ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C10AX13 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

EVOLOCUMAB

Εβολοκουμάμπη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

REPATHA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-REPATHA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία σε ενήλικες

Δόση140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg μία φορά τον μήνα

Κλινικά ισοδύναμες δόσεις
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω

Δόση420 mg μία φορά τον μήνα

Μέγ. δόση420 mg κάθε 2 εβδομάδες

Η συχνότητα της δόσης μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 420 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, εάν δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική ανταπόκριση. Για ασθενείς που υποβάλλονται σε πλασμαφαίρεση, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με 420 mg κάθε δύο εβδομάδες.
Εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος σε ενήλικες

Δόση140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg μία φορά το μήνα

Κλινικά ισοδύναμες δόσεις
Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές)
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός (Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός (Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

block

SPC-REPATHA

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-REPATHA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

Στενή παρακολούθηση απαιτείται καθώς η μείωση της συνολικής έκθεσης στο evolocumab μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη επίδραση ως προς τη μείωση της LDL-C.
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh)

Να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ξηρό φυσικό ελαστικό (λάτεξ)

ΠληθυσμόςΧρήστες Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Το κάλυμμα της βελόνας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
Ξηρό φυσικό ελαστικό (λάτεξ)

ΠληθυσμόςΧρήστες Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Το κάλυμμα της βελόνας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
Περιεκτικότητα σε νάτριο

Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

SPC-REPATHA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Στατίνες
προσοχή

Αύξηση της κάθαρσης του evolocumab κατά περίπου 20% λόγω αύξησης της συγκέντρωσης της PCSK9. Δεν επηρεάζει αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια.

ΣύστασηΔεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης των στατινών.

sick

SPC-REPATHA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Γρίπη
Ρινοφαρυγγίτιδα
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Δέρμα

Αγγειοοίδημα
Εξάνθημα
Κνίδωση

Γαστρεντερικό

Ναυτία

Μυοσκελετικό

Οσφυαλγία
Αρθραλγία

Γενικές

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Γριπώδης συνδρομή

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αντιδράσεις στη θέση της ένεσης

Γενικές

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Γριπώδης συνδρομή

Γενικές

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κνίδωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Σπάνιες

pregnant_woman

SPC-REPATHA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του Repatha στις εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Θηλασμός
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί / θα αναβληθεί η θεραπεία με Repatha

Δεν είναι γνωστό εάν το evolocumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Λαμβάνοντας υπ’ όψιν το όφεθος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του evolocumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν επιδράσεις στα τελικά σημεία γονιμότητας σε επίπεδα έκθεσης με βάση το εμβαδό της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου (AUC) πολύ υψηλότερα από εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν evolocumab 420 mg μία φορά τον μήνα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

neurology

SPC-REPATHA

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί των λιπιδίων παράγοντες, άλλοι τροποποιητικοί των λιπιδίων παράγοντες. κωδικός ATC: C10AX13 ### Μηχανισμός δράσης Το evolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της…

monitor_heart

SPC-REPATHA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

SPC-REPATHA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση και κατανομή Μετά τη χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg ή 420 mg evolocumab σε υγιείς ενήλικες, οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτεύχθηκαν σε 3-4 ημέρες. Η χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg οδήγησε σε μέση Cmax (τυπική…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-REPATHA

expand_more

Πριν από την έναρξη χορήγησης evolocumab, πρέπει να αποκλείονται δευτεροπαθή αίτια υπερλιπιδαιμίας ή μικτής δυσλιπιδαιμίας (π.χ., νεφρωσικό σύνδρομο, υποθυρεοειδισμός).

Δοσολογία

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία σε ενήλικες Η συνιστώμενη δόση evolocumab είναι είτε 140 mg κάθε δύο εβδομάδες είτε 420 mg μία φορά τον μήνα, και οι δύο δόσεις είναι κλινικά ισοδύναμες.

Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 420 mg μία φορά τον μήνα. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η συχνότητα της δόσης μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 420 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, εάν δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική ανταπόκριση. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε πλασμαφαίρεση, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με 420 mg κάθε δύο εβδομάδες για την εναρμόνιση με το πρόγραμμα των συνεδριών αφαίρεσης.

Eγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος σε ενήλικες Η συνιστώμενη δόση evolocumab είναι είτε 140 mg κάθε δύο εβδομάδες είτε 420 mg μία φορά το μήνα, και οι δύο δόσεις είναι κλινικά ισοδύναμες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής δυσλιπιδαιμίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Υποδόρια χρήση. Το evolocumab προορίζεται για υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα, τον μηρό ή το άνω τμήμα του βραχίονα. Τα σημεία της ένεσης θα πρέπει να εναλλάσσονται, ενώ οι ενέσεις δεν θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μελανιασμένο, ερυθρό ή σκληρό. Το evolocumab δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς.

Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Η δόση των 140 mg θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας μία μονή προγεμισμένη σύριγγα. Η δόση των 420 mg θα πρέπει να χορηγείται διαδοχικά μέσα σε διάστημα 30 λεπτών χρησιμοποιώντας τρεις προγεμισμένες σύριγγες.

Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Η δόση των 140 mg θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας μία μονή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας. Η δόση των 420 mg θα πρέπει να χορηγείται διαδοχικά μέσα σε διάστημα 30 λεπτών χρησιμοποιώντας τρεις προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας.

Repatha 420 mg ενέσιμο διάλυμα σε φυσίγγιο Η δόση των 420 mg θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας ένα φυσίγγιο μία αυτοματοποιημένη συσκευή χορήγησης μικρό-δόσεων. Το Repatha προορίζεται για αυτοχορήγηση μετά από κατάλληλη εκπαίδευση. Η χορήγηση του evolocumab μπορεί επίσης να πραγματοποιείται από ένα άτομο που έχει εκπαιδευτεί στη χορήγηση του φαρμάκου. Για μία και μόνο χρήση.

block

Αντενδείξεις

SPC-REPATHA

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-REPATHA

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε ότι η μείωση της συνολικής έκθεσης στο evolocumab μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη επίδραση ως προς τη μείωση της LDL-C. Συνεπώς, απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών αυτών.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το evolocumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ξηρό φυσικό ελαστικό

Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Το κάλυμμα της βελόνας της γυάλινης προγεμισμένης σύριγγας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.

Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Το κάλυμμα της βελόνας της προγεμισμένης πένας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-REPATHA

expand_more

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Η φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ των στατινών και του evolocumab αξιολογήθηκε στις κλινικές δοκιμές. Παρατηρήθηκε αύξηση της κάθαρσης του evolocumab κατά περίπου 20% σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκαν στατίνες. Αυτή η αυξημένη κάθαρση μεσολαβείται εν μέρει από τις στατίνες, οι οποίες αυξάνουν τη συγκέντρωση της Προπρωτεΐνης Κονβερτάσης Σουμπτιλισίνης/Κεξίνης τύπου 9 (PCSK9), γεγονός που δεν επηρέασε αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης των στατινών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με evolocumab. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του evolocumab και υπολιπιδαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων, εκτός από τις στατίνες και την εζετιμίμπη.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-REPATHA

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις συνιστώμενες δόσεις, είναι ρινοφαρυγγίτιδα (7,4%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (4,6%), οσφυαλγία (4,4%), αρθραλγία (3,9%), γρίπη (3,2%) και αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (2,2%). Το προφίλ ασφάλειας στον πληθυσμό με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία συνάδει με εκείνο που καταδείχθηκε στον πληθυσμό με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία.

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε βασικές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές, παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα στον πίνακα 1 που ακολουθεί χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία / οργανικού συστήματος (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA	Ανεπιθύμητες ενέργειες	Κατηγορία συχνότητας
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Γρίπη	Συχνές
	Ρινοφαρυγγίτιδα	Συχνές
	Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος	Συχνές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Υπερευαισθησία	Όχι συχνές
	Αγγειοοίδημα	Σπάνιες
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Ναυτία	Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα	Συχνές
	Κνίδωση	Όχι συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Οσφυαλγία	Συχνές
	Αρθραλγία	Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Αντιδράσεις της θέσης ένεσης	Συχνές
	Γριπώδης συνδρομή	Συχνές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις στη θέση της ένεσης Οι πιο συχνές αντιδράσεις στη θέση της ένεσης ήταν εκχύμωση, ερύθημα, αιμορραγία, άλγος και οίδημα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση του evolocumab σε παιδιατρικούς ασθενείς. Στις κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν 14 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε διαφορά ως προς την ασφάλεια μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων ασθενών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του evolocumab σε παιδιατρικούς ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Πληθυσμός ηλικιωμένων ασθενών

Από τους 18.546 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με evolocumab σε διπλά τυφλές κλινικές μελέτες, 7.656 (41,3%) ήταν ≥ 65 ετών, ενώ 1.500 (8,1%) ήταν ≥ 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και των νεότερων ασθενών.

Ανοσογονικότητα

Σε κλινικές μελέτες, το 0,3% των ασθενών (48 από 17.992 ασθενείς) που έλαβαν θεραπεία με τουλάχιστον μία δόση evolocumab ήταν θετικοί στην ανάπτυξη δεσμευτικών αντισωμάτων. Οι ασθενείς των οποίων οι οροί ελέγχθηκαν θετικοί για δεσμευτικά αντισώματα αξιολογήθηκαν περαιτέρω για την παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων και κανείς δεν ελέγχθηκε θετικός για εξουδετερωτικά αντισώματα. Η παρουσία δεσμευτικών αντισωμάτων κατά του evolocumab δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την κλινική ανταπόκριση ή την ασφάλεια του evolocumab.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-REPATHA

expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του Repatha στις εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Repatha δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με evolocumab.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το evolocumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί / θα αναβληθεί η θεραπεία με Repatha, λαμβάνοντας υπ’ όψιν το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του evolocumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν επιδράσεις στα τελικά σημεία γονιμότητας σε επίπεδα έκθεσης με βάση το εμβαδό της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου (AUC) πολύ υψηλότερα από εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν evolocumab 420 mg μία φορά τον μήνα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-REPATHA

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί των λιπιδίων παράγοντες, άλλοι τροποποιητικοί των λιπιδίων παράγοντες. κωδικός ATC: C10AX13

Μηχανισμός δράσης

Το evolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της κυκλοφορούσας PCSK9 με τον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, εμποδίζοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεσολαβούμενη από την PCSK9 αποδόμηση του LDLR. Η αύξηση των επιπέδων του LDLR στο ήπαρ οδηγεί σε σχετιζόμενες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης στον ορό (LDL-C).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές δοκιμές, το evolocumab μείωσε τη μη δεσμευμένη PCSK9, τη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C), την ολική χοληστερόλη (TC), την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), τη μη-HDL-C, τον λόγο TC/HDL-C, τον λόγο απολιποπρωτεΐνης Β προς απολιποπρωτεΐνη Α1 (ApoB/ApoA1), τη χοληστερόλη πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (VLDL-C), τα τριγλυκερίδια (TG) και τη λιποπρωτεΐνη α (Lp(a)), ενώ αύξησε τη χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL-C) και την ApoA1 σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία.

Η εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 140 mg ή 420 mg evolocumab προκάλεσε μέγιστη καταστολή της κυκλοφορούσας μη δεσμευμένης PCSK9 μετά από 4 ώρες, ακολουθούμενη από μείωση της LDL-C, η οποία έφτασε στα μέσα κατώτατα επίπεδα ως προς την ανταπόκριση μετά από 14 και 21 ημέρες, αντίστοιχα. Οι μεταβολές της μη δεσμευμένης PCSK9 και των λιποπρωτεϊνών ορού ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του evolocumab. Δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε αύξηση της μη δεσμευμένης PCSK9 ή της LDL-C πάνω από την αρχική τιμή κατά τη διάρκεια της περιόδου έκπλυσης του evolocumab, υποδηλώνοντας ότι δεν προκύπτουν αντισταθμιστικοί μηχανισμοί για την αύξηση της παραγωγής της PCSK9 και της LDL-C κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Τα υποδόρια σχήματα 140 mg κάθε 2 εβδομάδες και 420 mg μία φορά τον μήνα παρείχαν ισοδύναμα αποτελέσματα ως προς τη μέση μείωση της LDL-C (μέση τιμή εβδομάδων 10 και 12) οδηγώντας σε μείωση από -72% έως -57% από την αρχική τιμή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με evolocumab επέφερε παρόμοια μείωση της LDL-C όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη υπολιπιδαιμική αγωγή.

Κλινική αποτελεσματικότητα στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και στη μικτή δυσλιπιδαιμία

Με το evolocumab επιτεύχθηκε μείωση της LDL-C κατά περίπου 55% έως 75% ήδη από την πρώτη εβδομάδα, η οποία διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Εν γένει, η μέγιστη ανταπόκριση επιτεύχθηκε εντός 1 έως 2 εβδομάδων μετά τη χορήγηση 140 mg κάθε 2 εβδομάδες και 420 mg μία φορά τον μήνα. Το evolocumab σε οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις ήταν αποτελεσματικό σε όλες τις υποομάδες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και την εζετιμίμπη, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ των υποομάδων, όπως ηλικία, φυλή, φύλο, περιοχή, δείκτης μάζας σώματος, κίνδυνος σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη των ΗΠΑ, τρέχουσες συνήθειες ως προς το κάπνισμα, παράγοντες κινδύνου στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) κατά την έναρξη, οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ, κατάσταση ανοχής γλυκόζης (δηλ. σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, μεταβολικό σύνδρομο ή κανένα από τα δύο), υπέρταση, δόση και ένταση δόσης στατινών, επίπεδα μη δεσμευμένης PCSK9 κατά την έναρξη, επίπεδα LDL-C και επίπεδα TG κατά την έναρξη.

Στο 80-85% όλων των ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις, το evolocumab επέφερε ≥ 50% μείωση της LDL-C στη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12. Σε ποσοστό έως 99% όλων των ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις evolocumab, επιτεύχθηκε τιμή LDL-C < 2,6 mmol/l, ενώ σε ποσοστό έως 95% επιτεύχθηκε τιμή LDL-C < 1,8 mmol/l στη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12.

Συνδυασμός με μία στατίνη και στατίνη με άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες

Η LAPLACE-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 1.896 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν evolocumab σε συνδυασμό με στατίνες (ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη ή ατορβαστατίνη). Το evolocumab συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο στις ομάδες που λάμβαναν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη, και σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και την εζετιμίμπη στην ομάδα που λάμβανε ατορβαστατίνη. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου στις ομάδες που λάμβαναν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη και έναντι του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης στην ομάδα που λάμβανε ατορβαστατίνη (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου στις ομάδες που λάμβαναν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη (p < 0,05). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) έναντι του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης στην ομάδα που λάμβανε ατορβαστατίνη (p < 0,001) (βλ. πίνακες 2 και 3).

Η RUTHERFORD-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 329 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που λάμβαναν υπολιπιδαιμικές θεραπείες. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,05) (βλ. πίνακα 2).

Πίνακας 2. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 (%, 95% CI)

Μελέτη	Δοσολογικό σχήμα	LDL-C (%)	Μη-HDL-C (%)	ApoB (%)	TC (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Apo-A1 (%)	Λόγος TC/HDL-C	Λόγος ApoB/ApoA1
LAPLACE-2 (HMD) (συνδυασμός ομάδων ροσουβαστατίνης, σιμβαστατίνης & ατορβαστατίνης)	140 mg Q2W (N = 555)	-72β (-75, -69)	-60β (-63, -58)	-56β (-58, -53)	-41β (-43, -39)	-30β (-35, -25)	-23β (-23, -14)	3β (1, 5)	-18β (-22, -13)	6β (4, 8)	-45β (-47, -42)	-56β (-59, -53)
	420 mg QM (N = 562)	-69β (-73, -65)	-60β (-63, -57)	-56β (-58, -53)	-40β (-42, -37)	-27β (-31, -24)	-22β (-28, -17)	6β (6, 10)	-17β (-28, -17)	8β (3, 7)	-46β (-48, -43)	-58β (-60, -55)
RUTHERFORD-2 (HeFH)	140 mg Q2W (N = 110)	-61β (-67, -55)	-56β (-61, -51)	-49β (-54, -44)	-42β (-46, -38)	-31β (-38, -24)	-22β (-29, -16)	8β (4, 12)	-22β (-29, -15)	7α (3, 12)	-47β (-51, -42)	-53 (-58, -48)
	420 mg QM (N = 110)	-66β (-72, -61)	-60β (-65, -55)	-55β (-60, -50)	-44β (-48, -40)	-31β (-38, -24)	-16β (-23, -8)	9β (5, 14)	-17β (-24, -9)	5α (1, 9)	-49β (-54, -44)	-56β (-61, -50)
Υποσημειώσεις: Q2W = μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, QM = μία φορά τον μήνα, HMD = πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, HeFH = Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία, α τιμή p < 0,05 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες

Η GAUSS-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 307 ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή σε ασθενείς δεν μπορούσαν να ανεχθούν μία αποτελεσματική δόση στατίνης. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C σε σύγκριση με την εζετιμίμπη (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη (p < 0,001) (βλ. πίνακα 3).

Θεραπεία χωρίς στατίνες

Η MENDEL-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και εζετιμίμπη μελέτη του Repatha διάρκειας 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 614 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι τόσο του εικονικού φαρμάκου όσο και της εζετιμίμπης (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι τόσο του εικονικού φαρμάκου όσο και της εζετιμίμπης (p < 0,001) (βλ. πίνακα 3).

Πίνακας 3. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab έναντι της εζετιμίμπης σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 (%, 95% CI)

Μελέτη	Δοσολογικό σχήμα	LDL-C (%)	Μη-HDL-C (%)	ApoB (%)	TC (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Apo-A1 (%)	Λόγος TC/HDL-C	Λόγος ApoB/ApoA1
LAPLACE-2 (HMD) (συνδυασμός ομάδων ατορβαστατίνης)	140 mg Q2W (N = 219)	-43γ (-50,-37)	-34γ (-39,-30)	-34γ (-38,-30)	-23γ (-26,-19)	-30γ (-35,-25)	-1 (-7, 5)	7γ (4, 10)	-2 (-9, 5)	7γ (5, 12)	-27γ (-30, -23)	-38γ (-42, -34)
	420 mg QM (N = 220)	-46γ (-51,-40)	-39γ (-43,-34)	-40γ (-44,-36)	-25γ (-29,-22)	-33γ (-41,-26)	-7 (-20, 6)	8γ (5, 12)	-8 (-11, 6)	5 (-1, 7)	-30γ (-34, -26)	-42γ (-47, -38)
GAUSS-2 (δυσανεξία στις στατίνες)	140 mg Q2W (N = 103)	-38β (-44,-33)	-32β (-36,-27)	-32β (-37,-27)	-24β (-28,-20)	-24β (-31,-17)	-2 (-10, 7)	6 (3, 9)	5α (2, 9)	3 (-17, 4)	-30β (-35, -25)	-36β (-42, -31)
	420 mg QM (N = 102)	-39β (-44,-35)	-35β (-39,-31)	-35β (-40,-30)	-26β (-30,-23)	-25β (-34,-17)	-4 (-13, 6)	6 (3, 9)	-9 (-16, -1)	3 (0, 6)	-29β (-32, -26)	-35β (-39, -31)
MENDEL-2 (θεραπεία χωρίς στατίνες)	140 mg Q2W (N = 153)	-40β (-44,-37)	-36β (-39,-32)	-34β (-37,-30)	-25β (-28,-22)	-22β (-29,-16)	-7 (-14, 1)	9 (5, 12)	-9 (-18, 0)	4α (1, 7)	-28β (-31, -24)	-37β (-41, -32)
	420 mg QM (N = 153)	-41β (-44,-37)	-35β (-38,-33)	-35β (-38,-31)	-25β (-28,-23)	-20β (-27,-13)	-10 (-19, -1)	8 (4, 10)	-9 (-18, 0)	4α (1, 7)	-28β (-31, -24)	-37β (-41, -32)
Υποσημειώσεις: Q2W = μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, QM = μία φορά τον μήνα, HMD = πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, α τιμή p < 0,05 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη, γ ονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη.

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και τη μικτή δυσλιπιδαιμία

Η DESCARTES ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 52 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 901 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία που υποβάλλονταν μόνο σε δίαιτα ή λάμβαναν ατορβαστατίνη ή έναν συνδυασμό ατορβαστατίνης και εζετιμίμπης. Η χορήγηση Repatha 420 mg μία φορά τον μήνα μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως τις 52 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν για ένα έτος, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 52. Η μείωση της LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν σταθερή σε όλες τις υπολιπιδαιμικές θεραπείες υποβάθρου, με βελτιστοποίηση για τα επίπεδα LDL-C και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Το Repatha μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 κατά την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) (πίνακας 4).

Πίνακας 4. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 (%, 95% CI)

Μελέτη	Δοσολογικό σχήμα	LDL-C (%)	Μη-HDL-C (%)	ApoB (%)	TC (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Apo-A1 (%)	Λόγος TC/HDL-C	Λόγος ApoB/ApoA1
DESCARTES	420 mg QM (N = 599)	-59β (-64, -55)	-50β (-54, -46)	-44β (-48, -41)	-33β (-36, -31)	-22β (-26, -19)	-29β (-40, -18)	5β (3, 8)	-12β (-17, -6)	3α (1, 5)	-37β (-40, -34)	-46β (-50, -43)
Υποσημειώσεις: QM = μία φορά τον μήνα, α ονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Οι μελέτες OSLER και OSLER-2 ήταν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτες επέκτασης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Repatha σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία σε μία αρχική μελέτη. Σε κάθε μελέτη επέκτασης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν είτε Repatha συν τη συνήθη φροντίδα (ομάδα evolocumab) είτε τη συνήθη φροντίδα μόνο (ομάδα ελέγχου) κατά το πρώτο έτος της μελέτης. Μετά το τέλος του πρώτου έτους (εβδομάδα 52 στη μελέτη OSLER και εβδομάδα 48 στη μελέτη OSLER-2), οι ασθενείς εντάχθηκαν στην περίοδο χορήγησης μόνο Repatha, κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοικτή θεραπεία με Repatha για άλλα 4 έτη (OSLER) ή για άλλα 2 έτη (OSLER-2).

Συνολικά, στη μελέτη OSLER εντάχθηκαν 1.324 ασθενείς. Η χορήγηση Repatha 420 mg μία φορά τον μήνα μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν για ένα διάστημα 272 εβδομάδων, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 στην αρχική μελέτη έως την εβδομάδα 260 στην μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού. Συνολικά, στη μελέτη OSLER-2 εντάχθηκαν 3.681 ασθενείς. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 48 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 104 στην μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού. Το Repatha μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, τη μη-HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη OSLER και έως την εβδομάδα 48 στη μελέτη OSLER-2 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Η LDL-C και άλλες λιπιδαιμικές παράμετροι επέστρεψαν στα επίπεδα αναφοράς εντός 12 εβδομάδων μετά τη διακοπή του Repatha κατά την έναρξη των μελετών OSLER ή OSLER-2 χωρίς ενδείξεις νέας απότομης αύξησης.

Η TAUSSIG ήταν μία πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη 5ετούς επέκτασης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Repatha, ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες, σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH), συμπεριλαμβανομένης της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Συνολικά, στη μελέτη TAUSSIG εντάχθηκαν 194 ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH) και 106 ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη αρχικά λάμβαναν Repatha 420 mg μία φορά τον μήνα, εκτός από εκείνους που υποβάλλονταν σε αφαίρεση λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, οι οποίοι ξεκίνησαν τη θεραπεία με Repatha 420 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Η συχνότητα της δοσολογίας στους ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε αφαίρεση μπορούσε να αυξηθεί έως και μία δόση 420 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, με βάση την ανταπόκριση της LDL-C και τα επίπεδα της PCSK9. Η μακροχρόνια χρήση του Repatha επέδειξε παρατεταμένη θεραπευτική επίδραση, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH) (πίνακας 5).

Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, ApoB, μη-HDL-C, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) κατέδειξαν επίσης ότι η μακροχρόνια χορήγηση Repatha έχει παρατεταμένη επίδραση σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH).

Πίνακας 5. Επίδραση του evolocumab στην LDL-C ασθενών με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH) - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 216 της OLE (και αντίστοιχο 95% CI)

Πληθυσμός ασθενών (N)	Εβδομάδα 12 της OLE (n = 191)	Εβδομάδα 24 της OLE (n = 191)	Εβδομάδα 36 της OLE (n = 187)	Εβδομάδα 48 της OLE (n = 187)	Εβδομάδα 96 της OLE (n = 180)	Εβδομάδα 144 της OLE (n = 180)	Εβδομάδα 192 της OLE (n = 147)	Εβδομάδα 216 της OLE (n = 96)
Σοβαρή FH (μη HoFH) (N = 194)	-54,9 (-57,4, -52,4)	-54,1 (-57,0, -51,3)	-54,7 (-57,4, -52,0)	-56,9 (-59,7, -54,1)	-53,3 (-56,9, -49,7)	-53,5 (-56,7, -50,2)	-48,3 (-52,9, -43,7)	-47,2 (-52,8, -41,5)
Υποσημειώσεις: OLE = μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού, Ν (n) = Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών (Ν) και ασθενών με παρατηρηθείσες τιμές LDL σε συγκεκριμένη προγραμματισμένη επίσκεψη (n) στο σύνολο τελικής ανάλυσης ασθενών με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (μη HoFH).

Η μακροχρόνια ασφάλεια των διατηρούμενων πολύ χαμηλών επιπέδων LDL-C (δηλ. < 0,65 mmol/l [< 25 mg/dl]) δεν έχει ακόμη εδραιωθεί. Διαθέσιμα στοιχεία καταδεικνύουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των προφίλ ασφάλειας των ασθενών με επίπεδα LDL-C < 0,65 mmol/l και εκείνων με υψηλότερα επίπεδα LDL-C (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Θεραπεία της ομόζυγου οικογενή υπερχοληστερολαιμίας

Η TESLA ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 49 ασθενείς ηλικίας 12 έως 65 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Το Repatha 420 mg χορηγούμενο μία φορά τον μήνα, ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. στατίνες, δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων), μείωσε σημαντικά την LDL-C και την ApoB κατά την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) (πίνακας 6). Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, μη-HDL-C, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) κατέδειξαν επίσης ότι η χορήγηση του Repatha έχει θεραπευτική επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Πίνακας 6. Θεραπευτικές επιδράσεις του evolocumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 (%, 95% CI)

Μελέτη	Δοσολογικό σχήμα	LDL-C (%)	Μη-HDL-C (%)	ApoB (%)	TC (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Λόγος TC/HDL-C	Λόγος ApoB/ApoA1
TESLA (HoFH) (N = 33)	420 mg QM	-32β (-45, -19)	-30α (-42, -18)	-23β (-35, -11)	-27α (-38, -16)	-12 (-25, 2)	-44 (-128, 40)	-0,1 (-9, 9)	0,3 (-15, 16)	-26α (-38, -14)	-28α (-39, -17)
Υποσημειώσεις: HoFH = ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία, QM = μία φορά τον μήνα, α ονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στην ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία

Στη μελέτη TAUSSIG, η μακροχρόνια χρήση του Repatha προκάλεσε παρατεταμένη θεραπευτική επίδραση, όπως καταδείχθηκε από τη μείωση της LDL-C κατά περίπου 20% έως 30% σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που δεν υποβάλλονταν σε αφαίρεση και κατά περίπου 10% έως 30% σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που υποβάλλονταν σε αφαίρεση (πίνακας 7). Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, ApoB, μη-HDL-C, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) κατέδειξαν επίσης ότι η μακροχρόνια χορήγηση του Repatha έχει διατηρούμενη επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι μειώσεις της LDL-C και οι μεταβολές άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων σε 14 εφήβους ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών) με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο συνολικό πληθυσμό ασθενών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Πίνακας 7. Επίδραση του evolocumab στην LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 216 της OLE (και αντίστοιχο 95% CI)

Πληθυσμός ασθενών (N)	Εβδομάδα 12 της OLE (n = 104)	Εβδομάδα 24 της OLE (n = 99)	Εβδομάδα 36 της OLE (n = 94)	Εβδομάδα 48 της OLE (n = 93)	Εβδομάδα 96 της OLE (n = 82)	Εβδομάδα 144 της OLE (n = 79)	Εβδομάδα 192 της OLE (n = 74)	Εβδομάδα 216 της OLE (n = 68)
HoFH (N = 106)	-21,2 (-26,0, -16,3)	-21,4 (-27,8, -15,0)	-27,0 (-32,1, -21,9)	-24,8 (-31,4, -18,3)	-25,0 (-31,2, -18,8)	-27,7 (-34,9, -20,5)	-27,4 (-36,9, -17,8)	-24,0 (-34,0, -14,0)
Ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε αφαίρεση (N = 72)	-22,7 (-28,1, -17,2)	-25,8 (-33,1, -18,5)	-30,5 (-36,4, -24,7)	-27,6 (-35,8, -19,4)	-23,5 (-31,0, -16,0)	-27,1 (-35,9, -18,3)	-30,1 (-37,9, -22,2)	-23,4 (-32,5, -14,2)
Ασθενείς που υποβάλλονταν σε αφαίρεση (N = 34)	-18,1 (-28,1, -8,1)	-11,2 (-24,0, 1,7)	-19,1 (-28,9, -9,3)	-18,7 (-29,5, -7,9)	-29,7 (-40,6, -18,8)	-29,6 (-42,1, -17,1)	-19,6 (-51,2, 12,1)	-25,9 (-56,4, 4,6)
Υποσημειώσεις: OLE = μελέτη επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού. N (n) = Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών (Ν) και ασθενών με παρατηρηθείσες τιμές LDL σε συγκεκριμένη προγραμματισμένη επίσκεψη (n) στο σύνολο τελικής ανάλυσης ασθενών με HoFH.

Επίδραση στο φορτίο της αθηροσκληρωτικής νόσου

Οι επιδράσεις του Repatha 420 mg χορηγούμενο μία φορά τον μήνα στο φορτίο της αθηροσκληρωτικής νόσου, όπως μετράται μέσω ενδαγγειακής υπερηχογραφίας, αξιολογήθηκαν σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 78 εβδομάδων σε 968 ασθενείς με στεφανιαία νόσο που λάμβαναν σταθερή βέλτιστη θεραπεία υποβάθρου με στατίνη. Το Repatha μείωσε τόσο τον εκατοστιαίο όγκο του αθηρώματος (PAV: 1,01% [95% CI: 0,64, 1,38], p < 0,0001) όσο και τον συνολικό όγκο αθηρώματος (TAV: 4,89 mm3 [95% CI: 2,53, 7,25], p < 0,0001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Υποστροφή της αθηροσκλήρωσης παρατηρήθηκε στο 64,3% (95% CI: 59,6, 68,7) και το 47,3% (95% CI: 42,6, 52,0) των ασθενών που λάμβαναν Repatha ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, όταν χρησιμοποιήθηκε ο PAV για την αξιολόγηση της υποστροφής. Όταν χρησιμοποιήθηκε ο TAV για την αξιολόγηση της υποστροφής, παρατηρήθηκε υποστροφή της αθηροσκλήρωσης στο 61,5% (95% CI: 56,7, 66,0) και το 48,9% (95% CI: 44,2, 53,7) των ασθενών που λάμβαναν Repatha ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η μελέτη δεν διερεύνησε τη συσχέτιση μεταξύ της υποστροφής της αθηροσκληρωτικής νόσου και των καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ενήλικες με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο

Η Μελέτη Εκβάσεων του Repatha (FOURIER) ήταν μία τυχαιοποιημένη, καθοδηγούμενη από τα συμβάματα, διπλά τυφλή μελέτη σε 27.564 ασθενείς, ηλικίας μεταξύ 40 και 86 ετών (μέση ηλικία 62,5 ετών), με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Το 81% είχε υποστεί προηγούμενο σύμβαμα εμφράγματος του μυοκαρδίου, το 19% είχε υποστεί προηγούμενο σύμβαμα εγκεφαλικού επεισοδίου και το 13% είχε περιφερική αρτηριακή νόσο. Πάνω από το 99% των ασθενών λάμβαναν μέτριας έως υψηλής έντασης θεραπεία με στατίνη και τουλάχιστον άλλο ένα καρδιαγγειακό φάρμακο, όπως αντι-αιμοπεταλιακούς παράγοντες, β-αναστολείς, αναστολείς ΜΕΑ ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης. Η διάμεση (Q1, Q3) αρχική τιμή της LDL-C ήταν 2,4 mmol/l (2,1, 2,8). Ο απόλυτος καρδιαγγειακός κίνδυνος ήταν ισορροπημένος μεταξύ των ομάδων θεραπείας, επιπροσθέτως του ποσοστού εμφάνισης συμβαμάτων, όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 κύριο ή 2 ελάσσονες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Το 80% των ασθενών είχαν υπέρταση, το 36% σακχαρώδη διαβήτη και το 28% ήταν καπνιστές σε καθημερινή βάση. Οι ασθενείς ήταν τυχαιοποιημένοι σε αναλογία 1:1 είτε σε Repatha (140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg μία φορά τον μήνα) είτε σε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών ήταν 26 μήνες.

Μία σημαντική μείωση της LDL-C παρατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης, με την επιτευχθείσα διάμεση τιμή LDL-C να κυμαίνεται από 0,8 έως 0,9 mmol/l σε κάθε αξιολόγηση. Το 25% των ασθενών πέτυχαν συγκέντρωση LDL-C κάτω των 0,5 mmol/l. Παρά την επίτευξη πολύ χαμηλών επιπέδων LDL-C, δεν παρατηρήθηκαν νέα θέματα ασφάλειας (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η συχνότητα εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου διαβήτη και συμβαμάτων επηρεασμού της γνωστικής λειτουργίας ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς που πέτυχαν επίπεδα LDL-C < 0,65 mmol/l και σε εκείνους με υψηλότερα επίπεδα LDL-C.

Το Repatha μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων, ο οποίος ορίζεται ως το σύνθετο τελικό σημείο του χρόνου έως την εμφάνιση του πρώτου θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, στεφανιαία επαναγγείωση ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη (βλ πίνακα 8). Οι καμπύλες Kaplan-Meier για το κύριο και το βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο διαχωρίστηκαν περίπου στους 5 μήνες (βλ. σχήμα 1 για την τριετή καμπύλη MACE κατά Kaplan Meier). Ο σχετικός κίνδυνος του σύνθετου MACE (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) μειώθηκε σημαντικά κατά 20%. Η θεραπευτική επίδραση ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες (συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του τύπου της νόσου, της αρχικής τιμής της LDL-C, της έντασης της θεραπείας με στατίνη κατά την έναρξη, της χρήσης εζετιμίμπης και του διαβήτη) και καθοδηγήθηκε από μία μείωση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της στεφανιαίας επαναγγείωσης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας, ωστόσο η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για να ανιχνεύσει μια τέτοια διαφορά.

Πίνακας 8. Επίδραση του evolocumab στα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια

	Εικονικό Φάρμακο (N=13.780) n (%)	Evolocumab (N=13.784) n (%)	Σχετικός κίνδυνοςα (95% CI)	Τιμή pβ
MACE+ (σύνθετο τελικό σημείο MACE, στεφανιαία επαναγγείωση ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη)	1.563 (11,34)	1.344 (9,75)	0,85 (0,79, 0,92)	< 0,0001
MACE (σύνθετο τελικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου)	1.013 (7,35)	816 (5,92)	0,80 (0,73, 0,88)	< 0,0001
Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88, 1,25)	0,62
Θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91, 1,19)	0,54
Έμφραγμα του μυοκαρδίου (θανατηφόρο / μη θανατηφόρο)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65, 0,82)	< 0,0001γ
Εγκεφαλικό επεισόδιο (θανατηφόρο / μη θανατηφόρο)δ	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66, 0,95)	0,0101γ
Στεφανιαία επαναγγείωση	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71, 0,86)	< 0,0001γ
Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχηε	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82, 1,18)	0,89
α Βάσει ενός μοντέλου Cox διαστρωματωμένου με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης που συλλέχθηκαν μέσω του IVRS.
β Αμφίπλευρος έλεγχος λογαριθμικής σειράς, διαστρωματωμένος με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης που συλλέχθηκαν μέσω του IVRS.
γ Ονομαστική σημαντικότητα.
δ Η επίδραση της θεραπείας στο εγκεφαλικό επεισόδιο καθοδηγήθηκε από τη μείωση του κινδύνου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, δεν υπήρξε καμία επίδραση στο αιμορραγικό ή στο απροσδιόριστο εγκεφαλικό επεισόδιο.
ε Η αξιολόγηση του χρόνου έως τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ήταν κατά περίπτωση.

Σχήμα 1. Χρόνος έως την εμφάνιση ενός MACE (σύνθετο τελικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου), τριετής καμπύλη Kaplan Meier

11 10 Σχετικός κίνδυνος, 0,80 (95% CI, 0,73, 0,88) P<0,0001 9,9 Placebo Συσσωρευτική επίπτωση (%) 9 Repatha 7,9 8 6,8 7

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-REPATHA

expand_more

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg ή 420 mg evolocumab σε υγιείς ενήλικες, οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτεύχθηκαν σε 3-4 ημέρες. Η χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg οδήγησε σε μέση Cmax (τυπική απόκλιση, SD) 13,0 (10,4) μg/ml και μέση AUClast (SD) 96,5 (78,7) την ημέρα-μg/ml. Η χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 420 mg οδήγησε σε μέση Cmax (SD) 46,0 (17,2) μg/ml και μέση AUClast (SD) 842 (333) την ημέρα-μg/ml. Τρεις υποδόριες δόσεις των 140 mg ήταν βιοϊσοδύναμες με μία υποδόρια δόση των 420 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από υποδόρια χορήγηση προσδιορίστηκε στο 72% από μοντέλα φαρμακοκινητικής.

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 420 mg evolocumab, ο μέσος (SD) όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι ήταν 3,3 (0,5) l, υποδηλώνοντας ότι το evolocumab έχει περιορισμένη κατανομή στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Το evolocumab αποτελείται αποκλειστικά από αμινοξέα και υδατάνθρακες, όπως η φυσική ανοσοσφαιρίνη, και είναι απίθανο να αποβληθεί μέσω μηχανισμών ηπατικού μεταβολισμού. Ο μεταβολισμός και η απέκκρισή του αναμένεται να ακολουθήσουν τις οδούς κάθαρσης των ανοσοσφαιρινών, με αποτέλεσμα τη διάσπασή του σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα.

Αποβολή

Εκτιμήθηκε ότι το evolocumab έχει αποτελεσματικό χρόνο ημίσειας ζωής από 11 έως 17 ημέρες.

Σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία που λάμβαναν υψηλή δόση στατίνης, η συστηματική έκθεση στο evolocumab ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από ό,τι σε ασθενείς που λάμβαναν χαμηλή έως μέτρια δόση στατίνης (λόγος AUClast 0,74 [90% CI 0,29, 1,9]). Μία αύξηση της κάθαρσης κατά περίπου 20% μεσολαβείται εν μέρει από τις στατίνες, αυξάνοντας τη συγκέντρωση της πρωτεΐνης PCSK9, γεγονός που δεν επηρέασε αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν υπέδειξε αξιοσημείωτες διαφορές στις συγκεντρώσεις του evolocumab στον ορό υπερχοληστερολαιμικών ασθενών (με μη οικογενή ή οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που λάμβαναν ταυτόχρονα στατίνες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 420 mg, η μέση (SD) συστηματική κάθαρση εκτιμήθηκε ότι ήταν 12 (2) ml/ώρα. Σε κλινικές μελέτες με επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση σε διάστημα 12 εβδομάδων, παρατηρήθηκαν δοσο-εξαρτώμενες αυξήσεις της έκθεσης με δοσολογικά σχήματα των 140 mg και άνω. Παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια έως τριπλάσια συσσώρευση στις κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) μετά από δόσεις 140 mg χορηγούμενες κάθε 2 εβδομάδες ή μετά από δόσεις 420 mg χορηγούμενες μία φορά τον μήνα (Cmin (SD) 11,2 (10,8)), ενώ οι κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό προσέγγισαν τη σταθερή κατάσταση μετά από 12 εβδομάδες χορήγησης.

Δεν παρατηρήθηκαν εξαρτώμενες από τον χρόνο μεταβολές των συγκεντρώσεων στον ορό σε διάστημα 124 εβδομάδων.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα από τις κλινικές δοκιμές του evolocumab δεν αποκάλυψαν οποιαδήποτε διαφορά στη φαρμακοκινητική του evolocumab σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια κλινική δοκιμή 18 ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 6), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2, n = 6) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση (n = 6), η έκθεση σε μη δεσμευμένο evolocumab όπως αξιολογήθηκε από το Cmax μετά από μία εφάπαξ υποδόρια δόση των 140 mg, μειώθηκε κατά 30% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και κατά 45% σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Η έκθεση όπως αξιολογήθηκε από το AUClast μειώθηκε κατά περίπου 24% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και κατά περίπου 45% σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Ο ακριβής μηχανισμός των διαφορών φαρμακοκινητικής είναι άγνωστος. Ωστόσο, οι διαφορές στο σωματικό βάρος δεν μπορούσαν να εξηγήσουν τις διαφορές αυτές. Κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ορισμένοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων του μικρού μεγέθους δείγματος και της μεγάλης διακύμανσης μεταξύ των συμμετεχόντων. Η φαρμακοδυναμική και η ασφάλεια του evolocumab σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μείωση της LDL-C. Συνεπώς, δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική πάθηση τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh). Μελετήθηκαν εφάπαξ υποδόριες δόσεις evolocumab 140 mg σε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 8 υγιή άτομα. Διαπιστώθηκε ότι η έκθεση στο evolocumab ήταν κατά περίπου 40% έως 50% χαμηλότερη σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι τα αρχικά επίπεδα της PCSK9 και ο βαθμός και η χρονική εξέλιξη της αδρανοποίησής της ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και των υγιών εθελοντών. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια χρονική εξέλιξη και παρόμοιο βαθμό απόλυτης μείωσης της LDL-C. Το evolocumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος ήταν μία σημαντική συμμεταβλητή στον πληθυσμό της ανάλυσης ΦΚ που επηρέαζε τις κατώτατες συγκεντρώσεις του evolocumab, ωστόσο, δεν υπήρξε αντίκτυπος στη μείωση της LDL-C. Μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση 140 mg κάθε 2 εβδομάδες, οι κατώτατες συγκεντρώσεις κατά την εβδομάδα 12 ήταν κατά 147% υψηλότερες και κατά 70% χαμηλότερες σε ασθενείς των 69 kg και των 93 kg, αντίστοιχα, σε σχέση με έναν τυπικό ασθενή των 81 kg. Μικρότερος αντίκτυπος από το σωματικό βάρος παρατηρήθηκε με επαναλαμβανόμενες υποδόριες μηνιαίες δόσεις 420 mg evolocumab.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδηλώνουν ότι δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης με βάση την ηλικία, τη φυλή ή το φύλο. Η φαρμακοκινητική του evolocumab επηρεάστηκε από το σωματικό βάρος χωρίς να έχει σημαντική επίδραση στη μείωση της LDL-C. Συνεπώς, δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης με βάση το σωματικό βάρος.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Δυσλιπιδαιμία 2025 ESC/EAS 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Δυσλιπιδαιμία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX13

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab SC · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX13

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab SC · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX13

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab / Inclisiran · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX13

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: — · Απεριόριστη