Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AX07 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DIMETHYL FUMARATE

Φουμαρικός διμεθυλεστέρας

Οι φυσιολογικές επιδράσεις της διμεθυλφουμαρικής (dimethyl fumarate) στο σώμα δεν είναι πλήρως κατανοητές. Έχει αντιφλεγμονώδεις και κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις, οι οποίες πιθανώς εμπλέκονται στις δράσεις της σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (MS). Η διμεθυλφουμαρική δεν …

Chemical structure of DIMETHYL FUMARATE

Εμπορικά Ονόματα

SKILARENCE TECFIDERA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-TECFIDERA

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
από του στόματος
Χορήγηση:
δύο φορές την ημέρα, με τροφή
Δόση έναρξης:
120 mg δύο φορές την ημέρα
Τιτλοποίηση:
Μετά από 7 ημέρες, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στη συνιστώμενη δόση συντήρησης των 240 mg δύο φορές την ημέρα.
  • Ενήλικες
    Δόση240 mg δύο φορές την ημέρα
    Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση. Ο ασθενής μπορεί να πάρει τη δόση που παρέλειψε μόνο εάν αφήσει μεσοδιάστημα 4 ωρών μεταξύ των δόσεων. Διαφορετικά ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Η προσωρινή μείωση της δόσης στα 120 mg δύο φορές την ημέρα ενδέχεται να μειώσει την εμφάνιση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Εντός 1 μηνός, θα πρέπει να ξαναρχίσει η συνιστώμενη δόση συντήρησης των 240 mg δύο φορές την ημέρα.
  • Ηλικιωμένοι
    Περιορισμένη έκθεση ασθενών ηλικίας 55 ετών και άνω. Δεν συμπεριλαμβάνεται επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν υπάρχουν θεωρητικοί λόγοι για οποιαδήποτε απαίτηση προσαρμογής της δόσης.
  • Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
    Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχει σχετική χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών.
block
SPC-TECFIDERA

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
  • Υποψία προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) ή επιβεβαιωμένη PML
warning
SPC-TECFIDERA

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Νεφρική λειτουργία
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν φουμαρικό διμεθυλεστέρα
    Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας
  • Ηπατική βλάβη
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν φουμαρικό διμεθυλεστέρα
    Συνιστάται αξιολόγηση των αμινοτρανσφερασών στον ορό και των επιπέδων ολικής χολερυθρίνης
  • Λεμφοπενία
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με προϋπάρχοντες χαμηλούς αριθμούς λεμφοκυττάρων
    απαιτείται προσοχή
  • Σοβαρή λεμφοπενία
    αντένδειξη
    Πληθυσμόςασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων <0,5 × 109/l
    Το Tecfidera δεν θα πρέπει να ξεκινά
  • Παρατεταμένη σοβαρή λεμφοπενία
    αντένδειξη
    Πληθυσμόςασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων <0,5 × 109/l που επιμένει για περισσότερους από 6 μήνες
    Το Tecfidera θα πρέπει να διακόπτεται
  • Μέτρια λεμφοπενία
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων ≥0,5 × 109/l και <0,8 × 109/l που παραμένουν για περισσότερους από έξι μήνες
    η σχέση κινδύνου-οφέλους της θεραπείας με Tecfidera θα πρέπει να επαναξιολογηθεί
  • Μαγνητική Τομογραφία (MRI)
    προσοχή
    Πληθυσμόςόλοι οι ασθενείς
    να είναι διαθέσιμη μια αρχική μαγνητική τομογραφία ως αναφορά
  • Μαγνητική Τομογραφία (MRI)
    Πληθυσμόςσε περίπτωση κλινικής υποψίας PML
    να πραγματοποιείται αμέσως μαγνητική τομογραφία για διαγνωστικούς σκοπούς
  • Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
    προσοχή
    Πληθυσμόςκατά το πρώτο σημείο ή σύμπτωμα υποδηλωτικό της PML
    Η θεραπεία με Tecfidera θα πρέπει να αναστέλλεται και χρειάζεται να πραγματοποιούνται κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις, συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού DNA του JCV στο ΕΝΥ
  • Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΕάν κάποιος ασθενής εκδηλώσει PML
    Το Tecfidera πρέπει να διακοπεί οριστικά
  • Μετάβαση από ανοσοκατασταλτικές/ανοσοτροποποιητικές θεραπείες
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς που μεταβαίνουν από άλλη θεραπεία τροποποιητική της νόσου σε Tecfidera
    ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο τρόπος δράσης της άλλης θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη
  • Κίνδυνος PML μετά ναταλιζουμάμπη
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ναταλιζουμάμπη
    οι ιατροί θα πρέπει να έχουν υπόψη ότι περιστατικά PML που εμφανίζονται μετά από πρόσφατη διακοπή της ναταλιζουμάμπης ενδέχεται να μην συνοδεύονται από λεμφοπενία
  • Σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
    απαιτείται προσοχή
  • Σοβαρή ενεργή νόσος του γαστρεντερικού
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του γαστρεντερικού
    απαιτείται προσοχή
  • Μη ανεκτή ερυθρίαση
    Πληθυσμόςασθενείς που εμφανίζουν μη ανεκτή ερυθρίαση
    Ένας βραχύς κύκλος θεραπείας με 75 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος χωρίς εντερική επικάλυψη μπορεί να είναι επωφελής
  • Σοβαρές αντιδράσεις ερυθρίασης
    προσοχή
    Οι συνταγογραφούντες ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να είναι σε εγρήγορση
  • Αναφυλαξία/Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις
    αντένδειξη
    Πληθυσμόςασθενείς που παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα αναφυλαξίας
    να διακόπτουν το Tecfidera και να αναζητούν άμεση ιατρική φροντίδα
  • Επανέναρξη θεραπείας μετά αναφυλαξία
    αντένδειξη
    Πληθυσμόςασθενείς που παρουσίασαν αναφυλαξία
    Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου
  • Σοβαρές λοιμώξεις
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς που εκδηλώνουν σοβαρή λοίμωξη
    θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αναστολής της θεραπείας με Tecfidera και να επαναξιολογηθούν τα οφέλη και οι κίνδυνοι πριν από την επανέναρξη
  • Συμπτώματα λοιμώξεων
    Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν Tecfidera
    θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν τα συμπτώματα των λοιμώξεων στον γιατρό
  • Έναρξη θεραπείας σε σοβαρές λοιμώξεις
    αντένδειξη
    Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις
    δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με Tecfidera μέχρι την υποχώρηση της(των) λοίμωξης(εων)
  • Κίνδυνος ευκαιριακής λοίμωξης
    προσοχή
    Πληθυσμόςπαρουσία μέτριας έως σοβαρής παρατεταμένης λεμφοπενίας
    Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ευκαιριακής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της PML, εάν η θεραπεία συνεχιστεί
  • Λοιμώξεις από έρπητα ζωστήρα
    Πληθυσμόςσε περίπτωση εκδήλωσης έρπητα ζωστήρα
    θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη θεραπεία
  • Σοβαρές λοιμώξεις από έρπητα ζωστήρα
    προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις
    Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με Tecfidera μέχρι την υποχώρηση της λοίμωξης
  • Έναρξη θεραπείας
    προσοχή
    Η θεραπεία με Tecfidera θα πρέπει να ξεκινά σταδιακά προκειμένου να μειωθεί η εμφάνιση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών
  • Σύνδρομο Fanconi
    προσοχή
    Η πρώιμη διάγνωση του συνδρόμου Fanconi και η διακοπή της θεραπείας με φουμαρικό διμεθυλεστέρα είναι σημαντικές
  • Σύνδρομο Fanconi
    προσοχή
    σε περίπτωση ασαφών συμπτωμάτων, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνδρόμου Fanconi και να διενεργηθούν οι κατάλληλες εξετάσεις
swap_horiz
SPC-TECFIDERA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες
    προσοχή
    Δεν έχει μελετηθεί ο συνδυασμός. Απαιτείται προσοχή.
    ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση.
  • Ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (βραχύς κύκλος)
    ασφαλές
    Δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική αύξηση των λοιμώξεων.
  • Μη ζώντα εμβόλια (τοξοειδές τετάνου, συζευγμένο πολυσακχαριδικό εμβόλιο μηνιγγιτιδόκοκκου οροομάδας C, μη συζευγμένο 23-δύναµο πολυσακχαριδικό εµβόλιο πνευμονιόκοκκου)
    παρακολούθηση
    Συγκρίσιμη ανοσολογική απόκριση στο τοξοειδές τετάνου και το μηνιγγιτιδόκοκκο. Ποικίλη ανοσολογική απόκριση στον πνευμονιόκοκκο.
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση θα πρέπει να εξετάζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera.
  • Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια
    αντένδειξη
    Ενδέχεται να ενέχουν αυξημένο κίνδυνο κλινικής λοίμωξης.
    ΣύστασηΔεν θα πρέπει να χορηγούνται εκτός εάν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, αυτός ο δυνητικός κίνδυνος θεωρείται ότι αντισταθμίζεται από τον κίνδυνο που διατρέχει το άτομο λόγω του μη εμβολιασμού.
  • Άλλα παράγωγα του φουμαρικού οξέος (τοπικά ή συστηματικά)
    αντένδειξη
    ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση.
  • Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιρίνη) (325 mg ή ισοδύναμο, χωρίς εντερική επικάλυψη, 30 λεπτά πριν το Tecfidera)
    προσοχή
    Δεν μετέβαλε το φαρμακοκινητικό προφίλ του Tecfidera. Μπορεί να μειώσει την ερυθρίαση.
    ΣύστασηΘα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ πριν από τη συγχορήγηση με Tecfidera. Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια (> 4 εβδομάδων) συνεχής χρήση.
  • Νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (όπως αμινογλυκοσίδες, διουρητικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή λίθιο)
    προσοχή
    Ενδέχεται να αυξήσει δυνητικά τις νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. πρωτεϊνουρία).
  • Οινόπνευμα (μέτριες ποσότητες)
    ασφαλές
    Δεν μετέβαλε την έκθεση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
  • Ισχυρά αλκοολούχα ποτά (με αλκοολικό βαθμό μεγαλύτερο από 30% κατ’ όγκο)
    προσοχή
    Ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
    ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται για μια ώρα από τη λήψη του Tecfidera.
  • Συνδυασμένο αντισυλληπτικό από του στόματος (νοργεστιµάτη, αιθινυλοιστραδιόλη)
    ασφαλές
    Δεν προκάλεσε οποιαδήποτε σχετική μεταβολή στην έκθεση σε αντισυλληπτικά από του στόματος.
    ΣύστασηΔεν αναμένεται επίδραση του Tecfidera στην έκθεση αντισυλληπτικών από του στόματος που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα.
sick
SPC-TECFIDERA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Γαστρεντερίτιδα
  • Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
  • Έρπης ζωστήρας
Αίμα
  • Λεμφοπενία
  • Λευκοπενία
  • Θρομβοπενία
  • Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων
Ανοσοποιητικό
  • Υπερευαισθησία
  • Αναφυλαξία
Αναπνευστικό
  • Δύσπνοια
  • Υποξία
Αγγειακές
  • Υπόταση
  • Εξάψεις
  • Ερυθρίαση
Δέρμα
  • Αγγειοοίδημα
  • Κνησμός
  • Εξάνθημα
  • Ερύθημα
Νευρικό
  • Αίσθηση καύσου
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Ναυτία
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
  • Κοιλιακό άλγος
  • Έμετος
  • Δυσπεψία
  • Γαστρίτιδα
  • Διαταραχή γαστρεντερικού
Ήπαρ
  • Φαρμακογενής ηπατική βλάβη
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Πρωτεϊνουρία
Γενικές
  • Αίσθηση θερμού
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
  • Θετική λευκωματίνη ούρων
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Μέτρηση κετονών στα ούρα θετική
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ερυθρίαση
    Αγγειακές
    Πολύ συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αίσθηση θερμού
    Γενικές
    Συχνές
  • Αίσθηση καύσου
    Νευρικό
    Συχνές
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Γαστρίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Γαστρεντερίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Διαταραχή γαστρεντερικού
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Εξάψεις
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Ερύθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Θετική λευκωματίνη ούρων
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Συχνές
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Μέτρηση κετονών στα ούρα θετική
    Παρακλινικές εξετάσεις
    Συχνές
  • Πρωτεϊνουρία
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Λευκοπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Έρπης ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Μη γνωστές
  • Αγγειοοίδημα
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Αναφυλαξία
    Ανοσοποιητικό
    Μη γνωστές
  • Δύσπνοια
    Αναπνευστικό
    Μη γνωστές
  • Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
    Λοιμώξεις
    Μη γνωστές
  • Υπερευαισθησία
    Ανοσοποιητικό
    Μη γνωστές
  • Υποξία
    Αναπνευστικό
    Μη γνωστές
  • Υπόταση
    Αγγειακές
    Μη γνωστές
  • Φαρμακογενής ηπατική βλάβη
    Ήπαρ
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-TECFIDERA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
    Εκτός εάν απαιτείται σαφώς και το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Απαιτείται κατάλληλη αντισύλληψη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί η θεραπεία. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν δεδομένα
    Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του φουμαρικού διμεθυλεστέρα στην ανθρώπινη γονιμότητα. Προκλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο μείωσης της γονιμότητας.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Ο μηχανισμός δράσης της διμεθυλφουμαρικής στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι καλά κατανοητός. Πιστεύεται ότι περιλαμβάνει την αποδόμηση της διμεθυλφουμαρικής στον ενεργό μεταβολίτη της, τη μονομεθυλφουμαρική (MMF). Τόσο η διμεθυλφουμαρική όσο και η MMF…
monitor_heart
SPC-TECFIDERA

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX07 ### Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός με τον οποίο ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ασκεί τις θεραπευτικές του δράσεις στην πολλαπλή σκλήρυνση δεν είναι πλήρως…
biotech
SPC-TECFIDERA

Φαρμακοκινητική

expand_more
Ο από του στόματος χορηγούμενος φουμαρικός διμεθυλεστέρας υφίσταται ταχεία προσυστηματική υδρόλυση από τις εστεράσες και μετατρέπεται στον κύριο μεταβολίτη του, τον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα, ο οποίος είναι επίσης δραστικός. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας δεν…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Η διμεθυλφουμαρική υδρολύεται ταχέως από εστεράσες στο γαστρεντερικό σύστημα, τους ιστούς και το αίμα σχηματίζοντας μονομεθυλφουμαρική (MMF), τον ενεργό μεταβολίτη της. Η MMF στη συνέχεια υφίσταται περαιτέρω μεταβολισμό μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Μετά τη λήψη, η διμεθυλφουμαρική υδρολύεται ταχέως από εστεράσες σχηματίζοντας μονομεθυλφουμαρική (MMF). Επομένως, υπάρχει αμελητέα ποσότητα διμεθυλφουμαρικής στο σώμα, και όλες οι φαρμακοκινητικές πληροφορίες ποσοτικοποιούνται με MMF. Ο χρόνος έως τη…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Μαγνητική Τομογραφία (MRI) · αρχική (συνήθως εντός 3 μηνών) ως αναφορά πριν την έναρξη της θεραπείας, άμεσα σε περίπτωση κλινικής υποψίας PML, και περαιτέρω απεικόνιση όπως συνιστάται κλινικά
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Άζωτο ουρίας αίματος (BUN) water_dropΝεφρική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά από 3 και 6 μήνες θεραπείας, και κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, καθώς και όπως ενδείκνυται κλινικά —
Κρεατινίνη ορού water_dropΝεφρική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά από 3 και 6 μήνες θεραπείας, και κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, καθώς και όπως ενδείκνυται κλινικά —
Αλκαλική φωσφατάση ορού (ALP) gastroenterologyΗπατική λειτουργία — Ασαφή συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο Fanconi
Αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST) gastroenterologyΗπατική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, όπως ενδείκνυται κλινικά —
Ολική χολερυθρίνη gastroenterologyΗπατική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, όπως ενδείκνυται κλινικά —
Γενική αίματος (CBC) με διαφορικό bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες μετά την έναρξη, και τακτικά σε ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων κάτω από το LLN μέχρι την ανάκαμψη —
Λεμφοκύτταρα bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες μετά την έναρξη, και τακτικά σε ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων κάτω από το LLN μέχρι την ανάκαμψη —
DNA ιού JC σε ΕΝΥ coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος άμεσα Πρώτο σημείο ή σύμπτωμα PML
Αντισώματα κατά του ιού JC (JCV) coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος — Αξιολόγηση κινδύνου PML
Ανάλυση ούρων humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά από 3 και 6 μήνες θεραπείας, και κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, καθώς και όπως ενδείκνυται κλινικά —
Γλυκοζουρία humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων — Ασαφή συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο Fanconi
Πρωτεϊνουρία humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων — Ασαφή συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο Fanconi
Υπεραμινοξυουρία humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων — Ασαφή συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο Fanconi
Φωσφατουρία humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων — Ασαφή συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο Fanconi
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση (γενική) stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) τακτικά Λήψη Tecfidera με συνυπάρχουσα λεμφοπενία
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TECFIDERA
expand_more

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης.

Δοσολογία

Η δόση έναρξης είναι 120 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από 7 ημέρες, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στη συνιστώμενη δόση συντήρησης των 240 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση. Ο ασθενής μπορεί να πάρει τη δόση που παρέλειψε μόνο εάν αφήσει μεσοδιάστημα 4 ωρών μεταξύ των δόσεων. Διαφορετικά ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Η προσωρινή μείωση της δόσης στα 120 mg δύο φορές την ημέρα ενδέχεται να μειώσει την εμφάνιση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Εντός 1 μηνός, θα πρέπει να ξαναρχίσει η συνιστώμενη δόση συντήρησης των 240 mg δύο φορές την ημέρα.

Το Tecfidera θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλ. Φαρμακοκινητικές). Για τους ασθενείς οι οποίοι ενδέχεται να εκδηλώσουν ερυθρίαση ή γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, η λήψη Tecfidera με το φαγητό ενδέχεται να βελτιώσει την ανεκτικότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές μελέτες του Tecfidera υπήρχε περιορισμένη έκθεση ασθενών ηλικίας 55 ετών και άνω, ενώ δεν συμπεριλαμβανόταν επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω, ώστε να προσδιοριστεί εάν αυτοί ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές). Με βάση τον τρόπο δράσης της δραστικής ουσίας, δεν υπάρχουν θεωρητικοί λόγοι για οποιαδήποτε απαίτηση προσαρμογής της δόσης σε ηλικιωμένους.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση τις μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tecfidera σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές), αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Tecfidera σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών για την ένδειξη της υποτροπιάζουσας διαλείπουσας πολλαπλής σκλήρυνσης.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από του στόματος. Το καψάκιο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο. Το καψάκιο ή το περιεχόμενό του δεν θα πρέπει να θρυμματίζεται, να διαιρείται, να διαλύεται, να απομυζείται ή να μασιέται, καθώς η εντερική επικάλυψη των μικροδισκίων αποτρέπει τις ερεθιστικές επιδράσεις στο έντερο.

block

Αντενδείξεις

SPC-TECFIDERA
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
  • Υποψία προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) ή επιβεβαιωμένη PML.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TECFIDERA
expand_more

Εξετάσεις αίματος/εργαστηριακές εξετάσεις

Έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στις νεφρικές εργαστηριακές εξετάσεις σε κλινικές μελέτες σε άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αλλαγών δεν είναι γνωσ Aunque. Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. κρεατινίνη, άζωτο ουρίας αίματος και ανάλυση ούρων) πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά από 3 και 6 μήνες θεραπείας, και κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, καθώς και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Φαρμακογενής ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης των ηπατικών ενζύμων [≥ 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN)] και των επιπέδων ολικής χολερυθρίνης (≥ 2 ULN) μπορεί να προκληθεί από τη θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Ο χρόνος έως την εκδήλωση μπορεί να είναι άμεσος, αρκετές εβδομάδες ή περισσότερο. Έχει παρατηρηθεί υποχώρηση των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται αξιολόγηση των αμινοτρανσφερασών στον ορό [(π.χ. αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)] και των επιπέδων ολικής χολερυθρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera μπορεί να εκδηλώσουν λεμφοπενία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera, πρέπει να πραγματοποιηθεί μια πρόσφατη γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων. Εάν διαπιστωθεί ότι ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι χαμηλότερος από το φυσιολογικό εύρος τιμών, θα πρέπει να πραγματοποιείται ενδελεχής αξιολόγηση των πιθανών αιτίων πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με προϋπάρχοντες χαμηλούς αριθμούς λεμφοκυττάρων και απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Το Tecfidera δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με σοβαρή λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων <0,5 × 109/l).

Μετά την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων, κάθε 3 μήνες. Στους ασθενείς με λεμφοπενία συνιστάται, λόγω αυξημένου κινδύνου για προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), αυξημένη επαγρύπνηση ως εξής:

  • Το Tecfidera θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με παρατεταμένη σοβαρή λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων <0,5 × 109/l) που επιμένει για περισσότερους από 6 μήνες.
  • Σε ασθενείς με μέτριες μειώσεις του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων ≥0,5 × 109/l και <0,8 × 109/l που παραμένουν για περισσότερους από έξι μήνες, η σχέση κινδύνου-οφέλους της θεραπείας με Tecfidera θα πρέπει να επαναξιολογηθεί.
  • Σε ασθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο (LLN), όπως ορίζεται από το εύρος αναφοράς του τοπικού εργαστηρίου, συνιστάται τακτική παρακολούθηση των απόλυτων αριθμών λεμφοκυττάρων. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πρόσθετοι παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν περαιτέρω τον μεμονωμένο κίνδυνο για PML (βλ. υποπαράγραφο σχετικά με την PML παρακάτω).

Οι αριθμοί των λεμφοκυττάρων θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι την ανάκαμψη. Μετά την ανάκαμψη και απουσία εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών, οι αποφάσεις σχετικά με την επανέναρξη ή όχι του Tecfidera μετά τη διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζονται στην κλινική κρίση.

Μαγνητική τομογραφία (MRI)

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera, θα πρέπει να είναι διαθέσιμη μια αρχική μαγνητική τομογραφία (συνήθως εντός 3 μηνών) ως αναφορά. Η ανάγκη για περαιτέρω απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία θα πρέπει να εξετάζεται σύμφωνα με τις εθνικές και τοπικές συστάσεις. Η απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία μπορεί να εξετάζεται στο πλαίσιο της αυξημένης επαγρύπνησης σε ασθενείς που θεωρείται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PML. Σε περίπτωση κλινικής υποψίας PML, θα πρέπει να πραγματοποιείται αμέσως μαγνητική τομογραφία για διαγνωστικούς σκοπούς.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)

Έχει αναφερθεί PML σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η PML είναι μια ευκαιριακή λοίμωξη που προκαλείται από τον ιό John-Cunningham (JCV), η οποία μπορεί να αποδειχθεί θανατηφόρα ή να προκαλέσει σοβαρή αναπηρία. Έχουν παρουσιαστεί περιστατικά PML με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν εστέρες φουμαρικού οξέος επί εδάφους λεμφοπενίας (αριθμός λεμφοκυττάρων μικρότερος από το LLN). Η παρατεταμένη μέτρια έως σοβαρή λεμφοπενία φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο PML με το Tecfidera, ωστόσο, ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί σε ασθενείς με ήπια λεμφοπενία. Οι πρόσθετοι παράγοντες που ενδέχεται να συμβάλλουν σε αυξημένο κίνδυνο PML επί εδάφους λεμφοπενίας είναι:

  • η διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Περιστατικά PML εμφανίστηκαν μετά από περίπου 1 έως 5 έτη θεραπείας, ωστόσο η ακριβής σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας δεν είναι γνωστή.
  • οι σημαντικές μειώσεις του αριθμού των CD4+ και ειδικά των CD8+ T λεμφοκυττάρων, τα οποία είναι σημαντικά για την ανοσολογική άμυνα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) και
  • η προηγούμενη ανοσοκατασταλτική ή ανοσοτροποποιητική θεραπεία (βλ. παρακάτω).

Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τους ασθενείς τους για να προσδιορίσουν εάν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και, εφόσον ισχύει αυτό, εάν τα συγκεκριμένα συμπτώματα είναι τυπικά ΠΣ ή πιθανώς υποδηλώνουν PML. Κατά το πρώτο σημείο ή σύμπτωμα υποδηλωτικό της PML, η θεραπεία με Tecfidera θα πρέπει να αναστέλλεται και χρειάζεται να πραγματοποιούνται κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις, συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού DNA του JCV στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) μέσω της μεθοδολογίας της ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR). Τα συμπτώματα της PML ενδέχεται να είναι παρόμοια με αυτά μιας υποτροπής πολλαπλής σκλήρυνσης. Τα χαρακτηριστικά συμπτώματα που σχετίζονται με την PML είναι ποικίλα, εξελίσσονται κατά τη διάρκεια ημερών έως εβδομάδων και περιλαμβάνουν προοδευτική αδυναμία στη μία πλευρά του σώματος ή αδεξιότητα των άκρων, διαταραχή της όρασης και αλλαγές στον τρόπο σκέψης, στη μνήμη, καθώς και στον προσανατολισμό που οδηγούν σε σύγχυση και αλλαγές στην προσωπικότητα. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη εγρήγορση ως προς τα συμπτώματα που υποδηλώνουν PML τα οποία μπορεί να περάσουν απαρατήρητα από τον ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τον σύντροφο ή τους φροντιστές τους σχετικά με τη θεραπεία τους, καθώς εκείνοι ενδέχεται να παρατηρήσουν συμπτώματα που ο ασθενής δεν αντιλαμβάνεται. Η PML μπορεί να παρουσιαστεί μόνο παρουσία λοίμωξης από τον ιό JC. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η επίδραση της λεμφοπενίας στην ακρίβεια της εξέτασης αντισωμάτων κατά του JCV στον ορό δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι μια αρνητική εξέταση για αντισώματα κατά του JCV (παρουσία φυσιολογικού αριθμού λεμφοκυττάρων) δεν αποκλείει την πιθανότητα επακόλουθης λοίμωξης από τον ιό JC. Εάν κάποιος ασθενής εκδηλώσει PML, το Tecfidera πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Tecfidera κατά τη μετάβαση ασθενών από άλλες θεραπείες τροποποιητικές της νόσου σε Tecfidera. Η συμβολή προηγούμενης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην εκδήλωση της PML σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα είναι πιθανή. Περιστατικά PML έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ναταλιζουμάμπη, για την οποία η PML αποτελεί τεκμηριωμένο κίνδυνο. Οι ιατροί θα πρέπει να έχουν υπόψη ότι περιστατικά PML που εμφανίζονται μετά από πρόσφατη διακοπή της ναταλιζουμάμπης ενδέχεται να μην συνοδεύονται από λεμφοπενία. Επιπλέον, η πλειονότητα των επιβεβαιωμένων περιστατικών PML με το Tecfidera εμφανίστηκε σε ασθενείς με προηγούμενη ανοσοτροποποιητική θεραπεία. Κατά τη μετάβαση ασθενών από κάποια άλλη θεραπεία τροποποιητική της νόσου σε Tecfidera, ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο τρόπος δράσης της άλλης θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη προκειμένου να αποφευχθεί η προσθετική ανοσολογική επίδραση, μειώνοντας ταυτόχρονα τον κίνδυνο επανενεργοποίησης της πολλαπλής σκλήρυνσης. Συνιστάται να πραγματοποιείται μια γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tecfidera και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Εξετάσεις αίματος/εργαστηριακές εξετάσεις παραπάνω).

Σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών (βλ. Δοσολογία).

Σοβαρή ενεργή νόσος του γαστρεντερικού

Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του γαστρεντερικού, συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.

Ερυθρίαση

Σε κλινικές δοκιμές, 34% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν Tecfidera παρουσίασαν ερυθρίαση. Στην πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι παρουσίασαν ερυθρίαση, αυτή ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Δεδομένα από μελέτες με υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι η σχετιζόμενη με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα ερυθρίαση είναι πιθανό να μεσολαβείται από προσταγλανδίνες. Ένας βραχύς κύκλος θεραπείας με 75 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος χωρίς εντερική επικάλυψη μπορεί να είναι επωφελής σε ασθενείς που εμφανίζουν μη ανεκτή ερυθρίαση (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Σε δύο μελέτες υγιών εθελοντών, μειώθηκε η εμφάνιση και η σοβαρότητα της ερυθρίασης για το διάστημα της περιόδου χορήγησης δόσης. Σε κλινικές δοκιμές, 3 ασθενείς από τους συνολικά 2.560 ασθενείς που έλαβαν φουμαρικό διμεθυλεστέρα παρουσίασαν σοβαρά συμπτώματα ερυθρίασης, τα οποία ήταν πιθανόν αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Αυτά τα συμβάματα δεν ήταν απειλητικά για τη ζωή, αλλά οδήγησαν σε νοσηλεία. Οι συνταγογραφούντες ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να είναι σε εγρήγορση σχετικά με το ενδεχόμενο εμφάνισης σοβαρών αντιδράσεων ερυθρίασης (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αναφυλακτικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αναφυλαξίας/αναφυλακτοειδούς αντίδρασης μετά τη χορήγηση του Tecfidera μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Στα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνονται δύσπνοια, υποξία, υπόταση, αγγειοοίδημα, εξάνθημα ή κνίδωση. Ο μηχανισμός επαγωγής της αναφυλαξίας από τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα δεν είναι γνωστός. Αντιδράσεις γενικά εμφανίζονται μετά την πρώτη δόση, αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μπορεί να είναι σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να διακόπτουν το Tecfidera και να αναζητούν άμεση ιατρική φροντίδα εάν παρουσιάσουν σημεία ή συμπτώματα αναφυλαξίας. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Λοιμώξεις

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης III, η επίπτωση των λοιμώξεων (60% έναντι 58%) και των σοβαρών λοιμώξεων (2% έναντι 2%) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Ωστόσο, λόγω των ανοσοτροποποιητικών ιδιοτήτων του Tecfidera (βλ. Φαρμακοδυναμικές), εάν κάποιος ασθενής εκδηλώσει σοβαρή λοίμωξη, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αναστολής της θεραπείας με Tecfidera και θα πρέπει να επαναξιολογηθούν τα οφέλη και οι κίνδυνοι πριν από την επανέναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Tecfidera θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν τα συμπτώματα των λοιμώξεων στον γιατρό. Οι ασθενείς με σοβερές λοιμώξεις δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με Tecfidera μέχρι την υποχώρηση της(των) λοίμωξης(εων). Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με αριθμούς λεμφοκυττάρων <0,8x109/l ή <0,5x109/l (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Εάν η θεραπεία συνεχιστεί παρουσία μέτριας έως σοβαρής παρατεταμένης λεμφοπενίας δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ευκαιριακής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της PML (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις υποπαράγραφο PML).

Λοιμώξεις από έρπητα ζωστήρα

Έχουν προκύψει περιστατικά έρπητα ζωστήρα με το Tecfidera. Στην πλειονότητά τους, τα περιστατικά αυτά ήταν μη σοβαρά, ωστόσο, έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά, στα οποία συμπεριλαμβάνονται ο διάχυτος έρπης ζωστήρας, ο οφθαλμικός έρπης ζωστήρας, ο ωτικός έρπης ζωστήρας, o έρπης ζωστήρας με εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα, η μηνιγγοεγκεφαλίτιδα από έρπητα ζωστήρα και η μηνιγγομυελίτιδα από έρπητα ζωστήρα. Τα συμβάντα αυτά μπορεί να προκύψουν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παρακολουθείτε τους ασθενείς που λαμβάνουν Tecfidera για σημεία και συμπτώματα έρπητα ζωστήρα, ειδικά στην περίπτωση που αναφέρεται συνυπάρχουσα λεμφοπενία. Σε περίπτωση εκδήλωσης έρπητα ζωστήρα, θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη θεραπεία για τον έρπητα ζωστήρα. Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με Tecfidera σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις μέχρι την υποχώρηση της λοίμωξης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Έναρξη της θεραπείας

Η θεραπεία με Tecfidera θα πρέπει να ξεκινά σταδιακά προκειμένου να μειωθεί η εμφάνιση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Δοσολογία).

Σύνδρομο Fanconi

Έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου Fanconi με τη χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει φουμαρικό διμεθυλεστέρα σε συνδυασμό με άλλους εστέρες του φουμαρικού οξέος. Η πρώιμη διάγνωση του συνδρόμου Fanconi και η διακοπή της θεραπείας με φουμαρικό διμεθυλεστέρα είναι σημαντικές για την πρόληψη της εμφάνισης νεφρικής δυσλειτουργίας και οστεομαλάκυνσης, καθώς το σύνδρομο είναι συνήθως αναστρέψιμο. Τα πιο σημαντικά σημεία είναι: πρωτεϊνουρία, γλυκοζουρία (με φυσιολογικά επίπεδα σακχάρου στο αίμα), υπεραμινοξυουρία και φωσφατουρία (πιθανώς συνυπάρχουσα με υποφωσφαταιμία). Η εξέλιξη της νόσου μπορεί να περιλάβει συμπτώματα όπως η πολυουρία, η πολυδιψία και η εγγύς μυϊκή αδυναμία. Σε σπάνιες περιπτώσεις υποφωσφαταιμικής οστεομαλάκυνσης με μη εντοπισμένο οστικό πόνο, μπορεί να προκύψουν αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό και κατάγματα από υπερβολική επιβάρυνση. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το σύνδρομο Fanconi μπορεί να εκδηλωθεί χωρίς αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ή χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Σε περίπτωση ασαφών συμπτωμάτων, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνδρόμου Fanconi και να διενεργηθούν οι κατάλληλες εξετάσεις.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TECFIDERA
expand_more

Το Tecfidera δεν έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Σε κλινικές μελέτες για την πολλαπλή σκλήρυνση, η ταυτόχρονη θεραπεία υποτροπών με βραχύ κύκλο ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών δεν συσχετίστηκε με κλινικά σχετική αύξηση των λοιμώξεων.

Η συγχορήγηση μη ζώντων εμβολίων σύμφωνα με τα εθνικά προγράμματα εμβολιασμών θα πρέπει να εξετάζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Σε μια κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν συνολικά 71 ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση, οι ασθενείς υπό αγωγή με Tecfidera 240 mg δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 6 μήνες (n=38) ή με μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη για τουλάχιστον 3 μήνες (n=33), ανέπτυξαν μια συγκρίσιμη ανοσολογική απόκριση (που ορίζεται ως αύξηση ≥2 φορές από τον τίτλο πριν και μετά τον εμβολιασμό) στο τοξοειδές τετάνου (αναμνηστικός εμβολιασμός) και σε ένα συζευγμένο πολυσακχαριδικό εμβόλιο μηνιγγιτιδόκοκκου οροομάδας C (νεοαντιγόνο). Ωστόσο, η ανοσολογική απόκριση σε διαφορετικούς ορότυπους ενός μη συζευγμένου 23-δύναµου πολυσακχαριδικού εµβολίου πνευμονιόκοκκου (αντιγόνο ανεξάρτητο από το Τ-κύτταρο) ποίκιλε σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας. Θετική ανοσολογική απόκριση, η οποία ορίζεται ως μια αύξηση ≥4 φορές στον τίτλο αντισωμάτων στα τρία εμβόλια, επιτεύχθηκε σε λιγότερα άτομα σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας. Παρατηρήθηκαν μικρές αριθμητικές διαφορές στην απόκριση στο τοξοειδές τετάνου και τον πνευµονιοκοκκικό πολυσακχαρίτη ορότυπου 3 υπέρ της ομάδας της μη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης.

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των ζώντων εξασθενημένων εμβολίων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera. Τα εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς ενδέχεται να ενέχουν αυξημένο κίνδυνο κλινικής λοίμωξης και δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Tecfidera εκτός εάν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, αυτός ο δυνητικός κίνδυνος θεωρείται ότι αντισταθμίζεται από τον κίνδυνο που διατρέχει το άτομο λόγω του μη εμβολιασμού.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγώγων του φουμαρικού οξέος (τοπικών ή συστηματικών).

Σε ανθρώπους, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται εκτενώς από εστεράσες προτού φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, χωρίς τη συμμετοχή του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP). Δεν αναγνωρίστηκαν δυνητικοί κίνδυνοι φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων από in vitro μελέτες αναστολής και επαγωγής του CYP, από μελέτη με p-γλυκοπρωτεΐνη ή από μελέτες δέσμευσης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα (βασικού μεταβολίτη του φουμαρικού διμεθυλεστέρα) από πρωτεΐνες.

Συνήθη χρησιμοποιούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, ενδομυϊκή ιντερφερόνη βήτα-1α και οξική γλατιραμέρη, δοκιμάστηκαν κλινικά για δυνητικές αλληλεπιδράσεις με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και δεν μετέβαλαν το φαρμακοκινητικό προφίλ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα.

Στοιχεία από μελέτες με υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι η σχετιζόμενη με το Tecfidera ερυθρίαση είναι πιθανό να μεσολαβείται από προσταγλανδίνες. Σε δύο μελέτες υγιών εθελοντών, η χορήγηση 325 mg (ή ισοδύναμου) ακετυλοσαλικυλικού οξέος χωρίς εντερική επικάλυψη, 30 λεπτά πριν από το Tecfidera, που χορηγήθηκαν για διάστημα 4 ημερών και για διάστημα 4 εβδομάδων, αντίστοιχα, δεν μετέβαλε το φαρμακοκινητικό προφίλ του Tecfidera. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ πριν από τη συγχορήγηση με Tecfidera σε ασθενείς με Υποτροπιάζουσα Διαλείπουσα Πολλαπλή Σκλήρυνση. Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια (> 4 εβδομάδων) συνεχής χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Η ταυτόχρονη θεραπεία με νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (όπως αμινογλυκοσίδες, διουρητικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή λίθιο) ενδέχεται να αυξήσει δυνητικά τις νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. πρωτεϊνουρία βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν Tecfidera (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις Εξετάσεις αίματος/εργαστηριακές εξετάσεις).

Η κατανάλωση μέτριων ποσοτήτων οινοπνεύματος δεν μετέβαλε την έκθεση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων ισχυρών αλκοολούχων ποτών (με αλκοολικό βαθμό μεγαλύτερο από 30% κατ’ όγκο) θα πρέπει να αποφεύγεται για μια ώρα από τη λήψη του Tecfidera, καθώς το οινόπνευμα ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

In vitro μελέτες επαγωγής του CYP δεν κατέδειξαν αλληλεπίδραση μεταξύ του Tecfidera και των αντισυλληπτικών από του στόματος. Σε μια in vivo μελέτη, η συγχορήγηση του Tecfidera με ένα συνδυασμένο αντισυλληπτικό από του στόματος (νοργεστιµάτη και αιθινυλοιστραδιόλη) δεν προκάλεσε οποιαδήποτε σχετική μεταβολή στην έκθεση σε αντισυλληπτικά από του στόματος. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με αντισυλληπτικά από του στόματος που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα, ωστόσο δεν αναμένεται επίδραση του Tecfidera στην έκθεσή τους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TECFIDERA
expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥10%) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουμαρικό διμεθυλεστέρα ήταν η ερυθρίαση και τα γαστρεντερικά συμβάματα (δηλαδή διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας). Η ερυθρίαση και τα γαστρεντερικά συμβάματα τείνουν να ξεκινούν στα αρχικά στάδια της θεραπείας (ιδιαίτερα κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν ερυθρίαση και γαστρεντερικά συμβάματα, ενδέχεται αυτά να συνεχίσουν να εμφανίζονται, κατά διαστήματα, καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με Tecfidera. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή (επίπτωση >1%) σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ήταν η ερυθρίαση (3%) και τα γαστρεντερικά συμβάματα (4%).

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και σε μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, έχουν συνολικά λάβει Tecfidera 2.468 ασθενείς και έχουν παρακολουθηθεί για χρονικές περιόδους έως και 4 έτη, με συνολική έκθεση ισοδύναμη με 3.588 ανθρωπο-έτη. Περίπου 1.056 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με Tecfidera για περισσότερα από 2 έτη. Η εμπειρία σε μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές είναι σύμφωνη με την εμπειρία σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.

Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα, παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με Tecfidera έναντι ασθενών οι οποίοι έχουν λάβει εικονικό φάρμακο. Αυτά τα δεδομένα προέρχονται από 2 κύριες, διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές Φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες συνολικά 1.529 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Tecfidera για έως και 24 μήνες, με συνολική έκθεση ίση με 2.371 ανθρωπο-έτη (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι συχνότητες που περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα βασίζονται σε 769 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera 240 mg, δύο φορές την ημέρα, και 771 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται βάσει προτιμώμενων όρων κατά MedDRA, ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα. Η επίπτωση των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών διατυπώνεται σύμφωνα με τις παρακάτω κατηγορίες:

  • Πολύ συχνές (≥1/10)
  • Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
  • Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)
  • Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)
  • Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
  • Μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ερυθρίαση

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η επίπτωση της ερυθρίασης (34% έναντι 4%) και των εξάψεων (7% έναντι 2%) ήταν αυξημένη σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η ερυθρίαση συχνά περιγράφεται ως ερυθρίαση ή εξάψεις, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει και άλλα συμβάματα (π.χ. θερμότητα, ερυθρότητα, κνησμό και αίσθηση καύσου). Τα συμβάματα ερυθρίασης τείνουν να ξεκινούν στα αρχικά στάδια της θεραπείας (ιδιαίτερα κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν ερυθρίαση, αυτά τα συμβάματα είναι δυνατόν να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με το Tecfidera. Σε ασθενείς με ερυθρίαση, η πλειονότητα παρουσίασε συμβάματα ερυθρίασης που ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Συνολικά, 3% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera διέκοψαν λόγω ερυθρίασης. Σοβαρή ερυθρίαση, η οποία μπορεί να χαρακτηρίζεται από γενικευμένο ερύθημα, εξάνθημα ή/και κνησμό, παρατηρήθηκε σε λιγότερο από 1% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Γαστρεντερικές

Η επίπτωση των γαστρεντερικών συμβαμάτων (π.χ. διάρροια [14% έναντι 10%], ναυτία [12% έναντι 9%], άλγος άνω κοιλιακής χώρας [10% έναντι 6%], κοιλιακό άλγος [9% έναντι 4%], έμετος [8% έναντι 5%] και δυσπεψία [5% έναντι 3%]) ήταν αυξημένη σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Τα γαστρεντερικά συμβάματα τείνουν να ξεκινούν στα αρχικά στάδια της θεραπείας (ιδιαίτερα κατά τον πρώτο μήνα) και σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν γαστρεντερικά συμβάματα, αυτά είναι δυνατόν να συνεχίσουν να εμφανίζονται κατά διαστήματα καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με το Tecfidera. Στην πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι παρουσίασαν γαστρεντερικά συμβάματα, αυτά ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Τέσσερα τοις εκατό (4%) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera διέκοψαν λόγω των γαστρεντερικών συμβαμάτων. Σοβαρά γαστρεντερικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερίτιδας και της γαστρίτιδας, παρατηρήθηκαν στο 1% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική λειτουργία

Βάσει δεδομένων από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η πλειονότητα των ασθενών με αυξημένα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών εμφάνισε τιμές <3 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN). Η αυξημένη επίπτωση της ανόδου των ηπατικών τρανσαμινασών σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης κατά ≥3 φορές από το ULN, αντίστοιχα, σε 5% και 2% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο και σε 6% και 2% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera. Οι διακοπές λόγω αυξημένων επιπέδων ηπατικών τρανσαμινασών ήταν <1% και ήταν παρόμοιες σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera ή εικονικό φάρμακο. Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών κατά ≥3 φορές από το ULN με ταυτόχρονες αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης κατά >2 φορές από το ULN.

Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν αναφερθεί αύξηση των ηπατικών ενζύμων και περιπτώσεις φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης (αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών κατά ≥3 φορές από το ULN με ταυτόχρονες αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης κατά >2 φορές από το ULN) μετά από τη χορήγηση του Tecfidera, οι οποίες υποχώρησαν με τη διακοπή της θεραπείας.

Λεμφοπενία

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι περισσότεροι ασθενείς (>98%) είχαν φυσιολογικές τιμές λεμφοκυττάρων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Κατά τη θεραπεία με Tecfidera, ο μέσος αριθμός λεμφοκυττάρων μειώθηκε στο διάστημα του πρώτου έτους, με επακόλουθη σταθεροποίηση. Κατά μέσο όρο, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώθηκε κατά περίπου 30% σε σχέση με την τιμή έναρξης. Ο μέσος και διάμεσος αριθμός λεμφοκυττάρων παρέμεινε εντός φυσιολογικών ορίων. Παρατηρήθηκε αριθμός λεμφοκυττάρων <0,5 × 10^9/l σε <1% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο και στο 6% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera. Παρατηρήθηκε αριθμός λεμφοκυττάρων <0,2 × 10^9/l σε 1 ασθενή ο οποίος είχε λάβει θεραπεία με Tecfidera και σε κανέναν από τους ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει εικονικό φάρμακο.

Σε κλινικές μελέτες (τόσο ελεγχόμενες όσο και μη ελεγχόμενες), 41% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Tecfidera είχαν λεμφοπενία (οριζόμενη στις συγκεκριμένες μελέτες ως <0,91 × 10^9/l). Ήπια λεμφοπενία (αριθμοί ≥0,8 × 10^9/l και <0,91 × 10^9/l) παρατηρήθηκε στο 28% των ασθενών, μέτρια λεμφοπενία (αριθμοί ≥0,5 × 10^9/l και <0,8 × 10^9/l) που επέμενε για τουλάχιστον έξι μήνες παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών, σοβαρή λεμφοπενία (αριθμοί <0,5 × 10^9/l) που επέμενε για τουλάχιστον έξι μήνες παρατηρήθηκε στο 2% των ασθενών. Στην ομάδα με τη σοβαρή λεμφοπενία, ο αριθμός λεμφοκυττάρων στην πλειονότητα των περιπτώσεων παρέμεινε <0,5 × 10^9/l με τη συνέχιση της θεραπείας.

Επιπλέον, σε μια μη ελεγχόμενη, προοπτική μελέτη μετά την κυκλοφορία στην αγορά, κατά την εβδομάδα 48 της θεραπείας με Tecfidera (n=185), παρουσιάστηκε μέτρια (αριθμός ≥0,2×10^9/l έως <0,4×10^9/l) ή σοβαρή (<0,2×10^9/l) μείωση των CD4+ T λεμφοκυττάρων σε ποσοστό έως 37% ή 6% των ασθενών, αντίστοιχα, ενώ παρουσιάστηκε πιο συχνή μείωση των CD8+ T λεμφοκυττάρων σε ποσοστό έως 59% των ασθενών με τιμές <0,2×10^9/l και στο 25% των ασθενών με αριθμό <0,1×10^9/l.

Λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της PML και των ευκαιριακών λοιμώξεων

Έχουν αναφερθεί με το Tecfidera περιστατικά λοιμώξεων από τον ιό John Cunningham (JCV) που προκάλεσαν προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η PML μπορεί να είναι θανατηφόρα ή να οδηγήσει σε σοβαρή αναπηρία. Σε μία από τις κλινικές δοκιμές, ένας ασθενής που λάμβανε Tecfidera εκδήλωσε PML επί εδάφους παρατεταμένης σοβαρής λεμφοπενίας (αριθμός λεμφοκυττάρων κυρίως <0,5 × 10^9/l για 3,5 έτη), με θανατηφόρα έκβαση.

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, η PML εκδηλώθηκε επίσης παρουσία μέτριας και ήπιας λεμφοπενίας (>0,5 × 10^9/l έως <LLN, όπως ορίζεται από το εύρος αναφοράς του τοπικού εργαστηρίου).

Σε αρκετές περιπτώσεις PML με καθορισμένες υποομάδες T λεμφοκυττάρων κατά τη χρονική στιγμή της διάγνωσης της PML, ο αριθμός των CD8+ T λεμφοκυττάρων διαπιστώθηκε ότι ήταν μειωμένος έως <0,1×10^9/l, ενώ οι μειώσεις του αριθμού CD4+ T λεμφοκυττάρων διέφεραν (κυμαίνονταν από <0,05 έως 0,5×10^9/l) και συσχετίζονταν σε μεγαλύτερο βαθμό με τη συνολική βαρύτητα της λεμφοπενίας (<0,5 x10^9/l έως <LLN). Συνεπώς, η αναλογία CD4+/CD8+ αυξήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς.

Η παρατεταμένη μέτρια έως σοβαρή λεμφοπενία φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο PML με το Tecfidera, ωστόσο, έχει εμφανιστεί PML και σε ασθενείς με ήπια λεμφοπενία. Επιπλέον, η πλειονότητα των περιστατικών PML μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς ηλικίας >50 ετών.

Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις από έρπητα ζωστήρα με τη χρήση του Tecfidera. Σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης που βρίσκεται σε εξέλιξη, στην οποία 1.736 ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση λαμβάνουν Tecfidera, περίπου το 5% των ασθενών εκδήλωσαν ένα ή περισσότερα συμβάντα έρπητα ζωστήρα, τα οποία ήταν στην πλειονότητά τους ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Τα περισσότερα άτομα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εκδήλωσαν σοβαρή λοίμωξη από έρπητα ζωστήρα, είχαν αριθμούς λεμφοκυττάρων υψηλότερους από το κατώτερο φυσιολογικό όριο. Σε μια πλειονότητα ατόμων τα οποία είχαν ταυτόχρονα αριθμούς λεμφοκυττάρων μικρότερους από το LLN, η λεμφοπενία αξιολογήθηκε ως μέτρια ή σοβαρή. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, τα περισσότερα περιστατικά λοίμωξης από έρπητα ζωστήρα ήταν μη σοβαρά και υποχώρησαν με τη χορήγηση θεραπείας. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τον απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) σε ασθενείς με λοίμωξη από έρπητα ζωστήρα. Ωστόσο, στις περιπτώσεις όπου αναφέρθηκε, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν μέτρια (<0,8 × 10^9/l έως 0,5 × 10^9/l) ή σοβαρή (<0,5 × 10^9/l έως 0,2 × 10^9/l) λεμφοπενία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μη φυσιολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι τιμές των κετονών στα ούρα (1+ ή μεγαλύτερες) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera (45%) σε σύγκριση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (10%). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες κλινικές συνέπειες στις κλινικές δοκιμές.

Τα επίπεδα της 1,25-διυδροξυβιταμίνης D μειώθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεσο ποσοστό μείωσης σε σχέση με την τιμή αναφοράς στα 2 έτη 25% έναντι 15%, αντίστοιχα), ενώ τα επίπεδα της παραθορμόνης (PTH) αυξήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Tecfidera σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεση ποσοστιαία αύξηση από την τιμή αναφοράς στα 2 έτη 29% έναντι 15%, αντίστοιχα). Οι μέσες τιμές και για τις δύο παραμέτρους παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων.

Παρατηρήθηκε παροδική αύξηση της μέσης τιμής των ηωσινοφίλων κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του Tecfidera σε παιδιατρικούς ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Σε μια μικρή, ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS) ηλικίας 13 έως 17 ετών (120 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 240 mg δύο φορές την ημέρα για το υπόλοιπο της θεραπείας, πληθυσμός ασφάλειας, n=22), ακολουθούμενη από μελέτη επέκτασης 96 εβδομάδων (240 mg δύο φορές την ημέρα, πληθυσμός ασφάλειας n=20), το προφίλ ασφάλειας φάνηκε παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TECFIDERA
expand_more

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του φουμαρικού διμεθυλεστέρα σε έγκυους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Tecfidera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση κατάλληλης αντισύλληψης (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Το Tecfidera θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν απαιτείται σαφώς και εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί η θεραπεία με το Tecfidera. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του φουμαρικού διμεθυλεστέρα στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεδομένα από προκλινικές μελέτες δεν υποδεικνύουν ότι ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μείωσης της γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TECFIDERA
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX07

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός με τον οποίο ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ασκεί τις θεραπευτικές του δράσεις στην πολλαπλή σκλήρυνση δεν είναι πλήρως κατανοητός. Οι προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η φαρμακοδυναμική απόκριση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα μεσολαβείται κυρίως μέσω της ενεργοποίησης της μεταγραφικής οδού του πυρηνικού παράγοντα Nrf2 [Nuclear factor (erythroidderived 2)-like 2 (Nrf2)]. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει μέσω ανιούσας ρύθμισης τα αντιοξειδωτικά γονίδια που εξαρτώνται από τον Nrf2 των ασθενών (π.χ. αφυδρογονάση NAD(P)H, κινόνη 1, [NQO1]).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα

Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας παρουσίασε αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες. Σε προκλινικά μοντέλα, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας, ο κύριος μεταβολίτης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα, μείωσαν σημαντικά την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων και την επακόλουθη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών ως ανταπόκριση στα φλεγμονώδη ερεθίσματα. Σε κλινικές μελέτες ασθενών με ψωρίαση, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας επηρέασε τους φαινοτύπους των λεμφοκυττάρων μέσω κατιούσας ρύθμισης των προφίλ των προφλεγμονωδών κυτοκινών (TH1, TH17) και προδιέθεσε σε παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (TH2). Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας κατέδειξε θεραπευτική δράση σε πολλαπλά μοντέλα φλεγμονωδών και νευροφλεγμονωδών τραυματισμών. Σε μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με Πολλαπλή Σκλήρυνση, κατά τη θεραπεία με Tecfidera, οι μέσοι αριθμοί λεμφοκυττάρων μειώθηκαν, κατά μέσο όρο περίπου κατά 30% από την αρχική τους τιμή, στο διάστημα του πρώτου έτους, με επακόλουθη σταθεροποίηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες, διάρκειας 2 ετών, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο [Μελέτη 1 (DEFINE) με 1.234 ασθενείς και Μελέτη 2 (CONFIRM) με 1.417 ασθενείς] σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS). Σε αυτές τις μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με προϊούσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης. Η αποτελεσματικότητα (βλ. παρακάτω πίνακα) και η ασφάλεια καταδείχθηκαν σε ασθενείς με βαθμολογίες στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (Expanded Disability Status Scale, EDSS) που κυμαίνονταν από 0 έως και 5, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά τη διάρκεια του έτους πριν από την τυχαιοποίηση ή στις 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση είχαν μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου που καταδείκνυε τουλάχιστον μία Gd προσλαμβάνουσα βλάβη (Gd+). Η Μελέτη 2 περιελάμβανε τυφλή αξιολόγηση (δηλαδή ο ιατρός/ο ερευνητής ο οποίος αξιολογούσε την ανταπόκριση στη θεραπεία της μελέτης δεν γνώριζε τη θεραπεία) του συγκριτικού φαρμάκου αναφοράς της οξικής γλατιραμέρης.

Στη Μελέτη 1, οι ασθενείς είχαν τα παρακάτω διάμεσα αρχικά χαρακτηριστικά: ηλικία 39 έτη, διάρκεια νόσου 7,0 έτη, βαθμολογία κλίμακας EDSS 2,0. Επιπλέον, 16% των ασθενών είχε βαθμολογία κλίμακας EDSS >3,5, 28% είχε ≥2 υποτροπές κατά το προηγούμενο έτος και 42% είχε λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για την πολλαπλή σκλήρυνση. Στην κοόρτη μαγνητικής τομογραφίας, 36% των ασθενών οι οποίοι εντάχθηκαν στη μελέτη είχε κατά την αρχική αξιολόγηση βλάβες Gd+ (μέσος αριθμός βλαβών Gd+ 1,4).

Στη Μελέτη 2, οι ασθενείς είχαν τα παρακάτω διάμεσα αρχικά χαρακτηριστικά: ηλικία 37 έτη, διάρκεια νόσου 6,0 έτη, βαθμολογία κλίμακας EDSS 2,5. Επιπλέον, 17% των ασθενών είχε βαθμολογία κλίμακας EDSS >3,5, 32% είχε ≥2 υποτροπές κατά το προηγούμενο έτος και 30% είχε λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για την πολλαπλή σκλήρυνση. Στην κοόρτη μαγνητικής τομογραφίας, 45% των ασθενών οι οποίοι εντάχθηκαν στη μελέτη είχε κατά την αρχική αξιολόγηση βλάβες Gd+ (μέσος αριθμός βλαβών Gd+ 2,4).

Σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν Tecfidera είχαν κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική μείωση: στο κύριο τελικό σημείο της Μελέτης 1, δηλαδή το ποσοστό των ασθενών οι οποίοι υποτροπίασαν στα 2 έτη, καθώς και στο κύριο τελικό σημείο της Μελέτης 2, δηλαδή το ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών στα 2 έτη.

Το ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών για την οξική γλατιραμέρη και το εικονικό φάρμακο ήταν 0,286 και 0,401, αντίστοιχα, στη Μελέτη 2, αντιστοιχώντας σε μείωση 29% (p=0,013), το οποίο συμφωνεί με τις εγκεκριμένες πληροφορίες συνταγογράφησης.

Κλινικά τελικά σημεία Εικονικό φάρμακο (DEFINE) Tecfidera 240 mg δύο φορές την ημέρα (DEFINE) Εικονικό φάρμακο (CONFIRM) Tecfidera 240 mg δύο φορές την ημέρα (CONFIRM) Οξική γλατιραμέρη (CONFIRM)
Αρ. ασθενών 408 410 363 359 350
Ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών 0,364 0,172* 0,401 0,224* 0,286*
Αναλογία ποσοστού (95% CI) 0,56 (0,42, 0,74) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,93)
Ποσοστό με υποτροπή 0,321 0,169* 0,461 0,270* 0,410
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,47 (0,37, 0,61) 0,51 (0,40, 0,66) 0,77 (0,52, 1,14)
Ποσοστό με επιβεβαιωμένη επιδείνωση αναπηρίας 12 εβδομάδων 0,156 0,128 0,164 0,128 0,169
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37) 0,62 (0,37, 1,03)
Ποσοστό με επιβεβαιωμένη επιδείνωση αναπηρίας 24 εβδομάδων 0,125 0,078 0,108 0,087 0,108
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38) 0,62 (0,37, 1,03)
Μαγνητική τομογραφία
Αρ. ασθενών 144 147 161 165 152
Μέσος (διάμεσος) αριθμός νέων ή πρόσφατα διευρυμένων βλαβών T2 σε διάστημα 2 ετών 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)* 9,6 (3,0) 3,2 (1,0)* 1,8 (0)
Μέση αναλογία βλαβών (95% CI) 0,29 (0,21, 0,41) 0,15 (0,10, 0,23) 0,1 (0)
Μέσος (διάμεσος) αριθμός βλαβών Gd στα 2 έτη 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)* 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)* 0,1 (0)
Αναλογία πιθανοτήτων (95% CI) 0,26 (0,15, 0,46) 0,28 (0,20, 0,39) 0,05 (0,01, 0,16)
Μέσος (διάμεσος) αριθμός νέων υπόπυκνων βλαβών T1 σε διάστημα 2 ετών 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)* 4,5 (2,0) 1,9 (1,0)* 0,4 (0)
Μέση αναλογία βλαβών (95% CI) 0,46 (0,33, 0,63) 0,39 (0,24, 0,65) 0,08 (0,03, 0,20)

*Τιμή p < 0,05, **τιμή p < 0,01, ***τιμή p < 0,0001, #μη στατιστικά σημαντική

Όλες οι αναλύσεις των κλινικών τελικών σημείων ήταν στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας. Η ανάλυση μαγνητικής τομογραφίας χρησιμοποιήθηκε στην κοόρτη μαγνητικής τομογραφίας

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα της νόσου: Σε μια υποομάδα ασθενών με υψηλή δραστηριότητα της νόσου, παρατηρήθηκε σταθερή επίδραση της θεραπείας στις υποτροπές, ενώ η επίδραση στην επιδείνωση της αναπηρίας που παραμένει για 3 μήνες δεν τεκμηριώθηκε σαφώς. Λόγω του σχεδιασμού των μελετών, η υψηλή δραστηριότητα της νόσου ορίστηκε ως εξής:

  • Ασθενείς με 2 ή περισσότερες υποτροπές σε ένα έτος και με μία ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες, σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (n=42 στη μελέτη DEFINE, n=51 στη μελέτη CONFIRM) ή
  • Ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσίασαν ανταπόκριση σε έναν πλήρη και επαρκή κύκλο θεραπείας (τουλάχιστον ένα έτος θεραπείας) με ιντερφερόνη βήτα, παρουσίασαν τουλάχιστον 1 υποτροπή το προηγούμενο έτος ενόσω λάμβαναν θεραπεία και είχαν τουλάχιστον 9 υπέρπυκνες βλάβες T2 στη μαγνητική τομογραφία κρανίου ή τουλάχιστον 1 Gd προσλαμβάνουσα βλάβη ή οι ασθενείς είχαν αμετάβλητο ή αυξημένο ποσοστό υποτροπών στο προηγούμενο έτος, σε σύγκριση με τα προηγούμενα 2 έτη (n=177 στη μελέτη DEFINE, n=141 στη μελέτη CONFIRM).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Tecfidera αξιολογήθηκε σε μια προοπτική, ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη σε 22 παιδιατρικούς ασθενείς με RRMS ηλικίας 13 έως 17 ετών (4 ασθενείς ήταν ηλικίας ≤14 ετών). Τα άτομα έλαβαν Tecfidera 120 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 240 mg δύο φορές την ημέρα για 24 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός νέων ή πρόσφατα διευρυμένων υπέρπυκνων βλαβών Τ2 μεταβλήθηκε από 2 στην περίοδο αξιολόγησης πριν τη θεραπεία διάρκειας 8 εβδομάδων σε 0 στις τελευταίες 8 εβδομάδες της περιόδου θεραπείας (διάμεση μεταβολή -2, n=16). Οι ασθενείς εντάχθηκαν στη συνέχεια σε μελέτη επέκτασης για άλλες 96 εβδομάδες. Μεταξύ των 10 ασθενών με δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας μεταξύ των εβδομάδων 64 και 72 της μελέτης επέκτασης, ο διάμεσος αριθμός των ατόμων με νέες ή πρόσφατα διευρυμένες υπέρπυκνες βλάβες T2 ήταν 0 (εύρος 0,2). Κατά τη διάρκεια της πλήρους περιόδου θεραπείας (120 εβδομάδες), ο ετησιοποιημένος ρυθμός υποτροπών (ARR) ήταν 0,2, αντιπροσωπεύοντας μια σχετική μείωση των υποτροπών κατά 84,5% (n=20, 95% CI [66,8, 92,8], p <0,0001), σε σύγκριση με το έτος πριν από την έναρξη της θεραπείας. Αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με επιφύλαξη όσον αφορά τους περιορισμούς του σχεδιασμού της μελέτης (κανένα σκέλος ελέγχου, σύγκριση «πριν από τη δόση» έναντι «μετά τη δόση») (βλ. Δοσολογία).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TECFIDERA
expand_more

Ο από του στόματος χορηγούμενος φουμαρικός διμεθυλεστέρας υφίσταται ταχεία προσυστηματική υδρόλυση από τις εστεράσες και μετατρέπεται στον κύριο μεταβολίτη του, τον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα, ο οποίος είναι επίσης δραστικός. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας δεν είναι ποσοτικά προσδιορίσιμος στο πλάσμα μετά από την από του στόματος χορήγηση του Tecfidera. Επομένως, όλες οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις που σχετίζονται με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα πραγματοποιήθηκαν με τις συγκεντρώσεις του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα στο πλάσμα. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα ελήφθησαν από ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση και υγιείς εθελοντές.

Απορρόφηση

Η Tmax του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα είναι 2 έως 2,5 ώρες. Καθώς τα γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια Tecfidera περιέχουν μικροδισκία, τα οποία προστατεύονται από εντερική επικάλυψη, η απορρόφηση δεν ξεκινά πριν από την απομάκρυνσή τους από το στομάχι (γενικά σε λιγότερο από 1 ώρα). Μετά από χορήγηση 240 mg δύο φορές τη μέρα με φαγητό, η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν 1,72 mg/l και η συνολική έκθεση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (area under the curve, AUC) ήταν 8,02 h.mg/l σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση. Συνολικά, η Cmax και η AUC αυξήθηκαν σχεδόν αναλογικά σε σχέση με τη δόση, στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε (120 mg έως 360 mg). Σε μελέτες σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, χορηγήθηκαν δόσεις των δυο 240 mg με διαφορά 4 ωρών στο πλαίσιο ενός δοσολογικού σχήματος τρεις φορές την ημέρα. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα ελάχιστη συσσώρευση της έκθεσης, αποδίδοντας μια αύξηση της διάμεσης Cmax κατά 12% σε σύγκριση με τη δοσολογία δύο φορές ημερησίως (1,72 mg/l για τη δοσολογία δύο φορές την ημέρα έναντι 1,93 mg/l για τη δοσολογία τρεις φορές την ημέρα) χωρίς επιπτώσεις για την ασφάλεια. Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση του φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Ωστόσο, το Tecfidera θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με φαγητό για να βελτιωθεί η ανεκτικότητα όσον αφορά την ερυθρίαση ή τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής μετά τη χορήγηση από του στόματος 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα κυμαίνεται μεταξύ 60 L και 90 L. Η δέσμευση του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα από πρωτεΐνες στο πλάσμα κυμαίνεται, γενικά, μεταξύ 27% και 40%.

Βιομετασχηματισμός

Στους ανθρώπους, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται εκτενώς, με λιγότερο από το 0,1% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητος φουμαρικός διμεθυλεστέρας στα ούρα. Αρχικά μεταβολίζεται από εστεράσες, με ταυτόχρονη παρουσία στο γαστρεντερικό σωλήνα, το αίμα και τους ιστούς, προτού φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, χωρίς τη συμμετοχή του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP). Μία μελέτη εφάπαξ δόσης 240 mg 14C-φουμαρικού διμεθυλεστέρα ταυτοποίησε τη γλυκόζη ως τον κύριο μεταβολίτη στα πλάσμα του ανθρώπου. Στους υπόλοιπους μεταβολίτες που υπήρχαν στην κυκλοφορία συγκαταλέγονται το φουμαρικό οξύ, το κιτρικό οξύ και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας. Ο καταβολικός μεταβολισμός του φουμαρικού οξέος πραγματοποιείται μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, με την εκπνοή CO2 να αποτελεί την κύρια οδό αποβολής.

Αποβολή

Η εκπνοή CO2 αποτελεί την κύρια οδό αποβολής του φουμαρικού διμεθυλεστέρα, η οποία αντιστοιχεί στο 60% της δόσης. Η αποβολή από τους νεφρούς και τα κόπρανα αποτελούν δευτερεύουσες οδούς αποβολής, οι οποίες αντιστοιχούν στο 15,5% και 0,9% της δόσης, αντίστοιχα.

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα είναι μικρός (περίπου 1 ώρα), ενώ δεν ανευρίσκεται φουμαρικός μονομεθυλεστέρας στην κυκλοφορία μετά από 24 ώρες, στην πλειονότητα των ανθρώπων. Δεν παρατηρείται συσσώρευση μητρικού φαρμάκου ή φουμαρικού μονομεθυλεστέρα με πολλαπλές δόσεις φουμαρικού διμεθυλεστέρα στο σχήμα θεραπείας.

Γραμμικότητα

Η έκθεση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα αυξάνει σχεδόν αναλογικά της δόσης σε εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις, στο εύρος δόσεων από 120 mg έως 360 mg που μελετήθηκε.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Βάσει των αποτελεσμάτων της Ανάλυσης Διακύμανσης (Analysis of Variance, ANOVA), το σωματικό βάρος αποτελεί την κύρια συμμεταβλητή της έκθεσης (βάσει Cmax και AUC) σε ασθενείς με RRMS, αλλά δεν επηρέασε τις μετρήσεις της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Το φύλο και η ηλικία δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του φουμαρικού διμεθυλεστέρα. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας 65 και άνω δεν έχει μελετηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το φαρμακοκινητικό προφίλ των 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρα δύο φορές την ημέρα αξιολογήθηκε σε μια μικρή, ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με RRMS ηλικίας 13 έως 17 ετών (n=21). Η φαρμακοκινητική του Tecfidera σε αυτούς τους εφήβους ασθενείς ήταν συνεπής με αυτή που είχε ήδη παρατηρηθεί σε ενήλικες ασθενείς (Cmax: 2,00±1,29 mg/l, AUC0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, που αντιστοιχεί σε μια συνολική ημερήσια AUC της τάξης των 7,24 h.mg/l).

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς η νεφρική οδός αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό αποβολής του φουμαρικού διμεθυλεστέρα, η οποία αντιστοιχεί σε λιγότερο από 16% της χορηγούμενης δόσης, δεν πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας μεταβολίζονται από εστεράσες, χωρίς την συμμετοχή του συστήματος του CYP450, δεν πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

περίπου 1 ώρα
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

27-45%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Κόπρανα
PubChem
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024 Νόσος Crohn Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ψωριασική Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες DAPSA, csDMARD → bDMARD → tsDMARD ladder, anti-TNF/IL-17/IL-23, JAK inhibitors

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
637568
Μοριακός τύπος
C6H8O4
Μοριακό βάρος
144.12
IUPAC
dimethyl (E)-but-2-enedioate
InChIKey
LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N
Κατάταξη MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη δερματολογικών παθήσεων ή για τη συνήθη φροντίδα του δέρματος.

Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή μέσω αναστολής της ενεργοποίησης των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας στην καταστροφή ανεπιθύμητων κυττάρων.