LIXISENATIDE
Λιξισενατίδη
**Φαρμακοδυναμική** Η λιξισενατίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1. Στο πάγκρεας, αυτή η αγωνιστική δράση οδηγεί σε αυξημένη εξωκυττάρωση ινσουλίνης διεγερμένη από γλυκόζη από τα β-κύτταρα των νησιδίων. Αυτό παράγει μείωση της γλυκόζης αίματος λόγω αυξημένης πρόσληψης …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
medication
SPC-LYXUMIA
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποδόρια
- Χορήγηση: Εφάπαξ ημερησίως, εντός της ώρας πριν από οποιοδήποτε γεύμα της ημέρας. Είναι προτιμότερο η γευματική ένεση του Lyxumia να γίνεται πριν από το ίδιο γεύμα κάθε ημέρα, όταν το πιο βολικό γεύμα έχει επιλεγεί. Εάν παραλειφθεί μία δόση Lyxumia, πρέπει να χορηγηθεί εντός της ώρας πριν από το επόμενο γεύμα.
- Δόση έναρξης: 10 mcg λιξισενατίδης εφάπαξ ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Η δόση αρχίζει με 10 mcg λιξισενατίδης εφάπαξ ημερησίως για 14 ημέρες. Μια σταθερή δόση συντήρησης των 20 mcg λιξισενατίδης εφάπαξ ημερησίως αρχίζει από τη 15η ημέρα.
-
ΕνήλικεςΌταν το Lyxumia προστίθεται σε υπάρχουσα αγωγή με μετφορμίνη, η τρέχουσα δόση μετφορμίνης μπορεί να συνεχιστεί αμετάβλητη. Όταν το Lyxumia προστίθεται σε υπάρχουσα αγωγή σουλφονυλουρίας ή με βασική ινσουλίνη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης για μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας. Το Lyxumia δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη και σουλφονυλουρία λόγω αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η χρήση του Lyxumia δεν απαιτεί ειδική παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Ωστόσο, στην περίπτωση που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κάποια σουλφονυλουρία ή με βασική ινσουλίνη μπορεί να καταστεί αναγκαία η παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα ή η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης προκειμένου να ρυθμιστούν οι δόσεις της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης.
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) ή σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου και γι’ αυτό δε συνιστάται η χρήση της λιξισενατίδης σε αυτούς τους πληθυσμούς (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λιξισενατίδης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί ακόμη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-LYXUMIA
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning
SPC-LYXUMIA
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1Πληθυσμόςασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
-
Διαβητική κετοξέωσηδεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία
-
Οξεία παγκρεατίτιδαΟι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επίμονο, σοβαρό κοιλιακό άλγος.
-
Οξεία παγκρεατίτιδα (υποψία)η λιξισενατίδη πρέπει να διακόπτεται
-
Οξεία παγκρεατίτιδα (επιβεβαιωμένη)η λιξισενατίδη δεν επιτρέπεται να αρχίσει και πάλι
-
Ιστορικό παγκρεατίτιδαςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδαςΑπαιτείται προσοχή
-
Σοβαρό νόσημα του γαστρεντερικού, περιλαμβανομένης της σοβαρής γαστροπάρεσηςΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρό νόσημα του γαστρεντερικού, περιλαμβανομένης της σοβαρής γαστροπάρεσηςδε συνιστάται η χρήση
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίουΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) ή σε νεφροπάθεια τελικού σταδίουΗ χρήση δε συνιστάται (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές)
-
Κίνδυνος υπογλυκαιμίαςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν Lyxumia μαζί με σουλφονυλουρία ή βασική ινσουλίνηΗ ελάττωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. Δοσολογία).
-
Συγχορήγηση με βασική ινσουλίνη και σουλφονυλουρίααντένδειξηΗ λιξισενατίδη δεν πρέπει να χορηγείται λόγω αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμίας.
-
Συγχορηγούμενα από του στόματος φαρμακευτικά προϊόνταπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία απαιτούν ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση, απαιτούν προσεκτική κλινική παρακολούθηση ή έχουν περιορισμένο θεραπευτικό εύροςΗ λιξισενατίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Ειδικές συστάσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Συγχορήγηση με αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4)δεν έχει μελετηθεί
-
ΑφυδάτωσηΠληθυσμόςασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με τη λιξισενατίδηπρέπει να ενημερώνονται για ενδεχόμενο κίνδυνο αφυδάτωσης, ο οποίος σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του γαστρεντερικού συστήματος και να λαμβάνουν προληπτικά μέτρα για την αποφυγή της έλλειψης υγρών.
-
Μετακρεσόλημπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μετακρεσόλη.
swap_horiz
SPC-LYXUMIA
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φαρμακευτικά προϊόντα περιορισμένου θεραπευτικού εύρους ή που απαιτούν προσεκτική κλινική παρακολούθησηπροσοχήΕπιβράδυνση της γαστρικής κένωσης μπορεί να μειώσει το ρυθμό απορρόφησηςΣύστασηΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της αγωγής με λιξισενατίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε σχέση με τη λιξισενατίδη πρέπει να λαμβάνονται με τυποποιημένο τρόπο. Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χορηγηθούν μαζί με φαγητό, συνιστάται στους ασθενείς να τα λαμβάνουν, εάν είναι δυνατόν, με γεύμα κατά το οποίο δε χορηγείται λιξισενατίδη.
-
Αντιβιοτικά (που εξαρτώνται από οριακές συγκεντρώσεις)προσοχήΕπιβράδυνση της γαστρικής κένωσης, πιθανή μείωση του ρυθμού απορρόφησηςΣύστασηΝα λαμβάνονται τουλάχιστον 1 ώρα πριν από τη χορήγηση της λιξισενατίδης ή 4 ώρες μετά από αυτή.
-
Γαστροανθεκτικά σκευάσματαπροσοχήΕπιβράδυνση της γαστρικής κένωσης, πιθανή μείωση του ρυθμού απορρόφησηςΣύστασηΝα λαμβάνονται 1 ώρα πριν από τη χορήγηση της λιξισενατίδης ή 4 ώρες μετά από αυτή.
-
προσοχήΌταν χορηγήθηκε 1 ή 4 ώρες μετά τη λιξισενατίδη, η Cmax μειώθηκε κατά 29% και 31%, αντίστοιχα, και η tmax καθυστέρησε κατά 2 και 1,75 ώρες. Με τη δόση συντήρησης των 20 mcg αναμενόταν περαιτέρω καθυστέρηση της tmax και μειωμένη Cmax. Όταν χορηγήθηκε 1 ώρα πριν τη λιξισενατίδη, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στις τιμές Cmax και tmax. AUC και t½ παρέμειναν αμετάβλητες.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, αλλά η καθυστερημένη tmax πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν απαιτείται ταχεία έναρξη της δράσης.
-
Από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη, λεβονοργεστρέλη)προσοχήΌταν χορηγήθηκαν 1 ή 4 ώρες μετά τη λιξισενατίδη, η Cmax της αιθινυλοιστραδιόλης μειώθηκε κατά 52% και 39%, η Cmax της λεβονοργεστρέλης μειώθηκε κατά 46% και 20%, και η μέση tmax καθυστέρησε κατά 1-3 ώρες. AUC και t1/2 δεν επηρεάστηκαν.ΣύστασηΗ μείωση της Cmax έχει περιορισμένη κλινική σημασία και δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης.
-
προσοχήΣυγχορήγηση το πρωί: Cmax μειώθηκε κατά 31% και tmax καθυστέρησε κατά 3,25 ώρες. Συγχορήγηση ατορβαστατίνης το βράδυ και λιξισενατίδης το πρωί: AUC αυξήθηκε κατά 27% και Cmax κατά 66%.ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης.
-
Βαρφαρίνη, άλλα παράγωγα κουμαρίνηςπαρακολούθησηCmax μειώθηκε κατά 19% και tmax καθυστέρησε κατά 7 ώρες. AUC ή INR δεν επηρεάστηκαν.ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης βαρφαρίνης. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση της τιμής INR σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή/και παράγωγα κουμαρίνης κατά την έναρξη ή το τέλος της αγωγής με λιξισενατίδη.
-
προσοχήtmax καθυστέρησε κατά 1,5 ώρα και Cmax μειώθηκε κατά 26%. AUC δεν επηρεάστηκε.ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης.
-
προσοχήAUC της ραμιπρίλης αυξήθηκε κατά 21% και Cmax μειώθηκε κατά 63%. tmax της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης καθυστέρησαν κατά 2,5 ώρες. AUC και Cmax του δραστικού μεταβολίτη (ραμιπριλάτη) δεν επηρεάστηκαν.ΣύστασηΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης.
sick
SPC-LYXUMIA
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Γρίπη
- Ιογενής λοίμωξη
- Λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού (Συχνές)
- Κυστίτιδα (Συχνές)
- Αναφυλακτική αντίδραση
- Υπογλυκαιμία (σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή/και με βασική ινσουλίνη) (Πολύ συχνές)
- Υπογλυκαιμία (σε συνδυασμό μόνο με μετφορμίνη) (Συχνές)
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Υπνημία
- Ναυτία
- Έμετος
- Διάρροια
- Δυσπεψία
- Κνίδωση
- Οσφυαλγία
- Κνησμός της θέσης ένεσης (Συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΥπογλυκαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΓρίπηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΙογενής λοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΚνησμός στη θέση ένεσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΚυστίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΛοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδούΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΑναφυλακτική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΖάληΝευρικό
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΥπνημίαΝευρικό
pregnant_woman
SPC-LYXUMIA
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΔε συνιστάταισε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΤα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός. Σε περίπτωση που κάποια ασθενής επιθυμεί να μείνει έγκυος ή αν προκύψει εγκυμοσύνη, πρέπει να διακοπεί η αγωγή με το Lyxumia. Η χορήγηση της ινσουλίνης συνιστάται όμως.
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΔεν είναι γνωστό εάν το Lyxumia απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
-
ΓονιμότηταΔεν κατέδειξαν άμεση τοξικότηταΜελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση τοξικότητα στη γονιμότητα.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-LYXUMIA
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον Διαβή, Ανάλογα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ03. ### Μηχανισμός δράσης Η λιξισενατίδη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1. Ο υποδοχέας του GLP-1…
biotech
SPC-LYXUMIA
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση Μετά την υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ο ρυθμός απορρόφησης της λιξισενατίδης είναι ταχύς και δεν επηρεάζεται από τη δόση που χορηγήθηκε. Ανεξάρτητα από τη δόση και κατά πόσο η λιξισενατίδη χορηγήθηκε ως εφάπαξ ή με…
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-LYXUMIA
expand_more
Δοσολογία
Δοσολογία
Δόση έναρξης: Η δόση αρχίζει με 10 mcg λιξισενατίδης εφάπαξ ημερησίως για 14 ημέρες. Δόση συντήρησης: Μια σταθερή δόση συντήρησης των 20 mcg λιξισενατίδης εφάπαξ ημερησίως αρχίζει από τη 15η ημέρα.
Για τη δόση έναρξης διατίθεται τo Lyxumia 10 μικρογραμμάρια ενέσιμο διάλυμα. Για τη δόση συντήρησης διατίθεται τo Lyxumia 20 μικρογραμμάρια ενέσιμο διάλυμα.
Όταν το Lyxumia προστίθεται σε υπάρχουσα αγωγή με μετφορμίνη, η τρέχουσα δόση μετφορμίνης μπορεί να συνεχιστεί αμετάβλητη.
Όταν το Lyxumia προστίθεται σε υπάρχουσα αγωγή σουλφονυλουρίας ή με βασική ινσουλίνη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης για μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας. Το Lyxumia δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη και σουλφονυλουρία λόγω αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Η χρήση του Lyxumia δεν απαιτεί ειδική παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Ωστόσο, στην περίπτωση που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κάποια σουλφονυλουρία ή με βασική ινσουλίνη μπορεί να καταστεί αναγκαία η παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα ή η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης προκειμένου να ρυθμιστούν οι δόσεις της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) ή σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου και γι’ αυτό δε συνιστάται η χρήση της λιξισενατίδης σε αυτούς τους πληθυσμούς (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λιξισενατίδης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί ακόμη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Lyxumia πρέπει να χορηγείται υποδόρια στο μηρό, στην κοιλιά ή στο βραχίονα. Το Lyxumia δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά. Η ένεση χορηγείται εφάπαξ ημερησίως, εντός της ώρας πριν από οποιοδήποτε γεύμα της ημέρας. Είναι προτιμότερο η γευματική ένεση του Lyxumia να γίνεται πριν από το ίδιο γεύμα κάθε ημέρα, όταν το πιο βολικό γεύμα έχει επιλεγεί. Εάν παραλειφθεί μία δόση Lyxumia, πρέπει να χορηγηθεί εντός της ώρας πριν από το επόμενο γεύμα.
block
Αντενδείξεις
SPC-LYXUMIA
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-LYXUMIA
expand_more
Προειδοποιήσεις
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με τη λιξισενατίδη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς. Η λιξισενατίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση αγωνιστών των υποδοχέων του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) έχει συσχετιστεί με τον κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Έχουν αναφερθεί λίγα συμβάματα οξείας παγκρεατίτιδας με τη λιξισενατίδη, αν και δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επίμονο, σοβαρό κοιλιακό άλγος. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η λιξισενατίδη πρέπει να διακόπτεται. Εάν επιβεβαιωθεί οξεία παγκρεατίτιδα, η λιξισενατίδη δεν επιτρέπεται να αρχίσει και πάλι. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.
Σοβαρά νοσήματα του γαστρεντερικού
Η χρήση αγωνιστών των υποδοχέων του GLP-1 μπορεί να συνδέεται με ανεπιθύμητες αντιδράσεις του γαστρεντερικού συστήματος. Η λιξισενατίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρό νόσημα του γαστρεντερικού, περιλαμβανομένης της σοβαρής γαστροπάρεσης και γι’ αυτό δε συνιστάται η χρήση της λιξισενατίδης στους συγκεκριμένους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) ή σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Υπογλυκαιμία
Οι ασθενείς που λαμβάνουν το Lyxumia μαζί με μια σουλφονυλουρία ή με βασική ινσουλίνη πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Η ελάττωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. Δοσολογία). Η λιξισενατίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη και σουλφονυλουρία λόγω αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμίας.
Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Η επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης με τη λιξισενατίδη ενδέχεται να μειώσει το ρυθμό απορρόφησης των από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Η λιξισενατίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία απαιτούν ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση, απαιτούν προσεκτική κλινική παρακολούθηση ή έχουν περιορισμένο θεραπευτικό εύρος. Ειδικές συστάσεις που αφορούν στη λήψη τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων παρέχονται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Πληθυσμοί που δεν έχουν μελετηθεί
Η συγχορήγηση λιξισενατίδης με αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) δεν έχει μελετηθεί.
Αφυδάτωση
Οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με τη λιξισενατίδη πρέπει να ενημερώνονται για ενδεχόμενο κίνδυνο αφυδάτωσης, ο οποίος σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του γαστρεντερικού συστήματος και να λαμβάνουν προληπτικά μέτρα για την αποφυγή της έλλειψης υγρών.
Έκδοχα
Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μετακρεσόλη, που μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-LYXUMIA
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Η λιξισενατίδη είναι ένα πεπτίδιο και δεν μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450. Σε in vitro μελέτες που διεξήχθησαν, η λιξισενατίδη δεν επηρέασε τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 ή τους μεταφορείς στον άνθρωπο.
Η επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης με τη λιξισενατίδη ενδέχεται να μειώσει το ρυθμό απορρόφησης των από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Οι ασθενείς που είτε λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα περιορισμένου θεραπευτικού εύρους είτε λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που απαιτούν προσεκτική κλινική παρακολούθηση, πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της αγωγής με λιξισενατίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε σχέση με τη λιξισενατίδη πρέπει να λαμβάνονται με τυποποιημένο τρόπο. Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χορηγηθούν μαζί με φαγητό, συνιστάται στους ασθενείς να τα λαμβάνουν, εάν είναι δυνατόν, με γεύμα κατά το οποίο δε χορηγείται λιξισενατίδη.
Για τα φαρμακευτικά προϊόντα που λαμβάνονται από το στόμα και η αποτελεσματικότητά τους εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις οριακές τους συγκεντρώσεις, όπως τα αντιβιοτικά, συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν εκείνα τα φαρμακευτικά προϊόντα τουλάχιστον 1 ώρα πριν από τη χορήγηση της λιξισενατίδης ή 4 ώρες μετά από αυτή.
Γαστροανθεκτικά σκευάσματα που περιέχουν ουσίες ευαίσθητες σε αποδόμηση στο στομάχι πρέπει να λαμβάνονται 1 ώρα πριν από τη χορήγηση της λιξισενατίδης ή 4 ώρες μετά από αυτή.
Παρακεταμόλη Η παρακεταμόλη χρησιμοποιήθηκε ως φαρμακευτικό μοντέλο προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της λιξισενατίδης στη γαστρική κένωση. Όταν χορηγήθηκαν 1.000 mg παρακεταμόλης σε μία εφάπαξ δόση, οι τιμές AUC και t½ της παρακεταμόλης παρέμειναν αμετάβλητες, ανεξάρτητα από την ώρα χορήγησής τους (πριν ή μετά από τη χορήγηση λιξισενατίδης). Όταν χορηγήθηκαν 1 ή 4 ώρες μετά τη χορήγηση 10 mcg λιξισενατίδης, η Cmax της παρακεταμόλης μειώθηκε κατά 29% και 31%, αντίστοιχα ενώ η μέση tmax καθυστέρησε κατά 2 και 1,75 ώρες, αντίστοιχα. Μια περαιτέρω καθυστέρηση στην tmax και μια μειωμένη Cmax της παρακεταμόλης αναμενόταν με τη δόση συντήρησης των 20 mcg. Όταν η παρακεταμόλη χορηγήθηκε 1 ώρα πριν από τη λιξισενατίδη, δεν παρατηρήθηκε κάποια επίδραση στις τιμές Cmax και tmax της παρακεταμόλης. Με βάση τα εν λόγω αποτελέσματα δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της παρακεταμόλης, αλλά η καθυστερημένη tmax που παρατηρήθηκε όταν η παρακεταμόλη χορηγήθηκε 1-4 ώρες μετά από τη λιξισενατίδη πρέπει να ληφθεί υπόψη, όταν απαιτείται ταχεία έναρξη της δράσης λόγω αποτελεσματικότητας.
Από του στόματος αντισυλληπτικά Μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης ενός από του στόματος αντισυλληπτικού φαρμακευτικού προϊόντος (0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλης και 0,15 mg λεβονοργεστρέλης) 1 ώρα πριν από τη λήψη 10 mcg λιξισενατίδης ή 11 ώρες μετά από αυτή, δε διαφοροποιήθηκαν οι τιμές Cmax, AUC, t1/2 και tmax της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης. Η χορήγηση του από του στόματος αντισυλληπτικού, 1 ώρα ή 4 ώρες μετά τη χορήγηση λιξισενατίδης, δεν επηρέασε τις τιμές AUC και t1/2 της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης, αλλά προκάλεσε μείωση της Cmax της αιθινυλοιστραδιόλης κατά 52% και 39%, αντίστοιχα, ενώ η Cmax της λεβονοργεστρέλης μειώθηκε κατά 46% και 20%, αντίστοιχα και η μέση tmax εμφάνισε καθυστέρηση κατά 1-3 ώρες. Η μείωση της Cmax έχει περιορισμένη κλινική σημασία και έτσι δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των από του στόματος αντισυλληπτικών.
Ατορβαστατίνη Κατά τη συγχορήγηση 20 mcg λιξισενατίδης μαζί με 40 mg ατορβαστατίνης το πρωί για 6 ημέρες, δεν επηρεάστηκε η έκθεση στην ατορβαστατίνη, ενώ μειώθηκε η Cmax κατά 31% και η tmax παρουσίασε καθυστέρηση κατά 3,25 ώρες. Τέτοιου τύπου αύξηση δεν παρατηρήθηκε για την tmax όταν η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε το βράδυ και η λιξισενατίδη το πρωί, αλλά οι τιμές AUC και Cmax της ατορβαστατίνης αυξήθηκαν κατά 27% και 66%, αντίστοιχα. Οι εν λόγω μεταβολές δεν είναι κλινικά σημαντικές και γι’ αυτό δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της ατορβαστατίνης όταν συγχορηγείται με λιξισενατίδη.
Βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης Μετά από συγχορήγηση 25 mg βαρφαρίνης με επαναλαμβανόμενες δόσεις των 20 mcg λιξισενατίδης, δεν παρατηρήθηκε κάποια επίδραση στις τιμές ΑUC ή INR (Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση), ενώ μειώθηκε η Cmax κατά 19% και εμφάνισε καθυστέρηση η tmax κατά 7 ώρες. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης βαρφαρίνης όταν συγχορηγείται με λιξισενατίδη. Ωστόσο, συνιστάται συχνή παρακολούθηση της τιμής INR σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή/και παράγωγα κουμαρίνης κατά την έναρξη ή το τέλος της αγωγής με λιξισενατίδη.
Διγοξίνη Μετά από συγχορήγηση 20 mcg λιξισενατίδης με 0,25 mg διγοξίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η τιμή AUC της διγοξίνης δεν επηρεάστηκε. Η tmax της διγοξίνης παρουσίασε καθυστέρηση κατά 1,5 ώρα και η Cmax μειώθηκε κατά 26%. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της διγοξίνης όταν συγχορηγείται με λιξισενατίδη.
Ραμιπρίλη Μετά από συγχορήγηση 20 mcg λιξισενατίδης με 5 mg ραμιπρίλης κατά τη διάρκεια 6 ημερών, η τιμή AUC της ραμιπρίλης αυξήθηκε κατά 21% ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 63%. Οι τιμές AUC και Cmax του δραστικού μεταβολίτη (ραμιπριλάτη) δεν επηρεάστηκαν. Η τιμή tmax της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης παρουσίασαν καθυστέρηση κατά 2,5 ώρες περίπου. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της ραμιπρίλης όταν συγχορηγείται με λιξισενατίδη.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-LYXUMIA
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Περισσότεροι από 2.600 ασθενείς έλαβαν Lyxumia αποκλειστικά ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία (με ή χωρίς μετφορμίνη) ή βασική ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη ή με ή χωρίς σουλφονυλουρία) σε 8 μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ ελεγχόμενες είτε με εικονικό φάρμακο (placebo) είτε με το δραστικό.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν ναυτία, έμετος και διάρροια. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν κυρίως ήπιας μορφής και παροδικές. Επιπρόσθετα, παρουσιάστηκε υπογλυκαιμία (όταν το Lyxumia χορηγήθηκε σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή/και με βασική ινσουλίνη) και κεφαλαλγία.
Αλλεργικές αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε ποσοστό 0,4% των ασθενών με Lyxumia.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται με σειρά φθίνουσας συχνότητας.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
|---|---|---|---|
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Γρίπη, Λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού, Κυστίτιδα, Ιογενής λοίμωξη | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αναφυλακτική αντίδραση | ||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπογλυκαιμία (σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή/και με βασική ινσουλίνη) | Υπογλυκαιμία (σε συνδυασμό μόνο με μετφορμίνη) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Ζάλη, Υπνημία | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία, Έμετος, Διάρροια | Δυσπεψία | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνίδωση | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Οσφυαλγία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κνησμός της θέσης ένεσης |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Υπογλυκαιμία Σε ασθενείς που ελάμβαναν το Lyxumia ως μονοθεραπεία, παρουσιάστηκε συμπτωματική υπογλυκαιμία σε ποσοστό 1,7% των ασθενών που ελάμβαναν λιξισενατίδη και 1,6% των ασθενών που αντιμετωπίζονταν με placebo. Όταν το Lyxumia χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό μόνο με μετφορμίνη, παρουσιάστηκε συμπτωματική υπογλυκαιμία σε ποσοστό 7% των ασθενών που ελάμβαναν λιξισενατίδη και 4,8% των ασθενών που αντιμετωπίζονταν με placebo καθ’ όλη τη διάρκεια της αγωγής. Σε ασθενείς που ελάμβαναν Lyxumia σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη, παρουσιάστηκε συμπτωματική υπογλυκαιμία σε ποσοστό 22% των ασθενών που ελάμβαναν λιξισενατίδη και 18,4% των ασθενών που αντιμετωπίζονταν με placebo καθ’ όλη τη διάρκεια της αγωγής (3,6% απόλυτη διαφορά). Όταν το Lyxumia χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη μαζί με μετφορμίνη ή και χωρίς, συμπτωματική υπογλυκαιμία παρουσιάστηκε στο 42,1% των ασθενών που ελάμβαναν λιξισενατίδη και 38,9% των ασθενών που αντιμετωπίζονταν με placebo καθ’ όλη τη διάρκεια της αγωγής (3,2% απόλυτη διαφορά). Καθ’ όλη τη διάρκεια της αγωγής, όταν το Lyxumia χορηγήθηκε με σουλφονυλουρία μόνο, συμπτωματική υπογλυκαιμία εμφανίστηκε σε ποσοστό 22,7% των ασθενών που ελάμβαναν λιξισενατίδη έναντι 15,2% εκείνων με placebo (7,5% απόλυτη διαφορά). Όταν το Lyxumia χορηγήθηκε με σουλφονυλουρία και βασική ινσουλίνη, συμπτωματική υπογλυκαιμία εμφανίστηκε σε ποσοστό 47,2% των ασθενών που ελάμβαναν λιξισενατίδη σε σύγκριση με το 21,6% που αντιμετωπίζονταν με placebo (25,6% απόλυτη διαφορά). Συνολικά, καθ’ όλη τη διάρκεια της αγωγής στις ελεγχόμενες με placebo μελέτες φάσης ΙΙΙ η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής συμπτωματικής υπογλυκαιμίας δεν ήταν συχνή (0,4% των ασθενών με λιξισενατίδη και 0,2% των ασθενών με placebo).
Διαταραχές του γαστρεντερικού Ναυτία και έμετος ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν κατά τη βασική περίοδο αγωγής των 24 εβδομάδων. Η συχνότητα εμφάνισης της ναυτίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα της λιξισενατίδης (26,1%) σε σύγκριση με την ομάδα placebo (6,2%) και η συχνότητα εμφάνισης του έμετου ήταν υψηλότερη στην ομάδα της λιξισενατίδης (10,5%) έναντι της ομάδας placebo (1,8%). Ήταν κυρίως ήπιας μορφής και παροδικές και παρουσιάστηκαν κατά τις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής. Στη συνέχεια, μειώθηκαν προοδευτικά κατά τις επόμενες εβδομάδες.
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Αντιδράσεις της θέσης ένεσης αναφέρθηκαν στο 3,9% των ασθενών που έλαβαν Lyxumia, ενώ παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 1,4% των ασθενών που έλαβαν placebo κατά τη βασική περίοδο αγωγής των 24 εβδομάδων. Η πλειονότητα των αντιδράσεων ήταν ήπιας μορφής σε ένταση και συνήθως δεν κατέληγαν σε διακοπή της αγωγής.
Ανοσογονικότητα Ανάλογα με τις δυνητικά ανοσογονικές ιδιότητες των πρωτεϊνικών ή των πεπτιδικών φαρμακευτικών προϊόντων, οι ασθενείς μετά από θεραπεία με Lyxumia μπορεί να αναπτύξουν αντισώματα έναντι της λιξισενατίδης και στο τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων σε ελεγχόμενες με placebo μελέτες, ποσοστό 69,8% των ασθενών υπό λιξισενατίδη ανέπτυξαν θετικό τίτλο αντισωμάτων. Το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξαν θετικό τίτλο αντισωμάτων ήταν παρόμοιο στο τέλος της συνολικής περιόδου αγωγής των 76 εβδομάδων. Στο τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων, ποσοστό 32,2% των ασθενών που είχαν εμφανίσει θετικό τίτλο αντισωμάτων είχαν επίπεδα αντισωμάτων πάνω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης και στο τέλος της συνολικής περιόδου αγωγής των 76 εβδομάδων, ποσοστό 44,7% των ασθενών εμφάνισαν επίπεδα αντισωμάτων πάνω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης. Μετά από τη διακοπή της αγωγής, λίγοι ασθενείς που ανέπτυξαν θετικούς τίτλους αντισωμάτων παρακολουθήθηκαν για την κατάσταση των αντισωμάτων. Το ποσοστό μειώθηκε κατά 90% περίπου εντός 3 μηνών και 30% μετά από 6 μήνες ή αργότερα.
Η μεταβολή στη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) από την έναρξη ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από τους τίτλους αντισωμάτων (θετικοί ή αρνητικοί). Από τους ασθενείς που έλαβαν λιξισενατίδη μετά από μέτρηση της HbA1c, ποσοστό 79,3% είχαν είτε αρνητικούς τίτλους αντισωμάτων ή τα επίπεδα αντισωμάτων ήταν κάτω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης ενώ το υπόλοιπο 20,7% των ασθενών είχαν ποσοτικοποιημένα επίπεδα αντισωμάτων. Στην υποκατηγορία των ασθενών (5,2%) με τα υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων, η μέση βελτίωση της HbA1c κατά την 24η και την 76η εβδομάδα ήταν εντός κλινικά σημαντικού εύρους. Ωστόσο, υπήρχε διακύμανση στη γλυκαιμική ανταπόκριση, ενώ ποσοστό 1,9% δεν παρουσίασε μείωση της HbA1c. Ο τίτλος αντισωμάτων (θετικός ή αρνητικός) δεν είναι αναμενόμενος της μείωσης της HbA1c για τον κάθε μεμονωμένο ασθενή. Δεν υπήρξε διαφορά στο συνολικό προφίλ ασφάλειας των ασθενών ανεξάρτητα από τους τίτλους αντισωμάτων, με εξαίρεση την αύξηση της συχνότητας των αντιδράσεων της θέσης ένεσης (4,7% για τους ασθενείς με θετικό τίτλο αντισωμάτων σε σύγκριση με ποσοστό 2,5% των ασθενών με αρνητικό τίτλο αντισωμάτων καθ’ όλη τη διάρκεια της αγωγής). Η πλειονότητα των αντιδράσεων της θέσης ένεσης ήταν ήπιας μορφής, ανεξάρτητα από τους τίτλους αντισωμάτων. Δεν προέκυψε διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ του εγγενούς γλυκαγόνου ή των ενδογενών GLP-1.
Αλλεργικές αντιδράσεις Αλλεργικές αντιδράσεις, δυνητικά σχετιζόμενες με τη λιξισενατίδη (όπως αναφυλακτική αντίδραση, αγγειοοίδημα και κνίδωση) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 0,4% των ασθενών με λιξισενατίδη ενώ αλλεργικές αντιδράσεις ενδεχομένως σχετιζόμενες με το placebo παρουσιάστηκαν σε ποσοστό μικρότερο του 0,1% των ασθενών κατά τη βασική περίοδο αγωγής των 24 εβδομάδων. Αναφυλακτικές αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε ποσοστό 0,2% των ασθενών που έλαβαν λιξισενατίδη έναντι καμιάς στην ομάδα placebo. Οι περισσότερες από αυτές τις αλλεργικές αντιδράσεις που αναφέρθηκαν ήταν ήπιες ως προς την ένταση. Μία περίπτωση αναφυλακτοειδούς αντίδρασης αναφέρθηκε κατά τις κλινικές μελέτες με τη λιξισενατίδη.
Καρδιακός ρυθμός Σε μια μελέτη υγιών εθελοντών, παρατηρήθηκε προσωρινή αύξηση του καρδιακού ρυθμού μετά από χορήγηση 20 mcg λιξισενατίδης. Καρδιακές αρρυθμίες, ειδικότερα ταχυκαρδία (0,8% έναντι <0,1%) και αίσθημα παλμών (1,5% έναντι 0,8%) αναφέρθηκαν σε ασθενείς με λιξισενατίδη σε σύγκριση με τους ασθενείς που αντιμετωπίζονταν με placebo.
Διακοπή του φαρμάκου Το ποσοστό διακοπής της αγωγής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7,4% για τους ασθενείς που έλαβαν Lyxumia έναντι 3,2% για την ομάδα placebo κατά τη βασική περίοδο αγωγής των 24 εβδομάδων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οδήγησαν σε διακοπή της αγωγής στην ομάδα λιξισενατίδης ήταν ναυτία (3,1%) και έμετος (1,2%).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-LYXUMIA
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Το Lyxumia δε συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Κύηση
Τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα σχετικά με τη χρήση του Lyxumia σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός. Το Lyxumia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χορήγηση της ινσουλίνης συνιστάται όμως. Σε περίπτωση που κάποια ασθενής επιθυμεί να μείνει έγκυος ή αν προκύψει εγκυμοσύνη, πρέπει να διακοπεί η αγωγή με το Lyxumia.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το Lyxumia απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το Lyxumia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση τοξικότητα στη γονιμότητα.
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-LYXUMIA
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον Διαβή, Ανάλογα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ03.
Μηχανισμός δράσης
Η λιξισενατίδη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1. Ο υποδοχέας του GLP-1 είναι ο στόχος του εγγενούς GLP-1, μια ενδογενής ορμόνη ινκρετίνη που ενισχύει την γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Η δράση της λιξισενατίδης συντελείται μέσω ειδικής αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς του GLP-1, η οποία οδηγεί σε αύξηση της ενδοκυττάριας κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP). Η λιξισενατίδη διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης όταν αυξάνουν τα επίπεδα γλυκόζης αίματος αλλά όχι σε νορμογλυκαιμία, γεγονός που περιορίζει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ταυτόχρονα, καταστέλλεται η έκκριση γλυκαγόνης. Σε περίπτωση υπογλυκαιμίας διατηρείται ο μηχανισμός διάσωσης της έκκρισης γλυκαγόνης. Η λιξισενατίδη επιβραδύνει τη γαστρική κένωση και συνεπώς μειώνει το ρυθμό με τον οποίο η γλυκόζη που προσλαμβάνεται με την τροφή εμφανίζεται στην κυκλοφορία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Όταν η λιξισενατίδη χορηγείται εφάπαξ ημερησίως, βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας άμεσα και παρατεταμένα τις συγκεντρώσεις τόσο της μεταγευματικής γλυκόζης όσο και της γλυκόζης νηστείας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η εν λόγω δράση στη μεταγευματική γλυκόζη επιβεβαιώθηκε σε μια μελέτη, διάρκειας 4 εβδομάδων έναντι λιραγλουτίδης σε δόση των 1,8 mg εφάπαξ την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η μείωση από τη βασική τιμή στην AUC0:30-4:30 ώρες της γλυκόζης στο πλάσμα μετά από ένα γεύμα ελέγχου ήταν: -12,61 hmmol/l (-227,25 hmg/dl) στην ομάδα λιξισενατίδης και -4,04 hmmol/l (-72,83 hmg/dl) στην ομάδα λιραγλουτίδης. Αυτό επιβεβαιώθηκε επίσης σε μια μελέτη 8 εβδομάδων έναντι λιραγλουτίδης, όπου χορηγήθηκε πριν από το πρωινό, σε συνδυασμό με ινσουλίνη glargine με ή χωρίς μετφορμίνη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Lyxumia αξιολογήθηκε σε εννιά τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες περιλαμβάνοντας 4.508 ασθενείς με τύπου 2 διαβήτη (2.869 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λιξισενατίδη, 47,5% άνδρες και 52,5% γυναίκες, και 517 ήταν ηλικίας ≥65 ετών). Η αποτελεσματικότητα του Lyxumia αξιολογήθηκε, επίσης, σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες, μελέτες ανοικτής επισήμανσης με φάρμακο σύγκρισης (έναντι εξενατίδης ή έναντι ινσουλίνης glulisine) και σε μία μελέτη σχετικά με το χρόνο του γεύματος (συνολικά 1.067 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λιξισενατίδη). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Lyxumia σε ασθενείς μεγαλύτερους από 70 ετών εξετάστηκε σε μία ειδικά αφιερωμένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (176 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λιξισενατίδη, περιλαμβάνοντας 62 ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών). Επιπρόσθετα, σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων (ELIXA) εντάχθηκαν 6.068 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και προηγούμενο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (3.034 τυχαιοποιήθηκαν στη λιξισενατίδη, περιλαμβάνοντας 198 ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών και 655 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία). Κατά την ολοκλήρωση των μελετών φάσης III, παρατηρήθηκε ότι ποσοστό περίπου 90% των ασθενών ήταν σε θέση να παραμείνουν στην εφάπαξ ημερήσια δόση συντήρησης των 20 mcg Lyxumia στο τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων.
- Γλυκαιμικός έλεγχος Προσθήκη θεραπείας συνδυασμού με από του στόματος αντιδιαβητικά Το Lyxumia σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη ή συνδυασμό αυτών των παραγόντων έδειξε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στη HbA1c, στα επίπεδα γλυκόζης νηστείας στο πλάσμα και στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών μετά από ένα γεύμα ελέγχου σε σύγκριση με το placebo στο τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων (πίνακες 2 και 3). Η μείωση της ΗbA1c ήταν σημαντική με την εφάπαξ ημερήσια χορήγηση, είτε χορηγείται το πρωί είτε το βράδυ. Η συγκεκριμένη δράση της HbA1c ήταν συνεχής σε μακροχρόνιες μελέτες έως και 76 εβδομάδων.
Αγωγή με προσθήκη μόνο της μετφορμίνης
| Μετφορμίνη ως είδος αγωγής | 20 mcg λιξισενατίδης (N=255) | 20 mcg λιξισενατίδης (N=255) | Εικονικό φάρμακο (N=160) | Εικονικό φάρμακο (N=170) |
|---|---|---|---|---|
| Πρωί | Βράδυ | |||
| Μέση τιμή HbA1c (%) Κατά την έναρξη | 7,99 | 8,03 | 8,07 | 8,07 |
| LS μέση αλλαγή από την έναρξη | -0,92 | -0,87 | -0,42 | -0,75 |
| Ασθενείς (%) που πέτυχαν HbA1c <7% | 47,4 | 43,0 | 24,1 | 40,6 |
| Μέσο βάρος σώματος (kg) Κατά την έναρξη | 90,30 | 90,14 | 87,86 | 89,01 |
| LS μέση αλλαγή από την έναρξη | -2,63 | -2,01 | -1,63 | -2,02 |
Σε μια μελέτη ελεγχόμενη με το δραστικό, το Lyxumia χορηγούμενο εφάπαξ ημερησίως έδειξε μια μείωση της HbA1c κατά -0,79% σε σύγκριση με -0,96% με την εξενατίδη, χορηγούμενη 2 φορές την ημέρα στο τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων με μέση διαφορά αγωγής 0,17% (95% CI: 0,033, 0,297) και σε ένα ίδιο ποσοστό ασθενών επιτεύχθηκε τιμή HbA1c μικρότερη από 7% στην ομάδα της λιξισενατίδης (48,5%) και στην ομάδα της εξενατίδης (49,8%). Το ποσοστό εμφάνισης της ναυτίας ήταν 24,5% στην ομάδα της λιξισενατίδης σε σύγκριση με το 35,1% στην ομάδα της εξενατίδης, χορηγούμενη 2 φορές ημερησίως και η συχνότητα της συμπτωματικής υπογλυκαιμίας με τη λιξισενατίδη ήταν 2,5% κατά τη διάρκεια της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων σε σύγκριση με 7,9% στην ομάδα εξενατίδης. Σε μια 24 εβδομάδων μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, η λιξισενατίδη χορηγούμενη πριν από το κύριο γεύμα της ημέρας ήταν μη κατώτερη από τη λιξισενατίδη χορηγούμενη πριν από το πρωινό αναφορικά με τη μείωση της HbA1c (μέση μεταβολή LS από την αρχική μέτρηση: -0,65% έναντι -0,74%). Παρόμοιες μειώσεις της HbA1c παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από το ποιο γεύμα ήταν το κύριο γεύμα (πρωινό, μεσημεριανό ή βραδινό). Στο τέλος της μελέτης, 43,6% (στην ομάδα του κυρίως γεύματος) και 42,8% (στην ομάδα του πρωινού) των ασθενών πέτυχαν HbA1c μικρότερη του 7%. Ναυτία αναφέρθηκε σε 14,7% και 15,5% των ασθενών και συμπτωματική υπογλυκαιμία σε 5,8% και 2,2% των ασθενών, της ομάδας του κυρίου γεύματος και της ομάδας του πρωινού, αντίστοιχα.
Στην αγωγή προσθήκη σουλφονυλουρίας μόνο ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη
| Σουλφονυλουρία ως είδος αγωγής με ή χωρίς μετφορμίνη | 20 mcg λιξισενατίδης (N=570) | Εικονικό φάρμακο (N=286) |
|---|---|---|
| Μέση τιμή HbA1c (%) Κατά την έναρξη | 8,28 | 8,22 |
| LS μέση αλλαγή από την έναρξη | -0,85 | -0,10 |
| Ασθενείς (%) που πέτυχαν HbA1c <7% | 36,4 | 13,5 |
| Μέσο βάρος σώματος (kg) Κατά την έναρξη | 82,58 | 84,52 |
| LS μέση αλλαγή από την έναρξη | -1,76 | -0,93 |
Προσθήκη στην αγωγή με πιογλιταζόνη μόνο ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη Σε μια κλινική μελέτη, η προσθήκη λιξισενατίδης μαζί με πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη, σε ασθενείς που δεν ρυθμίστηκαν ικανοποιητικά με πιογλιταζόνη, οδήγησε σε μείωση της HbA1c κατά 0,90% από την αρχική τιμή σε σύγκριση με μείωση κατά 0,34% από την αρχική τιμή στην ομάδα placebo κατά το τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων. Κατά το τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων, στο 52,3% των ασθενών με λιξισενατίδη επιτεύχθηκε τιμή HbA1c μικρότερη από 7% έναντι 26,4% στην ομάδα placebo. Κατά τη βασική περίοδο αγωγής των 24 εβδομάδων, αναφέρθηκε ναυτία στο 23,5% της ομάδας λιξισενατίδης σε σύγκριση με το 10,6% της ομάδας placebo και συμπτωματική υπογλυκαιμία αναφέρθηκε σε ποσοστό 3,4% των ασθενών με λιξισενατίδη έναντι του 1,2% των ασθενών με placebo.
Προσθήκη στην αγωγή συνδυασμού με βασική ινσουλίνη Το Lyxumia χορηγούμενο με τη βασική ινσουλίνη μόνο ή σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη και μετφορμίνη ή σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη και σουλφονυλουρία είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c και στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών μετά από ένα γεύμα ελέγχου σε σύγκριση με το placebo.
| Βασική ινσουλίνη ως είδος της αγωγής | Μόνη ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη | Μόνη ή σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία* |
|---|---|---|
| 20 mcg λιξισενατίδης (N=327) | Placebo (N=166) | |
| Μέση τιμή HbA1c (%) Κατά την έναρξη | 8,39 | 8,38 |
| LS μέση αλλαγή από την έναρξη | -0,74 | -0,38 |
| Ασθενείς (%) που πέτυχαν HbA1c <7% | 28,3 | 12,0 |
| Μέση διάρκεια αγωγής με βασική ινσουλίνη κατά την έναρξη (έτη) | 3,06 | 3,2 |
| Μέση μεταβολή στη δόση της βασικής ινσουλίνης (U) Κατά την έναρξη | 53,62 | 57,65 |
| LS μέση αλλαγή από την έναρξη | -5,62 | -1,93 |
| Μέσο βάρος σώματος (kg) Κατά την έναρξη | 87,39 | 89,11 |
| LS μέση αλλαγή από την έναρξη | -1,80 | -0,52 |
*Διεξήχθη σε ασιατικό πληθυσμό
Διεξήχθη μια κλινική μελέτη σε πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ασθενείς, ανεπαρκώς ρυθμισθέντες σε από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες. Η μελέτη αυτή αποτελείτο από μια δοκιμαστική περίοδο 12 εβδομάδων με εισαγωγή και τιτλοποίηση της ινσουλίνης glargine και μια περίοδο αγωγής 24 εβδομάδων κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς λάμβαναν είτε λιξισενατίδη είτε placebo σε συνδυασμό με ινσουλίνη glargine και μετφορμίνη με ή χωρίς θειαζολιδινεδιόνες. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου η ινσουλίνη glargine τιτλοποιείτο συνεχώς. Κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής περιόδου των 12 εβδομάδων, η προσθήκη και η τιτλοποίηση της ινσουλίνης glargine οδήγησε σε μείωση της HbA1c κατά 1% περίπου. Η προσθήκη λιξισενατίδης προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της HbA1c κατά 0,71% στην ομάδα της λιξισενατίδης σε σύγκριση με 0,40% στην ομάδα placebo. Κατά το τέλος της περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων, σε ποσοστό 56,3% των ασθενών με λιξισενατίδη επιτεύχθηκε τιμή HbA1c μικρότερη από 7% έναντι 38,5% στην ομάδα placebo. Κατά τη διάρκεια της περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων, 22,4% των ασθενών με λιξισενατίδη ανέφεραν κατ’ ελάχιστο ένα επεισόδιο συμπτωματικής υπογλυκαιμίας έναντι ποσοστού 13,5% στην ομάδα placebo. Η συχνότητα υπογλυκαιμίας αυξήθηκε κυρίως στην ομάδα λιξισενατίδης κατά τις πρώτες 6 εβδομάδες της αγωγής και στη συνέχεια ήταν παρόμοια με εκείνη της ομάδας placebo.
Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε βασική ινσουλίνη συνδυασμένη με 1-3 από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες εισήχθησαν σε μια ανοιχτή τυχαιοποιημένη μελέτη εντατικοποίησης της ινσουλίνης. Μετά από μια βέλτιστη τιτλοποίηση 12 εβδομάδων με ινσουλίνη glargine με ή χωρίς μετφορμίνη, οι ασθενείς που ήταν ανεπαρκώς ελεγχόμενοι τυχαιοποιήθηκαν για να προσθέσουν μια εφάπαξ δόση λιξισενατίδης ή μια εφάπαξ δόση (QD) ινσουλίνης glulisine (και οι δύο πριν από το κυρίως γεύμα) ή ινσουλίνη glulisine χορηγούμενη τρεις φορές την ημέρα (TID) για 26 εβδομάδες. Το επίπεδο μείωσης της HbA1c ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των ομάδων (πίνακας 5). Σε αντίθεση με τα άλλα δύο σχήματα θεραπευτικής αγωγής με ινσουλίνη glulisine, η λιξισενατίδη μείωσε το σωματικό βάρος (πίνακας 5). Η συχνότητα των συμπτωματικών υπογλυκαιμικών συμβαμάτων ήταν χαμηλότερη με τη λιξισενατίδη (36%) συγκρινόμενη με την ινσουλίνη glulisine QD και TID (47% και 52%, αντίστοιχα).
| Λιξισενατίδη | Ινσουλίνη glulisine QD | Ινσουλίνη glulisine TID | |
|---|---|---|---|
| Μέση HbA1c (%) Μεταβολή LS από την αρχική μέτρηση | N = 297 -0,63 | N = 298 -0,58 | N = 295 -0,84 |
| Μέση διαφορά LS (SE) της λιξισενατίδης έναντι 95% CI | -0,05 (0,059) (-0,170 to 0,064) | 0.21 (0,059) (0,095 to 0,328) | |
| Μέσο σωματικό βάρος Μεταβολή LS από την αρχική μέτρηση | N = 297 -0,63 | N = 298 +1,03 | N = 295 +1,37 |
| Μέση διαφορά LS (SE) της λιξισενατίδης έναντι 95% CI | -1,66 (0,305) (-2,257 to -1,062) | -1,99 (0,305) (-2,593 to -1,396)* |
*p<0,0001
-
Γλυκόζη νηστείας στο πλάσμα Οι μειώσεις στη γλυκόζη νηστείας στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν με την αγωγή Lyxumia κυμάνθηκαν μεταξύ 0,42 mmol/l και 1,19 mmol/l (7,6 έως 21,4 mg/dl) από την έναρξη έως το τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων σε μελέτες ελεγχόμενες με placebo.
-
Μεταγευματική γλυκόζη Η αγωγή με το Lyxumia κατέληξε σε μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης 2 ωρών μετά από το γεύμα ελέγχου, στατιστικά ανώτερες έναντι του placebo, ανεξάρτητα από το είδος της αγωγής. Οι μειώσεις με το Lyxumia κυμάνθηκαν μεταξύ 4,51 και 7,96 mmol/l (81,2 έως 143,3 mg/dl) από την έναρξη έως το τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων σε όλες τις μελέτες όπου έγινε μέτρηση της μεταγευματικής γλυκόζης. Ποσοστό 26,2% έως 46,8% των ασθενών είχαν μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών κάτω από 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).
-
Σωματικό βάρος Η αγωγή με Lyxumia σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή/και σουλφονυλουρία είχε ως αποτέλεσμα τη συνεχή μεταβολή του σωματικού βάρους από την έναρξη σε όλες τις ελεγχόμενες μελέτες, σε εύρος που κυμάνθηκε από -1,76 kg έως -2,96 kg στο τέλος της βασικής περιόδου αγωγής των 24 εβδομάδων. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την έναρξη σε εύρος που κυμάνθηκε από -0,38 kg έως -1,80 kg παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς με λιξισενατίδη που ελάμβαναν σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης μόνο ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία. Σε ασθενείς που άρχισαν πρόσφατα ινσουλίνη, το σωματικό βάρος παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητο στην ομάδα λιξισενατίδης, ενώ φάνηκε κάποια αύξηση στην ομάδα placebo. Η μείωση του σωματικού βάρους παρέμεινε σταθερή σε μακροχρόνιες μελέτες έως και 76 εβδομάδων. Η μείωση του σωματικού βάρους είναι ανεξάρτητη από την εμφάνιση της ναυτίας και του εμέτου.
-
Λειτουργία β-κυττάρων Οι κλινικές μελέτες με το Lyxumia έδειξαν βελτίωση της λειτουργίας των β-κυττάρων, με βάση μετρήσεις όπως ο υπολογισμός του μοντέλου ομοιόστασης για τη λειτουργία β-κυττάρων (HOMA-β). Αποκατάσταση της πρώτης φάσης έκκρισης ινσουλίνης και βελτίωση της δεύτερης φάσης έκκρισης ινσουλίνης σε απάντηση μιας ενδοφλέβιας χορήγησης bolus γλυκόζης καταδείχθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (n=20) μετά από εφάπαξ δόση Lyxumia.
-
Εκτίμηση του καρδιαγγειακού Δεν εντοπίστηκε αύξηση στο μέσο καρδιακό ρυθμό σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε όλες τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε μέση μείωση της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης έως και 2,1 mmHg και έως 1,5 mmHg, αντίστοιχα. Η μελέτη ELIXA ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυεθνική μελέτη που αξιολόγησε τις καρδιαγγειακές (ΚΑ) εκβάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με λιξισενατίδη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά από πρόσφατο Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο. Συνολικά, 6068 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 είτε σε εικονικό φάρμακο, είτε σε λιξισενατίδη 20 mcg (σε συνέχεια δόσης έναρξης των 10 mcg κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 εβδομάδων). Ενενήντα-έξι τοις εκατό των ασθενών και στις δύο ομάδες θεραπείας ολοκλήρωσαν τη μελέτη σε συμφωνία με το πρωτόκολλο και η ζωτική κατάσταση ήταν γνωστή στο τέλος της μελέτης για το 99,0% και 98,6% των ασθενών στην ομάδα της λιξισενατίδης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια θεραπευτικής αντιμετώπισης ήταν 22,4 μήνες στην ομάδα λιξισενατίδης και 23,3 μήνες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, και η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης («follow-up») της μελέτης ήταν 25,8 και 25,7 μήνες, αντίστοιχα. Η μέση HbA1c (±SD) στις ομάδες λιξισενατίδης και εικονικού φαρμάκου ήταν 7,72 (±1,32)% και 7,64 (±1,28)% κατά την αρχική μέτρηση και 7,46 (±1,51)% και 7,61 (±1,48)% στους 24 μήνες, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα των κύριων και δευτερευόντων σύνθετων καταληκτικών σημείων για την αποτελεσματικότητα, και τα αποτελέσματα όλων των μεμονωμένων συστατικών των σύνθετων καταληκτικών σημείων εμφανίζονται στην Εικόνα 1.
Εικόνα 1: Διάγραμμα Forest: αναλύσεις καθενός μεμονωμένου καρδιαγγειακού συμβάματος - πληθυσμός πρόθεσης προς θεραπεία (ITT)
| Λιξισενατίδη n(%) | Εικονικό φάρμακο n(%) | HR [95% CI] | |
|---|---|---|---|
| Κύριο σύνθετο τελικό σημείο | |||
| ΚΑ θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη | 406 (13,4%) | 399 (13,2%) | 1,02 [0,89, 1,17] |
| Δευτερεύοντα σύνθετα τελικά σημεία | |||
| κύριο + HF | 456 (15,0%) | 469 (15,5%) | 0,97 [0,85, 1,10] |
| κύριο + HF + Revasc | 661 (21,8%) | 659 (21,7%) | 1,00 [0,90, 1,11] |
| Μεμονωμένα συστατικά των σύνθετων | |||
| ΚΑ θάνατος | 156 (5,1%) | 158 (5,2%) | 0,98 [0,78, 1,22] |
| ΕΜ | 270 (8,9%) | 261 (8,6%) | 1,03 [0,87, 1,23] |
| Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο | 67 (2,2%) | 60 (2,0%) | 1,12 [0,79, 1,58] |
| Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη | 11 (0,4%) | 10 (0,3%) | 1,11 [0,47, 2,62] |
| Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια | 122 (4,0%) | 127 (4,2%) | 0,96 [0,75, 1,23] |
| Διαδικασία επανναγγείωσης των στεφανιαίων | 368 (12,1%) | 356 (11,7%) | 1,03 [0,89, 1,19] |
ΚΑ: καρδιαγγειακός, ΕΜ: έμφραγμα του μυοκαρδίου, HF: νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, Revasc: διαδικασία επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων, HR: αναλογία κινδύνου, CI: διάστημα εμπιστοσύνης.
Ηλικιωμένοι Άτομα ηλικίας ≥70 ετών Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιξισενατίδης σε άτομα ηλικίας ≥70 ετών με διαβήτη τύπου 2 αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων. Οι ευπαθείς ασθενείς, περιλαμβανομένων των ασθενών σε κίνδυνο υποσιτισμού, των ασθενών με πρόσφατα καρδιαγγειακά συμβάντα και των ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νοητική δυσλειτουργία εξαιρέθηκαν. Ένα σύνολο 350 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν (λόγος τυχαιοποίησης 1:1). Συνολικά, το 37% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥75 ετών (N=131) και 31% είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (N=107). Οι ασθενείς έλαβαν σταθερή(ές) δόση(εις) από του στόματος αντιδιαβητικού(ών) φαρμάκου(ων) (OAD) ή/και βασική ινσουλίνη ως παράλληλη θεραπεία. Σουλφονυλουρίες ή γλινίδες δεν χρησιμοποιήθηκαν με βασική ινσουλίνη ως παράλληλη θεραπεία. Η λιξισενατίδη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στη HbA1c (-0,64% μεταβολή συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο· 95% CI: -0,810% έως -0,464%· p<0,0001), από μια μέση αρχική μέτρηση της HbA1c του 8,0%.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων που προέρχονται από μελέτες με το Lyxumia σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-LYXUMIA
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση
Μετά την υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ο ρυθμός απορρόφησης της λιξισενατίδης είναι ταχύς και δεν επηρεάζεται από τη δόση που χορηγήθηκε. Ανεξάρτητα από τη δόση και κατά πόσο η λιξισενατίδη χορηγήθηκε ως εφάπαξ ή με πολλαπλές δόσεις, η μέση tmax είναι 1 έως 3,5 ώρες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές διαφορές στο ρυθμό απορρόφησης όταν η λιξισενατίδη χορηγείται υποδόρια στην κοιλιά, στο μηρό ή στο βραχίονα.
Κατανομή
Η λιξισενατίδη εμφανίζει μέτριο επίπεδο δέσμευσης (55%) με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής μετά από υποδόρια χορήγηση της λιξισενατίδης (Vz/F) είναι περίπου 100 l.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η λιξισενατίδη, ως πεπτίδιο, αποβάλλεται μέσω της σπειραματικής διήθησης, ακολουθούμενη από σωληναριακή επαναπορρόφηση και επακόλουθη μεταβολική αποδόμηση, καταλήγοντας σε μικρότερα πεπτίδια και αμινοξέα, που εισάγονται εκ νέου στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών. Μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 3 ώρες περίπου και η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) ήταν περίπου 35 l/ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης υπολογισμένη με βάση τον τύπο του Cockcroft-Gault 60-90 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/min) και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-30 ml/min), η AUC αυξήθηκε κατά 46%, 51% και 87%, αντίστοιχα.
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Καθώς η λιξισενατίδη απεκκρίνεται κυρίως από το νεφρό, δεν έχει πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με οξεία ή χρόνια ηπατική ανεπάρκεια. Η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της λιξισενατίδης.
Φύλο Το φύλο δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιξισενατίδης.
Φυλή Η εθνική προέλευση δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιξισενατίδης με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών σε Καυκάσιους, Γιαπωνέζους και Κινέζους.
Ηλικιωμένοι H ηλικία δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιξισενατίδης. Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε ηλικιωμένα άτομα χωρίς διαβήτη, η χορήγηση 20 mcg λιξισενατίδης είχε ως αποτέλεσμα μια μέση αύξηση στην AUC της λιξισενατίδης κατά 29% σε ηλικιωμένο πληθυσμό (11 άτομα ηλικίας μεταξύ 65 και 74 ετών και 7 άτομα ηλικίας ≥75 ετών) σε σύγκριση με 18 άτομα ηλικίας 18 έως 45 ετών, που πιθανόν σχετίζεται με τη μειωμένη νεφρική λειτουργία στην ομάδα των ηλικιωμένων.
Σωματικό βάρος Το σωματικό βάρος δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην AUC της λιξισενατίδης.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η λιξισενατίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1. Στο πάγκρεας, αυτή η αγωνιστική δράση οδηγεί σε αυξημένη εξωκυττάρωση ινσουλίνης διεγερμένη από γλυκόζη από τα β-κύτταρα των νησιδίων. Αυτό παράγει μείωση της γλυκόζης αίματος λόγω αυξημένης πρόσληψης γλυκόζης από τους ιστούς. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 στον γαστρεντερικό σωλήνα οδηγεί σε καθυστερημένη γαστρική κένωση, η οποία θεωρείται ότι μεσολαβεί τις επιδράσεις της λιξισενατίδης στη μετεγευματική γλυκόζη αίματος.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 από τη λιξισενατίδη οδηγεί στην ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης. Αυτό αυξάνει τη συγκέντρωση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στο κύτταρο, οδηγώντας στην ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA) καθώς και των Epac1 και Epac2. Οι PKA, Epac1 και Epac2 εμπλέκονται στην απελευθέρωση Ca2+ από το ενδοπλασματικό δίκτυο, η οποία είναι γνωστή ως οδός “ενίσχυσης” που αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης όταν ενεργοποιείται η οδός ενεργοποίησης. Ενεργοποιώντας αυτή την οδό ενίσχυσης, η λιξισενατίδη αυξάνει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από υποδόρια χορήγηση, ο διάμεσος Tmax της λιξισενατίδης κυμάνθηκε από 1-3,5 ώρες, χωρίς κλινικά σχετιζόμενες διαφορές στον ρυθμό απορρόφησης μεταξύ πιθανών θέσεων έγχυσης (δηλ. μηρό, κοιλιά ή βραχίονα).
Η λιξισενατίδη πιθανώς αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και πρωτεολυτικής αποδόμησης.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής μετά από υποδόρια χορήγηση είναι περίπου 100 L.
Η μέση φαινόμενη κάθαρση της λιξισενατίδης είναι περίπου 35 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η λιξισενατίδη συνδέεται περίπου 55% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η λιξισενατίδη πιθανότατα κα ταβολίζεται μέσω μη ειδικής πρωτεολυτικής αποδόμησης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της λιξισενατίδης ήταν περίπου 3 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
74O62BB01U
LIXISENATIDE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα GLP-1
Χημική Δομή [CS] - Πεπτίδιο 1 τύπου Γλυκαγόνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Πεπτιδίου 1 τύπου Γλυκαγόνης (GLP-1)
Η λιξισενατίδη είναι Αγωνιστής Υποδοχέα GLP-1. Ο μηχανισμός δράσης της λιξισενατίδης είναι ως Αγωνιστής Πεπτιδίου 1 τύπου Γλυκαγόνης (GLP-1).