FEDRATINIB
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
medication
SPC-INREBIC
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς τροφή. Συνιστάται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά για τη μείωση ναυτίας/εμετού.
- Δόση έναρξης: 400 mg άπαξ ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια λόγω του Inrebic που οδήγησε σε μείωση της δόσης ελέγχεται με αποτελεσματική διαχείριση και η τοξικότητα υποχωρήσει για τουλάχιστον 28 ημέρες, το επίπεδο της δόσης μπορεί να αυξηθεί εκ νέου κατά ένα επίπεδο δόσης ανά μήνα μέχρι το αρχικό επίπεδο δόσης. Δεν συνιστάται επανακλιμάκωση της δόσης εάν η μείωση της δόσης οφειλόταν σε μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 4, αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού ≥ 3 ή επανεμφάνιση αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού 4. Αναλυτικές μειώσεις δόσης για αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες και διαχείριση εγκεφαλοπάθειας Wernicke περιγράφονται στον Πίνακα 1 (βλ. clean_text).
-
ΕνήλικεςΔόση400 mgΗ θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα οι ασθενείς αποκομίζουν κλινικό όφελος. Θα πρέπει να εξετάζονται τροποποιήσεις της δόσης για αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες. Το Inrebic θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 200 mg ημερησίως. Εάν παραλειφθεί μια δόση, η επόμενη προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να ληφθεί την επόμενη ημέρα. Δεν θα πρέπει να λαμβάνονται επιπλέον καψάκια για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.
-
Ασθενείς που λαμβάνουν ρουξολιτινίμπηΠρέπει να μειώσουν σταδιακά και να διακόψουν τη ρουξολιτινίμπη σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ρουξολιτινίμπης.
-
Ασθενείς με ανεπάρκεια θειαμίνηςΔεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία με Inrebic μέχρι να διορθωθούν τα επίπεδα θειαμίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Για επίπεδα θειαμίνης < του φυσιολογικού εύρους (74 έως 222 nmol/l), αλλά ≥ 30 nmol/l χωρίς σημεία ή συμπτώματα WE: Προσωρινή διακοπή θεραπείας με το Inrebic. Χορήγηση δόσης 100 mg από στόματος λαμβανόμενης θειαμίνης ημερησίως μέχρι τα επίπεδα της θειαμίνης να επανέλθουν στο φυσιολογικό εύρος. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Inrebic όταν τα επίπεδα θειαμίνης βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών. Για επίπεδα θειαμίνης < 30 nmol/l χωρίς σημεία ή συμπτώματα WE: Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Inrebic. Ξεκινήστε θεραπεία με παρεντερική θειαμίνη σε θεραπευτικές δόσεις μέχρι τα επίπεδα της θειαμίνης να επιστρέψουν στο φυσιολογικό εύρος. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Inrebic όταν τα επίπεδα θειαμίνης βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών. Για σημεία ή συμπτώματα WE ανεξάρτητα από τα επίπεδα θειαμίνης: Διακόψτε τη θεραπεία με το Inrebic και χορηγήστε αμέσως θειαμίνη παρεντερικώς σε θεραπευτικές δόσεις.
-
Ασθενείς με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 10^9/l ή ANC < 1,0 x 10^9/LΔεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας.
-
Ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς CYP3A4Δόση200 mgΕάν δεν είναι δυνατή η αποφυγή, η δόση θα πρέπει να μειωθεί στα 200 mg. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. τουλάχιστον εβδομαδιαίως) ως προς την ασφάλεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Σε περίπτωση διακοπής του αναστολέα, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί στα 300 mg άπαξ ημερησίως για 2 εβδομάδες και στη συνέχεια στα 400 mg άπαξ ημερησίως, εφόσον είναι ανεκτή.
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15-29 ml/min)Δόση200 mg
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30-89 ml/min)Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης έναρξης. Λόγω πιθανής αύξησης της έκθεσης, μπορεί να χρειάζονται τουλάχιστον εβδομαδιαία παρακολούθηση της ασφάλειας και, εάν είναι απαραίτητο, τροποποιήσεις της δόσης βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)Η χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης έναρξης.
-
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)Δεν απαιτούνται επιπλέον προσαρμογές της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
SPC-INREBIC
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Κύηση
warning
SPC-INREBIC
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας WernickeΠληθυσμόςασθενείςΑξιολόγηση επιπέδων θειαμίνης και διατροφικής κατάστασης πριν την έναρξη και περιοδικά. Δεν πρέπει να ξεκινά σε ανεπάρκεια θειαμίνης. Αναπλήρωση θειαμίνης αν χαμηλά τα επίπεδα. Σε υποψία εγκεφαλοπάθειας, διακοπή Inrebic, έναρξη παρεντερικής θεραπείας θειαμίνης και αξιολογήσεις για όλες τις πιθανές αιτίες. Παρακολούθηση έως υποχώρηση συμπτωμάτων και φυσιολογικά επίπεδα θειαμίνης.
-
Αναιμία, θρομβοπενία και ουδετεροπενία (γενικά)Πραγματοποίηση πλήρων αιματολογικών εξετάσεων κατά την έναρξη, περιοδικά και όπως ενδείκνυται κλινικά.
-
ΑναιμίαΠληθυσμόςασθενείς με επίπεδο αιμοσφαιρίνης κάτω από 10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείαςΠροσεκτική παρακολούθηση (π.χ. μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθούν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης). Εξέταση μείωσης της δόσης για ασθενείς που αναπτύσσουν αναιμία, ιδιαίτερα για εκείνους που εξαρτώνται από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων.
-
ΘρομβοπενίαΠληθυσμόςασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 100 x 10^9/l) κατά την έναρξη της θεραπείαςΠροσεκτική παρακολούθηση (π.χ. μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθεί ο αριθμός αιμοπεταλίων). Ενημέρωση ασθενών για τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας που σχετίζεται με τη θρομβοπενία. Αντιμετώπιση με υποστηρικτική θεραπεία, όπως προσωρινές διακοπές της δόσης, μείωση της δόσης ή/και μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.
-
ΟυδετεροπενίαΑντιμετώπιση με προσωρινή αναστολή του Inrebic.
-
Γαστρεντερικά συμβάντα (ναυτία, έμετος, διάρροια)ΠληθυσμόςασθενείςΕξέταση χορήγησης κατάλληλης προφυλακτικής αντιεμετικής θεραπείας. Αντιμετώπιση διάρροιας με αντιδιαρροϊκά. Για περιπτώσεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου που δεν ανταποκρίνονται εντός 48 ωρών, διακοπή Inrebic μέχρι υποχώρησης, επανεκκίνηση στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. Παρακολούθηση και αναπλήρωση θειαμίνης όπως απαιτείται.
-
Ηπατική τοξικότηταΠληθυσμόςασθενείςΠαρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας. Μετά την τοξικότητα, παρακολούθηση τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή.
-
Αυξημένη αμυλάση/λιπάσηΠληθυσμόςασθενείςΠαρακολούθηση αμυλάσης και λιπάσης. Μετά την τοξικότητα, παρακολούθηση τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. Για Βαθμού 3 ή υψηλότερου, συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης.
-
Αυξημένη κρεατινίνηΠληθυσμόςασθενείςΠαρακολούθηση επιπέδων κρεατινίνης. Για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 ml/min έως 29 ml/min κατά C-G), συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης.
-
Αλληλεπιδράσεις (με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4)Εξετάστε εναλλακτικές θεραπείες. Εάν όχι δυνατή η αντικατάσταση, μείωση της δόσης του Inrebic. Προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών.
-
Αλληλεπιδράσεις (με αναστολείς CYP3A4 και CYP2C19)Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν InrebicΑποφυγή.
-
Αλληλεπιδράσεις (με επαγωγείς CYP3A4)Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν InrebicΑποφυγή.
-
Αλληλεπιδράσεις (με υποστρώματα CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6)Τροποποιήσεις της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
-
Αλληλεπιδράσεις (με παράγοντες που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω OCT2 και MATE1/2-K)Απαιτείται προσοχή και θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης όπως απαιτείται.
-
Αλληλεπιδράσεις (με αυξητικούς αιμοποιητικούς παράγοντες)Η ταυτόχρονη χρήση δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν είναι γνωστή.
-
ΗλικιωμένοιΠληθυσμός75 ετών και άνωΠεριορισμένη εμπειρία, συχνότερα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.
-
ΈκδοχαΤα καψάκια Inrebic περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση.
swap_horiz
SPC-INREBIC
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας CYP3A4)προσοχήΑύξηση της AUCinf της φεντρατινίμπης κατά περίπου 3 φορέςΣύστασηΜείωση της δόσης του Inrebic στα 200 mg (βλ. Δοσολογία).
-
Μέτριοι αναστολείς CYP3A4 (Ερυθρομυκίνη, Διλτιαζέμη)προσοχήΠροβλεπόμενη αύξηση της AUC φεντρατινίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά 1,2 και 1,1 φορές, αντίστοιχαΣύστασηΔεν μπορούν να αποκλειστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες έπειτα από παρατεταμένη συγχορήγηση.
-
αντένδειξηΠιθανή αύξηση της AUCinf της φεντρατινίμπης κατά περίπου 4 φορέςΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν φεντρατινίμπη.
-
Ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας CYP3A4)προσοχήΜείωση της AUCinf της φεντρατινίμπης κατά περίπου 80%
-
Εφαβιρένζη (μέτριος επαγωγέας CYP3A4)προσοχήΜείωση της AUCinf της φεντρατινίμπης κατά περίπου 50%
-
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (Παντοπραζόλη)αμελητέαΑύξηση της AUCinf της φεντρατινίμπης σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά 1,15 φορές)ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Υποστρώματα CYP3A4 (Μιδαζολάμη)προσοχήΑύξηση της AUCinf της μιδαζολάμης κατά 3,8 φορές και της Cmax κατά 1,8 φορέςΣύστασηΤροποποιήσεις της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα των CYP3A4 θα πρέπει να γίνονται όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
-
Υποστρώματα CYP2C19 (Ομεπραζόλη)προσοχήΑύξηση της AUCinf της ομεπραζόλης κατά 2,8 φορές και της Cmax κατά 1,1 φορέςΣύστασηΤροποποιήσεις της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα των CYP2C19 θα πρέπει να γίνονται όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
-
Υποστρώματα CYP2D6 (Μετοπρολόλη)προσοχήΑύξηση της AUCinf της μετοπρολόλης κατά 1,8 φορές και της Cmax κατά 1,6 φορέςΣύστασηΤροποποιήσεις της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα των CYP2D6 θα πρέπει να γίνονται όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
-
Διγοξίνη (υπόστρωμα P-gp)αμελητέαΔεν είχε κλινικά ουσιαστική επίδραση στην AUCinf
-
Ροσουβαστατίνη (υπόστρωμα OATP1B1/1B3 και BCRP)αμελητέαΔεν είχε κλινικά ουσιαστική επίδραση στην AUCinf
-
Μετφορμίνη (υπόστρωμα OCT2 και MATE1/2-K)προσοχήΜειωμένη νεφρική κάθαρση κατά 36%, μειωμένη υπογλυκαιμική δράση, υψηλότερη AUC0-3h γλυκόζης κατά 17%ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και τροποποιήσεις της δόσης όπως απαιτείται για παράγοντες που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω των OCT2 and MATE1/2-K.
-
Αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντεςάγνωστηΔεν είναι γνωστό εάν η αναστολή των JAK από τη φεντρατινίμπη μειώνει την αποτελεσματικότητα των αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων ή εάν οι αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντες επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της φεντρατινίμπης.
sick
SPC-INREBIC
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ουρολοίμωξη
- Αναιμία
- Θρομβοπενία
- Ουδετεροπενία
- Αιμορραγία
- Υπέρταση
- Αυξημένη λιπάση
- Αυξημένη αμυλάση
- Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
- Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
- Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
- Κεφαλαλγία
- Εγκεφαλοπάθεια Wernicke
- Ζάλη
- Διάρροια
- Έμετος
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Δυσπεψία
- Οστικός πόνος
- Μυϊκοί σπασμοί
- Πόνος στα άκρα
- Δυσουρία
- Κόπωση
- Εξασθένιση
- Αυξημένο σωματικό βάρος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑιμορραγίαΑγγειακές
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη αμυλάσηΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη κρεατινίνη αίματοςΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη λιπάσηΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΑυξημένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΔυσουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕγκεφαλοπάθεια WernickeΝευρικό
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΟστικός πόνοςΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΠόνος στα άκραΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
pregnant_woman
SPC-INREBIC
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΔεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Inrebic σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η έκθεση σε αυτές τις μελέτες ήταν χαμηλότερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση. Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το Inrebic μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Το Inrebic ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων, τους αναστολείς JAK, που έχει καταδειχθεί σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια ότι προκαλεί εμβρυϊκή θνητότητα και τερατογένεση σε κλινικά σχετικές εκθέσεις. Το Inrebic αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά από την τελευταία δόση. Εάν το Inrebic χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό εάν η φεντρατινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inrebic και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Inrebic.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν διατίθενται δεδομένα σε ανθρώπους σχετικά με την επίδραση της φεντρατινίμπης στη γονιμότητα. Δεν διατίθενται δεδομένα για τις επιδράσεις στη γονιμότητα σε ζώα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
SPC-INREBIC
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-INREBIC
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-INREBIC
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση Η φεντρατινίμπη σε δόση 300 mg έως 500 mg άπαξ ημερησίως (0,75 έως 1,25 φορές επί τη συνιστώμενη δόση των 400 mg) οδηγεί σε αναλογική προς τη δόση αύξηση της γεωμετρικής μέσης τιμής της Cmax και της περιοχής κάτω από την καμπύλη χρόνου…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
-
Θειαμίνη
· Πριν την έναρξη, περιοδικά (π.χ. μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες και κατόπιν κάθε 3 μήνες), και όπως ενδείκνυται κλινικά
Λήψη Inrebic / Υποψία εγκεφαλοπάθειας Wernicke
-
Διατροφική κατάσταση
· Πριν την έναρξη, περιοδικά (π.χ. μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες και κατόπιν κάθε 3 μήνες), και όπως ενδείκνυται κλινικά
Λήψη Inrebic / Υποψία εγκεφαλοπάθειας Wernicke
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κρεατινίνη | water_dropΝεφρική λειτουργία | Κατά την έναρξη, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. | Λήψη Inrebic και αυξημένη κρεατινίνη |
| Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Κατά την έναρξη, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την παρατηρούμενη τοξικότητα: τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. | Λήψη Inrebic και ηπατική τοξικότητα |
| Αιματολογικός έλεγχος | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | Κατά την έναρξη, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και όπως ενδείκνυται κλινικά | Λήψη Inrebic |
| Αιμοπετάλια | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | Μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθεί ο αριθμός αιμοπεταλίων | Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων (< 100 x 10^9/l) στην έναρξη |
| Αιμοσφαιρίνη (Hb) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | Μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθούν τα επίπεδα | Επίπεδο αιμοσφαιρίνης < 10,0 g/dl κατά την έναρξη |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Στενή παρακολούθηση | Συγχορήγηση με υπόστρωμα του CYP3A4, CYP2C19 ή CYP2D6 |
| Κλινική παρακολούθηση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Τουλάχιστον εβδομαδιαίως | Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 |
| Στενή παρακολούθηση | Παρατεταμένη συγχορήγηση μέτριου αναστολέα CYP3A4 | ||
| Αμυλάση | more_horizΆλλο / λοιπά | Κατά την έναρξη, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την παρατηρούμενη τοξικότητα: τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. | Λήψη Inrebic και αυξημένη αμυλάση/λιπάση |
| Λιπάση | more_horizΆλλο / λοιπά | Κατά την έναρξη, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την παρατηρούμενη τοξικότητα: τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. | Λήψη Inrebic και αυξημένη αμυλάση/λιπάση |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-INREBIC
expand_more
Δοσολογία
Η θεραπεία με το Inrebic θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρών με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δοσολογία
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, πριν ξεκινήσουν τη θεραπεία με Inrebic, πρέπει να μειώσουν σταδιακά και να διακόψουν τη ρουξολιτινίμπη σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ρουξολιτινίμπης.
Η αρχική εξέταση των επιπέδων θειαμίνης (βιταμίνης B1), γενικές εξετάσεις αίματος, ηπατικές εξετάσεις, εξετάσεις της αμυλάσης/λιπάσης, του αζώτου ουρίας αίματος (BUN) και της κρεατινίνης θα πρέπει να λαμβάνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Inrebic, κατά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία με Inrebic δεν θα πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς με ανεπάρκεια θειαμίνης, μέχρι να διορθωθούν τα επίπεδα θειαμίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η έναρξη της θεραπείας με Inrebic δεν συνιστάται σε ασθενείς με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 50 x 10^9/l και ANC < 1,0 x 10^9/L.
Συνιστάται η χρήση προφυλακτικής αντιεμετικής αγωγής σύμφωνα με την τοπική πρακτική για τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας και μετέπειτα η συνέχισή της όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η χορήγηση του Inrebic μαζί με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να μειώσει την επίπτωση της ναυτίας και του εμετού.
Η συνιστώμενη δόση του Inrebic είναι 400 mg άπαξ ημερησίως.
Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα οι ασθενείς αποκομίζουν κλινικό όφελος. Θα πρέπει να εξετάζονται τροποποιήσεις της δόσης για αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες (Πίνακας 1). Το Inrebic θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 200 mg ημερησίως.
Εάν παραλειφθεί μια δόση, η επόμενη προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να ληφθεί την επόμενη ημέρα. Δεν θα πρέπει να λαμβάνονται επιπλέον καψάκια για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.
Τροποποιήσεις δόσης
Οι τροποποιήσεις της δόσης για αιματολογικές τοξικότητες, μη αιματολογικές τοξικότητες και αντιμετώπιση της εγκεφαλοπάθειας Wernicke (WE) παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Διαχείριση δόσης βάσει των επιπέδων θειαμίνης Πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, τα επίπεδα της θειαμίνης θα πρέπει να αναπληρώνονται εάν είναι χαμηλά. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα επίπεδα της θειαμίνης θα πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά (π.χ. μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες και κατόπιν κάθε 3 μήνες) και όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Τροποποιήσεις της δόσης με ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 Εάν δεν είναι δυνατή η αποφυγή των συγχορηγούμενων ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, η δόση του Inrebic θα πρέπει να μειωθεί στα 200 mg. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. τουλάχιστον εβδομαδιαίως) ως προς την ασφάλεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).
Σε περιπτώσεις όπου διακόπτεται η συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, η δόση του Inrebic θα πρέπει να αυξηθεί στα 300 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων μετά από τη διακοπή του αναστολέα του CYP3A4 και στη συνέχεια στα 400 mg άπαξ ημερησίως, εφόσον είναι ανεκτή. Θα πρέπει να γίνουν επιπλέον προσαρμογές της δόσης, όπως απαιτείται, με βάση την παρακολούθηση της σχετιζόμενης με το Inrebic ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Επανακλιμάκωση δόσης Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια λόγω του Inrebic που οδήγησε σε μείωση της δόσης ελέγχεται με αποτελεσματική διαχείριση και η τοξικότητα υποχωρήσει για τουλάχιστον 28 ημέρες, το επίπεδο της δόσης μπορεί να αυξηθεί εκ νέου κατά ένα επίπεδο δόσης ανά μήνα μέχρι το αρχικό επίπεδο δόσης. Δεν συνιστάται επανακλιμάκωση της δόσης εάν η μείωση της δόσης οφειλόταν σε μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 4, αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού ≥ 3 ή επανεμφάνιση αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού 4.
Πίνακας 1: Μειώσεις της δόσης για αιματολογικές, μη αιματολογικές τοξικότητες που προκύπτουν κατά τη θεραπεία και αντιμετώπιση της εγκεφαλοπάθειας Wernicke
| Αιματολογική τοξικότητα | Μείωση της δόσης |
|---|---|
| Θρομβοπενία Βαθμού 3 με ενεργή αιμορραγία (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 10^9/l) ή θρομβοπενία Βαθμού 4 (αριθμός αιμοπεταλίων < 25 x 10^9/l) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό ≤ 2 (αριθμός αιμοπεταλίων < 75 x 10^9/l) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Ουδετεροπενία Βαθμού 4 (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων [ANC] < 0,5 x 10^9/l) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό ≤ 2 (ANC < 1,5 x 10^9/l) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν αυξητικοί παράγοντες των κοκκιοκυττάρων κατά την κρίση του ιατρού (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). |
| Βαθμού 3 και υψηλότερου βαθμού αναιμία, ενδείκνυται μετάγγιση (επίπεδο αιμοσφαιρίνης < 8,0 g/dl) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό ≤ 2 (επίπεδο αιμοσφαιρίνης < 10,0 g/dl) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Επανεμφάνιση αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού 4 | Διακοπή του Inrebic κατά την κρίση του ιατρού. |
| Μη αιματολογική τοξικότητα | Μείωση της δόσης |
|---|---|
| Βαθμού ≥ 3 ναυτία, έμετος ή διάρροια που δεν ανταποκρίνεται σε υποστηρικτικά μέτρα εντός 48 ωρών | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σε Βαθμό ≤ 1 ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Βαθμού ≥ 3 ALT/AST (> 5,0 έως 20,0 x ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]) ή χολερυθρίνη (> 3,0 έως 10,0 ULN) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σε Βαθμού ≤ 1 [AST/ALT (> ULN - 3,0 x ULN) ή χολερυθρίνη (> ULN - 1,5 x ULN)] ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. Παρακολούθηση ALT, AST και χολερυθρίνης (ολικής και άμεσης) κάθε 2 εβδομάδες για τουλάχιστον 3 μήνες μετά από τη μείωση της δόσης. Σε περίπτωση επανεμφάνισης αύξησης Βαθμού 3 ή υψηλότερου, διακόψτε τη θεραπεία με Inrebic. |
| Βαθμού ≥ 3 αμυλάση/λιπάση (> 2,0 έως 5,0 x ULN) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σε Βαθμό 1 (> ULN - 1,5 x ULN) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. Παρακολούθηση της αμυλάσης / λιπάσης κάθε 2 εβδομάδες για τουλάχιστον 3 μήνες μετά από τη μείωση της δόσης. Σε περίπτωση επανεμφάνισης αύξησης Βαθμού 3 ή υψηλότερου, διακόψτε τη θεραπεία με Inrebic. |
| Άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού ≥ 3 | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σε Βαθμό ≤ 1 ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Διαχείριση των επιπέδων θειαμίνης και της εγκεφαλοπάθειας Wernicke | Μείωση της δόσης |
|---|---|
| Για επίπεδα θειαμίνης < του φυσιολογικού εύρους (74 έως 222 nmol/l)*, αλλά ≥ 30 nmol/l χωρίς σημεία ή συμπτώματα WE | Προσωρινή διακοπή θεραπείας με το Inrebic. Χορήγηση δόσης 100 mg από στόματος λαμβανόμενης θειαμίνης ημερησίως μέχρι τα επίπεδα της θειαμίνης να επανέλθουν στο φυσιολογικό εύρος*. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Inrebic όταν τα επίπεδα θειαμίνης βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών*. |
| Για επίπεδα θειαμίνης < 30 nmol/l χωρίς σημεία ή συμπτώματα WE | Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Inrebic. Ξεκινήστε θεραπεία με παρεντερική θειαμίνη σε θεραπευτικές δόσεις μέχρι τα επίπεδα της θειαμίνης να επιστρέψουν στο φυσιολογικό εύρος*. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Inrebic όταν τα επίπεδα θειαμίνης βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών*. |
| Για σημεία ή συμπτώματα WE ανεξάρτητα από τα επίπεδα θειαμίνης | Διακόψτε τη θεραπεία με το Inrebic και χορηγήστε αμέσως θειαμίνη παρεντερικώς σε θεραπευτικές δόσεις. |
*Το φυσιολογικό εύρος της θειαμίνης ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται στο εργαστήριο.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 15 ml/min έως 29 ml/min κατά Cockcroft‐Gault [C‐G]), η δόση θα πρέπει να μειωθεί στα 200 mg. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 ml/min έως 89 ml/min κατά C‐G). Λόγω πιθανής αύξησης της έκθεσης, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα μέτρια νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να χρειάζονται τουλάχιστον εβδομαδιαία παρακολούθηση της ασφάλειας και, εάν είναι απαραίτητο, τροποποιήσεις της δόσης βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του Inrebic δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση του Inrebic σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh ή ολική χολερυθρίνη >3 φορές το ULN και οποιαδήποτε αύξηση AST) θα πρέπει να αποφεύγεται. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι Δεν απαιτούνται επιπλέον προσαρμογές της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 65 ετών).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Inrebic σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Inrebic προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται, να σπάνε ή να μασώνται. Θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, κατά προτίμηση με νερό, και μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Η χορήγηση μαζί με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να μειώσει την επίπτωση της ναυτίας και του εμετού, συνεπώς, συνιστάται η λήψη μαζί με τροφή.
block
Αντενδείξεις
SPC-INREBIC
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Κύηση (βλ. Κύηση και γαλουχία).
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-INREBIC
expand_more
Προειδοποιήσεις
Εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke
Αναφέρθηκαν περιστατικά σοβαρής και θανατηφόρου εγκεφαλοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke, σε ασθενείς που έλαβαν Inrebic. Η εγκεφαλοπάθεια Wernicke είναι μια νευρολογική επείγουσα κατάσταση που οφείλεται στην ανεπάρκεια θειαμίνης (βιταμίνης Β1). Τα σημεία και συμπτώματα της εγκεφαλοπάθειας Wernicke μπορεί να περιλαμβάνουν αταξία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης και οφθαλμοπληγία (π.χ. νυσταγμό, διπλωπία). Οποιαδήποτε μεταβολή της νοητικής κατάστασης, σύγχυση ή διαταραχή μνήμης θα πρέπει να εγείρει ανησυχία για πιθανή εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke και να οδηγήσει σε πλήρη αξιολόγηση, η οποία θα περιλαμβάνει νευρολογική εξέταση, αξιολόγηση των επιπέδων θειαμίνης και απεικονιστικό έλεγχο (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Τα επίπεδα θειαμίνης και η διατροφική κατάσταση στους ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Inrebic, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες και κατόπιν κάθε 3 μήνες) και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία με το Inrebic δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με ανεπάρκεια θειαμίνης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, τα επίπεδα της θειαμίνης θα πρέπει να αναπληρώνονται εάν είναι χαμηλά. Εάν υπάρχει υποψία εγκεφαλοπάθειας, η θεραπεία με Inrebic θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά παρεντερική θεραπεία θειαμίνης πραγματοποιώντας παράλληλα αξιολογήσεις για όλες τις πιθανές αιτίες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται έως ότου τα συμπτώματα αποδράμουν ή βελτιωθούν και τα επίπεδα θειαμίνης επανέλθουν στα φυσιολογικά επίπεδα (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Αναιμία, θρομβοπενία και ουδετεροπενία
Η θεραπεία με το Inrebic μπορεί να προκαλέσει αναιμία, θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις κατά την έναρξη, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Το Inrebic δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 10^9/l και ANC < 1,0 x 10^9/l.
Αναιμία
Η αναιμία παρουσιάζεται γενικά μέσα στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Οι ασθενείς με επίπεδο αιμοσφαιρίνης κάτω από 10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείας είναι πιθανότερο να αναπτύξουν αναιμία Βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά τη διάρκεια της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθούν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης). Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αναιμία μπορεί να χρειάζονται μεταγγίσεις αίματος. Εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης για ασθενείς που αναπτύσσουν αναιμία, ιδιαίτερα για εκείνους που εξαρτώνται από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Θρομβοπενία
Η θρομβοπενία παρουσιάζεται γενικά μέσα στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 100 x 10^9/l) κατά την έναρξη της θεραπείας είναι πιθανότερο να αναπτύξουν θρομβοπενία Βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά τη διάρκεια της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθεί ο αριθμός αιμοπεταλίων) (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η θρομβοπενία είναι γενικά αναστρέψιμη και συνήθως αντιμετωπίζεται με υποστηρικτική θεραπεία, όπως προσωρινές διακοπές της δόσης, μείωση της δόσης ή/και μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, εάν είναι απαραίτητο. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας που σχετίζεται με τη θρομβοπενία.
Ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή αναστολή του Inrebic (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Γαστρεντερικά συμβάντα
Η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια συγκαταλέγονται στις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Inrebic. Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι Βαθμού 1 ή 2 και συνήθως λαμβάνουν χώρα εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης κατάλληλης προφυλακτικής αντιεμετικής θεραπείας (π.χ. ανταγωνιστές υποδοχέων 5‐HT3) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inrebic. Αντιμετωπίστε τη διάρροια με αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αμέσως κατά την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων. Για περιπτώσεις ναυτίας, εμετού και διάρροιας Βαθμού 3 ή υψηλότερου που δεν ανταποκρίνονται σε υποστηρικτικά μέτρα εντός 48 ωρών, η δόση του Inrebic θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι να αποδράμουν σε Βαθμό 1 ή μικρότερο βαθμό/στον αρχικό βαθμό. Η δόση θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. Τα επίπεδα της θειαμίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αναπληρώνονται όπως απαιτείται (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ηπατική τοξικότητα
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις των ALT και AST με τη θεραπεία με Inrebic και ένα περιστατικό ηπατικής ανεπάρκειας. Η ηπατική λειτουργία των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την παρατηρούμενη τοξικότητα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. Οι αυξήσεις των ALT και AST ήταν γενικά αναστρέψιμες με τροποποιήσεις της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Αυξημένη αμυλάση/λιπάση
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αμυλάσης ή/και της λιπάσης με τη θεραπεία με το Inrebic και ένα περιστατικό παγκρεατίτιδας. Η αμυλάση και η λιπάση των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την παρατηρούμενη τοξικότητα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. Για αμυλάση ή/και λιπάση Βαθμού 3 ή υψηλότερου, συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Αυξημένη κρεατινίνη
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της κρεατινίνης με τη θεραπεία με το Inrebic (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα επίπεδα κρεατινίνης των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 ml/min έως 29 ml/min κατά C-G), συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης (βλ. Δοσολογία).
Αλληλεπιδράσεις
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Inrebic με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 αυξάνει την έκθεση στο Inrebic. Η αυξημένη έκθεση στο Inrebic μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Εξετάστε το ενδεχόμενο εναλλακτικών θεραπειών που δεν αναστέλλουν ισχυρά τη δραστηριότητα του CYP3A4, αντί των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4. Εάν δεν είναι δυνατή η αντικατάσταση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, η δόση του Inrebic θα πρέπει να μειωθεί όταν χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. τουλάχιστον εβδομαδιαίως) ως προς την ασφάλεια. Η παρατεταμένη συγχορήγηση ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A4 μπορεί να απαιτεί στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και, εάν είναι απαραίτητο, τροποποιήσεις της δόσης βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
Οι παράγοντες που αναστέλλουν ταυτόχρονα το CYP3A4 και το CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη) ή τον συνδυασμό των αναστολέων του CYP3A4 και του CYP2C19 μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στο Inrebic και θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Inrebic (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Οι παράγοντες που επάγουν ισχυρά ή μέτρια το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, εφαβιρένζη) μπορεί να μειώσουν την έκθεση στο Inrebic και θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Inrebic (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Εάν το Inrebic πρόκειται να συγχορηγηθεί με υπόστρωμα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, σιμβαστατίνη), του CYP2C19 (π.χ. ομεπραζόλη, S–μεφαινυτοΐνη) ή του CYP2D6 (π.χ. μετοπρολόλη, δεξτρομεθορφάνη), οι τροποποιήσεις της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων θα πρέπει να γίνονται όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Εάν το Inrebic πρόκειται να συγχορηγηθεί με παράγοντες που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω του μεταφορέα οργανικών κατιόνων (OCT)2 και του μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1/2-K (π.χ. μετφορμίνη), απαιτείται προσοχή και θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης όπως απαιτείται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Η ταυτόχρονη χρήση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων με το Inrebic δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτών των συγχορηγήσεων δεν είναι γνωστή (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Δοσολογία).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η εμπειρία στην ηλικιακή ομάδα των 75 ετών και άνω είναι περιορισμένη. Σε κλινικές μελέτες, το 13,8% (28/203) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Inrebic ήταν 75 ετών και άνω, ενώ εκδηλώνονταν συχνότερα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.
Έκδοχα
Τα καψάκια Inrebic περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-INREBIC
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φεντρατινίμπη
Η φεντρατινίμπη μεταβολίζεται από πολλαπλά CYP in vitro με την κυρίαρχη συμβολή του CYP3A4 και με μικρότερη συμβολή από το CYP2C19 και τις μονοοξυγενάσες που περιέχουν φλαβίνη (FMO).
Ισχυροί και μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4: 200 mg δύο φορές ημερησίως) με εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης (300 mg) αύξησε την περιοχή της φεντρατινίμπης κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο (AUCinf) κατά περίπου 3 φορές (βλ. Δοσολογία).
Με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικών μοντέλων που βασίζονται στη φυσιολογία (PBPK), η συγχορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP3A4, η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές ημερησίως) ή η διλτιαζέμη (120 mg δύο φορές ημερησίως), με φεντρατινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως προβλέπεται να αυξήσει την AUC φεντρατινίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά 1,2 και 1,1 φορές, αντίστοιχα. Δεν μπορούν να αποκλειστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες έπειτα από παρατεταμένη συγχορήγηση μέτριου αναστολέα του CYP3A4.
Ταυτόχρονη αναστολή του CYP3A4 και του CYP2C19 Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης διπλού ή συνδυασμού αναστολέων των CYP3A4 και CYP2C19 στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης δεν έχει μελετηθεί. Οι προσομοιώσεις PBPK υποδηλώνουν ότι η συγχορήγηση ενός διπλού αναστολέα του CYP3A4 και του CYP2C19 με μία εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης μπορεί να αυξήσει την AUCinf της φεντρατινίμπης κατά περίπου 4 φορές και ότι η κατάσταση μπορεί να μεταβληθεί με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων φεντρατινίμπης λόγω της σύνθετης αλληλεπίδρασης μεταξύ αυτοαναστολής και αυτοεπαγωγής των ενζύμων του CYP. Οι παράγοντες που αναστέλλουν ταυτόχρονα το CYP3A4 και το CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη) ή τον συνδυασμό των αναστολέων του CYP3A4 και του CYP2C19 μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στη φεντρατινίμπη και θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν φεντρατινίμπη.
Ισχυροί και μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4: 600 mg άπαξ ημερησίως) ή εφαβιρένζης (μέτριος επαγωγέας του CYP3A4: 600 mg άπαξ ημερησίως) με εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης (500 mg) μείωσε την AUCinf της φεντρατινίμπης κατά περίπου 80% ή 50%, αντίστοιχα.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων Η συγχορήγηση παντοπραζόλης (αναστολέας αντλίας πρωτονίων: 40 mg ημερησίως) με εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης (500 mg) αύξησε την AUCinf της φεντρατινίμπης σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά 1,15 φορές). Συνεπώς, η αύξηση του γαστρικού pH δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη φεντρατινίμπη και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την ταυτόχρονη χορήγηση φεντρατινίμπης με παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH.
Επίδραση της φεντρατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Επιδράσεις σε ένζυμα: Υποστρώματα CYP3A4, CYP2C19 ή CYP2D6 Η συγχορήγηση φεντρατινίμπης με το υπόστρωμα του CYP3A4, τη μιδαζολάμη (2 mg), το υπόστρωμα του CYP2C19, την ομεπραζόλη (20 mg) και το υπόστρωμα του CYP2D6, τη μετοπρολόλη (100 mg), αυξάνει την AUCinf της μιδαζολάμης, της ομεπραζόλης και της μετοπρολόλης κατά 3,8, 2,8 και 1,8 φορές, και τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) κατά 1,8, 1,1 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Συνεπώς, οι τροποποιήσεις της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C19 ή CYP2D6 θα πρέπει να γίνονται όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
Επιδράσεις στους μεταφορείς Σε in vitro μελέτες, η φεντρατινίμπη αναστέλλει τη γλυκοπρωτεΐνη P (P-gp), την πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), τον MATE1, τον MATE2-K, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, το OATP1B3 και τον OCT2. Η συγχορήγηση μίας δόσης φεντρατινίμπης (600 mg) με μία δόση διγοξίνης (υπόστρωμα P-gp: 0,25 mg), ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα OATP1B1/1B3 και BCRP: 10 mg) και μετφορμίνης (υπόστρωμα OCT2 και MATE1/2-K: 1000 mg) δεν είχε κλινικά ουσιαστική επίδραση στην AUCinf της διγοξίνης, της ροσουβαστατίνης και της μετφορμίνης. Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης ήταν μειωμένη κατά 36% παρουσία της φεντρατινίμπης. Η υπογλυκαιμική φαρμακοδυναμική δράση της μετφορμίνης παρουσία της φεντρατινίμπης εμφανίζεται μειωμένη, με την AUC0-3h της γλυκόζης να είναι υψηλότερη κατά 17%. Απαιτείται προσοχή και θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης όπως απαιτείται για παράγοντες που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω των OCT2 and MATE1/2-K.
Αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντες Η ταυτόχρονη χρήση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων και φεντρατινίμπης δεν έχει μελετηθεί. Δεν είναι γνωστό εάν η αναστολή των JAK από τη φεντρατινίμπη μειώνει την αποτελεσματικότητα των αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων ή εάν οι αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντες επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της φεντρατινίμπης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-INREBIC
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συνολικές πληροφορίες ασφάλειας του Inrebic αξιολογήθηκαν σε 608 ασθενείς που έλαβαν συνεχείς δόσεις Inrebic σε κλινικές μελέτες Φάσης 1, 2 και 3.
Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής μυελοΐνωση (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) Σε κλινικές μελέτες ασθενών με πρωτοπαθή μυελοΐνωση (MF), μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία (MF μετά από PV) ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση (MF μετά από ΕΤ), που έλαβαν θεραπεία με Inrebic 400 mg (N=203), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν εκτεθεί προηγουμένως σε ρουξολιτινίμπη (N=97, JAKARTA2), η διάμεση έκθεση ήταν 35,6 εβδομάδες (εύρος 0,7 έως 114,6 εβδομάδες) και ο διάμεσος αριθμός έναρξης κύκλων (1 κύκλος = 28 ημέρες) ήταν 9 κύκλοι. Εξήντα τρία τοις εκατό των 203 ασθενών εκτέθηκαν για διάστημα 6 ή περισσότερων μηνών και το 38% εκτέθηκε για 12 μήνες ή περισσότερο.
Μεταξύ των 203 ασθενών με μυελοΐνωση που έλαβαν δόση 400 mg Inrebic στις κλινικές μελέτες, οι συχνότερες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (67,5%), ναυτία (61,6%) και έμετος (44,8%). Οι συχνότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (99,0%) και θρομβοπενία (68,5%) βάσει εργαστηριακών τιμών (Πίνακας 2). Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg ήταν η αναιμία (2,5% βάσει των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών και όχι των εργαστηριακών τιμών) και διάρροια (1,5%). Οριστική διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας ανεξαρτήτως αιτιολογικής σχέσης, παρουσιάστηκε στο 24% των ασθενών που έλαβαν 400 mg Inrebic.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες για όλη τη διάρκεια της θεραπείας (Πίνακας 2) παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα, με τις συχνότερες ενέργειες να προηγούνται. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και προτιμώμενο όρο
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Όλοι οι βαθμοί συχνότητα |
|---|---|---|
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ουρολοίμωξη | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία^α^ | Πολύ συχνές |
| Θρομβοπενία^α^ | Πολύ συχνές | |
| Ουδετεροπενία^α^ | Πολύ συχνές | |
| Αιμορραγία^β^ | Πολύ συχνές | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Λιπάση αυξημένη^α^ | Πολύ συχνές |
| Αμυλάση αυξημένη^α^ | Πολύ συχνές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Συχνές |
| Εγκεφαλοπάθεια Wernicke | Συχνές | |
| Ζάλη | Συχνές | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια | Πολύ συχνές |
| Έμετος | Πολύ συχνές | |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | |
| Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνές | |
| Δυσπεψία | Συχνές | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη^α^ | Πολύ συχνές |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη^α^ | Πολύ συχνές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Οστικός πόνος | Συχνές |
| Μυϊκοί σπασμοί | Πολύ συχνές | |
| Πόνος στα άκρα | Συχνές | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη^α^ | Πολύ συχνές |
| Δυσουρία | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση/ Εξασθένιση | Πολύ συχνές |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Σωματικό βάρος αυξημένο | Συχνές |
MedDRA = Ιατρικό λεξικό για κανονιστικές δραστηριότητες SMQ = Τυποποιημένο ερώτημα MedDRA (μια ομαδοποίηση διαφόρων προτιμώμενων όρων του MedDRA για την καταγραφή μιας ιατρικής έννοιας). ^α^ Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακή τιμή. ^β^ Η αιμορραγία περιλαμβάνει οποιονδήποτε τύπο σχετίζεται με θρομβοπενία που απαιτεί κλινική παρέμβαση. Η αιμορραγία αξιολογείται με τη χρήση των όρων αιμορραγίας βάσει SMQ του MedDRA (διευρυμένο πεδίο).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke Σοβαρά περιστατικά εγκεφαλοπάθειας, συμπεριλαμβανομένου 1 τεκμηριωμένου περιστατικού εγκεφαλοπάθειας Wernicke αναφέρθηκαν στο 1,3% (8/608) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Inrebic σε κλινικές μελέτες. 7 ασθενείς λάμβαναν Inrebic στα 500 mg ημερησίως πριν από την εμφάνιση νευρολογικών ευρημάτων και είχαν προδιαθεσικούς παράγοντες όπως υποσιτισμό, γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες και άλλους παράγοντες κινδύνου που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ανεπάρκεια θειαμίνης. Ένας ασθενής που έλαβε θεραπεία με Inrebic στα 400 mg προσδιορίστηκε ότι είχε ηπατική εγκεφαλοπάθεια. Τα περισσότερα συμβάντα υποχώρησαν με ορισμένα υπολειπόμενα νευρολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας μνήμης, της γνωστικής δυσλειτουργίας και της ζάλης, εκτός από ένα θανατηφόρο περιστατικό (1/608, 0,16%). Επρόκειτο για ασθενή με καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου, εγκεφαλική μετάσταση, δυσκολία στη σίτιση και απώλεια βάρους, ο οποίος έλαβε 500 mg φεντρατινίμπης σε μελέτη για μια άλλη ένδειξη (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις και Υπερδοσολογία).
Γαστρεντερική τοξικότητα Η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια συγκαταλέγονται στις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Inrebic. Σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic, εμφανίστηκε διάρροια στο 68% των ασθενών, ναυτία στο 62% των ασθενών και έμετος στο 45% των ασθενών. Διάρροια, ναυτία και έμετος Βαθμού 3 εμφανίστηκαν σε ποσοστό 5%, 0,5% και 2% των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ναυτίας, εμετού και διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 2 ημέρες, με το 75% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 3 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Αναφέρθηκαν προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης λόγω γαστρεντερικής τοξικότητας σε ποσοστό 11% και 9% των ασθενών, αντίστοιχα. Οριστική διακοπή των 400 mg Inrebic προέκυψε λόγω γαστρεντερικής τοξικότητας στο 4% των ασθενών (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Αναιμία Σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic, το 52% των ασθενών εμφάνισαν αναιμία Βαθμού 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του συμβάντος αναιμίας Βαθμού 3 ήταν περίπου 60 ημέρες, με το 75% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 4 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Το 58% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με 400 mg Inrebic έλαβε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ενώ οριστική διακοπή των 400 mg Inrebic σημειώθηκε λόγω αναιμίας σε ποσοστό 1,5% των ασθενών (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Θρομβοπενία Σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic, το 14% και το 9% των ασθενών ανέπτυξε θρομβοπενία Βαθμού 3 και Βαθμού 4, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν περίπου 70 ημέρες, με το 75% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 7 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Το 9% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με 400 mg Inrebic έλαβε μεταγγίσεις αιμοπεταλίων. Αιμορραγία (σχετιζόμενη με θρομβοπενία), η οποία έχρηζε κλινικής παρέμβασης εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω θρομβοπενίας σημειώθηκε στο 3% των ασθενών (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Ουδετεροπενία Παρατηρήθηκε ουδετεροπενία Βαθμού 4 σε ποσοστό 3,5% των ασθενών και αναφέρθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω ουδετεροπενίας σε ποσοστό 0,5% των ασθενών (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Ηπατική τοξικότητα Παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ALT και AST (όλων των Βαθμών) σε ποσοστό 52% και 59%, αντίστοιχα, Βαθμού 3 ή 4 σε ποσοστό 3% και 2%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αύξησης της τρανσαμινάσης οποιουδήποτε βαθμού ήταν περίπου 1 μήνας, με το 75% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Αυξημένη αμυλάση/λιπάση Αυξήσεις της αμυλάσης ή/και της λιπάσης (όλων των Βαθμών) παρατηρήθηκαν στο 24% και 40%, αντίστοιχα, των ασθενών με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με το Inrebic. Τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα ήταν Βαθμού 1 ή 2, με Βαθμό 3/4 σε ποσοστό 2,5% και 12%, αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη αύξησης αμυλάσης ή λιπάσης οποιουδήποτε βαθμού ήταν 16 ημέρες, με το 75% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω αυξημένης αμυλάσης ή/και λιπάσης επήλθε στο 1,0% των ασθενών που έλαβαν 400 mg Inrebic (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Αυξημένη κρεατινίνη Αυξήσεις της κρεατινίνης (όλων των Βαθμών) παρατηρήθηκαν στο 74% των ασθενών με μυελοΐνωση που έλαβαν 400 mg Inrebic. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικά συμβάντα Βαθμού 1 ή 2, με αυξήσεις Βαθμού 3 να παρατηρούνται στο 3% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη αύξησης της κρεατινίνης οποιουδήποτε βαθμού ήταν 27 ημέρες, με το 75% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Αναφέρθηκαν προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης λόγω αυξημένης κρεατινίνης σε ποσοστό 1% και 0,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω αυξημένης κρεατινίνης σημειώθηκε σε ποσοστό 1,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-INREBIC
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να ενημερώνονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν Inrebic και θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inrebic και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά από την τελευταία δόση.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Inrebic σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η έκθεση σε αυτές τις μελέτες ήταν χαμηλότερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση. Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το Inrebic μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Το Inrebic ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων, τους αναστολείς JAK, που έχει καταδειχθεί σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια ότι προκαλεί εμβρυϊκή θνητότητα και τερατογένεση σε κλινικά σχετικές εκθέσεις. Το Inrebic αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά από την τελευταία δόση. Εάν το Inrebic χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η φεντρατινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inrebic και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Inrebic.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα σε ανθρώπους σχετικά με την επίδραση της φεντρατινίμπης στη γονιμότητα. Δεν διατίθενται δεδομένα για τις επιδράσεις στη γονιμότητα σε ζώα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-INREBIC
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EJ02
Μηχανισμός δράσης
Η φεντρατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης με δράση κατά της άγριου τύπου και της μεταλλακτικά ενεργοποιημένης κινάσης Janus Associated Kinase 2 (JAK2) και της κινάσης τυροσίνης τύπου FMS 3 (FLT3). Η φεντρατινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας JAK2 με υψηλότερη ανασταλτική δραστηριότητα για την JAK2 έναντι των μελών της οικογένειας JAK1, JAK3 και TYK2. Η φεντρατινίμπη μείωσε τη διαμεσολαβούμενη από την JAK2 φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών μεταγωγέα σήματος και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT3/5) και ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων in vitro και in vivo.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φεντρατινίμπη αναστέλλει την επαγόμενη από κυτταροκίνη φωσφορυλίωση του μεταγωγέα σήματος και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT)3 στο ολικό αίμα των ασθενών με μυελοΐνωση. Μία εφάπαξ χορήγηση δόσης 300, 400 ή 500 mg φεντρατινίμπης οδήγησε σε μέγιστη αναστολή της φωσφορυλίωσης STAT3 περίπου 2 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης, με τιμές που επανήλθαν κοντά στην αρχική τιμή στις 24 ώρες. Παρόμοια επίπεδα αναστολής επιτεύχθηκαν σε ΦΚ σταθερής κατάστασης κατά την ημέρα 15 του κύκλου 1, μετά από τη χορήγηση 300, 400 ή 500 mg φεντρατινίμπης ανά ημέρα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Δύο βασικές κλινικές μελέτες (JAKARTA και JAKARTA2) πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με μυελοΐνωση. Η μελέτη JAKARTA ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε πρωτοθεραπευόμενους με αναστολέα JAK ασθενείς. Η μελέτη JAKARTA2 ήταν μια μελέτη ενός σκέλους σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ρουξολιτινίμπη.
JAKARTA: Πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολέα JAK ασθενείς με μυελοΐνωση Η μελέτη JAKARTA ήταν μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με μυελοΐνωση ενδιάμεσου-2 ή υψηλού κινδύνου μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση με σπληνομεγαλία και αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 50 x 10^9/l. Συνολικά, 289 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε Inrebic 500 mg (N=97), 400 mg (n=96) είτε εικονικό φάρμακο (n=96) άπαξ ημερησίως για τουλάχιστον 24 εβδομάδες (6 κύκλοι x 28 ημέρες). Οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο θα μπορούσαν να αλλάξουν θεραπεία μετά από 24 εβδομάδες σε δραστική θεραπεία. Η δόση των 400 mg φάνηκε να είναι καλύτερα ανεκτή από τη δόση των 500 mg, με λιγότερους ασθενείς στο σκέλος των 400 mg να αναφέρουν ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία (ΤΕΑΕ) Βαθμού 3 ή 4, ΤΕΑΕ που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της δόσης και ΤΕΑΕ που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας. Το πενήντα εννέα τοις εκατό (59%) των ασθενών ήταν άνδρες και η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος 27 έως 86 έτη), με το 40% των ασθενών να έχουν ηλικία μεταξύ 65 και 74 ετών και το 11% των ασθενών να έχει ηλικία τουλάχιστον 75 ετών. Το εξήντα τέσσερα τοις εκατό (64%) των ασθενών είχε πρωτοπαθή μυελοΐνωση, το 26% είχε μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία και το 10% είχε μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Πενήντα δύο τοις εκατό (52%) των ασθενών είχε ενδιάμεσο-2 κίνδυνο και 48% είχε νόσο υψηλού κινδύνου. Η διάμεση τιμή της αιμοσφαιρίνης κατά την έναρξη ήταν 10,2 g/dl (εύρος 4,5 έως 17,4 g/dl). Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 213,5 x 10^9/l (εύρος 23,0 έως 1.155,0 x 10^9/l). Το 16,3% των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων < 100 x 10^9/l και το 83,7% των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100 x 10^9/l. Οι ασθενείς είχαν διάμεσο μήκος ψηλαφητού σπλήνα 15 cm (εύρος 4 έως 40 cm) κατά την έναρξη και διάμεσο όγκο σπλήνα όπως μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία (MRI) ή αξονική τομογραφία (CT) 2.568,0 ml (εύρος 316 έως 8.244 ml) κατά την έναρξη. (Ο διάμεσος φυσιολογικός όγκος του σπλήνα είναι περίπου 215 ml).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν μείωση ≥ 35% από την έναρξη στον όγκο του σπλήνα στην εβδομάδα 24 (τέλος του κύκλου 6) όπως μετρήθηκε με MRI ή CT, που επιβεβαιώθηκε 4 εβδομάδες αργότερα.
Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με μείωση ≥ 50% στη συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων (TSS) από την έναρξη έως το τέλος του κύκλου 6, όπως μετρήθηκε από το τροποποιημένο ημερολόγιο του Εντύπου Αξιολόγησης Συμπτωμάτων Μυελοΐνωσης (MFSAF) έκδ. 2.0.
Οι αναλύσεις της μείωσης του όγκου του σπλήνα παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Ποσοστό ασθενών που πέτυχε μείωση του όγκου του σπλήνα από την έναρξη έως το τέλος του κύκλου 6 στη μελέτη Φάσης 3 JAKARTA (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (ITT))
| Όγκος σπλήνα και μέγεθος σπλήνα στο τέλος του κύκλου 6 | Inrebic 400 mg N=96 n (%) | Εικονικό φάρμακο N=96 n (%) |
|---|---|---|
| Αριθμός (%) ασθενών με μείωση του όγκου του σπλήνα κατά 35% ή περισσότερο στο τέλος του κύκλου 6 | 45 (46,9) | 1 (1,0) |
| 95% διάστημα εμπιστοσύνης | 36,9, 56,9 | 0,0, 3,1 |
| Όγκος σπλήνα Τιμή p | p< 0,0001 | |
| Αριθμός (%) ασθενών με μείωση του όγκου του σπλήνα κατά 35% ή περισσότερο στο τέλος του κύκλου 6 (με τομογραφία παρακολούθησης 4 εβδομάδες αργότερα) | 35 (36,5) | 1 (1,0) |
| 95% διάστημα εμπιστοσύνης | 26,8, 46,1 | 0,0, 3,1 |
| Τιμή p | p< 0,0001 |
Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Inrebic 400 mg πέτυχε μείωση ≥ 35% στον όγκο του σπλήνα από την έναρξη, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία της μετάλλαξης JAKV617F. Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης του σπλήνα ήταν 18,2 μήνες για την ομάδα του Inrebic 400 mg.
Η τροποποιημένη MFSAF περιελάμβανε 6 βασικά σχετιζόμενα με τη μυελοΐνωση συμπτώματα: νυχτερινές εφιδρώσεις, κνησμό, κοιλιακή δυσφορία, πρόωρο κορεσμό, πόνο κάτω από τα πλευρά στην αριστερή πλευρά και πόνο στα οστά ή στους μύες. Τα συμπτώματα μετρήθηκαν σε μια κλίμακα από το 0 (απουσία) έως το 10 (χειρότερα δυνατά).
Το ποσοστό των ασθενών (95% διάστημα εμπιστοσύνης) με μείωση ≥ 50% στην TSS στο τέλος του κύκλου 6 ήταν 40,4% (36/89, 95% CI:30,3%, 50,6%) στο σκέλος του Inrebic 400 mg και 8,6% (7/81, 95% CI: 2,5%, 14,8%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
JAKARTA2: Ασθενείς με μυελοΐνωση που έχουν λάβει θεραπεία με ρουξολιτινίμπη Η μελέτη JAKARTA2 ήταν μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη σε ασθενείς που είχαν εκτεθεί στο παρελθόν σε ρουξολιτινίμπη με διάγνωση ενδιάμεσου-1 κινδύνου με συμπτώματα, πρωτοπαθή μυελοΐνωση ενδιάμεσου-2 ή υψηλού κινδύνου, μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση με σπληνομεγαλία και αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 50 x 10^9/l. Συνολικά, 97 ασθενείς που είχαν λάβει εντατική προκαταρκτική θεραπεία (79% των ασθενών είχε λάβει ≥ 2 προηγούμενες θεραπείες και 13% είχε λάβει ≥ 4 προηγούμενες θεραπείες) εντάχθηκαν και τέθηκαν σε θεραπεία με Inrebic 400 mg άπαξ ημερησίως με τη δόση να επιτρέπεται να κλιμακωθεί έως τα 600 mg. Το πενήντα πέντε τοις εκατό (55%) των ασθενών ήταν άνδρες και η διάμεση ηλικία ήταν τα 67 έτη (εύρος από 38 έως 83 έτη) με το 46% των ασθενών να έχουν ηλικία μεταξύ 65 και 74 ετών και το 17% των ασθενών να έχουν ηλικία τουλάχιστον 75 ετών. Το πενήντα πέντε τοις εκατό (55%) των ασθενών είχε πρωτοπαθή μυελοΐνωση, το 26% είχε μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία και το 19% είχε μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Δεκαέξι τοις εκατό (16%) των ασθενών είχε νόσο ενδιάμεσου-1 κινδύνου με συμπτώματα, 49% είχε νόσο ενδιάμεσου-2 κινδύνου και 35% είχε νόσο υψηλού κινδύνου. Η διάμεση τιμή της αιμοσφαιρίνης κατά την έναρξη ήταν 9,8 g/dl (εύρος 6,8 έως 15,3 g/dl). Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 147,0 x 10^9/l (εύρος 48,0 έως 929,0 x 10^9/l) κατά την έναρξη. Το 34,0% των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων < 100 x 10^9/l και το 66,0% των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100 x 10^9/l. Οι ασθενείς είχαν διάμεσο μήκος ψηλαφητού σπλήνα 18 cm (εύρος 5 έως 36 cm) κατά την έναρξη και διάμεσο όγκο σπλήνα όπως μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία (MRI) ή αξονική τομογραφία (CT) 2.893,5 ml (εύρος 737 έως 7.815 ml) κατά την έναρξη.
Η διάμεση διάρκεια της προηγούμενης έκθεσης στη ρουξολιτινίμπη ήταν 10,7 μήνες (εύρος 0,1 έως 62,4 μήνες). Εβδομήντα ένα τοις εκατό (71%) των ασθενών είχε λάβει δόση ρουξολιτινίμπης 30 mg ή 40 mg ημερησίως πριν από την ένταξη στη μελέτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μείωση ≥ 35% στον όγκο του σπλήνα από την έναρξη έως το τέλος του κύκλου 6 όπως μετρήθηκε με MRI ή CT.
Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το ποσοστό των ασθενών (95% διάστημα εμπιστοσύνης) που πέτυχαν μείωση ≥35% στον όγκο του σπλήνα μέσω MRI ή CT στη δόση των 400 mg στο τέλος του κύκλου 6 ήταν 22,7% (22/97, 95% CI: 14,8%, 32,3%).
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Inrebic σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της μυελοΐνωσης (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-INREBIC
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση
Η φεντρατινίμπη σε δόση 300 mg έως 500 mg άπαξ ημερησίως (0,75 έως 1,25 φορές επί τη συνιστώμενη δόση των 400 mg) οδηγεί σε αναλογική προς τη δόση αύξηση της γεωμετρικής μέσης τιμής της Cmax και της περιοχής κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα κατά το δοσολογικό μεσοδιάστημα (AUCtau) της φεντρατινίμπης. Τα μέσα επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 15 ημερών καθημερινής χορήγησης. Οι μέσοι λόγοι συσσώρευσης είναι παρόμοιοι στους ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση, μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και κυμαίνονται από 3 έως 4 φορές.
Στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας,%CV) Cmax,ss της φεντρατινίμπης είναι 1.804 ng/ml (49%) και η AUCtau,ss είναι 26.870 ng.hr/ml (43%) σε ασθενείς με μυελοΐνωση.
Μετά από χορήγηση 400 mg από στόματος άπαξ ημερησίως, η φεντρατινίμπη απορροφάται ταχέως, επιτυγχάνοντας Cmax σε σταθερή κατάσταση σε 3 ώρες (εύρος: 2 έως 4 ώρες). Με βάση μια μελέτη ισορροπίας μάζας σε ανθρώπους, η από στόματος απορρόφηση της φεντρατινίμπης εκτιμάται ότι είναι περίπου 63-77%.
Ένα γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, χαμηλής θερμιδικής αξίας (συνολικά 162 θερμίδες: 6% από λιπαρά, 78% από υδατάνθρακες και 16% από πρωτεΐνες) ή ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλής θερμιδικής αξίας (συνολικά 815 θερμίδες: 52% από λιπαρά, 33% από υδατάνθρακες και 15% από πρωτεΐνες) αύξησε την AUCinf έως 24% και τη Cmax έως 14% μιας εφάπαξ δόσης 500 mg φεντρατινίμπης. Συνεπώς, η φεντρατινίμπη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή, καθώς δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης με την τροφή. Η χορήγηση μαζί με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να μειώσει την επίπτωση της ναυτίας και του εμετού και, συνεπώς, συνιστάται η λήψη της φεντρατινίμπης μαζί με τροφή.
Κατανομή
Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της φεντρατινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 1.770 l σε ασθενείς με μυελοΐνωση στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η φεντρατινίμπη δεσμεύεται από πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε ποσοστό περίπου 95%, κυρίως από την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Η φεντρατινίμπη μεταβολίζεται από πολλαπλά CYP in vitro, με κυρίαρχη συμβολή αυτή του CYP3A4 και με μικρότερη συμβολή από το CYP2C19 και τις FMO.
Η φεντρατινίμπη ήταν η κυρίαρχη ουσία (περίπου 80% της ραδιενέργειας πλάσματος) στη συστηματική κυκλοφορία μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης φεντρατινίμπης. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει περισσότερο από 10% στη συνολική σχετιζόμενη με τη γονική ουσία έκθεση στο πλάσμα.
Αποβολή
Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος λαμβανόμενη δόση ραδιοσημασμένης φεντρατινίμπης, η αποβολή έλαβε χώρα κυρίως μέσω του μεταβολισμού με το 77% περίπου της ραδιενέργειας να απεκκρίνεται στα κόπρανα και μόνο το 5% περίπου να απεκκρίνεται στα ούρα. Η αμετάβλητη γονική ουσία ήταν το κύριο απεκκρινόμενο συστατικό, το οποίο αντιστοιχούσε κατά μέσο όρο σε περίπου 23% και 3% της δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.
Η φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης χαρακτηρίζεται από διφασική κατανομή με αποτελεσματικό χρόνο ημίσειας ζωής 41 ωρών, τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 114 ωρών και φαινόμενη κάθαρση (CL/F) (%CV) 13 l/ώρα (51%) σε ασθενείς με μυελοΐνωση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, σωματικό βάρος, φύλο και φυλή Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των αθροιστικών δεδομένων από 452 ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης όσον αφορά την ηλικία (ανάλυση που συμπεριέλαβε 170 ασθενείς με ηλικία 65-74 ετών, 54 ασθενείς με ηλικία 75-84 ετών και 4 ασθενείς με ηλικία 85+ ετών), το σωματικό βάρος (40 έως 135 kg), το φύλο (ανάλυση που συμπεριέλαβε 249 άνδρες και 203 γυναίκες) και τη φυλή (ανάλυση που συμπεριέλαβε 399 λευκούς ασθενείς, 7 μαύρους ασθενείς, 44 Ασιάτες ασθενείς και 2 ασθενείς άλλης καταγωγής).
Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση 300 mg φεντρατινίμπης, η AUCinf της φεντρατινίμπης αυξήθηκε κατά 1,5 φορές στους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 ml/min έως 59 ml/min κατά C‐G) και 1,9 φορές στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 ml/min έως 29 ml/min κατά C‐G), σε σύγκριση με εκείνη στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/min κατά C‐G).
Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των αθροιστικών δεδομένων 452 ασθενών, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης σε σχέση με την ήπια νεφρική δυσλειτουργία (ορίζεται ως 60 ≤CLcr <90 ml/min).
Ηπατική δυσλειτουργία Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ από στόματος δόσης φεντρατινίμπης των 300 mg αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child‐Pugh). Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των αθροιστικών δεδομένων 452 ασθενών, δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης σε σχέση με την ήπια (η οποία ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη 1 έως 1,5 φορές το ULN και οποιαδήποτε αύξηση της AST, n=115) ή μέτρια (η οποία ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη >1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST, n=17) ηπατική δυσλειτουργία.
Η φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child‐Pugh) (βλ. Δοσολογία).