Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FX05 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

BRENTUXIMAB VEDOTIN

Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Chemical structure of BRENTUXIMAB VEDOTIN

Εμπορικά Ονόματα

ADCETRIS

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο
medication
SPC-ADCETRIS

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Ενδοφλέβια έγχυση
Χορήγηση:
κάθε 3 εβδομάδες
Δόση έναρξης:
1,8 mg/kg
Τιτλοποίηση:
### Ουδετεροπενία - **Βαθμός 1 ή 2 (ουδετεροπενία):** Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα. - **Βαθμός 3 ή 4 (ουδετεροπενία):** Μη χορηγήσετε τη δόση μέχρι η τοξικότητα να επιστρέψει σε ≤ Βαθμό 2 ή στην αρχική τιμή και στη συνέχεια επαναρχίστε τη θεραπεία με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα. Εξετάστε το ενδεχόμενο υποστήριξης με αυξητικό παράγοντα (G-CSF ή GM-CSF) σε επόμενους κύκλους. ### Περιφερική νευροπάθεια - **Βαθμός 1 (περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια):** Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα. - **Βαθμός 2 ή 3 (περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια):** Μη χορηγήσετε τη δόση μέχρι να επιστρέψει η τοξικότητα σε ≤ Βαθμό 1 ή στην αρχική τιμή, στη συνέχεια ξεκινήστε πάλι τη θεραπεία με μειωμένη δόση των **1,2 mg/kg** κάθε 3 εβδομάδες. - **Βαθμός 4 (περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια):** Διακόψτε τη θεραπεία.
  • Ενήλικες
    Δόση1,8 mg/kg
  • Ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL (επαναληπτική θεραπεία)
    Δόση1,8 mg/kg
    Εναλλακτικά, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει με την τελευταία δόση που έγινε ανεκτή.
  • Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Δόση1,2 mg/kg
    Πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Δόση1,2 mg/kg
    Πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες.
  • Ασθενείς > 100 kg
    Το βάρος των 100 κιλών θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της δόσης.
  • Ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL (διάρκεια)
    Δόσητουλάχιστον 8 κύκλους
    Μέγ. δόση16 κύκλους (1 έτος περίπου)
  • Ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT
    Μέγ. δόση16 κύκλους
    Θεραπεία ξεκινά μετά την αποκατάσταση από την ASCT.
  • Ασθενείς με CTCL
    Μέγ. δόση16 κύκλους
  • Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
    Ίδιες συστάσεις δοσολογίας με τους ενήλικες.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (έως 18 ετών)
    Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
block
SPC-ADCETRIS

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
  • Συνδυασμένη χρήση βλεομυκίνης και μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης
warning
SPC-ADCETRIS

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν θεραπεία μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης
    Παρακολούθηση στενά για νέα σημεία ή συμπτώματα (νευρολογικά, γνωστικά, συμπεριφοράς). Διακοπή δόσης εάν υποψία PML. Αξιολόγηση με νευρολόγο, μαγνητική, ανάλυση εγκεφαλονωτιαίου υγρού για JCV DNA ή βιοψία. Οριστική διακοπή εάν επιβεβαιωθεί PML. Προσοχή για συμπτώματα που μπορεί να μην αντιληφθεί ο ασθενής.
  • Οξεία παγκρεατίτιδα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη
    Παρακολούθηση στενά για νέο ή επιδεινούμενο κοιλιακό άλγος. Διακοπή θεραπείας εάν ύποπτη. Διακοπή οριστικά εάν επιβεβαιωθεί.
  • Πνευμονική τοξικότητα (πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS))
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη
    Σε νέα ή επιδεινούμενα πνευμονικά συμπτώματα: ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και κατάλληλη θεραπεία. Εξέταση διατήρησης δόσης κατά την αξιολόγηση και μέχρι τη βελτίωση των συμπτωμάτων.
  • Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη
    Παρακολούθηση στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την εμφάνιση δυνητικά σοβαρών και ευκαιριακών λοιμώξεων.
  • Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR) και αναφυλακτικές αντιδράσεις
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Παρακολούθηση στενά κατά τη διάρκεια και μετά την έγχυση. Εάν αναφυλακτική αντίδραση: άμεση και οριστική διακοπή, κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Εάν IRR: διακοπή έγχυσης, κατάλληλη διαχείριση, επανέναρξη με πιο αργό ρυθμό μετά την επίλυση συμπτώματος. Προθεραπεία για ασθενείς με προηγούμενη IRR.
  • Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ταχέως πολλαπλασιαζόμενο όγκο και έντονη επιβάρυνση όγκων
    Παρακολούθηση στενά και διαχείριση σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική (επιθετική ενυδάτωση, παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας, διόρθωση ηλεκτρολυτών, αντι-υπερουριχαιμική θεραπεία, υποστηρικτική φροντίδα).
  • Περιφερική νευροπάθεια
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη
    Παρακολούθηση για συμπτώματα νευροπάθειας. Σε νέα ή επιδείνωση: καθυστέρηση ή μείωση της δόσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ή διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
  • Αιματολογικές τοξικότητες (αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία)
    Πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης. Εάν εμφανιστεί ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4, ανατρέξτε στη Δοσολογία.
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη
    Πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης. Παρακολούθηση στενά για εμφάνιση πυρετού. Διαχείριση σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική, εάν εμφανιστεί.
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ)
    Εάν προκύψουν SJS ή ΤΕΝ, διακοπή θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και χορήγηση κατάλληλης ιατρικής θεραπείας.
  • Γαστρεντερικές επιπλοκές
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη
    Σε εμφάνιση νέων ή επιδείνωσης υπαρχόντων γαστρεντερικών συμπτωμάτων, ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και κατάλληλη θεραπεία.
  • Ηπατοτοξικότητα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας και τακτική παρακολούθηση. Σε ηπατοτοξικότητα: καθυστέρηση, αλλαγή δόσης ή διακοπή της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης.
  • Υπεργλυκαιμία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (BMI), με ή χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη
    Στενή παρακολούθηση γλυκόζης ορού. Χορήγηση αντιδιαβητικής θεραπείας όταν απαιτείται.
  • Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
    Η κάθαρση της MMAE ενδέχεται να επηρεαστεί από σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία και από χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού. (βλ. Φαρμακοκινητικές)
  • CD30+ CTCL
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με άλλους υποτύπους CD30+ CTCL (εκτός σπογγοειδούς μυκητίασης (MF) και πρωτοπαθούς δερματικού αναπλαστικού λεμφώματος μεγάλων κυττάρων (pcALCL))
    Χρήση με προσοχή, μετά από προσεκτική θεώρηση του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε εξατομικευμένη βάση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
  • Περιεκτικότητα νατρίου στα έκδοχα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν διαιτολόγιο ελεγχόμενου νατρίου
    Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
swap_horiz
SPC-ADCETRIS

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στην MMAE (κατά 73% περίπου). Δυνητική αύξηση της εμφάνισης ουδετεροπενίας.
    ΣύστασηΑν εμφανιστεί ουδετεροπενία, ανατρέξτε στον Πίνακα 1: Συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία (βλ. Δοσολογία).
  • Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη)
    παρακολούθηση
    Δεν άλλαξε την έκθεση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Φαίνεται να μείωσε τις συγκεντρώσεις μεταβολιτών της MMAE στο πλάσμα.
  • Υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη)
    Δεν αναμένεται να αλλάξει την έκθεση σε φάρμακα που μεταβολίζονται από ένζυμα CYP3A4.
sick
SPC-ADCETRIS

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοίμωξη
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
  • Έρπης ζωστήρας
  • Πνευμονία
  • Έρπης απλός
  • Καντιντίαση του στόματος
  • Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii
  • Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο
  • Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό
  • Επανενεργοποίηση κυτταρομεγαλοϊού
  • Σηψαιμία
  • Σηπτική καταπληξία
Νευρικό
  • Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
  • Περιφερική αισθητική νευροπάθεια
  • Περιφερική κινητική νευροπάθεια
  • Ζάλη
  • Απομυελινωτική πολυνευροπάθεια
Αίμα
  • Ουδετεροπενία
  • Αναιμία
  • Θρομβοπενία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
  • Εμπύρετη ουδεροπενία
Ανοσοποιητικό
  • Αναφυλακτική αντίδραση
Μεταβολισμός
  • Υπεργλυκαιμία
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
  • Μειωμένο σωματικό βάρος
Αναπνευστικό
  • Βήχας
  • Δύσπνοια
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Δυσκοιλιότητα
  • Κοιλιακό άλγος
  • Οξεία παγκρεατίτιδα
Εργαστηριακές
  • Αυξημένες αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST)
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Κνησμός
  • Αλωπεκία
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Μυοσκελετικό
  • Αρθραλγία
  • Μυαλγία
  • Οσφυαλγία
Γενικές
  • Κόπωση
  • Πυρεξία
  • Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
  • Ρίγη
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Βήχας
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δύσπνοια
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Λοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένο σωματικό βάρος
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Μυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Περιφερική αισθητική νευροπάθεια
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Περιφερική κινητική νευροπάθεια
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Έρπης απλός
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Έρπης ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Συχνές
  • Αυξημένες αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST)
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Καντιντίαση του στόματος
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Οσφυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ρίγη
    Γενικές
    Συχνές
  • Υπεργλυκαιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Αναφυλακτική αντίδραση
    Ανοσοποιητικό
    Όχι συχνές
  • Απομυελινωτική πολυνευροπάθεια
    Νευρικό
    Όχι συχνές
  • Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Εμπύρετη ουδεροπενία
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Επανενεργοποίηση κυτταρομεγαλοϊού
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Οξεία παγκρεατίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Όχι συχνές
  • Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Σηπτική καταπληξία
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Σηψαιμία
    Λοιμώξεις
    Όχι συχνές
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Σύνδρομο λύσης όγκου
    Μεταβολισμός
    Όχι συχνές
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
    Νευρικό
    Συχνότητα μη γνωστή
pregnant_woman
SPC-ADCETRIS

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more
  • Κύηση
    Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρά μόνο εφόσον το όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο.
    Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εάν μια έγκυος γυναίκα πρέπει να λάβει θεραπεία, θα πρέπει να ενημερωθεί με σαφήνεια σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Ανατρέξτε στην παρακάτω παράγραφο σχετικά με τη γονιμότητα που περιλαμβάνει συμβουλές για γυναίκες, οι άνδρες σύντροφοι των οποίων λαμβάνουν θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.
  • Γαλουχία
    Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί/αποφευχθεί αυτή η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το δυνητικό κίνδυνο του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
    Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν εάν η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μεθόδους αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και για διάστημα μέχρι 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Συνιστάται στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να καταψύξουν και να αποθηκεύσουν δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία. Συνιστάται στους άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα μέχρι 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.
    Σε μη κλινικές μελέτες, η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είχε σαν αποτέλεσμα τοξικότητα των όρχεων και ενδέχεται να μεταβάλλει την ανδρική γονιμότητα. Η MMAE έχει καταδειχτεί ότι έχει ανευγονικές ιδιότητες (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
neurology
SPC-ADCETRIS

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC12 ### Μηχανισμός δράσης Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα σύζευγμα αντισώματος φαρμάκου (ADC) που παρέχει έναν…
monitor_heart
SPC-ADCETRIS

Φαρμακοδυναμική

expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC12 ### Μηχανισμός δράσης Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα σύζευγμα αντισώματος φαρμάκου (ADC) που παρέχει έναν…
biotech
SPC-ADCETRIS

Φαρμακοκινητική

expand_more
Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκε σε μελέτες φάσης 1 και σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με δεδομένα από 314 ασθενείς. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές χορηγήθηκε μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως ενδοφλέβια έγχυση. Οι μέγιστες…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία water_dropΝεφρική λειτουργία Στενά Ταχέως πολλαπλασιαζόμενος όγκος και έντονη επιβάρυνση όγκων
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Πριν από την έναρξη της θεραπείας και τακτικά —
Γενική αίματος bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης —
Ηλεκτρολύτες scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά Στενά Ταχέως πολλαπλασιαζόμενος όγκος και έντονη επιβάρυνση όγκων
Γλυκόζη ορού glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης Στενά Συμβάν υπεργλυκαιμίας
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Πνευμονικά συμπτώματα pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία Όταν εμφανιστούν Νέα ή επιδεινούμενα συμπτώματα
Νευρολογική εκτίμηση neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος — —
Σημεία και συμπτώματα προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος Στενά Θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη
Γαστρεντερικά συμπτώματα stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Όταν εμφανιστούν Νέα ή επιδεινούμενα συμπτώματα
Κλινική παρακολούθηση (κοιλιακό άλγος) stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στενά Νέο ή επιδεινούμενο
Στενά —
Κλινική παρακολούθηση αντιδράσεων έγχυσης stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στενά Κατά τη διάρκεια και μετά την έγχυση
Πυρετός stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Στενά —
Αμυλάση ορού more_horizΆλλο / λοιπά Κατά την αξιολόγηση Ύποπτη οξεία παγκρεατίτιδα
Λιπάση ορού more_horizΆλλο / λοιπά Κατά την αξιολόγηση Ύποπτη οξεία παγκρεατίτιδα
radiology

Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Υπέρηχος κοιλίας radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος Κατά την αξιολόγηση Ύποπτη οξεία παγκρεατίτιδα
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ADCETRIS
expand_more

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών παραγόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Η συνιστώμενη αρχική δόση για την επαναληπτική θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL οι οποίοι έχουν στο παρελθόν ανταποκριθεί σε θεραπεία με ADCETRIS είναι 1,8 mg/kg χορηγούμενα ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Εναλλακτικά, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει με την τελευταία δόση που έγινε ανεκτή (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι 1,2 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι 1,2 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Αν το βάρος του ασθενούς είναι μεγαλύτερο από 100 κιλά, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί το βάρος αυτό των 100 κιλών για τον υπολογισμό της δόσης (βλ. Προφυλάξεις για ειδική απόρριψη και άλλο χειρισμό).

Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια και μετά από την έγχυση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL ή sALCL που επιτυγχάνουν σταθερή νόσο ή βελτίωση θα πρέπει να λάβουν τουλάχιστον 8 κύκλους και μέχρι μέγιστο αριθμό 16 κύκλων (1 έτος περίπου) (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Για ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT, η θεραπεία με το ADCETRIS πρέπει να ξεκινά μετά από την αποκατάσταση από την ASCT με βάση την κλινική εκτίμηση. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν μέχρι 16 κύκλους θεραπείας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Οι ασθενείς με CTCL πρέπει να λαμβάνουν μέχρι 16 κύκλους θεραπείας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Προσαρμογές δόσης

Ουδετεροπενία

Αν παρουσιαστεί ουδετεροπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με καθυστερήσεις των δόσεων. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 1 για τις κατάλληλες συστάσεις δοσολογίας (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία

Βαθμός σοβαρότητας ουδετεροπενίας (σημεία και συμπτώματα [σύντομη περιγραφή CTCAEα]) Τροποποίηση του χρονοδιαγράμματος δοσολογίας
Βαθμός 1 (<LLN-1500/mm3 <LLN-1,5 x 109/l) ή Βαθμός 2 (<1500-1000/mm3 <1,5-1,0 x 109/l) Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα
Βαθμός 3 (<1.000-500/mm3 <1,0-0,5 x 109/l) ή Βαθμός 4 (<500/mm3 <0,5 x 109/l) Μη χορηγήσετε τη δόση μέχρι η τοξικότητα να επιστρέψει σε ≤ Βαθμό 2 ή στην αρχική τιμή και στη συνέχεια επαναρχίστε τη θεραπεία με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμαβ. Εξετάστε το ενδεχόμενο υποστήριξης με αυξητικό παράγοντα (G-CSF ή GM-CSF) σε επόμενους κύκλους για ασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4.

α Οι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 3.0· βλ. Ουδετερόφιλα/κοκκιοκύτταρα· LLN= κατώτατο φυσιολογικό όριο

Οι ασθενείς που εμφανίζουν λεμφοπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία χωρίς διακοπή.

Περιφερική νευροπάθεια

Αν παρουσιαστεί περιφερική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια ή αν επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 2 για τις κατάλληλες συστάσεις δοσολογίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Πίνακας 2: Συστάσεις δοσολογίας για εμφάνιση ή επιδείνωση περιφερικής αισθητικής ή κινητικής νευροπάθειας

Σοβαρότητα περιφερικής αισθητικής ή κινητικής νευροπάθειας (σημεία και συμπτώματα [σύντομη περιγραφή CTCAEα]) Τροποποίηση της δόσης και του χρονοδιαγράμματος
Βαθμός 1 (παραισθησία ή/και απώλεια αντανακλαστικών, χωρίς απώλεια λειτουργίας) Συνεχίστε με την ίδια δόση και χρονοδιάγραμμα
Βαθμός 2 (παρεμβολή με τη λειτουργία, όχι όμως με τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής) ή Βαθμός 3 (παρεμβολή με δραστηριότητες της καθημερινής ζωής) Μη χορηγήσετε τη δόση μέχρι να επιστρέψει η τοξικότητα σε ≤ Βαθμό 1 ή στην αρχική τιμή, στη συνέχεια ξεκινήστε πάλι τη θεραπεία με μειωμένη δόση των 1,2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες
Βαθμός 4 (αισθητική νευροπάθεια που επιφέρει αναπηρία ή κινητική νευροπάθεια που είναι απειλητική για τη ζωή ή οδηγεί σε παράλυση) Διακόψτε τη θεραπεία

α Οι βαθμοί βασίζονται στα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI) έκδ. 3.0· βλ. νευροπάθεια: κινητική· νευροπάθεια: αισθητική· και νευροπαθητικός πόνος.

Ηλικιωμένοι

Με βάση πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις (βλ. Φαρμακοκινητικές) και το προφίλ ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς, το οποίο είναι όμοιο με το προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες ασθενείς, οι συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι ίδιες με τις συστάσεις δοσολογίας για ενήλικες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα τρεχόντως διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές) αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Σε μη κλινικές μελέτες έχει παρατηρηθεί εξασθένιση του θύμου αδένα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Τρόπος χορήγησης

Η συνιστώμενη δόση του ADCETRIS εγχύεται σε διάστημα 30 λεπτών.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. Προφυλάξεις για ειδική απόρριψη και άλλο χειρισμό.

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση (push ή bolus). Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη θα πρέπει να χορηγείται μέσω αποκλειστικής ενδοφλέβιας γραμμής και δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. Ασυμβατότητες).

block

Αντενδείξεις

SPC-ADCETRIS
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
  • Η συνδυασμένη χρήση βλεομυκίνης και μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης προκαλεί τοξικότητα πνευμόνων.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ADCETRIS
expand_more

Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης μπορεί να προκύψει επανενεργοποίηση του ιού John Cunningham (JCV) που οδηγεί σε προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) και θάνατο. Η PML έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αυτή τη θεραπεία μετά από προηγούμενη λήψη πολλαπλών θεραπευτικών σχημάτων χημειοθεραπείας. Η PML είναι μια σπάνια απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος που προκύπτει από επανενεργοποίηση του λανθάνοντος ιού JCV και συχνά είναι θανατηφόρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέα σημεία ή συμπτώματα ή επιδείνωσή τους σε επίπεδο νευρολογικό, γνωστικό ή συμπεριφοράς, που μπορεί να υποδηλώνουν PML. Η δόση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης δε θα πρέπει να χορηγηθεί για οποιοδήποτε περιστατικό με υποψία PML. Η προτεινόμενη αξιολόγηση της PML περιλαμβάνει συμβουλή νευρολόγου, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου με ενίσχυση γαδολινίου και ανάλυση εγκεφαλονωτιαίου υγρού για JCV DNA με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ή βιοψία εγκεφάλου με ενδείξεις JCV. Η αρνητική εξέταση JCV PCR δεν αποκλείει την PML. Ενδέχεται να δικαιολογείται πρόσθετη παρακολούθηση και αξιολόγηση εάν δεν μπορεί να τεκμηριωθεί εναλλακτική διάγνωση. Η δοσολογία της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση PML. Ο γιατρός θα πρέπει να προσέχει ιδιαίτερα για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία ενδέχεται να μην αντιληφθεί ο ασθενής (π.χ. γνωστικά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα).

Παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέο ή επιδεινούμενο κοιλιακό άλγος, το οποίο μπορεί να είναι υποδηλωτικό οξείας παγκρεατίτιδας. Η αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς μπορεί να περιλαμβάνει σωματική εξέταση, εργαστηριακή αξιολόγηση για αμυλάση ορού και λιπάση ορού, και κοιλιακή απεικόνιση, όπως υπέρηχο και άλλα κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα. Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη πρέπει να σταματάει για οποιαδήποτε ύποπτη περίπτωση οξείας παγκρεατίτιδας. Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη πρέπει να διακοπεί εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση οξείας παγκρεατίτιδας.

Πνευμονική Τοξικότητα

Περιπτώσεις πνευμονικής τοξικότητας, που συμπεριλαμβάνουν πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Αν και δεν έχει επιβεβαιωθεί αιτιολογική συσχέτιση με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη, ο κίνδυνος εμφάνισης πνευμονικής τοξικότητας δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε περίπτωση νέων ή επιδεινούμενων πνευμονικών συμπτωμάτων (π.χ. βήχα, δύσπνοιας), πρέπει να πραγματοποιηθεί ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία καταλλήλως. Εξετάστε το ενδεχόμενο να διατηρήσετε τη δόση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κατά την αξιολόγηση και μέχρι τη βελτίωση των συμπτωμάτων.

Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις όπως πνευμονία, σταφυλοκοκκική βακτηριαιμία, σηψαιμία/σηπτική καταπληξία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων) και έρπης ζωστήρας, κυτταρομεγαλοϊός (CMV) (επανενεργοποίηση) καθώς και ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία Pneumocystis jiroveci και στοματική καντιντίαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την εμφάνιση δυνητικά σοβαρών και ευκαιριακών λοιμώξεων.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Έχουν αναφερθεί άμεσες και καθυστερημένες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR), καθώς και αναφυλακτικές αντιδράσεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και μετά από την έγχυση. Εάν εμφανιστεί αναφυλακτική αντίδραση, η χορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και οριστικά και να χορηγηθεί η κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Εάν προκύψει μια IRR, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί και να επιβληθεί κατάλληλη ιατρική διαχείριση. Η έγχυση μπορεί να επαναρχίσει με πιο αργό ρυθμό μετά την επίλυση του συμπτώματος. Οι ασθενείς που έχουν αντιμετωπίσει προηγουμένως IRR θα πρέπει να λάβουν προθεραπεία για τις μεταγενέστερες εγχύσεις. Η προθεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει παρακεταμόλη, ένα αντιισταμινικό και ένα κορτικοστεροειδές. Οι IRR είναι πιο συχνές και πιο σοβαρές σε ασθενείς με αντισώματα στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σύνδρομο λύσης όγκου

Έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Οι ασθενείς με ταχέως πολλαπλασιαζόμενο όγκο και έντονη επιβάρυνση όγκων κινδυνεύουν να εμφανίσουν σύνδρομο λύσης όγκου. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η διαχείρισή τους πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική. Η διαχείριση του TLS μπορεί να περιλαμβάνει επιθετική ενυδάτωση, παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, διόρθωση των ανωμαλιών στους ηλεκτρολύτες, αντι-υπερουριχαιμική θεραπεία και υποστηρικτική φροντίδα.

Περιφερική νευροπάθεια

Η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη μπορεί να προκαλέσει περιφερική νευροπάθεια, και αισθητική και κινητική. Η περιφερική νευροπάθεια που επάγεται από την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι συνήθως αποτέλεσμα της συσσωρευτικής έκθεσης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αναστρέψιμη. Σε κλινικές δοκιμές, η πλειονότητα των ασθενών παρουσίασε βελτίωση ή υποχώρηση των συμπτωμάτων τους (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα νευροπάθειας, όπως υπαισθησία, υπεραισθησία, παραισθησία, δυσφορία, αίσθηση καύσου, νευροπαθητικός πόνος ή αδυναμία. Οι ασθενείς που αντιμετωπίζουν νέα ή επιδείνωση της περιφερικής νευροπάθειας μπορεί να απαιτούν καθυστέρηση ή μείωση της δόσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ή διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).

Αιματολογικές τοξικότητες

Με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη μπορεί να εμφανιστεί αναιμία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, θρομβοπενία και παρατεταμένη (≥1 εβδομάδα) ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4. Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Εάν εμφανιστεί ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, ανατρέξτε στη Δοσολογία.

Εμπύρετη ουδετεροπενία

Έχει αναφερθεί εμπύρετη ουδετεροπενία (πυρετός άγνωστης προέλευσης χωρίς κλινικά ή μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 x 10^9/l, πυρετός ≥38,5°C· αναφ. CTCAE έκδ. 3) με τη θεραπεία μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης αυτής της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση πυρετού και η διαχείριση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τη βέλτιστη ιατρική πρακτική, εάν εμφανιστεί εμπύρετη ουδετεροπενία.

Σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ). Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί. Εάν προκύψουν SJS ή ΤΕΝ, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και να χορηγηθεί κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Γαστρεντερικές επιπλοκές

Γαστρεντερικές επιπλοκές που συμπεριλαμβάνουν εντερική απόφραξη, ειλεό, εντεροκολίτιδα, ουδετεροπενική κολίτιδα, διάβρωση, έλκος, διάτρηση και αιμορραγία, ορισμένες με θανατηφόρες εκβάσεις. έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Σε περίπτωση εμφάνισης νέων ή επιδείνωσης υπαρχόντων γαστρεντερικών συμπτωμάτων, διενεργήστε ταχεία διαγνωστική αξιολόγηση και υποβάλετε τους ασθενείς σε κατάλληλη θεραπεία.

Ηπατοτοξικότητα

Έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα με την μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη, υπό τη μορφή αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST). Σοβαρές περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας, που συμπεριλαμβάνουν και θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν επίσης εμφανισθεί. Τυχόν προϋπάρχουσες ηπατικές νόσοι, συννοσηρότητες και ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται, πριν από την έναρξη της θεραπείας, και να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ηπατοτοξικότητα ενδέχεται να χρειάζεται καθυστέρηση, αλλαγή στη δόση ή διακοπή της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης.

Υπεργλυκαιμία

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία σε ασθενείς με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (BMI), με ή χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη. Ωστόσο, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η γλυκόζη ορού οποιουδήποτε ασθενή που θα εμφανίσει σύμβαμα υπεργλυκαιμίας. Αντιδιαβητική θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται όταν απαιτείται.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Η εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Τα διαθέσιμα δεδομένα υπέδειξαν ότι η κάθαρση της MMAE ενδέχεται να επηρεαστεί από σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία και από χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού (βλ. Φαρμακοκινητικές).

CD30+ CTCL

Το μέγεθος του αποτελέσματος της θεραπείας σε υποτύπους CD30+ CTCL άλλους από την σπογγοειδή μυκητίαση (MF) και το πρωτοπαθές δερματικό αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων (pcALCL) δεν είναι σαφές λόγω της έλλειψης ισχυρών στοιχείων. Σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ, μονού βραχίονα, της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, ενεργότητα της νόσου εμφανίσθηκε στους υποτύπους συνδρόμου Sézary (SS), λεμφωματοειδούς βλατίδωσης (LyP) και μεικτής ιστολογίας CTCL. Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια μπορούν να εξαχθούν σε άλλους υποτύπους CTCL CD30+. Ωστόσο, το ADCETRIS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με άλλους υποτύπους CD30+ CTCL, μετά από προσεκτική θεώρηση του δυνητικού οφέλους-κινδύνου σε εξατομικευμένη βάση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Περιεκτικότητα νατρίου στα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μέγιστη ποσότητα 2,1 mmol (ή 47 mg) νατρίου ανά δόση. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς που ακολουθούν διαιτολόγιο ελεγχόμενου νατρίου.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ADCETRIS
expand_more

Αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται μέσω της οδού CYP3A4 (αναστολείς/επαγωγείς CYP3A4)

Η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και της P-gp, αύξησε την έκθεση στον παράγοντα αντι-μικροσωληνίσκων MMAE κατά 73% περίπου και δεν άλλαξε την έκθεση του πλάσματος στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Συνεπώς, η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση ουδετεροπενίας. Αν εμφανιστεί ουδετεροπενία, ανατρέξτε στον Πίνακα 1: Συστάσεις δοσολογίας για ουδετεροπενία (βλ. Δοσολογία).

Η συγχορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, δεν άλλαξε την έκθεση του πλάσματος στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Παρόλο που τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι περιορισμένα, η συγχορήγηση ριφαμπικίνης φαίνεται ότι μείωσε τις συγκεντρώσεις μεταβολιτών της ΜΜΑΕ στο πλάσμα που ήταν δυνατόν να προσδιορισθούν.

Η συγχορήγηση της μιδαζολάμης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν άλλαξε το μεταβολισμό της μιδαζολάμης. Συνεπώς, η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν αναμένεται να αλλάξει την έκθεση σε φάρμακα που μεταβολίζονται από ένζυμα CYP3A4.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ADCETRIS
expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Το προφίλ ασφάλειας του ADCETRIS βασίζεται στα διαθέσιμα δεδομένα των κλινικών δοκιμών, στο Πρόγραμμα Ασθενών σε Ονομαστική βάση (Named Patient Program NPP), και στην εμπειρία που υπάρχει μετά την κυκλοφορία του μέχρι σήμερα. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που περιγράφονται παρακάτω αλλά και στον Πίνακα 3 έχουν καθοριστεί με βάση τα δεδομένα που προέρχονται από κλινικές μελέτες.

Στο ομαδοποιημένο σύνολο δεδομένων του ADCETRIS ως μονοθεραπείας από τις μελέτες για τα HL, sALCL και CTCL (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 και C25007, βλ. Φαρμακοδυναμικές) οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν λοιμώξεις περιφερική αισθητική νευροπάθεια, ναυτία, κόπωση, διάρροια, πυρεξία, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ουδετεροπενία, εξάνθημα, βήχας, έμετος, αρθραλγία, περιφερική κινητική νευροπάθεια, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, κνησμός, δυσκοιλιότητα, δύσπνοια, σωματικό βάρος μειωμένο, μυαλγία και κοιλιακό άλγος.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών. Η συχνότητα των μοναδικών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου ήταν ≤ 1%.

Ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας στο 24% των ασθενών που ελάμβαναν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική θεραπεία με το ADCETRIS (SGN35-006, βλ. Φαρμακοδυναμικές) ήταν όμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στις συνδυασμένες βασικές μελέτες φάσης 2, με εξαίρεση την περιφερική κινητική νευροπάθεια, η οποία είχε υψηλότερη επίπτωση (28% έναντι 9% στις βασικές μελέτες φάσης 2) και ήταν κυρίως Βαθμού 2. Οι ασθενείς είχαν επίσης υψηλότερη επίπτωση αρθραλγίας, αναιμίας Βαθμού 3 και οσφυαλγίας σε σύγκριση με τους ασθενείς που παρατηρήθηκαν στις συνδυασμένες βασικές μελέτες φάσης 2.

Τα δεδομένα ασφάλειας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL, οι οποίοι δεν είχαν λάβει αυτόλογο μόσχευμα αρχέγονων κυττάρων και υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με τη συνιστώμενη δόση των 1,8 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες σε μια μελέτη μονού σκέλους, φάσης 4 (n=60), στην κλιμάκωση δόσης φάσης 1, σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες (n=15 ασθενείς) και στο NPP (n=26 ασθενείς), (βλ. Φαρμακοδυναμικές) ήταν σύμφωνα με το προφίλ ασφάλειας των βασικών κλινικών μελετών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για το ADCETRIS καταγράφονται ανά Κατηγορία Οργάνου Συστήματος και Προτιμώμενου όρου MedDRA (βλ. Πίνακα 3). Εντός κάθε Κατηγορίας Οργάνου Συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με κατηγορίες συχνότητας ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο ADCETRIS

Κατηγορία οργάνου συστήματος Ανεπιθύμητες ενέργειες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές: Λοίμωξηα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΣυχνές: Έρπης ζωστήρας, πνευμονία, απλός έρπης, καντιντίαση του στόματοςΌχι συχνές: Πνευμονία Pneumocystis jiroveci, βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό ή επανενεργοποίηση, σηψαιμία/σηπτική καταπληξίαΣυχνότητα μη γνωστή: Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: ΟυδετεροπενίαΣυχνές: Αναιμία, θρομβοπενίαΌχι συχνές: Εμπύρετη ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Όχι συχνές: Αναφυλακτική αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: ΥπεργλυκαιμίαΌχι συχνές: Σύνδρομο λύσης όγκου
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περιφερική κινητική νευροπάθειαΣυχνές: ΖάληΌχι συχνές: Απομυελινωτική πολυνευροπάθεια
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Πολύ συχνές: Βήχας, δύσπνοια
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές: Ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγοςΌχι συχνές: Οξεία παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (ALT/AST) αυξημένες
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: Εξάνθημαα, κνησμόςΣυχνές: ΑλωπεκίαΌχι συχνές: Σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πολύ συχνές: Αρθραλγία, μυαλγίαΣυχνές: Οσφυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: Κόπωση, πυρεξία, αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυσηαΣυχνές: Ρίγη
Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Σωματικό βάρος μειωμένο

α Αντιπροσωπεύει ομαδοποίηση προτιμώμενων όρων.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ουδετεροπενία

Σε κλινικές δοκιμές, η ουδετεροπενία οδήγησε σε καθυστερήσεις δόσεων στο 14% των ασθενών. Ουδετεροπενία Βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 13% και ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε μείωση της δόσης και δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω της ουδετεροπενίας.

Σοβαρή και παρατεταμένη (≥1 εβδομάδα) ουδετεροπενία μπορεί να προκύψει με αυτή τη θεραπεία και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων στους ασθενείς. Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο <1% των ασθενών (βλ. Δοσολογία).

Στον πληθυσμό των βασικών δοκιμών φάσης 2 (SG035-0003 και SG035-0004), η διάμεση διάρκεια της ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ήταν περιορισμένη (1 εβδομάδα). Το 2% των ασθενών παρουσίασαν ουδετεροπενία Βαθμού 4 με διάρκεια ≥ 7 ημέρες. Λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς στον πληθυσμό της βασικής μελέτης φάσης 2 με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 παρουσίασαν περιστασιακά σχετιζόμενες λοιμώξεις και η πλειονότητα των περιστασιακά σχετιζόμενων λοιμώξεων ήταν Βαθμού 1 ή Βαθμού 2.

Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις

Σε κλινικές δοκιμές, σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 10% των ασθενών, σηψαιμία ή σηπτική καταπληξία εμφανίστηκαν σε <1% των ασθενών. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ευκαιριακές λοιμώξεις ήταν έρπης ζωστήρας και απλός έρπης.

Περιφερική νευροπάθεια

Σε κλινικές δοκιμές εμφανίστηκε νευροπάθεια οφειλόμενη στη θεραπεία στο 59% του πληθυσμού, περιφερική κινητική νευροπάθεια εμφανίστηκε στο 14% των ασθενών. Η περιφερική νευροπάθεια οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 15%, σε μειώσεις της δόσης στο 15% και σε καθυστερήσεις της δόσης στο 17% των ασθενών. Για τους ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, ο διάμεσος χρόνος έναρξης εμφάνισης της περιφερικής νευροπάθειας ήταν 12 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τους ασθενείς που διέκοψαν λόγω περιφερικής νευροπάθειας ήταν 12 κύκλοι. Ανάμεσα στους ασθενείς που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, στις βασικές μελέτες φάσης 2 (SG035-0003 και SG035-0004) και στις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 (SGN35-005 και C25001), ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από το τέλος της θεραπείας μέχρι την τελευταία αξιολόγηση κυμάνθηκε από 48,9 έως 98 εβδομάδες. Κατά τον χρόνο της τελευταίας αξιολόγησης, οι περισσότεροι ασθενείς (82-85%) που εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια είχαν υποχώρηση ή βελτίωση των συμπτωμάτων της περιφερικής νευροπάθειας. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη μέχρι την υποχώρηση ή βελτίωση όλων των συμβαμάτων κυμάνθηκε από 16 έως 23,4 εβδομάδες.

Σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό HL ή sALCL που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη (SGN35-006), η πλειονότητα των ασθενών (80%) παρουσίασε επίσης βελτίωση ή υποχώρηση των συμπτωμάτων της περιφερικής νευροπάθειας κατά τον χρόνο της τελευταίας αξιολόγησης.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

IRR, όπως κεφαλαλγία, εξάνθημα, οσφυαλγία, έμετος, ρίγη, ναυτία, δύσπνοια, κνησμός και βήχας αναφέρθηκαν στο 13% των ασθενών. Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα συμπτώματα της αναφυλακτικής αντίδρασης μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς όμως να περιορίζονται, σε κνίδωση, αγγειοοίδημα, υπόταση και βρογχόσπασμο.

Ανοσογονικότητα

Σε κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς εξετάζονταν περιοδικά για αντισώματα στη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη χρησιμοποιώντας μία ευαίσθητη ανοσοδοκιμασία ηλεκτροχημειοφωταύγειας. Παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση σε ασθενείς με αντισώματα στη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε σχέση με τους ασθενείς των οποίων τα αποτελέσματα των δοκιμών ήταν παροδικά θετικά ή αρνητικά.

Η παρουσία αντισωμάτων στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δε συσχετίστηκε με κλινικά σημαντική μείωση στα επίπεδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στον ορό και δεν είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της αποτελεσματικότητας της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Παρόλο που η παρουσία αντισωμάτων στην μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν συνεπάγεται απαραίτητα την ανάπτυξη IRR, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση IRRs σε ασθενείς με επίμονα θετική τιμή αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (ADA) σε σχέση με ασθενείς που είχαν παροδικά θετική τιμή ADA και ποτέ θετική τιμή ADA.

Υπήρξε τάση αυξημένης κάθαρσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς επιβεβαιωμένα θετικούς για ADA. Μηδέν ασθενείς ηλικίας < 12 ετών (0 από 11) και 2 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών (2 από 23) κατέστησαν επίμονα θετικοί για ADA.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης 1/2 σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7-17 ετών (n = 36) με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία (υ/α) HL και sALCL (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Σε αυτή τη μελέτη σε 36 ασθενείς, δεν αναφέρθηκαν νέα θέματα ασφάλειας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ADCETRIS
expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μεθόδους αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη και για διάστημα μέχρι 6 μήνες μετά τη θεραπεία.

Εγκυμοσύνη

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρά μόνο εφόσον το όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Εάν μια έγκυρος γυναίκα πρέπει να λάβει θεραπεία, θα πρέπει να ενημερωθεί με σαφήνεια σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Ανατρέξτε στην παρακάτω παράγραφο σχετικά με τη γονιμότητα που περιλαμβάνει συμβουλές για γυναίκες, οι άνδρες σύντροφοι των οποίων λαμβάνουν θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Θηλασμός

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν εάν η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί/αποφευχθεί αυτή η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το δυνητικό κίνδυνο του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Σε μη κλινικές μελέτες, η θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είχε σαν αποτέλεσμα τοξικότητα των όρχεων και ενδέχεται να μεταβάλλει την ανδρική γονιμότητα. Η MMAE έχει καταδειχτεί ότι έχει ανευγονικές ιδιότητες (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Συνεπώς, συνιστάται στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να καταψύξουν και να αποθηκεύσουν δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία. Συνιστάται στους άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φάρμακο να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα μέχρι 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ADCETRIS
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC12

Μηχανισμός δράσης

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα σύζευγμα αντισώματος φαρμάκου (ADC) που παρέχει έναν αντινεοπλασματικό παράγοντα που έχει σαν αποτέλεσμα επιλεκτικό αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα όγκου που εκφράζουν CD30. Τα μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης προκαλείται από μια διεργασία πολλαπλών βημάτων. Η δέσμευση του ADC στο CD30 στην κυτταρική επιφάνεια εκκινεί την εσωτερίκευση του συμπλέγματος ADC-CD30, το οποίο στη συνέχεια διακινείται στο λυσοσωματικό διαμέρισμα. Στο εσωτερικό του κυττάρου, ένα καθορισμένο ενεργό είδος, η MMAE, απελευθερώνεται μέσω της πρωτεολυτικής διαίρεσης. Η δέσμευση της MMAE με την τουμπουλίνη διαταράσσει το δίκτυο μικροσωληνίσκων μέσα στο κύτταρο, επάγει ανακοπή του κυτταρικού κύκλου και έχει σαν αποτέλεσμα τον αποπτωτικό θάνατο του κυττάρου όγκου που εκφράζει CD30.

Το κλασικό HL, sALCL και οι υπότυποι του CTCL (συμπεριλαμβανομένης της MF και του pcALCL) εκφράζουν CD30 ως ένα αντιγόνο στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων τους. Αυτή η έκφραση είναι ανεξάρτητη από το στάδιο της νόσου, τη γραμμή θεραπείας ή την κατάσταση μεταμόσχευσης. Αυτά τα χαρακτηριστικά καθιστούν το CD30 ένα στόχο για θεραπευτική παρέμβαση. Λόγω του CD30 στοχευμένου μηχανισμού δράσης, η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι σε θέση να υπερνικήσει τη χημειο-αντίσταση καθώς το CD30 εκφράζεται σταθερά σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία πολλαπλών παραγόντων, ανεξάρτητα από κατάσταση προηγούμενης μεταμόσχευσης.

Ο CD30 στοχευμένος μηχανισμός δράσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, η συνεπής έκφραση του CD30 σε όλη την κλασική HL, sALCL και CD30 + CTCL νόσο και στα θεραπευτικά φάσματα και κλινικά στοιχεία σε θετικές σε CD30 κακοήθειες μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας παρέχουν μια βιολογική αιτιολογία για τη χρήση της σε ασθενείς με υποτροπιάζον και κλασσικά ανθεκτικό στη θεραπεία HL, sALCL με ή χωρίς προηγούμενη ASCT και CD30 + CTCL μετά από 1 τουλάχιστον προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Δεν έχουν αποκλειστεί συνεισφορές στο μηχανισμό δράσης από άλλες λειτουργίες που συσχετίζονται με αντισώματα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σαράντα έξι (46) ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες με έκφραση του CD30 ήταν δυνατόν να αξιολογηθούν από τους 52 ασθενείς που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες ως μέρος μιας πολυκεντρικής μελέτης μίας θεραπευτικής ομάδας, ανοιχτής ετικέτας, φάσης 1 για την καρδιακή ασφάλεια. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στην καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση και η προκαθορισμένη κύρια ανάλυση ήταν η αλλαγή σε QTc από την αρχική κατάσταση σε πολλαπλά χρονικά σημεία στον Κύκλο 1.

Το ανώτερο διάστημα εμπιστοσύνης 90% (CI) γύρω στο μέσο αποτέλεσμα στο QTc ήταν <10 msec σε κάθε ένα από τα χρονικά σημεία μετά την αρχική κατάσταση στον Κύκλο 1 και τον Κύκλο 3. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την απουσία κλινικά σχετικής παράτασης του QT εξαιτίας της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης όταν χορηγείται σε δόση 1,8 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με κακοήθειες που εκφράζουν CD30.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Λέμφωμα Hodgkin

Μελέτη SG035-0003

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μια βασική πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής ετικέτας, μίας θεραπευτικής ομάδας σε 102 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 4 για μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 4: Περίληψη των χαρακτηριστικών ασθενών και νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 2 υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού στη θεραπεία HL

Χαρακτηριστικά ασθενών N = 102
Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος) 31 έτη (15-77)
Φύλο 48 άντρες (47%)/54 γυναίκες (53%)
Κατάσταση ECOG: 0 42 (41%)
Κατάσταση ECOG: 1 60 (59%)
Προηγούμενη ASCT 102 (100%)
Προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας 3,5 (1-13)
Χρόνος από την ASCT μέχρι την πρώτη υποτροπή μετά τη μεταμόσχευση 6,7 μήνες (0-131)
Ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσος με έκφραση CD30 102 (100%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Κύρια επίμονη στη θεραπεία πρώτης γραμμήςα 72 (71%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Επίμονη μέχρι την πιο πρόσφατη θεραπεία 43 (42%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Συμπτώματα γραμμής αναφοράς B 35 (33%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Στάδιο III στην αρχική διάγνωση 27 (26%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Στάδιο IV στην αρχική διάγνωση 20 (20%)

α Το κύριο ανθεκτικό στη θεραπεία HL ορίζεται ως αποτυχία στην επίτευξη πλήρους ύφεσης ή εξέλιξη της νόσου εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής.

Δεκαοκτώ (18) ασθενείς (18%) έλαβαν 16 κύκλους μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και ο διάμεσος αριθμός κύκλων που έλαβαν ήταν 9 (κυμαίνονταν από 1 έως 16).

Η απόκριση στη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε από Ανεξάρτητο Κέντρο Επιθεώρησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα Αναθεωρημένα Κριτήρια Απόκρισης για Κακοήθες Λέμφωμα (Cheson, 2007). Η απόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με σπειροειδή αξονική τομογραφία θώρακα, αυχένα, κοιλίας και πυέλου, σπινθηρογράφημα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και κλινικά δεδομένα. Αξιολογήσεις απόκρισης διενεργήθηκαν στους κύκλους 2, 4, 7, 10, 13 και 16, με PET στους κύκλους 4 και 7.

Ο αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (ORR) ανά αξιολόγηση IRF ήταν 75% (76 από 102 ασθενείς στο σύνολο με πρόθεση θεραπείας [ITT]) και μείωση όγκου επιτεύχθηκε στο 94% των ασθενών. Η πλήρης ύφεση (CR) ανήλθε σε 33% (34 από 102 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) είναι 40,5 μήνες (ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης (χρόνος μέχρι τον θάνατο ή την τελευταία επαφή) από την πρώτη δόση ήταν 35,1 μήνες (εύρος 1,8 έως 72,9+ μήνες). Το εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα 5 χρόνια ήταν 41% (95% CI [31%, 51%]). Οι αξιολογήσεις του ερευνητή ήταν γενικά σύμφωνες με την ανεξάρτητη επιθεώρηση των σπινθηρογραφημάτων. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 8 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αλλογενή SCT. Για περισσότερες εκβάσεις αποτελεσματικότητας ανατρέξτε στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία λέμφωμα Hodgkin που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες

Βέλτιστη κλινική απόκριση (N = 102) IRF N (%) 95% CI
Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR) 76 (75) 64,9, 82,6
Πλήρης ύφεση (CR) 34 (33) 24,3, 43,4
Μερική ύφεση (PR) 42 (41) Δ/Ε
Ρυθμός ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD) 98 (96) 90,3, 98,9
Διάρκεια απόκρισης Διάμεσος ανά IRF 95% CI
Αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (CR + PR)α 6,7 μήνες 3,6, 14,8
Πλήρης ύφεση (CR) 27,9 μήνες 10,8, Δ.Ε.β
Συνολική επιβίωση Διάμεση 95% CI
Διάμεση 40,5 μήνες 28,7, 61,9
Εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης στα 5 χρόνια 41% 31%, 51%

α Το εύρος του DOR ήταν 1,2+ μήνες έως 43+ μήνες και ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από την πρώτη δόση για ασθενείς που πέτυχαν αντικειμενική απόκριση (OR) ανά IRF ήταν 9,0 μήνες. β Δεν εκτιμάται.

Μια διερευνητική ανάλυση εντός των ασθενών έδειξε ότι περίπου το 64% των HL ασθενών που έλαβαν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως μέρος της SG035-0003 κλινικής μελέτης παρουσίασαν βελτίωση στο κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε βάσει μεγαλύτερης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με την πιο πρόσφατη προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Από τους 35 ασθενείς (33%) που είχαν συμπτώματα B στην αρχική κατάσταση, στους 27 ασθενείς (77%) παρατηρήθηκε υποχώρηση όλων των συμπτωμάτων B σε διάμεσο χρόνο 0,7 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Δεδομένα σε ασθενείς με HL οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (SCT)

Μελέτη C25007

Μια μελέτη μονού σκέλους, φάσης 4 διεξάγθηκε σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL (n=60) οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο χημειοθεραπευτικό σχήμα και οι οποίοι κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη δεν θεωρούνταν υποψήφιοι για SCT ή πολυπαραγοντική χημειοθεραπεία. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος, 1 έως 16 κύκλοι). Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες. Κατά το IRF, o αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης (ORR) στον πληθυσμό ITT ήταν 50% (95% CI, 37, 63%). Βέλτιστη συνολική απόκριση CR αναφέρθηκε για 7 ασθενείς (12%), PR αναφέρθηκε για 23 ασθενείς (38%). Μεταξύ αυτών των 30 ασθενών, ο διάμεσος χρόνος έως την απόκριση, οριζόμενος ως ο χρόνος από την πρώτη δόση έως τη γρηγορότερη εκ των PR ή CR, ήταν 6 εβδομάδες (εύρος, 5 έως 39 εβδομάδες). Ο διάμεσος χρόνος έως τη βέλτιστη συνολική απόκριση, οριζόμενος ως ο χρόνος από την πρώτη δόση έως την κλινική βέλτιστη απόκριση CR ή PR, ήταν 11 εβδομάδες (εύρος, 5 έως 60 εβδομάδες). Είκοσι οκτώ ασθενείς (47%) συνέχισαν με την υποβολή σε SCT μετά από διάμεσο αριθμό 7 κύκλων (εύρος, 4 έως 16 κύκλοι θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Οι 32 ασθενείς (53%) που δεν υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT έλαβαν επίσης μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη για διάμεσο αριθμό 7 κύκλων (εύρος, 1 έως 16 κύκλοι).

Από τους 60 ασθενείς της μελέτης, 49 ασθενείς (82%) είχαν λάβει >1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες και 11 ασθενείς (18%) είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία. Κατά το IRF, o ORR ήταν 51% (95% CI [36%, 66%]) για τους ασθενείς που είχαν λάβει >1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες και 45% (95% CI [17%, 77%]) για τους ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία. Για τους ασθενείς που είχαν λάβει >1 προηγούμενες σχετιζόμενες με τον καρκίνο θεραπείες, αναφέρθηκε βέλτιστη συνολική απόκριση CR για 6 ασθενείς (12%) και PR για 19 ασθενείς (39%). Για τους ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη σχετιζόμενη με τον καρκίνο θεραπεία, CR αναφέρθηκε για 1 ασθενή (9%) και PR αναφέρθηκε για 4 ασθενείς (36%). Από τους 49 ασθενείς που είχαν λάβει > 1 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, 22 ασθενείς (45%) υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT. Από τους 11 ασθενείς που είχαν λάβει 1 προηγούμενη θεραπεία, 6 ασθενείς (55%) υποβλήθηκαν σε μετέπειτα SCT.

Δεδομένα συλλέχθηκαν επίσης από ασθενείς (n=15) στην κλιμάκωση δόσης φάσης 1 και σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, και από ασθενείς (n=26) σε NPP με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL, που δεν είχαν λάβει ASCT και που έλαβαν θεραπεία με 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη κάθε 3 εβδομάδες.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης, έδειξαν αποτυχία από πολλαπλές προγενέστερες αγωγές χημειοθεραπείας (κατά μέσο όρο 3 με ένα εύρος από 1 έως 7) πριν από την πρώτη χορήγηση της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Πενήντα εννέα τοις εκατό (59%) των ασθενών είχαν νόσο προχωρημένου σταδίου (στάδιο ΙΙΙ ή IV) στην αρχική διάγνωση.

Αποτελέσματα από αυτές της μελέτης φάσης 1 και από την NPP εμπειρία έδειξαν, ότι σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL χωρίς προηγούμενη ASCT, κλινικά σημαντικές αποκρίσεις μπορούν να επιτευχθούν όπως αποδεικνύεται από την αξιολόγηση ενός ερευνητή, σε αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης 54% και σε ποσοστό πλήρους ύφεσης 22% μετά από διάμεσο αριθμό 5 κύκλων μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης.

Μελέτη SGN35-005

H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή δύο ομάδων σε 329 ασθενείς με HL με κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης μετά από ASCT. Οι ασθενείς με γνωστή εγκεφαλική/μηνιγγική νόσο, συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού PML αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Βλ. πίνακα 6 για τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Από τους 329 ασθενείς, 165 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα θεραπείας και 164 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν την πρώτη δόση τους μετά την αποκατάσταση από την ASCT (μεταξύ των ημερών 30-45 μετά την ASCT). Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg ADCETRIS ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για μέχρι 16 κύκλους.

Οι ασθενείς που μπορούσαν να επιλεγούν για ένταξη στη δοκιμή έπρεπε να έχουν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:

  • HL που ήταν ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής
  • Υποτροπιάζον ή προοδευτικό HL που εμφανίστηκε <12 μήνες από το τέλος της θεραπείας πρώτης γραμμής
  • Εξωαδενική συμμετοχή κατά τον χρόνο της υποτροπής πριν την ASCT, συμπεριλαμβανομένης της εξωαδενικής επέκτασης αδενικών μαζών σε παρακείμενα ζωτικά όργανα

Πίνακας 6: Σύνοψη των Χαρακτηριστικών Ασθενών και Νόσου κατά την εισαγωγή στη μελέτη Φάσης 3 για το HL μετά από ASCT

Χαρακτηριστικά ασθενών Μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη N = 164 Εικονικό φάρμακο N = 165
Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος) 33 έτη (18-71) 32 έτη (18-76)
Φύλο 76Α (46%)/89Γ (54%) 97Α (59%)/67Γ (41%)
Κατάσταση κατά ECOG: 0 87 (53%) 97 (59%)
Κατάσταση κατά ECOG: 1 77 (47%) 67 (41%)
Κατάσταση κατά ECOG: 2 1 (1%) 0
Χαρακτηριστικά νόσου: Διάμεσος αριθμός προηγούμενων σχημάτων χημειοθεραπείας (εύρος) 2 (2-8) 2 (2-7)
Χαρακτηριστικά νόσου: Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση HL έως την πρώτη δόση (εύρος) 18,7 μήνες (6,1-204,0) 18,8 μήνες (7,4-180,8)
Στάδιο νόσου κατά την αρχική διάγνωση HL: Στάδιο Ι 1 (1%) 5 (3%)
Στάδιο νόσου κατά την αρχική διάγνωση HL: Στάδιο ΙΙ 73 (44%) 61 (37%)
Στάδιο νόσου κατά την αρχική διάγνωση HL: Στάδιο ΙΙΙ 48 (29%) 45 (27%)
Στάδιο νόσου κατά την αρχική διάγνωση HL: Στάδιο IV 43 (26%) 51 (31%)
Στάδιο νόσου κατά την αρχική διάγνωση HL: Άγνωστη 0 2 (1%)
Κατάσταση σάρωσης PET πριν την ASCT: ΠΡΟΣΛΗΨΗ FDG 64 (39%) 51 (31%)
Κατάσταση σάρωσης PET πριν την ASCT: ΑΡΝΗΤΙΚΗ FDG 56 (34%) 57 (35%)
Κατάσταση σάρωσης PET πριν την ASCT: ΔΕΝ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ 45 (27%) 56 (34%)
Εξωαδενική συμμετοχή κατά τον χρόνο της υποτροπής πριν την ASCT 54 (33%) 53 (32%)
Συμπτώματα Bα 47 (28%) 40 (24%)
Βέλτιστη ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης πριν την ASCTβ: Πλήρης Ανταπόκριση 61 (37%) 62 (38%)
Βέλτιστη ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης πριν την ASCTβ: Μερική Ανταπόκριση 57 (35%) 56 (34%)
Βέλτιστη ανταπόκριση στη θεραπεία διάσωσης πριν την ASCTβ: Σταθερή Ανταπόκριση 47 (28%) 46 (28%)
Κατάσταση HL μετά το τέλος της συνήθους χημειοθεραπείας πρώτης γραμμήςβ: Ανθεκτικό στη θεραπεία 99 (60%) 97 (59%)
Κατάσταση HL μετά το τέλος της συνήθους χημειοθεραπείας πρώτης γραμμήςβ: Ανθεκτικό στη θεραπεία σε <12 μήνες 53 (32%) 54 (33%)
Κατάσταση HL μετά το τέλος της συνήθους χημειοθεραπείας πρώτης γραμμήςβ: Υποτροπή σε >=12 μήνες 13 (8%) 13 (8%)

α Για νόσο ανθεκτική στη θεραπεία ή μετά από εξέλιξη ή υποτροπή μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής. β Παράγοντες στρωματοποίησης κατά την τυχαιοποίηση.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS επιτεύχθηκε και κατέδειξε διαφορά 18,8 μηνών στη διάμεση PFS υπέρ της ομάδας θεραπείας.

Πίνακας 7: Αποτελέσματα για την Αποτελεσματικότητα σε Ασθενείς με HL και Αυξημένο Κίνδυνο Υποτροπής ή Εξέλιξης Μετά από ASCT που Υποβάλλονταν σε Θεραπεία με 1,8 mg/kg Μπρεντουξιμάβης Βεδοτίνης Κάθε 3 Εβδομάδες

Μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη N = 164 Εικονικό Φάρμακο N = 165 Στρωματοποιημένος Λόγος Κινδύνου
Διάμεση τιμή κατά το IRF Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξηα 42,9 μήνες (95% CI [30,4, 42,9]) 24,1 μήνες (95% CI [11,5, -]) 0,57 (95% CI [0,40, 0,81]) Στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank p=0,001
Διάμεση τιμή κατά τον Ερευνητή Δεν Επιτεύχθηκε 15,8 μήνες (95% CI [26,4, -]) (95% CI [8,5, -]) 0,5 (95% CI [0.36, 0.70])β
Αριθμός Θανάτων (%) Συνολική Επιβίωση 28 (17) 25 (15) 1,15 (95% CI [0,67, 1,97])

α Κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν και για τις δύο ομάδες 30 μήνες [εύρος 0 έως 50]. β Δεν πραγματοποιήθηκε στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank για την PFS κατά τον Ερευνητή.

Πραγματοποιήθηκαν προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων της PFS κατά το IRF ανά τη βέλτιστη ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία διάσωσης πριν την ASCT, την κατάσταση του HL μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος κατά την εισαγωγή στη μελέτη, την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, τον αριθμό θεραπειών πριν την ASCT, τη γεωγραφική περιοχή, την κατάσταση PET πριν την ASCT, την κατάσταση συμπτωμάτων B μετά την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής και την κατάσταση εξωαδενικής νόσου πριν την ASCT. Οι αναλύσεις κατέδειξαν σταθερή τάση προς όφελος για τους ασθενείς που έλαβαν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με εξαίρεση τους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n = 8).

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ποιότητα ζωής μεταξύ των ομάδων θεραπείας και εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση χρήσης υγειονομικών πόρων (ΧΥΠ) κατέδειξε ότι οι νοσηλείες και οι επισκέψεις σε εξωτερικά ιατρεία, καθώς και οι απώλειες ημερών εργασίας/άλλων δραστηριοτήτων για τους ασθενείς και τους φροντιστές ήταν λιγότερες με τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για ασθενείς με HL και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής.

Μια επικαιροποιημένη ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά από 3 έτη παρακολούθησης κατέδειξε διατηρούμενη βελτίωση της PFS κατά το IRF (HR = 0,58 [95% CI (0,41, 0,81)]).

Post-hoc Αναλύσεις των Παραγόντων Κινδύνου

Πραγματοποιήθηκαν post-hoc αναλύσεις για την αξιολόγηση της επίδρασης του αυξημένου κινδύνου (αριθμού παραγόντων κινδύνου) στο κλινικό όφελος (Πίνακας 8). Αντιπροσωπευτικοί παράγοντες κινδύνου για αυτές τις αναλύσεις ήταν:

  • HL που παρουσιάστηκε σε <12 μήνες ή HL που ήταν ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής
  • Βέλτιστη ανταπόκριση PR ή SD στην πλέον πρόσφατη θεραπεία διάσωσης όπως καθορίζεται από απεικόνιση CT ή/και PET
  • Εξωαδενική νόσος κατά την υποτροπή πριν την ASCT
  • Συμπτώματα Β κατά την υποτροπή πριν την ASCT
  • Δύο ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες διάσωσης.

Τα αποτελέσματα αυτών των post-hoc αναλύσεων υποδεικνύουν αυξημένο κλινικό όφελος για ασθενείς με δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου αλλά όχι διαφορά με βάση κάποιον από τους μεμονωμένους παράγοντες κινδύνου. Δεν έχει παρατηρηθεί όφελος ως προς PFS ή OS σε ασθενείς με έναν παράγοντα κινδύνου για υποτροπή ή εξέλιξη.

Πίνακας 8: Σύνοψη της PFS κατά το IRF και της OS ανά Αριθμό Παραγόντων Κινδύνου στη Μελέτη Φάσης 3 για το HL μετά από ASCT

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη κατά το IRF Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου = 1 Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 2 Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 3
Μπρεντουξιμάβη Βεδοτίνη N = 21 Εικονικό Φάρμακο N = 28 Μπρεντουξιμάβη Βεδοτίνη N = 144
Αριθμός ασθενών με εξέλιξη της νόσου ή θάνατοα (%) 9 (43) 7 (25) 51 (35)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου 1,65 (95% CI [0,60, 4,55])β 0,49 (95% CI [0,34, 0,71])
Συνολική Επιβίωση Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου = 1 Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 2 Αριθμός Παραγόντων Κινδύνου ≥ 3
Μπρεντουξιμάβη Βεδοτίνη N = 21 Εικονικό Φάρμακο N = 28 Μπρεντουξιμάβη Βεδοτίνη N = 144
Αριθμός θανάτωνγ (%) 5 (24) 1 (4) 23 (16)
Στρωματοποιημένος Λόγος Κινδύνου 7,94 (95% CI [0.93, 68.06])β 0,94 (95% CI [0,53, 1,67])

α Θάνατος χωρίς ούτε προηγούμενη εξέλιξη ούτε περισσότερες από μία παραλειφθείσες επισκέψεις αξιολόγησης. β Υποδεικνύει αποτελέσματα από μη στρωματοποιημένη ανάλυση. γ Τα συμβάντα είναι θάνατος λόγω οποιασδήποτε αιτίας.

Κατά τον χρόνο της επικαιροποιημένης ανάλυσης (3 έτη παρακολούθησης), για ασθενείς με 2 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, ο λόγος κινδύνου για την PFS κατά το IRF ήταν 0,49 (95% CI [0,34, 0,71]) και ο λόγος κινδύνου για την PFS κατά τον ερευνητή ήταν 0,41 (95% CI [0,29, 0,58]) (βλ. Εικόνες 1 και 2).

Μελέτη SGN35-006 (Μελέτη επανάληψης της θεραπείας)

Η αποτελεσματικότητα της επανάληψης της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί (CR ή PR) σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2. Είκοσι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία HL έλαβαν αρχική δόση 1,8 mg/kg και ένας ασθενής έλαβε αρχική δόση 1,2 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενες ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος, 2 έως 37 κύκλοι). Από τους 20 ασθενείς με HL των οποίων ήταν δυνατή η αξιολόγηση, 6 ασθενείς (30%) πέτυχαν CR και 6 ασθενείς (30%) πέτυχαν PR με την επανάληψη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη, για ORR 60%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 9,2 και 9,4 μήνες σε ασθενείς που πέτυχαν OR (CR+PR) και CR αντίστοιχα.

Συστηματικό αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα

Μελέτη SG035-0004

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής ετικέτας, μίας θεραπευτικής ομάδας σε 58 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL. Ανατρέξτε στον παρακάτω Πίνακα 9 για μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 9: Περίληψη των χαρακτηριστικών ασθενών και νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 2 υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού στη θεραπεία sALCL

Χαρακτηριστικά ασθενούς N =58
Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος) 52 έτη (14-76)
Φύλο 33 άντρες (57%)/25 γυναίκες (43%)
Κατάσταση ECOGα: 0 19 (33%)
Κατάσταση ECOGα: 1 38 (66%)
Προηγούμενο ASCT 15 (26%)
Προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας (εύρος) 2 (1-6)
Ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσος με έκφραση CD30 57 (98%)
Νόσος αρνητική στην κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) 42 (72%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Κύρια ανθεκτική στη θεραπεία πρώτης γραμμήςβ 36 (62%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Ανθεκτική μέχρι την πιο πρόσφατη θεραπεία 29 (50%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Υποτροπιάζουσα στην πιο πρόσφατη θεραπεία 29 (50%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Συμπτώματα κατά την έναρξη της μελέτης B 17 (29%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Στάδιο III στην αρχική διάγνωση 8 (14%)
Χαρακτηριστικά νόσου: Στάδιο IV στην αρχική διάγνωση 21 (36%)

α Ένας ασθενής είχε κατάσταση ECOG 2 κατά την έναρξη της μελέτης, που απαγορεύεται από το πρωτόκολλο και αποτυπώνεται ως Μη εκπλήρωση των κριτηρίων ένταξης. β Το κύριο ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL ορίζεται ως αποτυχία στην επίτευξη πλήρους ύφεσης ή εξέλιξη της νόσου εντός 3 μηνών από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής.

Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση sALCL μέχρι την πρώτη δόση μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ήταν 16,8 μήνες.

Δέκα (10) ασθενείς (17%) έλαβαν 16 κύκλους μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 7 (εύρος 1 έως 16).

Η απόκριση στη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε από Ανεξάρτητο Κέντρο Επιθεώρησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα Αναθεωρημένα Κριτήρια Απόκρισης για Κακοήθες Λέμφωμα (Cheson, 2007). Η απόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με σπειροειδή αξονική τομογραφία θώρακα, αυχένα, κοιλίας και πυέλου, σπινθηρογράφημα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και κλινικά δεδομένα. Αξιολογήσεις απόκρισης διενεργήθηκαν στους κύκλους 2, 4, 7, 10, 13 και 16, με PET στους κύκλους 4 και 7.

Η αξιολόγηση ORR ανά IRF ήταν 86% (50 από τους 58 ασθενείς στο σύνολο ITT). Η τιμή CR ήταν 59% (34 από τους 58 ασθενείς στο σύνολο ITT) και επιτεύχθηκε μείωση του όγκου (οποιουδήποτε βαθμού) στο 97% των ασθενών. Η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση στα 5 έτη ήταν 60% (95% CI [47%, 73%]) (ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης (χρόνος μέχρι τον θάνατο ή την τελευταία επαφή) από την πρώτη δόση ήταν 71,4 μήνες. Οι αξιολογήσεις του ερευνητή ήταν γενικά σύμφωνες με την ανεξάρτητη επιθεώρηση των σπινθηρογραφημάτων. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 9 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (SCT) και 9 ασθενείς που αποκρίθηκαν συνέχισαν λαμβάνοντας αυτόλογη SCT. Για περισσότερες εκβάσεις αποτελεσματικότητας, ανατρέξτε στον Πίνακα 10 και στην Εικόνα 3.

Πίνακας 10: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στη θεραπεία sALCL που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες

Βέλτιστη κλινική απόκριση (N = 58) IRF N (%) 95% CI
Αντικειμενική απόκριση (CR + PR)α 50 (86) 74,6, 93,9
Πλήρης ύφεση (CR) 34 (59) 44,9, 71,4
Μερική ύφεση (PR) 16 (28) Δ/Ε
Ρυθμός ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD) 52 (90) 78,8, 96,1
Διάρκεια απόκρισης Διάμεσος ανά IRF 95% CI
Αντικειμενική απόκριση (CR + PR)α 13,2 5,7, 26,3
Πλήρης ύφεση (CR) 26,3 13,2, Δ.Ε.β
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Διάμεσος ανά IRF 95% CI
Διάμεση 14,6 6,9, 20,6
Συνολική επιβίωση Διάμεσος 95% CI
Διάμεση Δεν επιτεύχθηκε 21,3, Δ.Ε.β

α Το εύρος του DOR ήταν 0,1 μήνες έως 39,1+ μήνες και ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης από την πρώτη δόση για ασθενείς που πέτυχαν αντικειμενική απόκριση (OR) ανά IRF ήταν 15,5 μήνες. β Δεν εκτιμάται.

Μια διερευνητική ανάλυση εντός των ασθενών έδειξε ότι περίπου 69% των sALCL ασθενών που έλαβαν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως μέρος της SG035-0004 κλινικής μελέτης παρουσίασαν βελτίωση στο κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε βάσει μεγαλύτερης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με την πιο πρόσφατη προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Από τους 17 ασθενείς (29%) που είχαν συμπτώματα B στην αρχική κατάσταση, στους 14 ασθενείς (82%) παρατηρήθηκε υποχώρηση όλων των συμπτωμάτων B σε διάμεσο χρόνο 0,7 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Μελέτη SGN35-006 (Μελέτη επανάληψης της θεραπείας)

Η αποτελεσματικότητα της επανάληψης της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί (CR ή PR) σε θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2. Επτά ασθενείς με υποτροπιάζον sALCL έλαβαν αρχική δόση 1,8 mg/kg και ένας ασθενής έλαβε αρχική δόση 1,2 mg/kg ADCETRIS χορηγούμενες ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 8,5 (εύρος, 2 έως 30 κύκλοι). Από τους 8 ασθενείς με sALCL, 3 υποβλήθηκαν δύο φορές σε θεραπεία για συνολικά 11 εμπειρίες επαναληπτικής θεραπείας. Η επανάληψη της θεραπείας με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είχε ως αποτέλεσμα 6 CR (55%) και 4 PR (36%), για ORR 91%. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 8,8 και 12,3 μήνες σε ασθενείς που πέτυχαν OR (CR+PR) και CR αντίστοιχα.

Δερματικό Τ-κυτταρικό λέμφωμα

Μελέτη C25001

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ως μονοθεραπείας αξιολογήθηκε σε μια βασική, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, ανοικτής επισήμανσης, σε 128 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο CD30 + CTCL. Η θετικότητα του CD30 ορίστηκε ως ≥10% από τα στοχευόμενα λεμφοειδή κύτταρα να εμφανίζουν μεμβρανικό, κυτταροπλασματικό ή/και Golgi τύπο χρώσης με βάση μια ανοσοϊστοχημική δοκιμασία (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Ασθενείς με διάγνωση σπογγοειδούς μυκητίασης [MF] ή πρωτοπαθούς δερματικού αναπλαστικού λεμφώματος μεγάλων κυττάρων [pcALCL] θεωρήθηκαν επιλέξιμοι για την μελέτη. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σύμφωνα με αυτούς τους τύπους νόσου και τυχαιοποιήθηκαν 1:1 να λάβουν είτε μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είτε την επιλογή του ιατρού τους μεταξύ της μεθοτρεξάτης και του βηξαροτένιου. Οι ασθενείς με pcALCL έλαβαν είτε προηγούμενη ακτινοθεραπεία είτε τουλάχιστον 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία και οι ασθενείς με MF έλαβαν τουλάχιστον 1 προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη διάγνωση συστηματικού ALCL, συνδρόμου Sézary και άλλου μη-Hodgkin λεμφώματος (με εξαίρεση την λεμφωματοειδή βλατίδωση [LyP]) αποκλείστηκαν από αυτήν την μελέτη. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών, κάθε 3 εβδομάδες, για έως και 16 κύκλους ή υποβλήθηκαν σε θεραπεία που επέλεξε ο ιατρός τους για έως και 48 εβδομάδες. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ήταν περίπου 12 κύκλοι. Στην ομάδα της επιλογής του ιατρού, η διάμεση διάρκεια θεραπείας (αριθμός κύκλων) για τους ασθενείς που λάμβαναν βηξαροτένιο ήταν περίπου 16 εβδομάδες (5,5 κύκλοι) και 11 εβδομάδες (3 κύκλοι) για ασθενείς που λάμβαναν μεθοτρεξάτη. Ο Πίνακας 11 παρέχει μια περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 11: Περίληψη των χαρακτηριστικών των ασθενών και της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης φάσης 3 CTCL (πληθυσμός ITT)

Χαρακτηριστικά των ασθενών Μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη N = 64 Επιλογή ιατρού (Μεθοτρεξάτη ή Βηξαροτένιο) N = 64
Διάμεση ηλικία (εύρος) 62 έτη (22-83) 58,5 έτη (22-83)
Ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών n (%) 28 (44%) 24 (38%)
Φύλο n (%): 33 άντρες (52%) 31 γυναίκες (48%) 37 άντρες (58%)/27 γυναίκες (42%)
Κατάσταση ECOG n (%): 0 43 (67) 46 (72)
Κατάσταση ECOG n (%): 1 18 (28) 16 (25)
Κατάσταση ECOG n (%): 2 3 (5) 2 (3)
Χαρακτηριστικά της νόσου: Διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών (εύρος) 4 (0-13) 3,5 (1-15)
Χαρακτηριστικά της νόσου: Διάμεσος αριθμός προηγούμενων στοχευουσών στο δέρμα θεραπειών (εύρος) 1 (0-6) 1 (0-9)
Χαρακτηριστικά της νόσου: Διάμεσος αριθμός προηγούμενων συστηματικών θεραπειών (εύρος) 2 (0-11) 2 (1-8)
MF, n (%): 48 (75) 49 (77)
Πρώιμη (IA-IIA): 15 (31) 18 (37)
Προχωρημένη (IIB-IVBa): 32 (67) 30 (61)
pcALCL, n (%): 16 (25) 15 (23)
Δέρμα μόνο: 9 (56) 11 (73)
Εξωδερματική νόσος: 7 (44) 4 (27)

α Ένας ασθενής σε κάθε ομάδα είχε ελλιπή δεδομένα σταδιοποίησης και δεν συμπεριλαμβάνεται στον πίνακα

Οι πιο συχνές προηγούμενες στοχεύουσες στο δέρμα θεραπείες στον πληθυσμό ITT ήταν η ακτινοθεραπεία (64%), η φωτοθεραπεία (48%) και τα τοπικά στεροειδή (17%). Οι πιο συχνές προηγούμενες συστημικές θεραπείες στον πληθυσμό ITT ήταν η χημειοθεραπεία (71%), η ανοσοθεραπεία (43%) και το βηξαροτένιο (38%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν o αντικειμενικός ρυθμός απόκρισης που διήρκεσε τουλάχιστον 4 μήνες (ORR4) (διάρκεια από την πρώτη ανταπόκριση έως την τελευταία ανταπόκριση ≥4 μήνες), όπως καθοριζόταν από μια ανεξάρτητη θεώρηση της συνολικής βαθμολογίας ανταπόκρισης (GRS) που αποτελείται από αξιολογήσεις του δέρματος (τροποποιημένο, σταθμισμένο για τη βαρύτητα εργαλείο αξιολόγησης [mSWAT] όπως αξιολογείται από τον ερευνητή), ακτινογραφική αξιολόγηση λεμφαδένων και σπλάχνων και ανίχνευση κυκλοφορούντων κυττάρων Sézary (Olsen 2011). Ο Πίνακας 12 περιλαμβάνει τα αποτελέσματα για το ORR4 και άλλα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Πίνακας 12: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας σε Ασθενείς με CTCL που Υποβλήθηκαν σε Θεραπεία με 1,8 mg/kg Μπρεντουξιμάβης Βεδοτίνης Κάθε 3 Εβδομάδες (Πληθυσμός ITT)

Μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη (N = 64) Επιλογή Ιατρού (Μεθοτρεξάτη ή Βηξαροτένιο) (N = 64)
Αντικειμενικός Ρυθμός Απόκρισης που διήρκεσε τουλάχιστον 4 μήνες (ORR4) ανά IRF N (%) 36 (56,3) 8 (12,5)
Ποσοστιαία διαφορά (95% CI) 43,8 (29,1, 58,4)
Τιμή p <0,001
Πλήρης ανταπόκριση (CR) ανά IRF N (%) 10 (15,6) 1 (1,6)
Ποσοστιαία διαφορά (95% CI) 14,1 (-4,0, 31,5)
Προσαρμοσμένη τιμή pα 0,0046
Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (PFS) ανά IRF
Διάμεση τιμή (μήνες) 16,7 3,5
Λόγος κινδύνου 0,270
95% CI (0,17, 0,43)
Προσαρμοσμένη τιμή pα <0,001

α Υπολογιζόμενη μέσω σταθμισμένης διαδικασίας Holm

Αναλύσεις προκαθορισμένων υποομάδων για τον ORR4 ανά IRF διεξάχθηκαν κατά υπότυπο CTCL των ασθενών, επιλογή θεραπείας από τον ιατρό, αρχική κατάσταση ECOG, ηλικία, φύλο και γεωγραφική περιοχή. Οι αναλύσεις κατέδειξαν μια σταθερή τάση προς όφελος των ασθενών που λάμβαναν μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το φάρμακο που είχε επιλέξει ο ιατρός τους. Ο ORR4 ήταν 50% και 75% στην ομάδα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης έναντι 10,2% και 20% για την MF και το pcALCL, αντίστοιχα.

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ποιότητα ζωής (αξιολογούμενη μέσω του ερωτηματολογίου πέντε διαστάσεων EuroQoL [EQ-5D] και της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας του Καρκίνου - Γενικά [FACT-G]) μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ADCETRIS αξιολογήθηκαν σε δύο πρόσθετες μελέτες ανοικτής επισήμανσης, σε 108 ασθενείς με υποτροπιάζον CD30 + CTCL (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με MF και pcALCL, καθώς και με SS, LyP και μεικτή CTCL ιστολογία), ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του CD30. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ADCETRIS 1,8 mg/kg ενδοφλέβια σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες για έως και 16 κύκλους. Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε αυτές τις μελέτες ήταν όμοια με τα αποτελέσματα της μελέτης C25001. Οι ρυθμοί συνολικής ανταπόκρισης για την MF ήταν 54-66%, για το pcALCL 67%, για το SS 50%, για τη LyP 92% και για την μεικτή CTCL ιστολογία, 82-85%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική και η αντιογκική δραστικότητα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε 36 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 7-17 ετών) με υ/α HL και sALCL (παιδιά ηλικίας 7-11 ετών, n = 12 και έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών, n = 24) αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη μονοθεραπείας, κλιμακούμενης δόσης, φάσης 1/2 (C25002). Η φάση 1 της μελέτης αξιολόγησε το προφίλ ασφάλειας (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες), καθόρισε την παιδιατρική μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ή/και τη συνιστώμενη δόση για τη φάση 2 (RP2D) και αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η φάση 1 περιέλαβε 3 ασθενείς με υ/α HL που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,4 mg/kg και 9 ασθενείς (7 με υ/α HL και 2 με sALCL) που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg. Η MTD δεν επιτεύχθηκε. Η RP2D προσδιορίστηκε σε 1,8 mg/kg. Σε όλη τη μελέτη, συνολικά 16 ασθενείς με υ/α HL και 17 ασθενείς με υ/α sALCL, εκ των οποίων 10 βρίσκονταν στην πρώτη υποτροπή, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Ο βέλτιστος συνολικός ρυθμός ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με Ανεξάρτητο Κέντρο Μελέτης (IRF) αναλύθηκε και στις δύο φάσεις της μελέτης με την RP2D. Από αυτούς τους 33 ασθενείς που έλαβαν την RP2D, 32 ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ανταπόκριση. Ο ORR ήταν 47% στους αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση ασθενείς με υ/α HL, 53% σε ασθενείς με υ/α sALCL και 60% σε ασθενείς με sALCL σε πρώτη υποτροπή. Οκτώ ασθενείς με HL και 9 ασθενείς με sALCL συνέχισαν με υποβολή σε SCT μετά τη θεραπεία με μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ADCETRIS σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin και στη θεραπεία του αναπλαστικού μεγαλοκυτταρικού λεμφώματος (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τα νέα πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ADCETRIS
expand_more

Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκε σε μελέτες φάσης 1 και σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με δεδομένα από 314 ασθενείς. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές χορηγήθηκε μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως ενδοφλέβια έγχυση.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ADC μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης παρατηρήθηκαν τυπικά στο τέλος της έγχυσης ή στο χρονικό σημείο δειγματοληψίας που ήταν πιο κοντά στο τέλος της έγχυσης. Παρατηρήθηκε πολυεκθετική μείωση στις συγκεντρώσεις ADC στον ορό με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 4 έως 6 ημερών περίπου. Οι εκθέσεις ήταν κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης. Παρατηρήθηκε ελάχιστη έως μηδενική συσσώρευση ADC με πολλαπλές δόσεις με το χρονοδιάγραμμα κάθε 3 εβδομάδες, που συνάδει με την εκτίμηση του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής.

Οι τυπικές τιμές Cmax και AUC του ADC μετά από μία δόση 1,8 mg/kg σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 31,98 μg/ml και 79,41 μg/ml ανά ημέρα, αντίστοιχα.

Η MMAE είναι ο κύριος μεταβολίτης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Η διάμεσος Cmax, AUC και Tmax της MMAE μετά από εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg του ADC σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml ανά ημέρα και 2,09 ημέρες αντίστοιχα. Οι εκθέσεις στη MMAE μειώθηκαν μετά από πολλαπλές δόσεις μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, με το 50% έως 80% περίπου της έκθεσης της πρώτης δόσης να παρατηρείται σε επόμενες δόσεις. H MMAE μεταβολίζεται περαιτέρω κυρίως σε έναν ισοδύναμης δραστικότητας μεταβολίτη. Ωστόσο, η έκθεση σε αυτόν τον μεταβολίτη είναι κατά μια τάξη μεγέθους χαμηλότερη από ό,τι η έκθεση στη ΜΜΑΕ. Συνεπώς, δεν είναι πιθανόν να έχει κάποια ουσιώδη συνεισφορά στις συστημικές ενέργειες της ΜΜΑΕ.

Στον πρώτο κύκλο, η μεγαλύτερη έκθεση MMAE συνδέθηκε με την απόλυτη μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων.

Κατανομή

In vitro, η δέσμευση της MMAE σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος του ορού κυμάνθηκε από 68 έως 82%. Η MMAE δεν είναι πιθανόν να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φάρμακα υψηλής δέσμευσης πρωτεϊνών. In vitro, η MMAE αποτελούσε υπόστρωμα της P-gp και δεν ήταν αναστολέας της P-gp σε κλινικές συγκεντρώσεις.

Στον άνθρωπο, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 6-10 L για το ADC. Βάσει της εκτίμησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο τυπικός φαινομενικός όγκος κατανομής (VM και VMP) της MMAE ήταν 7,37 L και 36,4 L αντίστοιχα.

Μεταβολισμός

Το ADC αναμένεται ότι θα καταβολιστεί ως πρωτεΐνη με ανακύκλωση ή αποβολή των συστατικών αμινοξέων.

Τα δεδομένα in vivo σε ζώα και στον άνθρωπο υποδηλώνουν ότι μεταβολίζεται μόνο ένα μικρό κλάσμα της MMAE που ελευθερώνεται από τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Δεν έχουν μετρηθεί τα επίπεδα μεταβολιτών MMAE στο ανθρώπινο πλάσμα. Έχει καταδειχθεί ότι ένας τουλάχιστον μεταβολίτης MMAE είναι ενεργός in vitro.

Η MMAE είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4 και πιθανώς του CYP2D6. Τα δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός της MMAE γίνεται κυρίως μέσω οξείδωσης από το CYP3A4/5. Οι μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος καταδεικνύουν ότι η MMAE αναστέλλει μόνο το CYP3A4/5 σε συγκεντρώσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική εφαρμογή. Η MMAE δεν αναστέλλει άλλες ισομορφές.

Η MMAE δεν επάγει κύρια ένζυμα του CYP450 σε πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων.

Αποβολή

Το ADC αποβάλλεται με καταβολισμό με τυπικά εκτιμώμενη τιμή CL και ημίσεια ζωή 1,457 L/ημέρα και 4-6 ημέρες, αντίστοιχα.

Η αποβολή της MMAE περιορίστηκε από το ρυθμό απελευθέρωσής της από το ADC, η τυπικά φαινομενική τιμή CL και ημίσεια ζωή της MMAE ήταν 19,99 L/ημέρα και 3-4 ημέρες, αντίστοιχα.

Μια μελέτη απέκκρισης διενεργήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μια δόση 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Περίπου 24% του συνόλου της MMAE που χορηγήθηκε ως μέρος του ADC κατά τη διάρκεια έγχυσης μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα σε χρονικό διάστημα 1 εβδομάδας. Από την ανακτημένη MMAE, το 72% περίπου ανακτήθηκε στα κόπρανα. Μικρότερη ποσότητα MMAE (28%) απεκκρίθηκε στα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η συγκέντρωση λευκωματίνης ορού στην αρχική κατάσταση ήταν σημαντική συμμεταβλητή της κάθαρσης της MMAE. Η ανάλυση υπέδειξε ότι η κάθαρση της MMAE ήταν 2-φορές χαμηλότερη σε ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού <3,0 g/dl σε σύγκριση με ασθενείς με συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού εντός του φυσιολογικού εύρους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg ADCETRIS σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A, n=1), μέτρια (Child-Pugh Β, n=5) και σοβαρή (Child-Pugh C, n=1) ηπατική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 2,3 φορές (90% CI 1,27-4,12 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg ADCETRIS σε ασθενείς με ήπια (n=4), μέτρια (n=3) και σοβαρή (n=3) νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 1,9 φορές (90% CI 0,85-4,21 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική πληθυσμού της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης εξετάστηκε σε αρκετές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από 380 ασθενείς ηλικίας έως 87 ετών (34 ασθενείς ηλικίας ≥65 - <75 ετών και 17 ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών). Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική διερευνήθηκε και δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ADC και της MMAE μετά από ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης χορηγηθείσας σε δόση 1,4 mg/kg ή 1,8 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2 σε 36 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 7-17 ετών) με υ/α HL και sALCL (παιδιά ηλικίας 7-11 ετών, n = 12 και εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών, n = 24) (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η Cmax του ADC παρατηρήθηκε τυπικά στο τέλος της έγχυσης ή στην εγγύτερη στο τέλος της έγχυσης δειγματοληψία. Παρατηρήθηκε πολυεκθετική μείωση των συγκεντρώσεων του ADC στον ορό, με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 4 έως 5 ημερών περίπου. Οι εκθέσεις ήταν κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης με παρατηρηθείσα τάση για χαμηλότερες εκθέσεις στο ADC σε μικρότερες ηλικίες/σωματικά βάρη στον πληθυσμό της μελέτης. Η διάμεση AUC του ADC σε παιδιά και εφήβους από αυτή τη μελέτη ήταν περίπου 14% και 3% χαμηλότερη από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς, αντίστοιχα, ενώ οι εκθέσεις στην MMAE ήταν 53% χαμηλότερες και 13% υψηλότερες, αντίστοιχα, από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς. Η διάμεση Cmax και AUC του ADC μετά από μία εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg ήταν 29,8 µg/ml και 67,9 µgημέρα/ml, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών και 34,4 µg/ml και 77,8 µgημέρα/ml, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών. Η διάμεση Cmax, AUC και Tmax της MMAE μετά από μία εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg ήταν 3,73 ng/ml, 17,3 ngημέρα/ml και 1,92 ημέρες, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών και 6,33 ng/ml, 42,3 ngημέρα/ml και 1,82 ημέρες, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών. Υπήρξε τάση αυξημένης κάθαρσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς επιβεβαιωμένα θετικούς για ADA. Μηδέν ασθενείς ηλικίας < 12 ετών (0 από 11) και 2 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών (2 από 23) κατέστησαν επίμονα θετικοί για ADA.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable
science