαρμακοδυναμική, σε θεραπευτικές δόσεις. Η κλινική σημασία αυτών των δεδομένων είναι άγνωστη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως <90 ml/min/1,73 m²) είχαν συγκρίσιμη έκθεση στο πλάσμα του lumasiran και παρόμοια φαρμακοδυναμική με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 ml,/min/1,73 m²). Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως <60 ml/min/1,73 m²) η Cmax ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με κανονική νεφρική λειτουργία. Η τιμή AUC ήταν 25% υψηλότερη με βάση περιορισμένα δεδομένα. Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως <30 ml/min/1,73 m²), νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR <15 mL/min/1,73 m²) ή οι οποίοι κάνουν αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία). Για ασθενείς ESRD σε αιμοκάθαρση, εντός της ίδιας κατηγορίας σωματικού βάρους, παρατηρήθηκε μια παροδική 3- έως 7-πλάσια αύξηση Cmax και 2- έως 3,5-πλάσια αύξηση AUC0-last (βλ. Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις). Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται χαμηλότερα από το επίπεδο ανίχνευσης εντός 24 έως 48 ωρών, παρόμοια με τους ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα σε παιδιά ηλικίας μικρότερης του 1 έτους είναι περιορισμένα. Σε παιδιά βάρους <20 kg, η Cmax του lumasiran ήταν 2-πλάσια, λόγω της ονομαστικής υψηλότερης δόσης 6-mg/kg και του ταχύτερου ρυθμού απορρόφησης. Η φαρμακοδυναμική του lumasiran ήταν συγκρίσιμη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4 μηνών έως 17 ετών) και σε ενήλικες, παρά τις παροδικά υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος σε παιδιά βάρους <20 kg, λόγω της ταχείας και επικρατέστερης κατανομής του lumasiran στο ήπαρ.

Σωματικό βάρος

Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα απέδωσαν έως 2-πλάσια Cmax σε παιδιά <20 kg ενώ η AUC ήταν παρόμοια σε όλα τα σωματικά βάρη που μελετήθηκαν (6,2 έως 110 kg).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science