ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ A16AX16 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

GIVOSIRAN

Γιβοσιράνη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

GIVLAARI

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-GIVLAARI

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση2,5 mg/kg

Χορηγούμενη μία φορά τον μήνα μέσω υποδόριας ένεσης, με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας.
Ηλικιωμένοι (>65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια έως σοβαρή)

Δεν έχει μελετηθεί.
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (eGFR ≥15 έως <90 ml/min/1,73 m²).
Νεφρική δυσλειτουργία (τελικού σταδίου ή υπό αιμοκάθαρση)

Δεν έχει μελετηθεί.
Παιδιά (≥12 έως <18 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Παιδιά (<12 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

warning

SPC-GIVLAARI

Προειδοποιήσεις

expand_more

Υποτύποι AHP εκτός AIP

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υποτύπους της AHP εκτός της AIP (κληρονομική κοπροπορφυρία (HCP), παραλλάσσουσα πορφυρία (VP) και πορφυρία λόγω ανεπάρκειας της αφυδατάσης του δ-αμινολεβουλινικού οξέος (ALA) (ADP))

Να λαμβάνεται υπόψη η περιορισμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια κατά την αξιολόγηση του ατομικού λόγου οφέλους-κινδύνου σε αυτούς τους σπάνιους υποτύπους της AHP.
Αναφυλακτική αντίδραση

Τα σημεία και συμπτώματα της αναφυλαξίας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Εάν εκδηλωθεί αναφυλαξία, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί αμέσως και να χορηγηθεί η κατάλληλη ιατρική θεραπεία.
Αυξήσεις τρανσαμινασών

Πριν την έναρξη θεραπείας να διεξάγονται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας. Να επαναλαμβάνονται μηνιαίως κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά. Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας για κλινικά σχετικές αυξήσεις. Σε περίπτωση βελτίωσης, να εξετάζεται η συνέχιση της θεραπείας με δόση 1,25 mg/kg μετά από προσωρινή διακοπή.
Επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο

Απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Έκδοχα (Νάτριο)

Να λαμβάνεται υπόψη ότι το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml.

swap_horiz

SPC-GIVLAARI

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Ένζυμα CYP1A2
Προσοχή

Αύξηση της Cmax κατά 1,3 φορές και της AUC0-∞ κατά 3,1 φορές για υποστρώματα CYP1A2 (π.χ. καφεΐνη)

sick

SPC-GIVLAARI

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Ανοσοποιητικό

Αναφυλακτική αντίδραση
Υπερευαισθησία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Ναυτία (Πολύσυχνές)

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξήσεις τρανσαμινασών (Πολύσυχνές)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα (περιλαμβάνει κνησμό, έκζεμα, ερύθημα, εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα και κνίδωση) (Πολύσυχνές)

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειωμένος (περιλαμβάνει αύξηση της κρεατινίνης αίματος, μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, χρόνια νεφρική νόσο (μειωμένος eGFR), νεφρική δυσλειτουργία) (Πολύσυχνές)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (Πολύσυχνές)
Κόπωση (Πολύσυχνές)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Αναφυλακτική αντίδραση

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Αντίδραση στο σημείο της ένεσης

Γενικές

Πολύσυχνές
Αυξημένες τρανσαμινάσες

Ήπαρ

Πολύσυχνές
Εξάνθημα (περιλαμβάνει κνησμό, έκζεμα, ερύθημα, εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα και κνίδωση)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύσυχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύσυχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύσυχνές
Ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειωμένος (περιλαμβάνει αύξηση της κρεατινίνης αίματος, μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, χρόνια νεφρική νόσο (μειωμένος eGFR), νεφρική δυσλειτουργία)

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Πολύσυχνές

pregnant_woman

SPC-GIVLAARI

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more

Κύηση
Το ενδεχόμενο χρήσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να εξεταστεί λαμβάνοντας υπόψη το αναμενόμενο όφελος για την υγεία της γυναίκας και τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του givosiran σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα παρουσία μητρικής τοξικότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Givlaari, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Δεν είναι γνωστό εάν το givosiran απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του givosiran στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του givosiran στην ανθρώπινη γονιμότητα. Καμία επίδραση δεν έχει ανιχνευθεί στη γονιμότητα ανδρών ή γυναικών σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

SPC-GIVLAARI

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX16 ### Μηχανισμός δράσης Το givosiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) διπλής αλυσίδας, το οποίο προκαλεί την αποδόμηση του αγγελιαφόρου…

monitor_heart

SPC-GIVLAARI

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-GIVLAARI

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το givosiran απορροφάται ταχέως με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (tmax) 0,5 έως 2 ώρες. Με τη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του givosiran στο…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	Προϋπάρχουσα νεφρική νόσος
Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR)	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	Προϋπάρχουσα νεφρική νόσος
Τρανσαμινάσες	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Μηνιαίως κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας, και μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Αναφυλαξία	vaccinesΑνοσολογικός έλεγχος	—	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-GIVLAARI

expand_more

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας που διαθέτει εμπειρία στη διαχείριση της πορφυρίας.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Givlaari είναι 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα, χορηγούμενη μέσω υποδόριας ένεσης. Η χορήγηση της δόσης πραγματοποιείται με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος.

Η ποσότητα (σε mg) και ο όγκος (σε ml) της δόσης του ασθενούς θα πρέπει να υπολογίζονται ως εξής:

Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) × δόση (2,5 mg/kg) = συνολική ποσότητα (mg) του φαρμακευτικού προϊόντος που πρέπει να χορηγηθεί.
Συνολική ποσότητα (mg) διηρημένη ανά συγκέντρωση φιαλιδίου (189 mg/ml) = συνολικός όγκος του φαρμακευτικού προϊόντος (ml) που πρέπει να ενεθεί.

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μια δόση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν. Μετά τη χορήγηση της δόσης που παραλείφθηκε, θα πρέπει να συνεχίζεται η χορήγηση του φαρμάκου σε μηνιαία διαστήματα.

Τροποποίηση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε ασθενείς με κλινικά σχετικές αυξήσεις τρανσαμινασών, στους οποίους διακόπτεται η χορήγηση και παρατηρείται επακόλουθη βελτίωση των επιπέδων τρανσαμινασών, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης της δόσης των 1,25 mg/kg μία φορά τον μήνα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤1 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ΑΦΟ) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) >1 × ΑΦΟ ή χολερυθρίνη >1 × ΑΦΟ έως 1,5 × ΑΦΟ). Το Givlaari δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥15 έως <90 ml/min/1,73 m²). Το Givlaari δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥12 έως <18 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Givlaari σε παιδιά ηλικίας <12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Μόνο για υποδόρια χρήση. Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται ως διάλυμα έτοιμο προς χρήση σε φιαλίδιο μίας χρήσης.

Ο απαιτούμενος όγκος του Givlaari πρέπει να υπολογίζεται βάσει της συνιστώμενης δόσης ανάλογα με το βάρος.
Ο μέγιστος αποδεκτός όγκος μιας εφάπαξ ένεσης είναι 1,5 ml. Αν η δόση είναι μεγαλύτερη από 1 ml, θα χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια.
Στις δόσεις όπου απαιτούνται περισσότερα από 1,5 ml θα πρέπει να χορηγούνται ως πολλές ενέσεις (η συνολική μηνιαία δόση διηρημένη ισομερώς μεταξύ των συρίγγων, με κάθε ένεση να περιέχει περίπου τον ίδιο όγκο) για να ελαχιστοποιηθεί μια πιθανή ενόχληση στο σημείο της ένεσης λόγω του όγκου της ένεσης.
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να ενίεται υποδόρια στην κοιλιακή χώρα. Εναλλακτικά σημεία ένεσης είναι μεταξύ άλλων ο μηρός ή το άνω μέρος του βραχίονα.
Για τις επακόλουθες ενέσεις ή δόσεις, συνιστάται η εναλλαγή αυτών των σημείων ένεσης.
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται σε ουλώδη ιστό ή σε ερυθρές, φλεγμαίνουσες ή οιδηματώδεις περιοχές.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-GIVLAARI

expand_more

Ασθενείς με υποτύπους της AHP εκτός της οξείας διαλείπουσας πορφυρίας (AIP)

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε ασθενείς με υποτύπους της AHP εκτός της AIP [κληρονομική κοπροπορφυρία (HCP), παραλλάσσουσα πορφυρία (VP) και πορφυρία λόγω ανεπάρκειας της αφυδατάσης του δ-αμινολεβουλινικού οξέος (ALA) (ADP)] είναι περιορισμένα (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση του ατομικού λόγου οφέλους-κινδύνου σε αυτούς τους σπάνιους υποτύπους της AHP.

Αναφυλακτική αντίδραση

Σε κλινικές μελέτες, εκδηλώθηκε αναφυλαξία σε έναν ασθενή ο οποίος είχε ιστορικό αλλεργικού άσθματος και ατοπίας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα σημεία και συμπτώματα της αναφυλαξίας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Εάν εκδηλωθεί αναφυλαξία, η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διακοπεί αμέσως και να χορηγηθεί η κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Αυξήσεις τρανσαμινασών

Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις τρανσαμινασών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με givosiran. Οι αυξήσεις τρανσαμινασών εμφανίστηκαν κυρίως μεταξύ 3 έως 5 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Πριν την έναρξη θεραπείας θα πρέπει να διεξάγονται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας. Οι εξετάσεις αυτές θα πρέπει να επαναλαμβάνονται μηνιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών της θεραπείας και μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας για τις κλινικά σχετικές αυξήσεις τρανσαμινασών. Σε περίπτωση επακόλουθης βελτίωσης στα επίπεδα τρανσαμινασών, η συνέχιση της θεραπείας με δόση 1,25 mg/kg μετά από προσωρινή διακοπή θα μπορούσε να εξεταστεί ως ενδεχόμενο (βλ. Δοσολογία). Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χαμηλότερης δόσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προηγούμενες αυξήσεις των τρανσαμινασών. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη σειριακή αύξηση της δόσης των 1,25 mg/kg στα 2,5 mg/kg, μετά από προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με givosiran έχουν αναφερθεί αυξήσεις στα επίπεδα κρεατινίνης ορού και μειώσεις του eGFR. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η διάμεση αύξηση της κρεατινίνης κατά τον μήνα 3 ήταν 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) και υποχώρησε ή σταθεροποιήθηκε έως τον μήνα 6 με συνεχή μηνιαία θεραπεία με 2,5 mg/kg givosiran. Σε ορισμένους ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, παρατηρήθηκε εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε αυτές τις περιπτώσεις, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Έκδοχα

Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, δηλαδή είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-GIVLAARI

expand_more

Σε μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, το givosiran είχε ως αποτέλεσμα ασθενή έως μέτρια μείωση της δράσης συγκεκριμένων ενζύμων CYP450 στο ήπαρ και κατά συνέπεια αύξηση των εκθέσεων στο πλάσμα:

CYP1A2: 1,3 φορές αύξηση της Cmax και 3,1 φορές αύξηση της AUC0-∞ της καφεΐνης

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-GIVLAARI

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με givosiran είναι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (ISR) (36%), ναυτία (32,4%) και κόπωση (22,5%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας ήταν οι αυξημένες τρανσαμινάσες (0,9%) και η αναφυλακτική αντίδραση (0,9%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ως προτιμώμενοι όροι του MedDRA ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με το MedDRA με βάση τη συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες:

Πολύσυχνές (≥1/10)
Συχνές (≥1/100 έως <1/10)
Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητη ενέργεια	Συχνότητα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Αναφυλακτική αντίδραση	Όχι συχνές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Υπερευαισθησία	Συχνές
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Ναυτία	Πολύσυχνές
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Αυξήσεις τρανσαμινασών	Πολύσυχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα (περιλαμβάνει κνησμό, έκζεμα, ερύθημα, εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα και κνίδωση)	Πολύσυχνές
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειωμένος (περιλαμβάνει αύξηση της κρεατινίνης αίματος, μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, χρόνια νεφρική νόσο (μειωμένος eGFR), νεφρική δυσλειτουργία)	Πολύσυχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης	Πολύσυχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση	Πολύσυχνές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 7 (14,6%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με givosiran και ένας (2,2%) ασθενής που υποβλήθηκε σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο εμφάνισαν αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) κατά περισσότερες από 3 φορές το ΑΦΟ. Σε 5 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με givosiran, οι αυξήσεις τρανσαμινασών υποχώρησαν με συνέχιση χορήγησης του φαρμάκου στα 2,5 mg/kg. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, ένας ασθενής (με παραλλάσσουσα πορφυρία) με τιμή ALT μεγαλύτερη από περισσότερες από 8 φορές το ΑΦΟ διέκοψε τη θεραπεία και ένας ασθενής με τιμή ALT μεγαλύτερη από περισσότερες από 5 φορές το ΑΦΟ διέκοψε τη θεραπεία και συνέχισε τη χορήγηση του φαρμάκου στη δόση των 1,25 mg/kg. Οι αυξήσεις της ALT υποχώρησαν και στους δύο ασθενείς.

Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και σε ανοικτές κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης σε ποσοστό 36% των ασθενών και γενικά επρόκειτο για ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, κυρίως παροδικές αντιδράσεις, οι οποίες υποχώρησαν χωρίς θεραπεία. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα περιλάμβαναν ερύθημα, πόνο και κνησμό. Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης εμφανίστηκαν σε ποσοστό 7,8% των ενέσεων και δεν είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας. Τρεις ασθενείς (2,7%) παρουσίασαν μεμονωμένες, παροδικές, αναμνηστικές αντιδράσεις ερυθήματος σε προηγούμενο σημείο ένεσης με την επακόλουθη χορήγηση δόσης.

Ανοσογονικότητα

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και σε ανοικτές κλινικές μελέτες, 1 στους 111 ασθενείς με AHP (0,9%) ανέπτυξε οφειλόμενα στη θεραπεία αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) κατά τη διάρκεια της θεραπείας του με το givosiran. Οι τίτλοι των ADA ήταν χαμηλοί και παροδικοί χωρίς στοιχεία επίδρασης στα προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, καθώς και στο φαρμακοκινητικό ή φαρμακοδυναμικό προφίλ του φαρμακευτικού προϊόντος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-GIVLAARI

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του givosiran σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα παρουσία μητρικής τοξικότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το ενδεχόμενο χρήσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να εξεταστεί λαμβάνοντας υπόψη το αναμενόμενο όφελος για την υγεία της γυναίκας και τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το givosiran απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του givosiran στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Givlaari, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του givosiran στην ανθρώπινη γονιμότητα. Καμία επίδραση δεν έχει ανιχνευθεί στη γονιμότητα ανδρών ή γυναικών σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-GIVLAARI

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX16

Μηχανισμός δράσης

Το givosiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) διπλής αλυσίδας, το οποίο προκαλεί την αποδόμηση του αγγελιαφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) της συνθετάσης του αμινολεβουλινικού οξέος 1 (ALAS1) στα ηπατοκύτταρα μέσω παρεμβολής RNA, επιφέροντας μείωση του παραγόμενου από το ήπαρ mRNA της ALAS1 στα φυσιολογικά επίπεδα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα των νευροτοξικών ενδιάμεσων προϊόντων αμινολεβουλινικό οξύ (ALA) και πορφοχολινογόνο (PBG) στην κυκλοφορία, τα οποία αποτελούν τους βασικούς αιτιολογικούς παράγοντες των κρίσεων και άλλων εκδηλώσεων της νόζου AHP.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με AHP που λάμβαναν givosiran 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα (ENVISION), οι διάμεσες τιμές μείωσης από τις τιμές αναφοράς για το ALA και το PBG ούρων ήταν 83,7% και 75,1%, αντίστοιχα, και παρατηρήθηκαν 14 ημέρες μετά την πρώτη δόση. Οι μέγιστες μειώσεις στα επίπεδα του ALA και του PBG επιτεύχθηκαν περίπου τον μήνα 3, με διάμεσες μειώσεις από τις τιμές αξιολόγησης αναφοράς κατά 93,8% για το ALA και 94,5% για το PBG, ενώ διατηρήθηκαν με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά τον μήνα.

Τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν και η μοντελοποίηση κατέδειξαν ότι η χορήγηση δόσης 2,5 mg/kg givosiran μία φορά τον μήνα επέφερε μεγαλύτερη μείωση και λιγότερες διακυμάνσεις στα επίπεδα ALA σε σύγκριση με δόσεις μικρότερες από 2,5 mg/kg ή χορήγηση δόσης μία φορά ανά 3 μήνες.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του givosiran αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυεθνική μελέτη (ENVISION).

ENVISION

Συνολικός αριθμός 94 ασθενών με AHP (89 ασθενείς με οξεία διαλείπουσα πορφυρία (AIP), 2 ασθενείς με παραλλάσσουσα πορφυρία (VP), 1 ασθενής με κληρονομική κοπροπορφυρία (HCP) και 2 ασθενείς χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη σε ένα σχετιζόμενο με την πορφυρία γονίδιο) τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν υποδόριες ενέσεις givosiran 2,5 mg/kg ή εικονικό φάρμακο μία φορά τον μήνα κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου. Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο givosiran περιλαμβάνονταν 46 ασθενείς με AIP, 1 ασθενής με VP και 1 ασθενής με HCP. Σε αυτήν τη μελέτη, τα κριτήρια εισαγωγής προσδιόριζαν την ύπαρξη τουλάχιστον 2 κρίσεων πορφυρίας κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, την επείγουσα επίσκεψη σε επαγγελματία υγείας ή την ενδοφλέβια (IV) χορήγηση αιμίνης στο σπίτι 6 μήνες πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Η χρήση αιμίνης κατά τη διάρκεια της μελέτης επιτρεπόταν για τη θεραπεία των οξειών κρίσεων πορφυρίας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών στη μελέτη ENVISION ήταν 37,5 έτη (εύρος 19 έως 65 ετών). Ποσοστό 89,4% των ασθενών ήταν γυναίκες και 77,7% ήταν λευκοί. Τα σκέλη της θεραπείας εξισορροπήθηκαν όσον αφορά το ιστορικό ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων πορφυρίας (συνολικό διάμεσο ποσοστό αναφοράς 8 ανά έτος), την προηγούμενη προφυλακτική θεραπεία με αιμίνη, τη χρήση οπιοειδών φαρμακευτικών προϊόντων και τα αναφερόμενα από τους ασθενείς μέτρα αντιμετώπισης των χρόνιων συμπτωμάτων μεταξύ των κρίσεων.

Το κύριο μέτρο αποτελεσματικότητας ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων (AAR) των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου που αποτελούνταν από τρεις συνιστώσες: τις κρίσεις κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, τις επείγουσες επισκέψεις σε επαγγελματία υγείας ή τη χορήγηση IV αιμίνης στο σπίτι. Αυτό το σύνθετο μέτρο αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκε ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε ασθενείς με AIP και ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με AHP. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση του AAR των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε ποσοστό 74% των ασθενών με AIP (Πίνακας 2). Στους ασθενείς με AHP παρουσιάστηκαν συγκρίσιμα αποτελέσματα, με μείωση κατά 73%. Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν για καθεμία από τις 3 συνιστώσες του καταληκτικού σημείου των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας ήταν σύμφωνα μεταξύ τους.

Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν μετά τους 6 μήνες διατηρήθηκαν έως τον μήνα 12, με διάμεσο AAR (Q1, Q3) ίσο με 0,0 (0,0, 3,5) να παρατηρείται για τους ασθενείς με συνεχή χορήγηση δόσης του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της ανοικτής περιόδου επέκτασης.

Το givosiran μείωσε τις κρίσεις πορφυρίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με AHP σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την περιοχή, τον αρχικό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), την προηγούμενη προφυλακτική χρήση αιμίνης, το ποσοστό ιστορικών κρίσεων, την προηγούμενη χρήση οπιοειδών όταν δεν υφίσταντο κρίσεις και την παρουσία προηγούμενων χρόνιων συμπτωμάτων όταν δεν υφίσταντο κρίσεις.

Πρόσθετα καταληκτικά σημεία κλινικής αποτελεσματικότητας μελετήθηκαν σε ασθενείς με AIP και συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Αποτελέσματα της κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με AIP κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου της μελέτης ENVISION

Καταληκτικό σημείο	Εικονικό φάρμακο (N=43)	Givosiran (N=46)
Ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας
Μέση τιμή AAR (CI 95%)	12,5 (9,4, 16,8)	3,2 (2,3, 4,6)
Αναλογία ποσοστού (CI 95%) (givosiran/εικονικό φάρμακο)		0,26 (0,16, 0,41)
Τιμή P		<0,001
Διάμεσο AAR, (Q1, Q3)	10,7 (2,2, 26,1)	1,0 (0,0, 6,2)
Αριθμός ασθενών με 0 κρίσεις (%)	7 (16,3)	23 (50,0)
Ετησιοποιημένες ημέρες χρήσης αιμίνης
Μέση τιμή (CI 95%)	29,7 (18,4, 47,9)	6,8 (4,2, 10,9)
Αναλογία (CI 95%) (givosiran/εικονικό φάρμακο)		0,23 (0,11, 0,45)
Τιμή P		<0,001
Ημερήσια χειρότερη βαθμολογία πόνου
Αξιολόγηση αναφοράς, διάμεση τιμή (Q1, Q3)	3,3 (1,9, 5,6)	2,2 (1,2, 4,5)
Διάμεση τιμή διαφοράς θεραπείας (95%) (givosiran-εικονικό φάρμακο)		−10,1 (−22,8, 0,9)
Τιμή P		<0,05
PCS του SF12
Αξιολόγηση αναφοράς, μέση τιμή (SD)	38,4 (9,4)	39,4 (9,6)
Μεταβολή από την αξιολόγηση αναφοράς τον μήνα 6, μέση τιμή LS (CI 95%)	1,4 (−1,0, 3,9)	5,4 (3,0, 7,7)
Μέση διαφορά LS (CI 95%) (givosiran-εικονικό φάρμακο)		3,9 (0,6, 7,3)
Ονομαστική τιμή P		<0,05

AAR: Ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων, AIP: Οξεία διαλείπουσα πορφυρία, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, Q1: Τεταρτημόριο 1, Q3: Τεταρτημόριο 3, LS: Ελάχιστα τετράγωνα, PCS: Συνοπτική κλίμακα φυσικής υγείας, SF12: Σύντομη έκδοση του ερωτηματολογίου για την υγεία 12 στοιχείων

Οι σύνθετες κρίσεις πορφυρίας περιλαμβάνουν τρεις συνιστώσες: κρίσεις κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, επείγουσες επισκέψεις σε επαγγελματία υγείας ή IV χορήγηση αιμίνης στο σπίτι.
Με βάση το αρνητικό διωνυμικό μοντέλο παλινδρόμησης. Μία αναλογία ποσοστού <1 αναπαριστά θετική έκβαση για το givosiran.
Οι ασθενείς παρείχαν καθημερινή αυτοαξιολόγηση του χειρότερου πόνου τους βάσει μιας αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης (NRS) από το 0 έως το 10. Η χαμηλότερη βαθμολογία υποδεικνύει λιγότερα συμπτώματα. Η διάμεση τιμή της διαφοράς θεραπείας και το CI εκτιμήθηκαν με χρήση της μεθόδου Hodges-Lehmann. Η τιμή p υπολογίστηκε με βάση τον έλεγχο αθροίσματος διατάξεων του Wilcoxon, ο οποίος διεξήχθη εκ των υστέρων αφότου τα δεδομένα κατέδειξαν σημαντική απόκλιση από τη φυσιολογική κατανομή.
Η υψηλότερη βαθμολογία υποδεικνύει βελτιωμένη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητας ζωής. Αναλύθηκε με χρήση της μεθόδου μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM). Το καταληκτικό σημείο δεν ελέγχθηκε επισήμως ως προς τη στατιστική σημαντικότητα. Αναφέρθηκε μια ονομαστική τιμή p.

Επιπλέον της μεγαλύτερης βελτίωσης στη βαθμολογία PCS του SF12 από τις τιμές αξιολόγησης αναφοράς σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο τον μήνα 6, υπήρχαν συγκλίνοντα στοιχεία ως προς την επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στους τομείς σωματικού πόνου, φυσικής ικανότητας και κοινωνικής λειτουργικότητας, όχι όμως στους τομείς γενικής υγείας, σωματικής λειτουργικότητας, συναισθηματικής ικανότητας, ζωτικότητας και ψυχικής υγείας (Εικόνα 1).

Εικόνα 1: Μεταβολή από την αξιολόγηση αναφοράς έως τον μήνα 6 στις τομεακές βαθμολογίες του SF12 σε ασθενείς με AIP

Συνοπτική κλίμακα φυσικής υγείας (PCS)

ΕΦ (n): 42, Givo (n): 45, Μέση διαφορά LS: 3,9, Cl 95%: (0,6, 7,3)

Συνοπτική κλίμακα ψυχικής υγείας (MCS)

ΕΦ (n): 42, Givo (n): 45, Μέση διαφορά LS: 2,1, Cl 95%: (−1,7, 5,8)

Σωματική λειτουργικότητα

ΕΦ (n): 43, Givo (n): 46, Μέση διαφορά LS: 1,4, Cl 95%: (−2,0, 4,7)

Φυσική ικανότητα

ΕΦ (n): 43, Givo (n): 46, Μέση διαφορά LS: 4,4, Cl 95%: (1,3, 7,5)

Σωματικός πόνος

ΕΦ (n): 43, Givo (n): 46, Μέση διαφορά LS: 7,2, Cl 95%: (3,2, 11,2)

Γενική υγεία

ΕΦ (n): 42, Givo (n): 46, Μέση διαφορά LS: 3,3, Cl 95%: (−0,7, 7,2)

Ζωτικότητα

ΕΦ (n): 42, Givo (n): 45, Μέση διαφορά LS: 1,7, Cl 95%: (−2,0, 5,5)

Κοινωνική λειτουργικότητα

ΕΦ (n): 42, Givo (n): 45, Μέση διαφορά LS: 5,1, Cl 95%: (1,6, 8,7)

Συναισθηματική ικανότητα

ΕΦ (n): 43, Givo (n): 46, Μέση διαφορά LS: 1,4, Cl 95%: (−2,5, 5,2)

Ψυχική υγεία

ΕΦ (n): 42, Givo (n): 45, Μέση διαφορά LS: 2,8, Cl 95%: (−0,9, 6,4)

AIP: Οξεία διαλείπουσα πορφυρία, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, Givo: Givosiran, ΕΦ: Εικονικό φάρμακο, LS: Ελάχιστα τετράγωνα, MCS: Συνοπτική κλίμακα ψυχικής υγείας, PCS: Συνοπτική κλίμακα φυσικής υγείας, SF12: Σύντομη έκδοση του ερωτηματολογίου για την υγεία 12 στοιχείων, έκδοση 2.

Σε μια συνολική αξιολόγηση των ασθενών (συνολική εντύπωση ασθενών για τη μεταβολή, PGIC), μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με AIP που έλαβαν θεραπεία με givosiran (61,1%) αξιολόγησαν τη συνολική τους κατάσταση ως «πάρα πολύ βελτιωμένη» ή «πολύ βελτιωμένη» από την έναρξη της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (20%).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της AHP (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-GIVLAARI

expand_more

Απορρόφηση

Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το givosiran απορροφάται ταχέως με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (tmax) 0,5 έως 2 ώρες. Με τη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του givosiran στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου από τον χρόνο χορήγησης έως 24 ώρες μετά τη χορήγηση (AUC24) ήταν 321 ± 163 ng/ml και 4130 ± 1780 ng·h/ml, αντίστοιχα και οι αντίστοιχες τιμές του ενεργού μεταβολίτη ήταν 123 ± 79,0 ng/ml και 1930 ± 1210 ng·h/ml, αντίστοιχα.

Κατανομή

Το givosiran προσδένεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90%, στο εύρος συγκεντρώσεων που έχει παρατηρηθεί στον άνθρωπο για τη δόση των 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Ο πληθυσμιακός εκτιμητής του φαινομενικού όγκου κατανομής σταθερής κατάστασης (Vd/F) του givosiran και του ενεργού μεταβολίτη ήταν 10,4 l. Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του κατανέμονται κυρίως στο ήπαρ μετά από υποδόρια χορήγηση.

Βιομετασχηματισμός

Το givosiran μεταβολίζεται από νουκλεάσες σε ολιγονουκλεοτίδια μικρότερου μήκους. Ο ενεργός μεταβολίτης του givosiran, το AS(N1)3’ (με ισοδύναμη δραστικότητα όπως εκείνη του givosiran), ήταν ο κύριος μεταβολίτης που βρέθηκε στο πλάσμα με έκθεση 45% (AUC0-24) σε σχέση με το givosiran στη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το givosiran δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450.

Αποβολή

Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του αποβάλλονται από το πλάσμα κυρίως μέσω μεταβολισμού με εκτιμώμενο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 ώρες. Ο πληθυσμιακός εκτιμητής της φαινομενικής κάθαρσης του πλάσματος ήταν 36,6 l/h για το givosiran και 23,4 l/h για το AS(N1)3’ givosiran. Μετά από υποδόρια χορήγηση, έως 14% και έως 13% της χορηγούμενης δόσης givosiran ανακτήθηκε στα ούρα ως givosiran και ως ενεργός μεταβολίτης του, αντίστοιχα, σε διάστημα 24 ωρών. Η νεφρική κάθαρση κυμάνθηκε από 1,22 έως 9,19 l/h για το givosiran και από 1,40 έως 12,34 l/h για τον ενεργό μεταβολίτη.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του παρουσίασαν γραμμική φαρμακοκινητική στο πλάσμα στο εύρος δόσεων 0,35 έως 2,5 mg/kg. Για δόσεις μεγαλύτερες από 2,5 mg/kg, η έκθεση πλάσματος αυξήθηκε ελαφρώς περισσότερο από ότι αναλογικά με τη δόση. Το givosiran εμφάνισε χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική με τη χρόνια χορήγηση του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Δεν υπήρχε συσσώρευση του givosiran ή του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά τον μήνα.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Οι συγκεντρώσεις του givosiran στο πλάσμα δεν αναπαριστούν την έκταση ή τη διάρκεια της φαρμακοδυναμικής του δράσης. Εφόσον το givosiran είναι μια θεραπεία που στοχεύει το ήπαρ, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται ταχέως λόγω πρόσληψης από το ήπαρ. Το givosiran παρουσιάζει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής που έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της παρατεταμένης διάρκειας των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων στο μηνιαίο διάστημα χορήγησης της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών. Η ηλικία δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του givosiran.

Φύλο και φυλή

Στις κλινικές μελέτες δεν υπήρξε διαφορά στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική του givosiran βάσει φύλου ή φυλής.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤1 × ΑΦΟ και AST>1 × ΑΦΟ ή χολερυθρίνη >1 × ΑΦΟ έως 1,5 × ΑΦΟ) παρουσίαζαν συγκρίσιμη έκθεση στο givosiran και στον ενεργό μεταβολίτη του στο πλάσμα και παρόμοια φαρμακοδυναμική (ποσοστιαία μείωση του ALA και του PBG ούρων) με εκείνες των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥60 έως <90 ml/min/1,73 m²), μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥30 έως <60 ml/min/1,73 m²) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥15 έως <30 ml/min/1,73 m²) παρουσίαζαν συγκρίσιμη έκθεση στο givosiran και στον ενεργό μεταβολίτη του στο πλάσμα και παρόμοια φαρμακοδυναμική (ποσοστιαία μείωση του ALA και του PBG ούρων) με εκείνες των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ έως 90 ml/min/1,73 m²). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το σωματικό βάρος, όχι όμως η ηλικία, ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του givosiran. Στη δόση των 2,5 mg/kg, αναμένεται στους εφήβους ηλικίας 12 ετών ή άνω παρόμοια έκθεση με εκείνη που παρατηρείται στους ενηλίκους με το ίδιο σωματικό βάρος.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science