Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01BC08 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DECITABINE

Δεσιταβίνη

**Φαρμακοδυναμική** Η δεσιταβίνη είναι ένα προφάρμακο ανάλογο του φυσικού νουκλεοτιδίου 2’-δεοξυσιτιδίνης, το οποίο, μετά από ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση, ενσωματώνεται στο DNA και προκαλεί πολλαπλές επιδράσεις στην έκφραση γονιδίων. Η χρήση της δεσιταβίνης σχετίζεται με …

Chemical structure of DECITABINE

Εμπορικά Ονόματα

DACOGEN

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-DACOGEN

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Ενδοφλέβια
Χορήγηση:
ημερησίως επί 5 συνεχείς ημέρες, επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες
Δόση έναρξης:
20 mg/m²
  • Ενήλικες
    Δόση20 mg/m²
    Μέγ. δόση20 mg/m² ημερησίως, 100 mg/m² ανά κύκλο
    ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας, η οποία επαναλαμβάνεται ημερησίως επί 5 συνεχείς ημέρες. Ο κύκλος πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί όσο ο ασθενής δείχνει ανταπόκριση. Η μείωση της δόσης δε συνιστάται.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΟΜΛ ηλικίας < 18 ετών, επειδή η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    Η ανάγκη για προσαρμογή της δοσολογίας δεν έχει αξιολογηθεί. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Η ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί.
block
SPC-DACOGEN

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δεσιταβίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Θηλασμός
warning
SPC-DACOGEN

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Μυελοκαταστολή και επιπλοκές
    σοβαρή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΟΜΛ
    Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης και να θεραπεύονται άμεσα. Παρουσία μυελοκαταστολής ή των επιπλοκών της, η θεραπεία με Dacogen μπορεί να διακοπεί προσωρινά και/ή μπορεί να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα.
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν δεσιταβίνη
    Πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση των ασθενών με οξεία εμφάνιση ή ανεξήγητη επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων για τον αποκλεισμό ILD. Σε περίπτωση επιβεβαίωσης της ILD, θα πρέπει να γίνεται έναρξη κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή αναπτύσσοντες σημεία ή συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας
    Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Dacogen.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] < 30 ml/min)
    Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Dacogen.
  • Καρδιακή νόσος / καρδιακή ανεπάρκεια
    ΠληθυσμόςΑσθενείς, ειδικά εκείνοι με ιστορικό καρδιοπάθειας
    Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας.
  • Περιεκτικότητα σε Κάλιο
    Λιγότερο από 1 mmol (39 mg) καλίου ανά δόση μετά την ανασύσταση και αραίωση.
  • Περιεκτικότητα σε Νάτριο
    Μετά την ανασύσταση και την αραίωση, περιέχει μεταξύ 13,8 mg-138 mg (0,6-6 mmol) νατρίου ανά δόση.
swap_horiz
SPC-DACOGEN

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • άλλους παράγοντες που ενεργοποιούνται με διαδοχική φωσφορυλίωση
    προσοχή
    πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
    Σύστασηπρέπει να εφιστάται η προσοχή εάν οι δραστικές αυτές ουσίες συνδυαστούν με δεσιταβίνη
  • φάρμακα μεταβολιζόμενα από ένζυμα που εμπλέκονται στην απενεργοποίηση της δεσιταβίνης (π.χ. απαμινάση της κυτιδίνης)
    προσοχή
    πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
    Σύστασηπρέπει να εφιστάται η προσοχή εάν οι δραστικές αυτές ουσίες συνδυαστούν με δεσιταβίνη
  • φάρμακα μεταβολιζόμενα από το κυτόχρωμα (CYP) 450
    Δεν αναμένονται μεταβολικές αλληλεπιδράσεις
  • συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα (πρωτεϊνοδεσμευτικά)
    απίθανο να εκτοπίσει συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα από τη δέσμευσή τους με πρωτεΐνες του πλάσματος
  • φάρμακα με P-gp μεταφορά
    δεν αναμένεται να επηρεάσει τη διαμεσολαβούμενη από τη P-gp μεταφορά συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων
sick
SPC-DACOGEN

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Πνευμονία
  • Ουρολοίμωξη
  • Σηπτικό σοκ
  • Σηψαιμία
  • Κολπίτιδα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
  • Όλες οι άλλες λοιμώξεις (ιικές, βακτηριακές, μυκητιασικές)
Αίμα
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
  • Ουδετεροπενία
  • Θρομβοπενία
  • Αναιμία
  • Λευκοπενία
  • Πανκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
  • υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
Καρδιά
  • Καρδιομυοπάθεια
Αναπνευστικό
  • Επίσταξη
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Στοματίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού
  • εντεροκολίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονή του τυφλού
Ήπαρ
  • Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
  • Υπερχολερυθριναιμία
Δέρμα
  • Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερματοπάθεια
Γενικές
  • Πυρεξία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Επίσταξη
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Λευκοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Ουρολοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Όλες οι άλλες λοιμώξεις (ιικές, βακτηριακές, μυκητιασικές)
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    Συχνές
  • Κολπίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Σηπτικό σοκ
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Σηψαιμία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • εντεροκολίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονή του τυφλού
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης
    Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
    Συχνές
  • Καρδιομυοπάθεια
    Καρδιά
    Όχι συχνές
  • Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερματοπάθεια
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Πανκυτταροπενία
    Αίμα
    Όχι συχνές
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
    Αναπνευστικό
    Μη γνωστές
  • Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
    Ήπαρ
    Μη γνωστές
  • Υπερχολερυθριναιμία
    Ήπαρ
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-DACOGEN

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
    Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα στον άνθρωπο. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τερατογένεση. Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν χρησιμοποιηθεί ή επέλθει εγκυμοσύνη, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
  • Γαλουχία
    Αντενδείκνυται
    Δεν είναι γνωστό αν η δεσιταβίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Εάν απαιτείται θεραπεία, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί (βλ. Αντενδείξεις).
  • Γονιμότητα
    Συνιστάται συμβουλευτική υποστήριξη για τη διατήρηση γαμετών
    Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο. Σε μη κλινικές μελέτες σε ζώα, η δεσιταβίνη μεταβάλλει την ανδρική γονιμότητα και είναι μεταλλαξιογόνος. Λόγω της πιθανότητας στειρότητας, άνδρες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αναζητήσουν συμβουλευτική υποστήριξη σχετικά με τη συντήρηση σπέρματος και κρυοσυντήρηση ωαρίων αντίστοιχα, πριν την έναρξη της θεραπείας. Οι άνδρες πρέπει επίσης να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Οι γυναίκες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Μηχανισμός Δράσης Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) είναι μια ομάδα αιμοποιητικών νεοπλασμάτων που εκδηλώνονται με περιφερικές κυτταροπενίες και μπορεί τελικά να εξελιχθούν σε δευτεροπαθή οξεία μυελογενή λευχαιμία (sAML). Μεταξύ των άνω των 45 γονιδίων…
monitor_heart
SPC-DACOGEN

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC08 ### Μηχανισμός δράσης Η δεσιταβίνη (5-αζα-2-δεοξυκυτιδίνη) είναι ένα δεοξυνουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης που αναστέλλει…
biotech
SPC-DACOGEN

Φαρμακοκινητική

expand_more
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του πληθυσμού για τη δεσιταβίνη συγκεντρώθηκαν από 3 κλινικές μελέτες σε 45 ασθενείς με ΟΜΛ ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) που χρησιμοποίησαν το σχήμα 5 ημερών. Σε κάθε μελέτη, η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης αξιολογήθηκε…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η δεσιταβίνη φωσφορυλιώνεται εντός των κυττάρων από την διαδοχική δράση της δεοξυσιτιδίνης κινάσης, της νουκλεοτιδίου μονοφωσφορικής κινάσης και της νουκλεοτιδίου διφωσφορικής κινάσης, πριν ενσωματωθεί στο νεοσυντιθέμενο DNA από την DNA…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η δεσιταβίνη που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 15 mg/m2 για τρεις ώρες κάθε οκτώ ώρες επί τρεις ημέρες, είχε Cmax 73.8 ng/mL (66% συντελεστής διακύμανσης, CV), AUC0-∞ 163 ng·h/mL (62% CV)…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Ηπατική λειτουργία (LFTs) · Πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας, καθώς και ως ενδείκνυται κλινικά
    Ηπατική δυσλειτουργία ή σημεία/συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας
  • Νεφρική λειτουργία · Πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας, καθώς και ως ενδείκνυται κλινικά
    Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αιματολογικός έλεγχος bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Τακτικά και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις Μυελοκαταστολή και επιπλοκές
Αιμοπετάλια bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Τακτικά και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις Μυελοκαταστολή και επιπλοκές
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αξιολόγηση πνευμονικών συμπτωμάτων pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία Όταν εμφανίζονται οξέα ή ανεξήγητα συμπτώματα Αποκλεισμός διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD)
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Παρακολούθηση Ιστορικό καρδιοπάθειας
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-DACOGEN
expand_more

Η χορήγηση του Dacogen πρέπει να αρχίζει υπό την επίβλεψη ιατρών με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Σε έναν κύκλο θεραπείας, το Dacogen χορηγείται σε δόση των 20 mg/m² επιφάνειας σώματος με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας, η οποία επαναλαμβάνεται ημερησίως επί 5 συνεχείς ημέρες (δηλ. συνολικά 5 δόσεις ανά κύκλο θεραπείας). Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/m² και η συνολική δόση ανά κύκλο θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg/m². Αν παραλειφθεί μία δόση, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί το συντομότερο δυνατό. Ο κύκλος πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς και την παρατηρηθείσα τοξικότητα. Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία για τουλάχιστον 4 κύκλους. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστούν περισσότεροι από 4 κύκλοι για να επιτευχθεί πλήρης ή μερική ύφεση. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί όσο ο ασθενής δείχνει ανταπόκριση, συνεχίζει να ωφελείται ή εμφανίζει σταθερή νόσο, δηλ. απουσία εμφανούς εξέλιξης της νόσου.

Αν μετά από 4 κύκλους, οι αιματολογικές τιμές του ασθενούς (π.χ. ο αριθμός αιμοπεταλίων ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων) δεν έχουν επανέλθει στα προ θεραπείας επίπενα ή αν υπάρξει εξέλιξη της νόσου (ο αριθμός των περιφερικών βλαστών αυξάνεται ή ο αριθμός των βλαστών στο μυελό των οστών επιδεινώνεται), μπορεί να θεωρηθεί ότι ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται και πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές αντί του Dacogen.

Η προκαταρκτική χορήγηση φαρμάκου για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου δε συνιστάται συνήθως, αλλά μπορεί να χορηγηθεί, εάν απαιτείται.

Αντιμετώπιση της μυελοκαταστολής και των σχετιζόμενων επιπλοκών

Η μυελοκαταστολή και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μυελοκαταστολή (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία) είναι συχνές σε ασθενείς με ΟΜΛ που λαμβάνουν ή δε λαμβάνουν θεραπεία. Οι επιπλοκές της μυελοκαταστολής περιλαμβάνουν τις λοιμώξεις και την αιμορραγία. Η θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, αν ο ασθενής εμφανίσει σχετιζόμενες με τη μυελοκαταστολή επιπλοκές, όπως αυτές που περιγράφονται παρακάτω:

  • Εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία ≥ 38,5°C και απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000/µL)
  • Ενεργή ιογενής, βακτηριακή ή μυκητιασική λοίμωξη (δηλ. λοίμωξη για την οποία απαιτείται ενδοφλέβια αγωγή κατά των λοιμώξεων ή εκτενής υποστηρικτική αγωγή)
  • Αιμορραγία (γαστρεντερική, ουρογεννητικής οδού, πνευμονική με αιμοπετάλια < 25.000/µL, ή οποιαδήποτε αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος) Η θεραπεία με Dacogen μπορεί να επαναρχίσει μόλις βελτιωθούν ή σταθεροποιηθούν οι καταστάσεις αυτές με επαρκή θεραπεία (θεραπεία κατά των λοιμώξεων, μεταγγίσεις ή αυξητικούς παράγοντες). Σε κλινικές μελέτες, περίπου το ένα τρίτο των ασθενών που έλαβαν Dacogen χρειάστηκαν καθυστέρηση της χορήγησης. Η μείωση της δόσης δε συνιστάται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Dacogen δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΟΜΛ ηλικίας < 18 ετών, επειδή η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα μέχρι στιγμής διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ανάγκη για προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί. Αν σημειωθεί επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Τρόπος χορήγησης

Το Dacogen χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Δεν απαιτείται κεντρικός φλεβικός καθετήρας.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

block

Αντενδείξεις

SPC-DACOGEN
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δεσιταβίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία)
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-DACOGEN
expand_more

Μυελοκαταστολή

Η μυελοκαταστολή και οι επιπλοκές της (συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων και της αιμορραγίας) μπορεί να επιδεινωθούν με τη θεραπεία με Dacogen. Οι ασθενείς αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων (οφειλόμενων σε οποιοδήποτε παθογόνο όπως βακτηριακό, μυκητιασικό και ιικό), με δυνητικά θανατηφόρα έκβαση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η μυελοκαταστολή που προκαλείται από το Dacogen είναι αναστρέψιμη. Παρουσία μυελοκαταστολής ή των επιπλοκών της, η θεραπεία με Dacogen μπορεί να διακοπεί προσωρινά και/ή μπορεί να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Σε ασθενείς που λαμβάνουν δεσιταβίνη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD) (συμπεριλαμβανομένων πνευμονικών διηθημάτων, οργανωμένης πνευμονίας και πνευμονικής ίνωσης) χωρίς σημεία λοιμώδους αιτιολογίας. Σε περίπτωση επιβεβαίωσης της ILD, θα πρέπει να γίνεται έναρξη κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Dacogen σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που αναπτύσσουν σημεία ή συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Dacogen σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] < 30 ml/min) (βλ. Δοσολογία).

Καρδιακή νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dacogen σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή κλινικά ασταθούς καρδιακής νόσου δεν έχουν τεκμηριωθεί. Μετεγκριτικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καρδιομυοπάθειας με καρδιακή ανεπάρκεια.

Έκδοχα

  • Το φάρμακο περιέχει 0,5 mmol καλίου ανά φιαλίδιο. Μετά την ανασύσταση και την αραίωση, περιέχει λιγότερο από 1 mmol (39 mg) καλίου ανά δόση, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο καλίου».
  • Το φάρμακο περιέχει 0,29 mmol (6,67 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο. Μετά την ανασύσταση και την αραίωση, περιέχει μεταξύ 13,8 mg-138 mg (0,6-6 mmol) νατρίου ανά δόση, που ισοδυναμεί με 0,7-7% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-DACOGEN
expand_more

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης της δεσιταβίνης με άλλα φάρμακα. Υπάρχει πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με άλλους παράγοντες που ενεργοποιούνται επίσης με διαδοχική φωσφορυλίωση (μέσω ενδοκυτταρικών διεργασιών φωσφοκινάσης) και/ή μεταβολίζονται από ένζυμα που εμπλέπονται στην απενεργοποίηση της δεσιταβίνης (π.χ. απαμινάση της κυτιδίνης). Συνεπώς, πρέπει να εφιστάται η προσοχή εάν οι δραστικές αυτές ουσίες συνδυαστούν με δεσιταβίνη.

Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη δεσιταβίνη

Δεν αναμένονται μεταβολικές αλληλεπιδράσεις διαμεσολαβούμενες από το κυτόχρωμα (CYP) 450, δεδομένου ότι ο μεταβολισμός της δεσιταβίνης δε διαμεσολαβείται από αυτό το σύστημα, αλλά από οξειδωτική απαμίνωση.

Επίδραση της δεσιταβίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Λόγω της χαμηλής in vitro δέσμευσής της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (< 1%), η δεσιταβίνη είναι απίθανο να εκτοπίσει συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα από τη δέσμευσή τους με πρωτεΐνες του πλάσματος. Έχει καταδειχθεί ότι η δεσιταβίνη είναι ασθενής αναστολέας της διαμεσολαβούμενης από τη P-gp μεταφοράς in vitro και συνεπώς δεν αναμένεται να επηρεάσει ούτε τη διαμεσολαβούμενη από τη P-gp μεταφορά συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. Φαρμακοκινητικές).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-DACOGEN
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 35%) που αναφέρθηκαν είναι η πυρεξία, η αναιμία και η θρομβοπενία. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου/4ου βαθμού (≥ 20%) περιελάμβαναν την πνευμονία, τη θρομβοπενία, την ουδετεροπενία, την εμπύρετη ουδετεροπενία και την αναιμία. Σε κλινικές μελέτες, το 30% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Dacogen και το 25% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στο σκέλος σύγκρισης είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρο κατάληξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 30 ημερών μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης. Στην ομάδα θεραπείας του Dacogen, υπήρχε υψηλότερη επίπτωση της διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες (43% έναντι 32%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε 293 ασθενείς με ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με Dacogen συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Ο παρακάτω πίνακας αντανακλά τα δεδομένα από κλινικές μελέτες για την ΟΜΛ και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν καταγραφεί με το Dacogen

Kατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα (όλοι οι βαθμοί) Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές πνευμονία*
ουρολοίμωξη*
Συχνές Όλες οι άλλες λοιμώξεις (ιικές, βακτηριακές, μυκητιασικές)*, β, γ, δ
σηπτικό σοκ*
σηψαιμία*
κολπίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές εμπύρετη ουδετεροπενία*
ουδετεροπενία*
θρομβοπενία *, ε
αναιμία
λευκοπενία
Όχι συχνές πανκυτταροπενία*
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασηςστ
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές κεφαλαλγία
Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Καρδιομυοπάθεια
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Πολύ συχνές επίσταξη
Μη γνωστές διάμεση πνευμονοπάθεια
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές διάρροια
έμετος
ναυτία
στοματίτιδα
Συχνές εντεροκολίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονή του τυφλού*
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Μη γνωστές ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική
υπερχολερυθριναιμίαζ
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερματοπάθεια (σύνδρομο Sweet)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές πυρεξία
  • Περιλαμβάνει συμβάντα με θανατηφόρα έκβαση. β Εξαιρούνται πνευμονία, ουρολοίμωξη, σηψαιμία, σηπτική καταπληξία και κολπίτιδα. γ Οι περισσότερο συχνά αναφερόμενες ″άλλες λοιμώξεις″ στη μελέτη DACO-016 ήταν: στοματικός έρπης, στοματική καντιντίαση, φαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, κυτταρίτιδα, βρογχίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα. δ Συμπεριλαμβανομένης της λοιμώδους εντεροκολίτιδας. ε Συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας που σχετίζεται με θρομβοπενία, περιλαμβανομένων των θανατηφόρων περιστατικών στ Συμπεριλαμβανομένων των προτιμώμενων όρων υπερευαισθησία, υπερευαισθησία σε φάρμακο, αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτική καταπληξία, αναφυλακτοειδής αντίδραση, αναφυλακτοειδής καταπληξία. ζ Σε κλινικές μελέτες στην ΟΜΛ και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), η συχότητα αναφοράς για την υπερχολερυθριναιμία ήταν 11% για Όλους τους Βαθμούς και 2% για Βαθμού 3-4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα αναφερόμενες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονται με τη θεραπεία με Dacogen περιελάμβαναν την εμπύρετη ουδετεροπενία, τη θρομβοπενία, την ουδετεροπενία, την αναιμία και τη λευκοπενία. Σε ασθενείς που έλαβαν δεσιταβίνη έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αιμορραγία, μερικές εκ των οποίων είχαν θανατηφόρα κατάληξη, όπως είναι η αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (2%) και η αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (2%), επί εδάφους σοβαρής θρομβοπενίας. Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να αντιμετωπίζονται με τακτική διενέργεια γενικού αιματολογικού ελέγχου και με έγκαιρη χορήγηση υποστηρικτικής θεραπείας, όπως απαιτείται. Οι υποστηρικτικές θεραπείες περιλαμβάνουν χορήγηση προφυλακτικής αντιβίωσης και/ή υποστήριξη με αυξητικούς παράγοντες (π.χ. G-CSF) για την ουδετεροπενία καθώς και μεταγγίσεις για την αναιμία ή τη θρομβοπενία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές. Για τις περιπτώσεις στις οποίες πρέπει να καθυστερήσει η χορήγηση δεσιταβίνης, βλέπε (βλ. Δοσολογία).

Ανεπιθύμητες ενέργειες λοιμώξεων και παρασιτώσεων

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με λοιμώξεις, με πιθανά θανατηφόρα έκβαση, όπως η σηπτική καταπληξία, η σηψαιμία, η πνευμονία και άλλες λοιμώξεις (ιικές, βακτηριακές, μυκητιασικές) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν δεσιταβίνη.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Περιστατικά εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονής του τυφλού έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δεσιταβίνη. Η εντεροκολίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές σήψης και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρα έκβαση.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Σε ασθενείς που λαμβάνουν δεσιταβίνη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένων πνευμονικών διηθημάτων, οργανωμένης πνευμονίας και πνευμονικής ίνωσης) χωρίς σημεία λοιμώδους αιτιολογίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια από μία Φάσης I/II μελέτη αξιολόγησης της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του Dacogen σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 14 ετών) με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ (n = 17) (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Σε αυτή την παιδιατρική μελέτη δεν παρατηρήθηκε κανένα νέο σήμα ασφάλειας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-DACOGEN
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη και να αποφεύγουν να καταστούν έγκυες για όσο διάστημα ακολουθούν θεραπεία με το Dacogen. Δεν είναι γνωστό το χρονικό διάστημα μετά τη θεραπεία με Dacogen που είναι ασφαλές για εγκυμοσύνη. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη και να ενημερώνονται ώστε να μην τεκνοποιήσουν όσο λαμβάνουν το Dacogen, καθώς και για 3 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η χρήση δεσιταβίνης με ορμονικά αντισυλληπτικά δεν έχει μελετηθεί.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Dacogen σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες έχουν δείξει ότι η δεσιταβίνη είναι τερατογόνος σε αρουραίους και επίμυες (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Βάσει των αποτελεσμάτων από μελέτες σε ζώα και του μηχανισμού δράσης του, το Dacogen δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Αν το Dacogen χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, ή αν μία ασθενής καταστεί έγκυος όσο λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η δεσιταβίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Το Dacogen αντενδείκνυται κατά το θηλασμό. Συνεπώς, αν απαιτείται θεραπεία με αυτό το φάρμακο, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της δεσιταβίνης στη γονιμότητα. Σε μη κλινικές μελέτες σε ζώα, η δεσιταβίνη μεταβάλλει την ανδρική γονιμότητα και είναι μεταλλαξιογόνος. Λόγω της πιθανότητας στειρότητας ως συνέπεια της θεραπείας με Dacogen, οι άνδρες πρέπει να αναζητήσουν συμβουλευτική υποστήριξη σχετικά με τη συντήρηση του σπέρματός τους και οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αναζητήσουν συμβουλευτική υποστήριξη σχετικά με την κρυοσυντήρηση ωαρίων πριν από την έναρξη της θεραπείας.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-DACOGEN
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC08

Μηχανισμός δράσης

Η δεσιταβίνη (5-αζα-2-δεοξυκυτιδίνη) είναι ένα δεοξυνουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης που αναστέλλει εκλεκτικά τις DNA μεθυλοτρανσφεράσες σε χαμηλές δόσεις, προκαλώντας υπομεθυλίωση του γονιδιακού υποκινητή (promoter), η οποία μπορεί να προκαλέσει επανενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, επαγωγή της κυτταρικής διαφοροποίησης ή κυτταρική γήρανση που ακολουθείται από προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.

Κλινική εμπειρία

Η χρήση του Dacogen μελετήθηκε σε μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 (DACO-016) σε άτομα με νεοδιαγνωσθείσα de novo ή δευτεροπαθή ΟΜΛ σύμφωνα με την κατάταξη του ΠΟΥ. Το Dacogen (n = 242) συγκρίθηκε με τη θεραπεία εκλογής (TC, n = 243), η οποία συνίστατο στην επιλογή του ασθενούς μετά από συμβουλή του ιατρού είτε μόνο για υποστηρικτική θεραπεία (n = 28, 11,5%) είτε για 20 mg/m² κυταραβίνης υποδορίως μία φορά την ημέρα για 10 συνεχείς ημέρες, με επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες (n = 215, 88,5%). Το Dacogen χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/m² διάρκειας 1 ώρας μία φορά την ημέρα επί 5 συνεχείς ημέρες με επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες. Τα άτομα που θεωρήθηκαν υποψήφια για την καθιερωμένη χημειοθεραπεία εφόδου δεν εντάχθηκαν στη μελέτη, όπως φαίνεται από τα ακόλουθα αρχικά χαρακτηριστικά. Η διάμεση ηλικία του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας ήταν τα 73 έτη (εύρος από 64 έως 91 έτη). Τριάντα έξι επί τοις εκατό των ατόμων είχαν χαρακτηριστεί ως υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τις κυτταρογενετικές αξιολογήσεις κατά την έναρξη της μελέτης. Τα υπόλοιπα άτομα είχαν χαρακτηριστεί ως ενδιάμεσου κινδύνου σύμφωνα με τις κυτταρογενετικές αξιολογήσεις. Οι ασθενείς με ευνοϊκή κυτταρογενετική εικόνα δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Είκοσι πέντε επί τοις εκατό των ατόμων είχαν γενική κατάσταση ECOG ≥2. Ογδόντα ένα επί τοις εκατό των ατόμων είχαν σημαντικές συννοσηρότητες (π.χ. λοίμωξη, καρδιακή δυσλειτουργία, πνευμονική δυσλειτουργία). Ο αριθμός των ασθενών υπό θεραπεία με Dacogen ανά φυλετική ομάδα ήταν 209 (86,4%) για τη λευκή φυλή και 33 (13,6%) για την ασιατική φυλή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό πλήρους ύφεσης που αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο εμπειρογνώμονα. Η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση και η επιβίωση χωρίς συμβάντα ήταν τα τριτεύοντα καταληκτικά σημεία. Η διάμεση συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 7,7 μήνες στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με Dacogen συγκριτικά με 5,0 μήνες για τα άτομα στο σκέλος της θεραπείας εκλογής (λόγος κινδύνου 0,85, 95% CI: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική, ωστόσο υπήρξε τάση προς βελτίωση της επιβίωσης με 15% μείωση του κινδύνου θανάτου για τα άτομα στο σκέλος του Dacogen (Εικόνα 1). Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, όταν περιορίστηκε για δυνητικά τροποποιητική της νόσου επόμενη θεραπεία (δηλ. χημειοθεραπεία εφόδου ή υπομεθυλιωτικό παράγοντα) έδειξε 20% μείωση του κινδύνου θανάτου για τα άτομα στο σκέλος του Dacogen [HR = 0,80, (95% CI: 0,64, 0,99), τιμή p = 0,0437)].

Εικόνα 1. Συνολική επιβίωση (πληθυσμός ΙΤΤ).

Σε μία ανάλυση με 1 επιπλέον έτος ώριμων δεδομένων επιβίωσης, η επίδραση του Dacogen στη συνολική επιβίωση κατέδειξε κλινική βελτίωση συγκριτικά με το σκέλος της θεραπείας εκλογής (7,7 μήνες έναντι 5,0 μηνών, αντιστοίχως, και λόγο κινδύνου = 0,82, 95% CI: 0,68, 0,99, ονομαστική τιμή p = 0,0373, Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Ανάλυση ώριμων δεδομένων για τη συνολική επιβίωση (πληθυσμός ΙΤΤ). (Image content omitted for text processing)

Με βάση την αρχική ανάλυση στον πληθυσμό ΙΤΤ, στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR + CRp) επιτεύχθηκε υπέρ των ατόμων του σκέλους του Dacogen, 17,8% (43/242) συγκριτικά με το σκέλος της θεραπείας εκλογής, 7,8% (19/243), με διαφορά θεραπείας 9,9% (95% CI: 4,07, 15,83), p = 0,0011. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την καλύτερη ανταπόκριση και η διάμεση διάρκεια της βέλτιστης ανταπόκρισης στους ασθενείς που πέτυχαν CR ή CRp ήταν 4,3 μήνες και 8,3 μήνες, αντίστοιχα. Η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τα άτομα στο σκέλος του Dacogen, 3,7 μήνες (95% CI: 2,7, 4,6) συγκριτικά με τα άτομα στο σκέλος TC, 2,1 μήνες (95% CI: 1,9, 3,1), με λόγο σχετικού κινδύνου 0,75 (95% CI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Αυτά τα αποτελέσματα καθώς και άλλα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τη μελέτη DACO-016 (πληθυσμός ΙΤΤ)

Εκβάσεις Dacogen n = 242 Θεραπεία εκλογής (συνδυαστική ομάδα) n = 243 Tιμή p
CR + CRp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011
CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) 0,0025
EFSα 3,5 2,1 0,0031
PFSα 3,7 2,1 -

CR = πλήρης ύφεση, CRp = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων, EFS = ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, PFS = ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση, OR = λόγος πιθανοτήτων, HR = λόγος σχετικού κινδύνου

  • = Μη αξιολογήσιμη α Αναφέρεται ως διάμεσος χρόνος σε μήνες β 95% διαστήματα εμπιστοσύνης

Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης και πλήρους ύφεσης σε προκαθορισμένες σχετιζόμενες με τη νόσο υποομάδες (δηλ. κυτταρογενετικός κίνδυνος, βαθμολογία κατά Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], ηλικία, τύπος ΟΜΛ και αρχικός αριθμός βλαστών στο μυελό των οστών) ήταν συμβατά με τα αποτελέσματα για το συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Τα άτομα που έλαβαν Dacogen (11%, 24/223) εμφάνισαν επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας σε σύγκριση με τα άτομα στο σκέλος της θεραπείας εκλογής (6%, 13/212). Η χρήση του Dacogen ως αρχική θεραπεία αξιολογήθηκε επίσης σε μία ανοιχτή, μονού σκέλους, μελέτη Φάσης 2 (DACO-017) σε 55 άτομα > 60 ετών με ΟΜΛ σύμφωνα με την κατάταξη του Π.Ο.Υ. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR) που αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο εμπειρογνώμονα. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Το Dacogen χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/m² διάρκειας 1 ώρας μία φορά την ημέρα επί 5 συνεχείς ημέρες με επανάληψη κάθε 4 εβδοδομάδες. Στην ανάλυση του πληθυσμού ΙΤΤ, παρατηρήθηκε ποσοστό CR 23,6% (95% CI: 13,2, 37) σε 13/55 άτομα που έλαβαν θεραπεία με Dacogen. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πλήρη ανταπόκριση (CR) ήταν 4,1 μήνες και η διάμεση διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης (CR) ήταν 18,2 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 7,6 μήνες (95% CI: 5.7, 11.5). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Dacogen δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με οξεία προμυελοκυταρική λευχαιμία ή λευχαιμία του ΚΝΣ.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία Φάσης I/II ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dacogen σε διαδοχική χορήγηση με κυταραβίνη σε παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ. Σε αυτή τη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 17 συμμετέχοντες και έλαβαν Dacogen 20 mg/m², εκ των οποίων 9 συμμετέχοντες έλαβαν κυταραβίνη 1 g/m² και 8 συμμετέχοντες έλαβαν κυταραβίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση των 2 g/m². Όλοι οι συμμετέχοντες διέκοψαν τη θεραπεία στη μελέτη. Στους λόγους για τη διακοπή της θεραπείας περιλαμβάνονται η εξέλιξη της νόσου (12 [70,6%] συμμετέχοντες), η υποβολή του συμμετέχοντα σε μεταμόσχευση (3 [17,6%]), η απόφαση του ερευνητή (1 [5,9%]) και «άλλοι» λόγοι (1 [5,9%]). Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του Dacogen στους ενήλικες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Με βάση αυτά τα αρνητικά αποτελέσματα, το Dacogen δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΟΜΛ ηλικίας < 18 ετών, επειδή η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-DACOGEN
expand_more

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του πληθυσμού για τη δεσιταβίνη συγκεντρώθηκαν από 3 κλινικές μελέτες σε 45 ασθενείς με ΟΜΛ ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) που χρησιμοποίησαν το σχήμα 5 ημερών. Σε κάθε μελέτη, η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης αξιολογήθηκε κατά την πέμπτη ημέρα του πρώτου κύκλου θεραπείας.

Κατανομή

Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση με έγχυση 1 ώρας περιγράφηκε από ένα γραμμικό μοντέλο δύο διαμερισμάτων, το οποίο χαρακτηρίζεται από ταχεία απομάκρυνση από το κεντρικό διαμέρισμα και από σχετικά αργή κατανομή από το περιφερικό διαμέρισμα. Για έναν τυπικό ασθενή (με βάρος 70 κιλά/επιφάνειας σώματος 1,73 m²), οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δεσιταβίνης καταγράφονται στον ακόλουθο Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Περίληψη της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού για έναν τυπικό ασθενή που λαμβάνει ημερήσιες εγχύσεις 1 ώρας με Dacogen 20 mg/m² επί 5 ημέρες κάθε 4 εβδομάδες

Παράμετρος α Προβλεπόμενη τιμή 95% ΔΕ
Cmax (ng/ml) 107 88,5 - 129
AUCcum (ng.h/ml) 580 480 - 695
t1/2 (min) 68,2 54,2 - 79,6
Vdss (L) 116 84,1 - 153
CL (L/h) 298 249 - 359

Η συνολική δόση ανά κύκλο ήταν 100 mg/m² Η δεσιταβίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική ενώ μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης επιτυγχάνεται εντός 0,5 ώρας. Βάσει μοντέλου προσομοίωσης, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν ανεξάρτητες του χρόνου (δηλαδή δεν μεταβάλλονταν από κύκλο σε κύκλο) και δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση με αυτό το δοσολογικό σχήμα. Η σύνδεση της δεσιταβίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα (< 1%). Η Vdss της δεσιταβίνης σε ασθενείς με καρκίνο είναι μεγάλη, γεγονός που υποδεικνύει κατανομή σε περιφερικούς ιστούς. Δεν υπήρξαν στοιχεία εξάρτησης από την ηλικία, την κάθαρση κρεατινίνης, την ολική χολερυθρίνη ή τη νόσε.

Βιομετασχηματισμός

Ενδοκυττάρια, η δεσιταβίνη ενεργοποιείται με διαδοχική φωσφορυλίωση μέσω της δράσης φωσφοκινασών στην αντίστοιχη τριφωσφορική ένωση, η οποία στη συνέχεια ενσωματώνεται από την DNA πολυμεράση. In vitro δεδομένα μεταβολισμού και τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους κατέδειξαν ότι το σύστημα του κυττοχρώματος P450 δεν εμπλέκεται στο μεταβολισμό της δεσιταβίνης. Η κύρια οδός μεταβολισμού είναι πιθανώς μέσω απαμίνωσης από την απαμινάση της κυτιδίνης στο ήπαρ, τους νεφρούς, το εντερικό επιθήλιο και το αίμα. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ισορροπίας ανθρώπινης μάζας κατέδειξαν ότι η αμετάβλητη δεσιταβίνη στο πλάσμα αποτελούσε περίπου το 2,4% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες δε θεωρούνται φαρμακολογικώς ενεργοί. Η παρουσία αυτών των μεταβολιτών στα ούρα μαζί με υψηλή συνολική κάθαρση στο σώμα και χαμηλή απέκκριση αμετάβλητης δεσιταβίνης στα ούρα (~4% της δόσης) υποδεικνύει ότι η δεσιταβίνη μεταβολίζεται αισθητά in vivo. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η δεσιταβίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα του CYP 450 σε δόσεις μεγαλύτερες από την 20πλάσια θεραπευτική μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax). Συνεπώς, δεν αναμένονται μεταβολικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις διαμεσολαβούμενες από το CYP, και η δεσιταβίνη είναι απίθανο να αλληλεπιδρά με παράγοντες που μεταβολίζονται μέσω αυτών των οδών. Επιπλέον, in vitro δεδομένα δείχνουν ότι η δεσιταβίνη είναι ένα πτωχό υπόστρωμα της P-gp.

Αποβολή

Η μέση κάθαρση από το πλάσμα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με καρκίνο ήταν > 200 L/h με μέτριες διακυμάνσεις μεταξύ των ατόμων (ο συντελεστής διακύμανσης [CV] ήταν περίπου 50%). Η απέκκριση αμετάβλητου φαρμάκου φαίνεται να παίζει ελάσσονα μόνο ρόλο στην απομάκρυνση της δεσιταβίνης. Τα αποτελέσματα από μία μελέτη ισορροπίας μάζας με ραδιενεργό ¹⁴C-δεσιταβίνη σε ασθενείς με καρκίνο έδειξαν ότι το 90% της χορηγηθείσας δόσης της δεσιταβίνης (4% αμετάβλητο φάρμακο) απεκκρίνεται στα ούρα.

Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς

Οι επιδράσεις της νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας, του φύλου, της ηλικίας ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχουν μελετηθεί επισήμως. Οι πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς προήλθαν από φαρμακοκινητικά δεδομένα από τις 3 προαναφερθείσες μελέτες και από μία μελέτη φάσης I σε άτομα με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, (N = 14, 15 mg/m² x 3 ώρες κάθε 8 ώρες x 3 ημέρες).

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν εξαρτάται από την ηλικία (εύρος ηλικιών που μελετήθηκαν 40 έως 87 έτη, διάμεση ηλικία 70 έτη).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ανάλυση PK πληθυσμού της δεσιταβίνης έδειξε ότι αφού ληφθεί υπόψη το μέγεθος του σώματος, δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ των παραμέτρων PK της δεσιταβίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΛ έναντι ενηλίκων με ΟΜΛ ή ΜΔΣ.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη δεσιταβίνη δεν έδειξε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Φυλή

Οι περισσότεροι ασθενείς που μελετήθηκαν ανήκαν στην Καυκάσια φυλή. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη δεσιταβίνη υπέδειξε ότι η φυλή δεν είχε εμφανή επίδραση στην έκθεση στη δεσιταβίνη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Τα αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους και από τα in vitro πειράματα που προαναφέρθηκαν κατέδειξαν ότι τα ένζυμα του CYP είναι απίθανο να εμπλέπονται στο μεταβολισμό της δεσιταβίνης. Επιπλέον, τα περιορισμένα δεδομένα από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν υπέδειξαν σημαντικές εξαρτήσεις των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από τη συγκέντρωση ολικής χολερυθρίνης παρά την ευρεία διακύμανση των επιπέδων ολικής χολερυθρίνης. Επομένως, η έκθεση στη δεσιταβίνη δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της δεσιταβίνης δεν έχει μελετηθεί επισήμως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με τα περιορισμένα στοιχεία για τη δεσιταβίνη δεν κατέδειξε σημαντική εξάρτηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων από την ομαλοποιημένη κάθαρση κρεατινίνης, έναν δείκτη της νεφρικής λειτουργίας. Συνεπώς, η έκθεση στη δεσιταβίνη δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

0.54-0.62 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

< 1%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά
PubChem
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
451668
Μοριακός τύπος
C8H12N4O4
Μοριακό βάρος
228.21
IUPAC
4-amino-1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one
InChIKey
XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

  • Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στη χημειοθεραπεία του καρκίνου.
  • Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.