Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01XG03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

IXAZOMIB

Iξαζομίμπη

**Φαρμακοδυναμική** Το ινξαζοµίδιο ασκεί αντιµυελοµατικές επιδράσεις µέσω χρονικά εξαρτώµενης, αναστρέψιµης αναστολής του πρωτεασώµατος. Προκαλεί απόπτωση κυτταρικών σειρών πολλαπλού µυελώµατος in vitro. Επιδεικνύει in vitro κυτταροτοξικότητα κατά κυττάρων µυελώµατος ασθενών που …

Chemical structure of IXAZOMIB

Εμπορικά Ονόματα

NINLARO

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-NINLARO

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Μία φορά την εβδομάδα τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε 28ήμερου κύκλου θεραπείας, περίπου την ίδια ώρα, τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή τουλάχιστον 2 ώρες μετά από τροφή.
Δόση έναρξης:
4 mg
Τιτλοποίηση:
Συνιστώμενη αρχική δόση: 4 mg. Πρώτη μείωση σε: 3 mg. Δεύτερη μείωση σε: 2,3 mg. Διακοπή. Μειωμένη δόση 3 mg συνιστάται για μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ που απαιτεί αιμοδιύλιση.
  • Ενήλικες
    Δόση4 mg
    Αρχική δόση, σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς άνω των 65 ετών.
  • Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια ή σοβαρή)
    Δόση3 mg
    Συνιστώμενη μειωμένη δόση.
  • Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή ή νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που απαιτεί αιμοδιύλιση)
    Δόση3 mg
    Συνιστώμενη μειωμένη δόση. Η ιξαζομίμπη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τον χρόνο της αιμοδιύλισης.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-NINLARO

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
SPC-NINLARO

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Θρομβοπενία
    Η διαχείριση της θρομβοπενίας μπορεί να επιτευχθεί με τροποποιήσεις της δόσης (βλ. Δοσολογία) και μεταγγίσεις αιμοπεταλίων σύμφωνα με τις συνήθεις ιατρικές κατευθυντήριες γραμμές.
  • Γαστρεντερικές τοξικότητες
    Έχουν αναφερθεί διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία και έμετος, που περιστασιακά απαιτούν χρήση αντιεμετικών και αντιδιαρροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων και υποστηρικτική φροντίδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Για σοβαρά συμπτώματα (βαθμού 3-4), η δόση πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. Δοσολογία).
  • Περιφερική νευροπάθεια
    Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα περιφερικής νευροπάθειας. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νέα ή επιδεινούμενη περιφερική νευροπάθεια ενδέχεται να απαιτούν τροποποίηση της δόσης (βλ. Δοσολογία).
  • Περιφερικό οίδημα
    Ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται για υποκείμενες αιτίες και να λαμβάνει υποστηρικτική φροντίδα, όπως απαιτείται. Η δόση δεξαμεθαζόνης θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγολόγησής της ή της ιξαζομίμπης για συμπτώματα βαθμού 3 ή 4, (βλ. Δοσολογία).
  • Δερματικές αντιδράσεις
    Το εξάνθημα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με υποστηρικτική φροντίδα ή με τροποποίησης της δόσης, εάν είναι βαθμού 2 ή μεγαλύτερου (βλ. Δοσολογία).
  • Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
    Πληθυσμόςασθενείς που έλαβαν ιξαζομίμπη
    Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα ΘΜΑ. Εάν πιθανολογείται διάγνωση, διακόψτε την ιξαζομίμπη και αξιολογήστε τους ασθενείς για πιθανή ΘΜΑ. Εάν αποκλειστεί η διάγνωση ΘΜΑ, μπορεί να ξεκινήσει ξανά η χορήγηση ιξαζομίμπης. Η ασφάλεια επανέναρξης της θεραπείας με ιξαζομίμπη σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει στο παρελθόν ΘΜΑ δεν είναι γνωστή. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα είχαν θανατηφόρα έκβαση.
  • Ηπατοτοξικότητα
    Με την ιξαζομίμπη έχουν σπάνια αναφερθεί φαρμακογενής ηπατική βλάβη, ηπατοκυτταρική βλάβη, ηπατική στεάτωση, χολοστατική ηπατίτιδα και ηπατοτοξικότητα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η δόση να προσαρμόζεται για συμπτώματα βαθμού 3 ή 4 (βλ. Δοσολογία).
  • Κύηση
    Πληθυσμόςγυναίκες
    Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία με ιξαζομίμπη. Εάν η ιξαζομίμπη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος, ενόσω λαμβάνει ιξαζομίμπη, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν μια μέθοδο αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας ενόσω λαμβάνουν ιξαζομίμπη και για 90 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία). Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει επιπρόσθετα να χρησιμοποιούν μια αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.
  • Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
    Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ιξαζομίμπη
    Σε ασθενείς που αναπτύσσουν ΣΟΑΕ, διακόψτε την ιξαζομίμπη. Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης χρησιμοποιείται απεικόνιση του εγκεφάλου, κατά προτίμηση Μαγνητική Τομογραφία.
  • Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A
    Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A, όπως καρβαμαζεπίνης, φαινυτοΐνης, ριφαμπικίνης και βότανου του Αγ. Ιωάννη (Hypericum perforatum) πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Εάν η συγχορήγηση με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, παρακολουθείτε στενά τους ασθενείς για τον έλεγχο της νόσου.
swap_horiz
SPC-NINLARO

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Κλαριθρομυκίνη (ισχυρός αναστολέας CYP3A)
    παρακολούθηση
    Δεν επέφερε κλινικά σημαντική μεταβολή της συστηματικής έκθεσης στην ιξαζομίμπη (Cmax -4%, AUC +11%).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται μεταβολή της δόσης της ιξαζομίμπης.
  • Ισχυροί αναστολείς CYP1A2
    παρακολούθηση
    Δεν επέφερε κλινικά σημαντική μεταβολή της συστηματικής έκθεσης στην ιξαζομίμπη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται μεταβολή της δόσης της ιξαζομίμπης.
  • Ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας CYP3A)
    αποφεύγεται
    Μείωσε τη Cmax της ιξαζομίμπης κατά 54% και την AUC κατά 74%.
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Ισχυροί επαγωγείς CYP3A
    αποφεύγεται
    Κλινικά σημαντική μείωση της έκθεσης στην ιξαζομίμπη αναμένεται.
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Από του στόματος αντισυλληπτικά (λόγω συγχορήγησης δεξαμεθαζόνης)
    προσοχή
    Μειωμένη αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών.
    ΣύστασηΠρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος μειωμένης αποτελεσματικότητας. Οι γυναίκες πρέπει επιπρόσθετα να χρησιμοποιούν μια αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.
sick
SPC-NINLARO

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
  • Έρπης ζωστήρας
  • Πνευμονία από μύκητες
  • Ιογενής πνευμονία
Αίμα
  • Θρομβοπενία
  • Ουδετεροπενία
  • Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
  • Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα
Μεταβολισμός
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
  • Μειωμένη όρεξη (Παρόμοια συχνότητα με εικονικό φάρμακο)
  • Υποκαλιαιμία (Σοβαρές (βαθμού 3-4): 5%)
Νευρικό
  • Περιφερική νευροπάθεια
  • Οπίσθια αναστρέψιμη λευκοεγκεφαλοπάθεια
  • Εγκάρσια μυελίτιδα
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Ναυτία
  • Έμετος
  • Δυσκοιλιότητα
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση
Μυοσκελετικό
  • Οσφυαλγία
Γενικές
  • Περιφερικό οίδημα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
  • Κόπωση (Παρόμοια συχνότητα με εικονικό φάρμακο)
Καρδιακές διαταραχές
  • Υπόταση (Παρόμοια συχνότητα με εικονικό φάρμακο)
  • Καρδιακή ανεπάρκεια (Παρόμοια συχνότητα με εικονικό φάρμακο)
  • Αρρυθμία (Παρόμοια συχνότητα με εικονικό φάρμακο)
Ηπατοχολικές διαταραχές
  • Ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένων μεταβολών των ηπατικών ενζύμων (Παρόμοια συχνότητα με εικονικό φάρμακο)
Οφθαλμικές διαταραχές
  • Θάμβος όρασης (5%)
  • Ξηροφθαλμία (4%)
  • Επιπεφυκίτιδα (5%)
  • Καταρράκτης (4%)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Οσφυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Περιφερική νευροπάθεια
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Περιφερικό οίδημα
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Έρπης ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Εγκάρσια μυελίτιδα
    Νευρικό
    Σπάνιες
  • Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα
    Αίμα
    Σπάνιες
  • Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
    Αίμα
    Σπάνιες
  • Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Οπίσθια αναστρέψιμη λευκοεγκεφαλοπάθεια
    Νευρικό
    Σπάνιες
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Σύνδρομο λύσης του όγκου
    Μεταβολισμός
    Σπάνιες
pregnant_woman
SPC-NINLARO

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Η ιξαζομίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
    Μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη. Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η συγχορήγηση με λεναλιδομίδη αναμένεται να έχει τερατογόνο δράση στον άνθρωπο. Πρέπει να τηρούνται οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης της Εγκυμοσύνης για τη λεναλιδομίδη.
  • Γαλουχία
    Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται.
    Δεν είναι γνωστό εάν η ιξαζομίμπη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ζώα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται και λόγω της χρήσης λεναλιδομίδης.
  • Γονιμότητα
    Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με ιξαζομίμπη.
    (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι άνδρες και γυναίκες ασθενείς που μπορούν να αποκτήσουν παιδιά πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 90 ημέρες μετά τη θεραπεία. Η ιξαζομίμπη δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος μειωμένης αποτελεσματικότητας των από του στόματος αντισυλληπτικών λόγω συγχορήγησης με δεξαμεθαζόνη. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει επιπρόσθετα να χρησιμοποιούν μια αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισµός Δράσης Η οδός σηµατοδότησης µεσωµατιδίου-πρωτεασώµατος ρυθµίζει την κυτταρική οµοιοστασία και επιβίωση: Προάγει την αποδόµηση πρωτεϊνών, ενεργοποιεί τον µεταγραφικό παράγοντα NF-κB για την αύξηση της έκφρασης αυξητικών και αγγειογενετικών…
monitor_heart
SPC-NINLARO

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XG03 ### Μηχανισμός δράσης Η κιτρική ιξαζομίμπη, ένα προφάρμακο, είναι μια ουσία που υδρολύεται ταχέως υπό φυσιολογικές συνθήκες στη…
biotech
SPC-NINLARO

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιξαζομίμπης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν περίπου μία ώρα μετά τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από στόματος χορήγηση είναι 58%. Η AUC της ιξαζομίμπης αυξάνεται…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισµός Μετά από από του στόµατος χορήγηση ραδιοσηµειωµένης δόσης, το ινξαζοµίδιο αντιπροσώπευε το 70% του συνολικού υλικού σχετιζόµενου µε το φάρµακο στο πλάσµα. Το ινξαζοµίδιο υφίσταται µεταβολισµό που µεσoλαβείται τόσο από CYP όσο και από µη-CYP,…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανοµή & Απέκκριση Μετά από από του στόµατος χορήγηση, το ινξαζοµίδιο απορροφάται ταχέως µε Tmax µίας ώρας. Βάσει ανάλυσης φαρµακοκινητικών (PK) πληθυσµού, η µέση απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα από του στόµατος ήταν 58%. Η περιοχή υπό την καµπύλη…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηπατικά ένζυμα (AST/ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία τακτικά —
Αιμοπετάλια bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος τουλάχιστον μία φορά τον μήνα Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιξαζομίμπη
συχνότερη Κατά τους τρεις πρώτους κύκλους θεραπείας
Κάλιο ορού (K⁺) scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά — Σοβαρά γαστρεντερικά συμβάντα
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-NINLARO
expand_more

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διαχείριση του πολλαπλού μυελώματος.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη αρχική δόση της ιξαζομίμπης είναι 4 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την εβδομάδα τις Ημέρες 1, 8 και 15 ενός 28ήμερου κύκλου θεραπείας. Η συνιστώμενη αρχική δόση λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα καθημερινά τις Ημέρες 1 έως 21 ενός 28ήμερου κύκλου θεραπείας. Η συνιστώμενη αρχική δόση δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22 ενός 28ήμερου κύκλου θεραπείας.

Δοσολογικό σχήμα: Η ιξαζομίμπη λαμβανόμενη με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

Εβδομάδα 1 Εβδομάδα 2 Εβδομάδα 3 Εβδομάδα 4
Ημέρα 1 έως 7 8 έως 14 15 έως 21 22 έως 28
Ιξαζομίμπη
Λεναλιδομίδη Καθημερινά Καθημερινά Καθημερινά
Δεξαμεθαζόνη

 = λήψη φαρμακευτικού προϊόντος

Για πρόσθετες πληροφορίες αναφορικά με τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στις Περιλήψεις των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Πριν από την εκκίνηση ενός νέου κύκλου θεραπείας:

  • Ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων θα πρέπει να είναι ≥ 1.000/mm3
  • Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να είναι ≥ 75.000/mm3
  • Οι μη αιματολογικές τοξικότητες θα πρέπει, κατά την κρίση του ιατρού, να έχουν γενικά επανέλθει στην κατάσταση του ασθενή κατά την έναρξη της θεραπείας ή σε βαθμό ≤ 1.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η θεραπεία με ιξαζομίμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για διάστημα περισσότερο από 24 κύκλους πρέπει να βασίζεται σε εξατομικευμένη αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κίνδυνο, επειδή τα δεδομένα σχετικά με την ανοχή και την τοξικότητα για διάστημα πέραν των 24 κύκλων είναι περιορισμένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Καθυστερημένες ή παραλειφθείσες δόσεις

Σε περίπτωση που η λήψη μιας δόσης της ιξαζομίμπης καθυστερήσει ή παραλειφθεί, η δόση θα πρέπει να ληφθεί, μόνο εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση απέχει ≥ 72 ώρες. Μια δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί εντός 72 ωρών από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Δεν πρέπει να ληφθεί διπλή δόση για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε. Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει έμετο μετά τη λήψη μιας δόσης, ο ασθενής δεν πρέπει να επαναλάβει τη δόση αλλά πρέπει να συνεχίσει το δοσολογικό σχήμα με λήψη την ώρα της επόμενης προγραμματισμένης δόσης.

Τροποποιήσεις της δόσης

Τα βήματα μείωσης της δόσης της ιξαζομίμπης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και οι κατευθυντήριες γραμμές τροποποίησης της δόσης παρέχονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 1: Βήματα μείωσης της δόσης της ιξαζομίμπης

Συνιστώμενη αρχική δόση* Πρώτη μείωση σε Δεύτερη μείωση σε Διακοπή
4 mg 3 mg 2,3 mg

*Συνιστώμενη μειωμένη δόση 3 mg επί παρουσίας μέτριας ή βαριάς ηπατικής δυσλειτουργίας, σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ή νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που απαιτεί αιμοδιύλιση.

Για επικαλυπτόμενες τοξικότητες θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και εξανθήματος, συνιστάται προσέγγιση εναλλασσόμενης τροποποίησης της δόσης για την ιξαζομίμπη και τη λεναλιδομίδη. Για αυτές τις τοξικότητες, το πρώτο βήμα τροποποίησης είναι η διακοπή/μείωση της λεναλιδομίδης. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ της λεναλιδομίδης για τα βήματα μείωσης της δόσης για αυτές τις τοξικότητες.

Πίνακας 2: Κατευθυντήριες γραμμές τροποποίησης της δόσης για την ιξαζομίμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

Αιματολογικές τοξικότητες Συνιστώμενες ενέργειες
Θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων)
Αριθμός αιμοπεταλίων < 30.000/mm3 - Διακόψτε την ιξαζομίμπη και τη λεναλιδομίδη μέχρι ο αριθμός των αιμοπεταλίων να είναι ≥ 30.000/mm3. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε τη λεναλιδομίδη με την επόμενη χαμηλότερη δόση σύμφωνα με την ΠΧΠ της και συνεχίστε την ιξαζομίμπη με την πιο πρόσφατη δόση της. - Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειωθεί ξανά σε < 30.000/mm3, διακόψτε την ιξαζομίμπη και τη λεναλιδομίδη, μέχρι ο αριθμός των αιμοπεταλίων να είναι ≥ 30.000/mm3. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε την ιξαζομίμπη με την επόμενη χαμηλότερη δόση και συνεχίστε τη λεναλιδομίδη με την πιο πρόσφατη δόση της.*
Ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων)
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 500/mm3 - Διακόψτε την ιξαζομίμπη και τη λεναλιδομίδη μέχρι ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων να είναι ≥ 500/mm3. Εξετάστε το ενδεχόμενο προσθήκης G-CSF σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες γραμμές. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε τη λεναλιδομίδη με την επόμενη χαμηλότερη δόση σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησής της και συνεχίστε την ιξαζομίμπη με την πιο πρόσφατη δόση της. - Εάν ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων μειωθεί ξανά σε < 500/mm3, διακόψτε την ιξαζομίμπη και τη λεναλιδομίδη μέχρι ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων να είναι ≥ 500/mm3. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε την ιξαζομίμπη με την επόμενη χαμηλότερη δόση και συνεχίστε τη λεναλιδομίδη με την πιο πρόσφατη δόση της.*
Μη αιματολογικές τοξικότητες Συνιστώμενες ενέργειες
Εξάνθημα
Βαθμός† 2 ή 3 - Διακόψτε τη λεναλιδομίδη, μέχρι το εξάνθημα να υποχωρήσει σε βαθμό ≤ 1. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε τη λεναλιδομίδη με την επόμενη χαμηλότερη δόση σύμφωνα με την ΠΧΠ της. - Εάν εμφανιστεί ξανά εξάνθημα βαθμού 2 ή 3, διακόψτε την ιξαζομίμπη και τη λεναλιδομίδη, μέχρι το εξάνθημα να υποχωρήσει σε βαθμό ≤ 1. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε την ιξαζομίμπη με την επόμενη χαμηλότερη δόση και συνεχίστε τη λεναλιδομίδη με την πιο πρόσφατη δόση της.*
Βαθμός 4 Διακόψτε το θεραπευτικό σχήμα.
Περιφερική νευροπάθεια
Περιφερική νευροπάθεια βαθμού 1 με πόνο ή περιφερική νευροπάθεια βαθμού 2 - Διακόψτε την ιξαζομίμπη μέχρι η περιφερική νευροπάθεια να υποχωρήσει σε βαθμό ≤ 1 χωρίς πόνο ή στην κατάσταση του ασθενή κατά την έναρξη της θεραπείας. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε την ιξαζομίμπη στην πιο πρόσφατη δόση της.
Περιφερική νευροπάθεια βαθμού 2 με πόνο ή περιφερική νευροπάθεια βαθμού 3 - Διακόψτε την ιξαζομίμπη. Οι τοξικότητες πρέπει, κατά την κρίση του ιατρού, να επανέλθουν γενικά στην κατάσταση του ασθενή κατά την έναρξη της θεραπείας ή να υποχωρήσουν σε βαθμό ≤ 1, πριν τη συνέχιση της ιξαζομίμπης. - Μετά την αποκατάσταση, συνεχίστε της ιξαζομίμπης με την επόμενη χαμηλότερη δόση.
Περιφερική νευροπάθεια βαθμού 4 Διακόψτε το θεραπευτικό σχήμα.
Άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες
Άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες βαθμού 3 ή 4 - Διακόψτε την ιξαζομίμπη. Οι τοξικότητες πρέπει, κατά την κρίση του ιατρού, να επανέλθουν γενικά στην κατάσταση του ασθενή κατά την έναρξη της θεραπείας ή σε βαθμό 1 το πολύ πριν τη συνέχιση της ιξαζομίμπης. - Εάν μπορούν να αποδοθούν στην ιξαζομίμπη, συνεχίστε της ιξαζομίμπης με την επόμενη χαμηλότερη δόση μετά την αποκατάσταση.

*Σε σχέση με περαιτέρω εμφανίσεις τοξικοτήτων, τροποποιείτε εναλλασσόμενα τη δόση της λεναλιδομίδης και της ιξαζομίμπης. †Βαθμολογία με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ [National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTCAE)], Έκδοση 4.03

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιξαζομίμπη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντιιικής προφύλαξης, προκειμένου να ελαττωθεί ο κίνδυνος επανενεργοποίησης έρπητα ζωστήρα. Ασθενείς που περιελήφθησαν σε μελέτες με ιξαζομίμπη και που έλαβαν αντιιική προφύλαξη παρουσίασαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης λοίμωξης από έρπητα ζωστήρα σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν προφύλαξη. Θρομβοπροφύλαξη συνιστάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιξαζομίμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη και πρέπει να βασίζεται σε αξιολόγηση των υποκείμενων κινδύνων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Για άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να απαιτούνται, ανατρέξτε στις τρέχουσες ΠΧΠ της λεναλιδομίδης και της δεξαμεθαζόνης.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ιξαζομίμπης για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς ηλικίας > 75 ετών αναφέρθηκε σε 13 ασθενείς (28%) στο σχήμα της ιξαζομίμπης και σε 10 ασθενείς (16%) στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου. Καρδιακές αρρυθμίες σε ασθενείς ηλικίας > 75 ετών παρατηρήθηκαν σε 10 ασθενείς (21%) στο σχήμα της ιξαζομίμπης και σε 9 ασθενείς (15%) στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας της ιξαζομίμπης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ΑΦΟ) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ΑΦΟ ή ολική χολερυθρίνη > 1-1,5 x ΑΦΟ και οποιαδήποτε τιμή της AST). Η μειωμένη δόση των 3 mg συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (ολική χολερυθρίνη > 1,5-3 x ΑΦΟ) ή σοβαρή (ολική χολερυθρίνη > 3 x ΑΦΟ) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ιξαζομίμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/min). Η μειωμένη δόση των 3 mg συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που απαιτεί αιμοδιύλιση. Η ιξαζομίμπη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, συνεπώς, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τον χρόνο της αιμοδιύλισης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της λεναλιδομίδης για συστάσεις δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιξαζομίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Η ιξαζομίμπη προορίζεται για από του στόματος χρήση. Η ιξαζομίμπη πρέπει να λαμβάνεται περίπου την ίδια ώρα τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου θεραπείας, τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή τουλάχιστον 2 ώρες μετά από τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με νερό. Δεν πρέπει να θρυμματίζεται, να μασιέται ή να ανοίγεται (βλ. παράγραφο 6.6).

block

Αντενδείξεις

SPC-NINLARO
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Επειδή η ιξαζομίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στις ΠΧΠ για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα για πρόσθετες αντενδείξεις.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-NINLARO
expand_more

Επειδή η ιξαζομίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στις ΠΧΠ για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα για πρόσθετες ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση.

Θρομβοπενία

Με την ιξαζομίμπη έχει αναφερθεί θρομβοπενία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) με τα ναδίρ των αιμοπεταλίων να παρατηρούνται τυπικά μεταξύ των Ημερών 14-21 κάθε 28ήμερου κύκλου και αποκατάσταση στην τιμή κατά την έναρξη της θεραπείας μέχρι την αρχή του επόμενου κύκλου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιξαζομίμπη, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον μία φορά τον μήνα. Το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης πρέπει να εξετάζεται κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων κύκλων σύμφωνα με την ΠΧΠ της λεναλιδομίδης. Η διαχείριση της θρομβοπενίας μπορεί να επιτευχθεί με τροποποιήσεις της δόσης (βλ. Δοσολογία) και μεταγγίσεις αιμοπεταλίων σύμφωνα με τις συνήθεις ιατρικές κατευθυντήριες γραμμές.

Γαστρεντερικές τοξικότητες

Με την ιξαζομίμπη έχουν αναφερθεί διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία και έμετος, που περιστασιακά απαιτούν χρήση αντιεμετικών και αντιδιαρροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων και υποστηρικτική φροντίδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Για σοβαρά συμπτώματα (βαθμού 3-4), η δόση πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. Δοσολογία). Σε περίπτωση σοβαρών γαστρεντερικών συμβάντων, συνιστάται παρακολούθηση του επιπέδου καλίου στον ορό.

Περιφερική νευροπάθεια

Με την ιξαζομίμπη έχει αναφερθεί περιφερική νευροπάθεια (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα περιφερικής νευροπάθειας. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νέα ή επιδεινούμενη περιφερική νευροπάθεια ενδέχεται να απαιτούν τροποποίηση της δόσης (βλ. Δοσολογία).

Περιφερικό οίδημα

Με την ιξαζομίμπη έχει αναφερθεί περιφερικό οίδημα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται για υποκείμενες αιτίες και να λαμβάνει υποστηρικτική φροντίδα, όπως απαιτείται. Η δόση δεξαμεθαζόνης θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγολόγησής της ή της ιξαζομίμπης για συμπτώματα βαθμού 3 ή 4, (βλ. Δοσολογία).

Δερματικές αντιδράσεις

Με την ιξαζομίμπη έχει αναφερθεί εξάνθημα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το εξάνθημα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με υποστηρικτική φροντίδα ή με τροποποίησης της δόσης, εάν είναι βαθμού 2 ή μεγαλύτερου (βλ. Δοσολογία).

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Έχουν αναφερθεί περιστατικά θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΘΜΑ), συμπεριλαμβανομένης της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (ΘΘΠ), σε ασθενείς που έλαβαν ιξαζομίμπη. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα είχαν θανατηφόρα έκβαση. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα ΘΜΑ. Εάν πιθανολογείται διάγνωση, διακόψτε την ιξαζομίμπη και αξιολογήστε τους ασθενείς για πιθανή ΘΜΑ. Εάν αποκλειστεί η διάγνωση ΘΜΑ, μπορεί να ξεκινήσει ξανά η χορήγηση ιξαζομίμπης. Η ασφάλεια επανέναρξης της θεραπείας με ιξαζομίμπη σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει στο παρελθόν ΘΜΑ δεν είναι γνωστή.

Ηπατοτοξικότητα

Με την ιξαζομίμπη έχουν σπάνια αναφερθεί φαρμακογενής ηπατική βλάβη, ηπατοκυτταρική βλάβη, ηπατική στεάτωση, χολοστατική ηπατίτιδα και ηπατοτοξικότητα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα ηπατικά ένζυμα θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και η δόση να προσαρμόζεται για συμπτώματα βαθμού 3 ή 4 (βλ. Δοσολογία).

Κύηση

Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία με ιξαζομίμπη. Εάν η ιξαζομίμπη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος, ενόσω λαμβάνει ιξαζομίμπη, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν μια μέθοδο αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας ενόσω λαμβάνουν ιξαζομίμπη και για 90 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία). Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει επιπρόσθετα να χρησιμοποιούν μια αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ιξαζομίμπη έχει παρατηρηθεί σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ). Το ΣΟΑΕ είναι μια σπάνια, αναστρέψιμη, νευρολογική διαταραχή η οποία μπορεί να παρουσιαστεί με σπασμούς, υπέρταση, κεφαλαλγία, μεταβολή της συνείδησης και διαταραχές της όρασης. Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης χρησιμοποιείται απεικόνιση του εγκεφάλου, κατά προτίμηση Μαγνητική Τομογραφία. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν ΣΟΑΕ, διακόψτε την ιξαζομίμπη.

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A

Οι ισχυροί επαγωγείς ενδέχεται να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της ιξαζομίμπης και, συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A, όπως καρβαμαζεπίνης, φαινυτοΐνης, ριφαμπικίνης και βότανου του Αγ. Ιωάννη (Hypericum perforatum) πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές). Εάν η συγχορήγηση με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, παρακολουθείτε στενά τους ασθενείς για τον έλεγχο της νόσου.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-NINLARO
expand_more

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Αναστολείς των CYP

Η συγχορήγηση της ιξαζομίμπης με κλαριθρομυκίνη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, δεν επέφερε κλινικά σημαντική μεταβολή της συστηματικής έκθεσης στην ιξαζομίμπη. Η Cmax της ιξαζομίμπης μειώθηκε κατά 4% και η AUC αυξήθηκε κατά 11%. Συνεπώς, δεν απαιτείται μεταβολή της δόσης της ιξαζομίμπης σε περίπτωση συγχορήγησης ισχυρών αναστολέων του CYP3A. Με βάση αποτελέσματα μιας πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (ΦΚ) ανάλυσης, η συγχορήγηση ιξαζομίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2 δεν επέφερε κλινικά σημαντική μεταβολή της συστηματικής έκθεσης στην ιξαζομίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται μεταβολή της δόσης της ιξαζομίμπης σε περίπτωση συγχορήγησης ισχυρών αναστολέων του CYP1A2.

Επαγωγείς των CYP

Η συγχορήγηση της ιξαζομίμπης με ριφαμπικίνη μείωσε τη Cmax της ιξαζομίμπης κατά 54% και την AUC κατά 74%. Συνεπώς, η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A με ιξαζομίμπη δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση της ιξαζομίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η ιξαζομίμπη δεν είναι αναστρέψιμος ή χρονοεξαρτώμενος αναστολέας των CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 3A4/5. Η ιξαζομίμπη δεν επήγαγε τη δραστηριότητα των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4/5 ή αντίστοιχα επίπεδα ανοσοαντιδραστικών πρωτεϊνών. Η ιξαζομίμπη δεν αναμένεται να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μέσω αναστολής ή επαγωγής CYP.

Αλληλεπιδράσεις βασιζόμενες σε μεταφορέα

Η ιξαζομίμπη αποτελεί χαμηλής συγγένειας υπόστρωμα της P-gp. Η ιξαζομίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των BCRP, MRP2 ή των ηπατικών OATP. Η ιξαζομίμπη δεν αποτελεί αναστολέα των P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ή MATE2-K. Η ιξαζομίμπη δεν αναμένεται να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μέσω της μεσολάβησης μεταφορέα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Όταν η ιξαζομίμπη χορηγείται μαζί με δεξαμεθαζόνη, η οποία είναι γνωστό ότι είναι ασθενής έως μέτριος επαγωγέας του CYP3A4 καθώς και άλλων ενζύμων και μεταφορέων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος μειωμένης αποτελεσματικότητας των από του στόματος αντισυλληπτικών. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει επιπρόσθετα να χρησιμοποιούν μια αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-NINLARO
expand_more

Επειδή η ιξαζομίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα για πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφάλειας του NINLARO βασίζεται στα διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές και την έως σήμερα εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται παρακάτω και στον πίνακα 3 έχουν καθοριστεί με βάση δεδομένα που παράχθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Εάν δεν αναφέρεται διαφορετικά, τα δεδομένα που παρουσιάζονται παρακάτω είναι τα συγκεντρωτικά δεδομένα για την ασφάλεια από τη βασική, παγκόσμια μελέτη φάσης 3 C16010 (n = 720) και τη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη συνέχειας C16010 China (n = 115). Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) σε 417 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το θεραπευτικό σχήμα της ιξαζομίμπης και 418 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το θεραπευτικό σχήμα του εικονικού φαρμάκου ήταν διάρροια (39% έναντι 32%), θρομβοπενία (33% έναντι 21%), ουδετεροπενία (33% έναντι 30%), δυσκοιλιότητα (30% έναντι 22%), περιφερική νευροπάθεια (25% έναντι 20%), ναυτία (23% έναντι 18%), περιφερικό οίδημα (23% έναντι 17%), έμετος (20% έναντι 10%) και λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (21% έναντι 16%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών συμπεριλάμβαναν θρομβοπενία (2%) και διάρροια (2%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ακόλουθη σύμβαση χρησιμοποιείται για την κατάταξη της συχνότητας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας (ΑΕ): πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνια (< 1/10.000), μη γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος, οι AEΦ κατατάσσονται κατά συχνότητα, με πρώτες τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιξαζομίμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (όλων των βαθμών, βαθμού 3 και βαθμού 4)

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Ανεπιθύμητη ενέργεια Ανεπιθύμητες ενέργειες (όλων των βαθμών)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος Πολύ συχνές
Έρπης ζωστήρας Συχνές
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Θρομβοπενία* Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία* Πολύ συχνές
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Σπάνιες
Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα† Σπάνιες
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Σύνδρομο λύσης του όγκου† Σπάνιες
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Περιφερικές νευροπάθειες* Πολύ συχνές
Διαταραχές οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας*† Σπάνιες
Εγκάρσια μυελίτιδα† Σπάνιες
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάρροια Πολύ συχνές
Ναυτία Πολύ συχνές
Έμετος Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα Πολύ συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα* Πολύ συχνές
Σύνδρομο Stevens-Johnson† Σπάνιες
Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση Σπάνιες
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Οσφυαλγία Πολύ συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Οίδημα περιφερικό Πολύ συχνές

Προσοχή: Οι AEΦ που συμπεριλαμβάνονται ως προτιμώμενοι όροι βασίζονται στο MedDRA, έκδοση 16.0 *Αντιπροσωπεύει ομαδοποίηση προτιμώμενων όρων †Έχει αναφερθεί εκτός των μελετών φάσης 3

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διακοπές της θεραπείας

Για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια, ένα ή περισσότερα εκ των τριών φαρμακευτικών προϊόντων διακόπηκε σε ≤ 1% των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης.

Θρομβοπενία

Τρία τοις εκατό των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 1% των ασθενών στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου είχαν αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 10.000/mm3 κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Λιγότεροι από 1% των ασθενών και στα δύο σχήματα είχαν αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 5.000/mm3 κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θρομβοπενία είχε ως αποτέλεσμα διακοπή ενός ή περισσότερων από τα τρία φαρμακευτικά προϊόντα σε < 1% των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 1% των ασθενών στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου. Η θρομβοπενία δεν επέφερε αύξηση των αιμορραγικών συμβάντων ή των μεταγγίσεων αιμοπεταλίων.

Γαστρεντερικές τοξικότητες

Η διάρροια είχε ως αποτέλεσμα διακοπή ενός ή περισσότερων από τα τρία φαρμακευτικά προϊόντα σε 1% των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης και < 1% των ασθενών στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου.

Εξάνθημα

Εξάνθημα παρουσιάστηκε στο 18% των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης σε σύγκριση με το 10% των ασθενών στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου. Ο πιο συχνός τύπος εξανθήματος που αναφέρθηκε και στα δύο σχήματα ήταν κηλιδοβλατιδώδες και κηλιδώδες εξάνθημα. Εξάνθημα βαθμού 3 παρουσιάστηκε στο 2% των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης σε σύγκριση με το 1% των ασθενών στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου. Το εξάνθημα είχε ως αποτέλεσμα διακοπή ενός ή περισσότερων από τα τρία φαρμακευτικά προϊόντα σε < 1% των ασθενών και στα δύο σχήματα.

Περιφερική νευροπάθεια

Περιφερική νευροπάθεια παρουσιάστηκε στο 25% των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης σε σύγκριση με το 20% των ασθενών στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου. Ανεπιθύμητες ενέργειες περιφερικής νευροπάθειας βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 2% των ασθενών και στα δυο σχήματα. Η πιο συχνά αναφερθείσα αντίδραση ήταν περιφερική αισθητική νευροπάθεια (16% και 12% στο σχήμα της ιξαζομίμπης και του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα). Περιφερική κινητική νευροπάθεια δεν αναφέρθηκε συχνά σε κανένα από τα δύο σχήματα (< 1%). Η περιφερική νευροπάθεια είχε ως αποτέλεσμα διακοπή ενός ή περισσότερων από τα τρία φαρμακευτικά προϊόντα σε 1% των ασθενών στο σχήμα της ιξαζομίμπης σε σύγκριση με < 1% των ασθενών στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου.

Οφθαλμικές διαταραχές

Οφθαλμικές διαταραχές αναφέρθηκαν με πολλούς διαφορετικούς προτιμώμενους όρους αλλά, αθροιστικά, η συχνότητα ήταν 24% σε ασθενείς στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 15% σε ασθενείς στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν θάμβος όρασης (5% στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 4% στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου), ξηροφθαλμία (4% στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 1% στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου), επιπεφυκίτιδα (5% στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 1% στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου) και καταρράκτης (4% στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 5% στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου). Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 2% των ασθενών και στα δύο σχήματα.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες

Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων από τη βασική, παγκόσμια μελέτη φάσης 3 C16010 (n = 720) και τη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη συνέχειας C16010 China (n = 115), εμφανίστηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με παρόμοια συχνότητα στα σχήματα της ιξαζομίμπης και του εικονικού φαρμάκου: κόπωση (26% έναντι 24%), μειωμένη όρεξη (12% έναντι 9%), υπόταση (4% στο καθένα), καρδιακή ανεπάρκεια† (3% στο καθένα), αρρυθμία† (12% έναντι 11%) και ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένων μεταβολών των ηπατικών ενζύμων† (8% έναντι 6%). Η συχνότητα των σοβαρών (βαθμού 3-4) συμβάντων υποκαλιαιμίας ήταν υψηλότερη στο σχήμα της ιξαζομίμπης (5%) από ό,τι στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου (< 1%). Πνευμονία από μύκητες και ιογενής πνευμονία με θανατηφόρα έκβαση αναφέρθηκαν σπάνια σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν ο συνδυασμός ιξαζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης. †Τυποποιημένοι όροι MedDRA (Standardised MedDRA Queries, SMQs)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύθυμων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-NINLARO
expand_more

Επειδή η ιξαζομίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στις ΠΧΠ για αυτά τα φαρμακευτικό προϊόντα για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη γονιμότητα, την κύηση και τη γαλουχία.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι άνδρες και γυναίκες ασθενείς που μπορούν να αποκτήσουν παιδιά πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 90 ημέρες μετά τη θεραπεία. Η ιξαζομίμπη δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Όταν η ιξαζομίμπη χορηγείται μαζί με δεξαμεθαζόνη, η οποία είναι γνωστό ότι είναι ασθενής έως μέτριος επαγωγέας του CYP3A4 καθώς και άλλων ενζύμων και μεταφορέων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος μειωμένης αποτελεσματικότητας των από του στόματος αντισυλληπτικών. Επομένως, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει επιπρόσθετα να χρησιμοποιούν μια αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.

Κύηση

Η ιξαζομίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη, όταν χορηγείται σε έγκυο. Συνεπώς, οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία με ιξαζομίμπη. Δεν διατίθενται δεδομένα για τη χρήση της ιξαζομίμπης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ιξαζομίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη. Η λεναλιδομίδη είναι δομικά συγγενής με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι γνωστή τερατογόνος για τον άνθρωπο δραστική ουσία που προκαλεί σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή συγγενείς διαμαρτίες. Εάν η λεναλιδομίδη ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αναμένεται τερατογόνος δράση στον άνθρωπο. Οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης της Εγκυμοσύνης για τη λεναλιδομίδη πρέπει να πληρούνται για όλους τους ασθενείς, εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι ο ασθενής δεν μπορεί να αποκτήσει παιδιά. Ανατρέξτε στην τρέχουσα ΠΧΠ της λεναλιδομίδης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ιξαζομίμπη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ζώα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και συνεπώς ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται. Η ιξαζομίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται λόγω της χρήσης λεναλιδομίδης.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με ιξαζομίμπη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-NINLARO
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XG03

Μηχανισμός δράσης

Η κιτρική ιξαζομίμπη, ένα προφάρμακο, είναι μια ουσία που υδρολύεται ταχέως υπό φυσιολογικές συνθήκες στη βιολογικά δραστική μορφή της, την ιξαζομίμπη. Η ιξαζομίμπη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος, υψηλά εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας πρωτεασώματος. Η ιξαζομίμπη δεσμεύει εκλεκτικά και αναστέλλει την παρόμοια με εκείνη της χυμοθρυψίνης δράση της υπομονάδας β5 του πρωτεασώματος 20S. Η ιξαζομίμπη επήγαγε απόπτωση αρκετών τύπων καρκινικών κυττάρων in vitro. Η ιξαζομίμπη επέδειξε in vitro κυτταροτοξικότητα έναντι μυελωματικών κυττάρων από ασθενείς που είχαν υποτροπιάσει μετά από πολλαπλές προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της βορτεζομίμπης, της λεναλιδομίδης και της δεξαμεθαζόνης. Ο συνδυασμός ιξαζομίμπης και λεναλιδομίδης εμφάνισε συνεργιστικές κυτταροτοξικές δράσεις σε κυτταρικές σειρές πολλαπλού μυελώματος. In vivo, η ιξαζομίμπη εμφάνισε αντιογκική δραστικότητα σε διάφορα μοντέλα ξενομοσχευμάτων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων πολλαπλού μυελώματος. In vitro, η ιξαζομίμπη επηρέασε κυτταρικούς τύπους που βρίσκονται στο μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένων αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων, οστεοκλαστών και οστεοβλαστών.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Με βάση τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής ανάλυσης δεδομένων από 245 ασθενείς, η ιξαζομίμπη δεν παρέτεινε το διάστημα QTc σε κλινικά συναφείς εκθέσεις. Στη δόση των 4 mg, η μέση μεταβολή του QTcF από την έναρξη της θεραπείας εκτιμήθηκε μέσω ανάλυσης βάσει μοντέλου ότι είναι 0,07 msec (90% CI: -0,22, 0,36). Δεν υπήρξε ευδιάκριτη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ιξαζομίμπης και του διαστήματος RR, γεγονός που υποδηλώνει απουσία κλινικά σημαντικής επίδρασης της ιξαζομίμπης στον καρδιακό ρυθμό.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ιξαζομίμπης σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκε σε μια διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη ανωτερότητας φάσης 3 (C16010), σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό στη θεραπεία πολλαπλό μυέλωμα που είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Συνολικά 722 ασθενείς (πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας [ΙΤΤ]) τυχαιοποιήθηκαν με λόγο 1:1 να λάβουν είτε τον συνδυασμό ιξαζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (N = 360, σχήμα ιξαζομίμπης) είτε εικονικό φάρμακο, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 362, σχήμα εικονικού φαρμάκου), έως ότου παρατηρήθηκε εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη δοκιμή είχαν πολλαπλό μυέλωμα που ήταν ανθεκτικό στη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του πρωτοπαθώς ανθεκτικού μυελώματος, είχε υποτροπιάσει μετά από προηγούμενη θεραπεία ή είχε υποτροπιάσει και ήταν ανθεκτικό σε οποιαδήποτε προηγούμενη θεραπεία. Οι ασθενείς που άλλαξαν θεραπείες πριν από την εξέλιξη της νόσου ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν στη μελέτη, όπως επίσης και οι ασθενείς με ελεγχόμενες καρδιαγγειακές παθήσεις. Η μελέτη Φάσης 3 απέκλεισε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονταν στη θεραπεία με λεναλιδομίδη ή αναστολείς πρωτεασώματος και ασθενείς που έλαβαν περισσότερες από τρεις προηγούμενες θεραπείες. Για τους σκοπούς αυτής της μελέτης, η ανθεκτική στη θεραπεία νόσος ορίστηκε ως εξέλιξη της νόσου κατά τη θεραπεία ή εξέλιξη εντός 60 ημερών από την τελευταία δόση λεναλιδομίδης ή αναστολέα πρωτεασώματος. Επειδή τα δεδομένα σε αυτούς τους ασθενείς είναι περιορισμένα, απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου-οφέλους πριν από την έναρξη του σχήματος με ιξαζομίμπη. Θρομβοπροφύλαξη συστήθηκε για όλους τους ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας σύμφωνα με την ΠΧΠ της λεναλιδομίδης. Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αντιεμετικά, αντιιικά και αντιισταμινικά φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν στους ασθενείς κατά την κρίση του ιατρού ως προφύλαξη ή/και διαχείριση των συμπτωμάτων. Οι ασθενείς έλαβαν ιξαζομίμπη 4 mg ή εικονικό φάρμακο τις ημέρες 1, 8 και 15 συν λεναλιδομίδη (25 mg) τις ημέρες 1 έως και 21 και δεξαμεθαζόνη (40 mg) τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 ενός 28ήμερου κύκλου. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν αρχική δόση λεναλιδομίδης σύμφωνα με την ΠΧΠ της. Η θεραπεία συνεχίστηκε, έως ότου παρατηρήθηκε εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτές τοξικότητες. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σχημάτων της μελέτης. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη, με εύρος 38 - 91 έτη. Πενήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών. Πενήντα επτά τοις εκατό των ασθενών ήταν άνδρες. Ογδόντα πέντε τοις εκατό του πληθυσμού ήταν Λευκοί, 9% Ασιάτες και 2% Μαύροι. Ενενήντα τρία τοις εκατό των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0-1 και 12% (N = 90) είχαν νόσο σταδίου ΙΙΙ κατά ISS κατά την εισαγωγή στη μελέτη. Εικοσιπέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min. Εικοσιτρία τοις εκατό των ασθενών είχαν νόσο ελαφρών αλύσεων και 12% των ασθενών είχαν μετρήσιμη νόσο με δοκιμασία ελεύθερων ελαφρών αλύσεων μόνο. Δεκαεννέα τοις εκατό είχε κυτταρογενετικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N = 137), 10% είχε del(17) (N = 69) και 34% είχε ενίσχυση του 1q (1q21) (N = 247). Οι ασθενείς έλαβαν μία έως τρεις προηγούμενες θεραπείες (διάμεση τιμή 1), συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θεραπείας με βορτεζομίμπη (69%), καρφιλζομίμπη (< 1%), θαλιδομίδη (45%), λεναλιδομίδη (12%), μελφαλάνη (81%). Πενήντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Εβδομήντα επτά τοις εκατό των ασθενών υποτροπίασαν μετά από προηγούμενες θεραπείες και 11% δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενες θεραπείες. Πρωτοπαθώς ανθεκτικό, οριζόμενο ως μέγιστη ανταπόκριση σταθερής νόσου ή εξέλιξης της νόσου σε όλες τις προηγούμενες γραμμές θεραπείας, καταγράφηκε στο 6% των ασθενών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη [progression-free survival (PFS)] σύμφωνα με τη Συμφωνία του 2011 από τη Διεθνή Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα [International Myeloma Working Group (IMWG)] για Ομοιόμορφα Κριτήρια Ανταπόκρισης, όπως αξιολογήθηκε από τυφλή ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης (IRC) με βάση κεντρικά εργαστηριακά αποτελέσματα. Η ανταπόκριση αξιολογούνταν κάθε 4 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Στην κύρια ανάλυση (διάμεση παρακολούθηση 14,7 μήνες και διάμεσος αριθμός κύκλων 13), η PFS ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετική μεταξύ των κλάδων θεραπείας. Τα αποτελέσματα για την PFS συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και την Εικόνα 1. H βελτίωση της PFS στο σχήμα της ιξαζομίμπης υποστηρίχθηκε από βελτιώσεις στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και την ανταπόκριση σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λάμβαναν ιξαζομίμπη ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

ιξαζομίμπη + λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 360) εικονικό φάρμακο + λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 362)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη
Συμβάντα, n(%) 129 (36) 157 (43)
Διάμεση τιμή (μήνες) 20,6 14,7
Τιμή p* 0,012
Λόγος κινδύνου† (95% CI) 0,74 (0,59, 0,94)
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης‡, n (%) 282 (78,3) 259 (71,5)
Κατηγορία ανταπόκρισης, n (%)
Πλήρης ανταπόκριση 42 (11,7) 24 (6,6)
Πολύ καλή μερική ανταπόκριση 131 (36,4) 117 (32,3)
Μερική ανταπόκριση 109 (30,3) 118 (32,6)
Χρόνος έως την ανταπόκριση, μήνες
Διάμεση τιμή 1,1 1,9
Διάρκεια της ανταπόκρισης, μήνες§
Διάμεση τιμή 20,5 15,0

*Η τιμή p βασίζεται σε στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank. †Ο λόγος κινδύνου βασίζεται σε στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox αναλογικού κινδύνου. Λόγος κινδύνου μικρότερος του 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το σχήμα της ιξαζομίμπης. ‡ORR = CR+VGPR+PR §Με βάση τους ανταποκρινόμενους ασθενείς στον πληθυσμό αξιολογήσιμης ανταπόκρισης

Μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση [overall survival (OS)] σε διάμεση παρακολούθηση 23 μηνών διεξήχθη με το 35% των απαιτούμενων για την τελική ανάλυση OS θανάτων στον πληθυσμό ΙΤΤ. Υπήρξαν 81 θάνατοι στο σχήμα ιξαζομίμπης και 90 θάνατοι στο σχήμα εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα σχήμα. Σε αυτή την ανάλυση, η εκτιμώμενη διάμεση PFS ήταν 20 μήνες στο σχήμα της ιξαζομίμπης και 15,9 μήνες στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου (HR = 0,82 [95% CI (0,67, 1,0)]) στον πληθυσμό ITT. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 διεξήχθη στην Κίνα (N = 115) με παρόμοιο σχεδιασμό μελέτης και κριτήρια επιλεξιμότητας. Πολλοί από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν προχωρημένη νόσο με στάδιο ΙΙΙ κατά Durie-Salmon (69%) κατά την αρχική διάγνωση και ιστορικό θεραπείας που συμπεριλάμβανε λήψη τουλάχιστον 2 προηγούμενων θεραπειών (60%) και ανθεκτικότητα στη θαλιδομίδη (63%). Στην κύρια ανάλυση (διάμεση παρακολούθηση 8 μηνών και διάμεσος αριθμός κύκλων 6), η διάμεση PFS ήταν 6,7 μήνες στο σχήμα της ιξαζομίμπης σε σύγκριση με 4 μήνες στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου (τιμή p = 0,035, HR = 0,60). Στην τελική ανάλυση για την OS σε διάμεση παρακολούθηση 19,8 μηνών, η OS ήταν βελτιωμένη στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το σχήμα της ιξαζομίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [τιμή p = 0,0014, HR = 0,42, 95% CI: 0,242, 0,726]. Επειδή το πολλαπλό μυέλωμα είναι ετερογενής νόσος, το όφελος ενδέχεται να διαφέρει μεταξύ των υποομάδων στη μελέτη φάσης 3 (C16010). Στη μελέτη Φάσης 3 (C16010), 10 ασθενείς (5 σε κάθε θεραπευτικό σχήμα) είχαν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά την εισαγωγή στη μελέτη. Από τους 5 ασθενείς στο σχήμα της ιξαζομίμπης, ένας ασθενής είχε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση και 3 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη σταθερή νόσο. (Ωστόσο, 2 ασθενείς είχαν μη επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση και 1 ασθενής είχε μη επιβεβαιωμένη πολύ καλή μερική ανταπόκριση.) Από τους 5 ασθενείς στο σχήμα του εικονικού φαρμάκου, 2 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη πολύ καλή μερική ανταπόκριση. Η ποιότητα ζωής, όπως αξιολογήθηκε μέσω βαθμολογιών συνολικής κατάστασης της υγείας (EORTC QLQ-C30 και MY-20) διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ήταν παρόμοια και για τα δύο θεραπευτικά σχήματα στη μελέτη φάσης 3 (C16010).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ιξαζομίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο πολλαπλό μυέλωμα (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-NINLARO
expand_more

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιξαζομίμπης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν περίπου μία ώρα μετά τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από στόματος χορήγηση είναι 58%. Η AUC της ιξαζομίμπης αυξάνεται με τρόπο ανάλογο προς τη δόση στην περιοχή δόσεων 0,2-10,6 mg. Η χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την AUC της ιξαζομίμπης κατά 28% σε σύγκριση με τη χορήγηση μετά από ολονύκτια νηστεία (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η ιξαζομίμπη συνδέεται σε ποσοστό 99% σε πρωτεΐνες του πλάσματος και κατανέμεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια με λόγο AUC αίματος προς πλάσματος 10. Ο όγκος κατανομής σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης είναι 543 l.

Βιομετασχηματισμός

Μετά από χορήγηση ραδιοεπισημασμένης δόσης από του στόματος, η ιξαζομίμπη αντιπροσώπευε το 70% του συνολικού σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού στο πλάσμα. Ο μεταβολισμός από έναν αριθμό CYP ενζύμων και μη CYP πρωτεϊνών αναμένεται να είναι ο κύριος μηχανισμός κάθαρσης για την ιξαζομίμπη. Σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις ιξαζομίμπης, μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων cDNA-εκφραζόμενων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 δείχνουν ότι στο μεταβολισμό της ιξαζομίμπης δεν συμβάλλει κυρίαρχα κάποιο ειδικό CYP ισοένζυμο και ότι μη CYP πρωτεΐνες συμβάλλουν στον συνολικό μεταβολισμό. Σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις συγκεντρώσεις που παρατηρούνται κλινικά, η ιξαζομίμπη μεταβολίστηκε από πολλές ισομορφές του CYP με εκτιμώμενες σχετικές συμβολές των 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) και 2C9 (< 1%).

Αποβολή

Η ιξαζομίμπη παρουσιάζει πολυεκθετικό προφίλ διάθεσης. Με βάση μια ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η συστηματική κάθαρση (CL) ήταν κατά προσέγγιση 1,86 l/ώρα με μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων 44%. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t1/2) της ιξαζομίμπης ήταν 9,5 ημέρες. Κατά προσέγγιση διπλάσια συσσώρευση στην AUC παρατηρήθηκε με εβδομαδιαία από του στόματος χορήγηση την Ημέρα 15.

Απέκκριση

Μετά από χορήγηση μεμονωμένης από του στόματος δόσης 14C-ιξαζομίμπης σε 5 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, 62% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 22% στα κόπρανα. Η αμετάβλητη ιξαζομίμπη αντιπροσώπευε < 3,5% της χορηγηθείσας δόσης που ανακτήθηκε στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ΦΚ της ιξαζομίμπης είναι παρόμοια σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ ΑΦΟ και AST > ΑΦΟ ή ολική χολερυθρίνη > 1-1,5 x ΑΦΟ και οποιαδήποτε τιμή της AST) με βάση τα αποτελέσματα μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής. Η ΦΚ της ιξαζομίμπης χαρακτηρίστηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία στα 4 mg (N = 12), μέτρια ηπατική δυσλειτουργία στα 2,3 mg (ολική χολερυθρίνη > 1,5-3 x ΑΦΟ, N = 13) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία στα 1,5 mg (ολική χολερυθρίνη > 3 x ΑΦΟ, N = 18). H κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC της μη δεσμευμένης ουσίας ήταν 27% υψηλότερη στους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ΦΚ της ιξαζομίμπης είναι παρόμοια σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/min) με βάση τα αποτελέσματα ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής. Η ΦΚ της ιξαζομίμπης χαρακτηρίστηκε σε δόση 3 mg σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 90 ml/min, N = 18), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min, N = 14) ή ΝΝΤΣ που απαιτούσε αιμοδιύλιση (N = 6). H AUC της μη δεσμευμένης ουσίας ήταν 38% υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ που απαιτούσε αιμοδιύλιση σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι συγκεντρώσεις της ιξαζομίμπης που μετρήθηκαν πριν και μετά τη συσκευή αιμοδιύλισης κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοδιύλισης ήταν παρόμοιες, υποδεικνύοντας ότι η ιξαζομίμπη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση (βλ. Δοσολογία).

Ηλικία, φύλο, φυλή

Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας (23-91 έτη), του φύλου, του εμβαδού επιφάνειας σώματος (1,2-2,7 m2) ή της φυλής στην κάθαρση της ιξαζομίμπης με βάση τα αποτελέσματα ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής. Η μέση AUC ήταν 35% υψηλότερη σε Ασιάτες ασθενείς. Ωστόσο, υπήρχε επικάλυψη της AUC της ιξαζομίμπης στους Λευκούς ασθενείς και στους Ασιάτες ασθενείς.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

9.5 ημέρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Κόπρανα
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
25183872
Μοριακός τύπος
C14H19BCl2N2O4
Μοριακό βάρος
361.0
IUPAC
[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid
InChIKey
MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόµηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις των πρωτεασών (ΕΝΔΟΠΕΠΤΙΔΑΣΕΣ).