ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01BC07 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

AZACITIDINE

Αζακιτιδίνη

**Φαρμακοδυναμική** Η συγκέντρωση της αζακυτιδίνης που απαιτείται για τη μέγιστη αναστολή της μεθυλίωσης του DNA in vitro δεν προκαλεί σημαντική καταστολή της σύνθεσης DNA, και η υπομεθυλίωση μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία σε γονίδια κρίσιμα για τη …

Εμπορικά Ονόματα

AZACITIDINE/ACCORD AZACITIDINE/MYLAN AZACITIDINE/SANDOZ AZACITIDINE/STADA AZANEX AZIDA ONUREG VIDAZA VIDAZA-PHARMION USA

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

medication

SPC-ONUREG

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση300 mg

Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αζακιτιδίνης από στόματος μία φορά την ημέρα. Κάθε επαναλαμβανόμενος κύκλος αποτελείται από μία περίοδο θεραπείας 14 ημερών ακολουθούμενη από μία περίοδο 14 ημερών χωρίς θεραπεία (κύκλος θεραπείας 28 ημερών). Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρις ότου να μην παρατηρούνται βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με αντιεμετικό 30 λεπτά πριν από κάθε δόση. Το Onureg δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλάξ με ενέσιμη αζακιτιδίνη. Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου (βλάστες 5% έως 15%), εξετάζεται το ενδεχόμενο επέκτασης του δοσολογικού προγράμματος από τις 14 στις 21 ημέρες επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε περιόδου 28 ημερών, η χορήγηση δόσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 21 ημέρες. Δόσεις μπορούν να προσαρμοστούν λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών (μείωση σε 200 mg και/ή μείωση διάρκειας κατά 7 ημέρες).
Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία

Το Onureg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη [BIL] ≤ το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Οι ασθενείς με μέτρια (BIL > 1,5 έως 3 × ULN) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (BIL > 3 × ULN) θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά για ανεπιθύμητες ενέργειες και να γίνεται η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Onureg σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

SPC-ONUREG

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Θηλασμός

warning

SPC-ONUREG

Προειδοποιήσεις

expand_more

Αιματολογική τοξικότητα
προσοχή

Προσωρινή διακοπή, μείωση ή οριστική διακοπή του Onureg. Αναφορά εμπύρετων επεισοδίων. Αναφορά πρώιμων σημείων/συμπτωμάτων αιμορραγίας σε ασθενείς με χαμηλούς αριθμούς αιμοπεταλίων. Παροχή υποστηρικτικής φροντίδας (αντιβιοτικά, αντιπυρετικά, GCSF).
Γαστρεντερική τοξικότητα
προσοχή

Προφυλακτική αντιεμετική αγωγή για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας. Άμεση αντιμετώπιση διάρροιας. Προσωρινή διακοπή, μείωση ή οριστική διακοπή του Onureg.
Αντισύλληψη
προσοχή

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά.
Αντισύλληψη
προσοχή

ΠληθυσμόςΆνδρες

Χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά.
Δυσανεξία στη λακτόζη
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

SPC-ONUREG

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες
προσοχή

Ανταγωνιστική, αθροιστική ή συνεργιστική φαρμακοδυναμική επίδραση

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή και παρακολούθηση
Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη)
αμελητέα

Η έκθεση στο Onureg επηρεάστηκε ελάχιστα

ΣύστασηΔεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης
Άλλοι τροποποιητές του pH
αμελητέα

Η έκθεση στο Onureg επηρεάστηκε ελάχιστα

ΣύστασηΔεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης
Επαγωγείς ή αναστολείς του CYP
αμελητέα

Αλληλεπιδράσεις θεωρούνται απίθανες
Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT) OAT1 και OAT3, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) OATP1B1 και OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) OCT2
αμελητέα

Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Επαγωγείς ή αναστολείς της P-gp
αμελητέα

Δεν αναμένεται να αλληλεπιδράσει

sick

SPC-ONUREG

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Λοίμωξη αναπνευστικού συστήματος
Γρίπη
Ουρολοίμωξη
Βρογχίτιδα

Αναπνευστικό

Ρινίτιδα

Αίμα

Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Λευκοπενία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Άγχος

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Οσφυαλγία
Πόνος στα άκρα

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένηση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Εξασθένηση

Γενικές

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοίμωξη αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Πόνος στα άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Ρινίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές

pregnant_woman

SPC-ONUREG

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Αντισύλληψη
Πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη

Γυναίκες: κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Άνδρες: να μην κάνουν παιδί ενόσω λαμβάνουν θεραπεία και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεν συνιστάται

Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα. Μελέτες σε ποντικούς και αρουραίους κατέδειξαν αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα. Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο), καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Τα πλεονεκτήματα της θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι του κινδύνου. Εάν μία ασθενής ή μία σύντροφος άνδρα ασθενούς μείνει έγκυος, η/ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Αντενδείκνυται

Δεν είναι γνωστό εάν η αζακιτιδίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των δυνητικών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών για το θηλάζον βρέφος.
Γονιμότητα
Συνιστάται να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με την αναπαραγωγή και να επιδιώξουν την κρυοσυντήρηση ωαρίου ή σπέρματος

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο. Σε ζώα, έχουν καταγραφεί ανεπιθύμητες επιδράσεις της αζακιτιδίνης στη γονιμότητα των αρρένων.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η αζακυτιδίνη (5-αζακυτιδίνη) είναι ένας χημικός αναλόγος του κυτιδινο-νουκλεοσιδίου που υπάρχει στο DNA και το RNA. Ενεργοποιεί αντικαρκινική δράση αναστέλλοντας τη μεθυλοτρανσφεράση DNA σε χαμηλές δόσεις και προκαλώντας…

monitor_heart

SPC-ONUREG

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC07 ### Μηχανισμός δράσης Η αζακιτιδίνη είναι αναστολέας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και παράγοντας επιγενετικής τροποποίησης. Μετά την…

biotech

SPC-ONUREG

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η έκθεση ήταν γενικά γραμμική με αυξήσεις ανάλογες της δόσης στη συστηματική έκθεση. Παρατηρήθηκε υψηλή διατομική μεταβλητότητα. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας [%CV]) των τιμών Cmax και AUC μετά την από στόματος χορήγηση…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Μια in vitro μελέτη επώασης αζακυτιδίνης σε ανθρώπινα ηπατικά κλάσματα έδειξε ότι τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν συμμετέχουν στο μεταβολισμό της αζακυτιδίνης. Η αζακυτιδίνη μεταβολίζεται μέσω αυθόρμητης υδρόλυσης και απαμίνωσης που…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η αζακυτιδίνη απορροφάται ταχέως μετά από υποδόρια χορήγηση. Σε ενήλικες ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο που έλαβαν μία εφάπαξ υποδόρια δόση 75 mg/m2 αζακυτιδίνης, η Cmax και η Tmax ήταν 750 ng/ml και 0,5…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ONUREG

expand_more

Η θεραπεία με Onureg θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων. Για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με αντιεμετικό 30 λεπτά πριν από κάθε δόση του Onureg. Η προφυλακτική εντιεμετική αγωγή μπορεί να παραλειφθεί μετά τους 2 κύκλους, εάν δεν έχει παρουσιαστεί ναυτία και έμετος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αζακιτιδίνης από στόματος μία φορά την ημέρα. Κάθε επαναλαμβανόμενος κύκλος αποτελείται από μία περίοδο θεραπείας 14 ημερών ακολουθούμενη από μία περίοδο 14 ημερών χωρίς θεραπεία (κύκλος θεραπείας 28 ημερών). Η θεραπεία με Onureg θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου να μην παρατηρούνται βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. τις οδηγίες τροποποίησης του δοσολογικού προγράμματος για υποτροπή της νόσου). Το Onureg δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλάξ με ενέσιμη αζακιτιδίνη λόγω των διαφορών ως προς την έκθεση, τη δόση και το πρόγραμμα θεραπείας. Συνιστάται στους επαγγελματίες υγείας να επαληθεύουν την ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος, τη δόση και την οδό χορήγησης.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος. Συνιστάται επίσης παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους 2 πρώτους κύκλους (56 ημέρες), κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους επόμενους 2 κύκλους μετά από προσαρμογή της δόσης, και εφεξής μηνιαίως, πριν από την έναρξη των επόμενων κύκλων θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Τροποποίηση του δοσολογικού προγράμματος λόγω υποτροπής της ΟΜΛ

Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου, με βλάστες 5% έως 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών, θα πρέπει, σε συνδυασμό με κλινική αξιολόγηση, να εξετάζεται το ενδεχόμενο επέκτασης του δοσολογικού προγράμματος από τις 14 στις 21 ημέρες επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε περιόδου 28 ημερών, η χορήγηση δόσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 21 ημέρες. Το Onureg θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν παρατηρηθούν βλάστες άνω του 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών ή εάν το κρίνει σκόπιμο ο ιατρός.

Προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Συνιστάται η τήρηση των κατευθυντήριων οδηγιών τροποποίησης της δόσης λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1: Προσαρμογές της δόσης λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών

Κριτήρια*	Συνιστώμενη ενέργεια
Ουδετεροπενία Βαθμού 4 ή Ουδετεροπενία Βαθμού 3 με πυρετό
Πρώτη εκδήλωση	- Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις τα ουδετερόφιλα επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο. - Εφαρμόστε υποστηρικτική φροντίδα, όπως παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (GCSF), όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Εκδήλωση σε 2 διαδοχικούς κύκλους	- Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας σε μειωμένη δόση 200 mg μόλις τα ουδετερόφιλα επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο. - Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες. - Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg. - Εφαρμόστε υποστηρικτική φροντίδα, όπως GCSF, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Θρομβοπενία Βαθμού 4 ή θρομβοπενία Βαθμού 3 με αιμορραγία
Πρώτη εκδήλωση	- Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις τα αιμοπετάλια επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο.
Εκδήλωση σε 2 διαδοχικούς κύκλους	- Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας σε μειωμένη δόση 200 mg μόλις τα αιμοπετάλια επιστρέψουν σε Βαθμό 2 ή μικρότερο. - Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες. - Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg.
Ναυτία, έμετος ή διάρροια Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου	- Διακόψτε προσωρινά το Onureg. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο. - Εφαρμόστε υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιεμετική αγωγή, και αντιμετωπίστε τη διάρροια κατά την έναρξη των συμπτωμάτων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). - Εάν το συμβάν επανεμφανιστεί, διακόψτε προσωρινά τη δόση μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο και μειώστε τη δόση στα 200 mg. - Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες. - Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg.
Άλλα μη αιματολογικά συμβάντα Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου	- Διακόψτε προσωρινά το Onureg και παράσχετε ιατρική υποστήριξη σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Συνεχίστε τον κύκλο θεραπείας στην ίδια δόση μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο. - Εάν η τοξικότητα επανεμφανιστεί, διακόψτε προσωρινά το Onureg μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό 1 ή μικρότερο και μειώστε τη δόση στα 200 mg. - Εάν ο ασθενής συνεχίσει να παρουσιάζει τοξικότητα μετά τη μείωση της δόσης, μειώστε τη διάρκεια της θεραπείας κατά 7 ημέρες. - Εάν η τοξικότητα συνεχιστεί ή επανεμφανιστεί μετά τη μείωση της δόσης και του προγράμματος, διακόψτε οριστικά το Onureg.
* Ο Βαθμός 1 είναι ήπια τοξικότητα, ο Βαθμός 2 μέτρια, ο Βαθμός 3 σοβαρή και ο Βαθμός 4 απειλητική για τη ζωή. Οι βαθμοί τοξικότητας αντιστοιχούν στην έκδοση 4.3 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI-CTCAE έκδ. 4.3).

Παράλειψη ή καθυστέρηση των δόσεων

Εάν μία δόση του Onureg παραλειφθεί ή δεν ληφθεί τη συνήθη ώρα, η δόση θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν την ίδια ημέρα. Κατόπιν, η επόμενη προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να ληφθεί στη συνήθη ώρα, την επόμενη ημέρα. Δεν πρέπει να ληφθούν δύο δόσεις την ίδια ημέρα. Εάν μία δόση αποβληθεί με έμετο, δεν πρέπει να ληφθεί άλλη δόση την ίδια ημέρα. Αντίθετα, η χορήγηση της δόσης πρέπει να γίνει την επόμενη ημέρα, στη συνήθη ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία Το Onureg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη [BIL] ≤ το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι ασθενείς με μέτρια (BIL > 1,5 έως 3 × ULN) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (BIL > 3 × ULN) θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά για ανεπιθύμητες ενέργειες και να γίνεται η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης (βλ. Πίνακα 1).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Onureg σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Onureg προορίζεται για από στόματος χρήση. Το Onureg μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Δεν πρέπει να κόβονται, να θρυμματίζονται, να διαλύονται ή να μασώνται (βλ. παράγραφο 6.6).

block

Αντενδείξεις

SPC-ONUREG

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. Κύηση και γαλουχία).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ONUREG

expand_more

Αιματολογική τοξικότητα

Η θεραπεία με Onureg μπορεί να συσχετιστεί με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες για τις συχνότητες). Για την αντιμετώπιση των αιματολογικών τοξικοτήτων μπορεί να καταστεί απαραίτητη η προσωρινή διακοπή, η μείωση ή η οριστική διακοπή του Onureg. Στους ασθενείς θα πρέπει δίδεται η οδηγία να αναφέρουν άμεσα την εμφάνιση εμπύρετων επεισοδίων. Στους ασθενείς με χαμηλούς αριθμούς αιμοπεταλίων θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να αναφέρουν τυχόν πρώιμα σημεία ή συμπτώματα αιμορραγίας. Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιβιοτικά ή/και αντιπυρετικά για την αντιμετώπιση λοίμωξης/πυρετού, και GCSF για την ουδετεροπενία, με βάση τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενούς, την ανταπόκριση στη θεραπεία και σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες (βλ. Δοσολογία, Πίνακα 1).

Γαστρεντερική τοξικότητα

Οι γαστρεντερικές τοξικότητες ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Onureg (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιεμετική αγωγή για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας με το Onureg (βλ. Δοσολογία). Η διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα κατά την έναρξη των συμπτωμάτων. Για την αντιμετώπιση των γαστρεντερικών τοξικοτήτων μπορεί να καταστεί απαραίτητη η προσωρινή διακοπή, η μείωση ή η οριστική διακοπή του Onureg (βλ. Δοσολογία).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Δυσανεξία στη λακτόζη

Τα δισκία Onureg περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ONUREG

expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με την αζακιτιδίνη.

Σε περίπτωση συγχορήγησης με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση, καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ανταγωνιστικής, αθροιστικής ή συνεργιστικής φαρμακοδυναμικής επίδρασης. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να εξαρτώνται από τη δόση, την αλληλουχία και το πρόγραμμα χορήγησης.

Η έκθεση στο Onureg επηρεάστηκε ελάχιστα κατά τη συγχορήγηση με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη). Συνεπώς, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης όταν το Onureg συγχορηγείται με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή με άλλους τροποποιητές του pH.

Μία μελέτη in vitro για την αζακιτιδίνη με τμήματα ανθρώπινου ήπατος έδειξε ότι η αζακιτιδίνη δεν μεταβολίστηκε από τις ισομορφές του κυτοχρώματος P450 (CYP). Συνεπώς, οι αλληλεπιδράσεις με επαγωγείς ή αναστολείς του CYP θεωρούνται απίθανες (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Κλινικά σημαντικές ανασταλτικές ή επαγωγικές επιδράσεις της αζακιτιδίνης στον μεταβολισμό των υποστρωμάτων του κυτοχρώματος P450 δεν είναι πιθανές (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις όταν το Onureg συγχορηγείται με υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT) OAT1 και OAT3, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) OATP1B1 και OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) OCT2.

Η αζακιτιδίνη δεν είναι υπόστρωμα της P-gp, συνεπώς δεν αναμένεται να αλληλεπιδράσει με τους επαγωγείς ή τους αναστολείς της P-gp.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ONUREG

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία (64,8%), έμετος (59,7%), διάρροια (50,4%), ουδετεροπενία (44,5%), κόπωση/εξασθένηση (44,1%), δυσκοιλιότητα (38,6%), θρομβοπενία (33,5%), κοιλιακό άλγος (21,6%), λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (17%), αρθραλγία (13,6%), μειωμένη όρεξη (12,7%), εμπύρετη ουδετεροπενία (11,9%), οσφυαλγία (11,9%), λευκοπενία (10,6%), πόνος στα άκρα (10,6%) και πνευμονία (10,2%). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκαν στο 16,1% των ασθενών που έλαβαν Onureg. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι εμπύρετη ουδετεροπενία (6,8%) και πνευμονία (5,1%). Στο 6,8% των ασθενών σημειώθηκε οριστική διακοπή του Onureg λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε οριστική διακοπή είναι ναυτία (2,1%), διάρροια (1,7%) και έμετος (1,3%). Στο 36,4% των ασθενών που έλαβαν Onureg σημειώθηκαν προσωρινές διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (19,9%), θρομβοπενία (8,5%), ναυτία (5,5%), διάρροια (4,2%), έμετος (3,8%), πνευμονία (3,4%), λευκοπενία (2,5%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,1%) και κοιλιακό άλγος (2,1%). Στο 14% των ασθενών που έλαβαν Onureg σημειώθηκαν μειώσεις της δόσης λόγω μιας περιόδου ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε μείωση της δόσης περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (5,5%), διάρροια (3,4%), θρομβοπενία (1,7%) και ναυτία (1,7%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 2 παρουσιάζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου που αναφέρθηκαν στη βασική μελέτη Φάσης 3 με το Onureg. Συνολικά 236 ασθενείς έλαβαν Onureg. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,6 μήνες (εύρος: 0,5 έως 74,3 μήνες) για το σκέλος του Onureg. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ) στην ΟΜΛ σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία συντήρησης με Onureg

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Συχνότητα όλων των βαθμώνα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές: Πνευμονία, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματοςΣυχνές: Γρίπη, ουρολοίμωξη, βρογχίτιδα, ρινίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές: Ουδετεροπενία, θρομβοπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, λευκοπενία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές: Μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές: Άγχος
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές: Ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές: Αρθραλγία, οσφυαλγία, πόνος στα άκρα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές: Κόπωση/εξασθένηση
Παρακλινικές εξετάσεις	Συχνές: Σωματικό βάρος μειωμένο

α Όλες οι ΑΕ με τουλάχιστον το 5,0% των ασθενών στο σκέλος του Onureg και τουλάχιστον 2,0% υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου. 1 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν πνευμονία, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, λοίμωξη του πνεύμονα, πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, άτυπη πνευμονία, βακτηριακή πνευμονία και πνευμονία από μύκητες. 2 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος και ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος. 3 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν ουρολοίμωξη, βακτηριακή ουρολοίμωξη, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο και κυστίτιδα. 4 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή δυσφορία και γαστρεντερικό άλγος. 5 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν κόπωση και εξασθένηση. 6 Ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των οποίων τουλάχιστον μία θεωρήθηκε απειλητική για τη ζωή (εάν η έκβαση της ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν ο θάνατος, τότε περιλαμβάνεται στις περιπτώσεις θανάτου).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογική τοξικότητα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Onureg ήταν νέα ή επιδεινούμενη, Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου, ουδετεροπενία (41,1%), θρομβοπενία (22,5%) ή εμπύρετη ουδετεροπενία (11,4%). Η πρώτη εκδήλωση ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας ή εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε εντός των 2 πρώτων κύκλων στο 19,9%, το 10,6% και το 1,7%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Onureg. Για καθοδήγηση όσον αφορά την παρακολούθηση και την αντιμετώπιση, βλ. Δοσολογία.
Γαστρεντερική τοξικότητα Οι γαστρεντερικές τοξικότητες ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Onureg. Σε ασθενείς που έλαβαν Onureg αναφέρθηκαν ναυτία (64,8%), έμετος (59,7%) και διάρροια (50,4%). Διάρροια Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκε στο 5,1% των ασθενών και έμετος και ναυτία Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκαν στο 3,0% και 2,5%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Onureg. Η πρώτη εκδήλωση ναυτίας, έμετου ή διάρροιας Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε εντός των 2 πρώτων κύκλων στο 1,7%, το 3,0% και το 1,3%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Onureg. Για καθοδήγηση όσον αφορά την παρακολούθηση και την αντιμετώπιση, βλ. Δοσολογία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ONUREG

expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Στους άνδρες θα πρέπει να συνιστάται να μην κάνουν παιδί ενόσω λαμβάνουν θεραπεία και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Προκλινικά δεδομένα).

Κύηση

Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Onureg σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ποντικούς και αρουραίους κατέδειξαν αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το Onureg δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο), καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Τα πλεονεκτήματα της θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζονται ξεχωριστά για κάθε επιμέρους περίπτωση έναντι του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Εάν μία ασθενής ή μία σύντροφος άνδρα ασθενούς μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Onureg, η/ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η αζακιτιδίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των δυνητικών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών για το θηλάζον βρέφος, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Onureg (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της αζακιτιδίνης στη γονιμότητα. Σε ζώα, έχουν καταγραφεί ανεπιθύμητες επιδράσεις της αζακιτιδίνης στη γονιμότητα των αρρένων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Στους ασθενείς που επιθυμούν να κάνουν παιδί θα πρέπει να συνιστάται να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με την αναπαραγωγή και να επιδιώξουν την κρυοσυντήρηση ωαρίου ή σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Onureg.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ONUREG

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC07

Μηχανισμός δράσης

Η αζακιτιδίνη είναι αναστολέας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και παράγοντας επιγενετικής τροποποίησης. Μετά την πρόσληψή της από τα κύτταρα και τον ενζυμικό βιομετασχηματισμό της σε τριφωσφορικά νουκλεοτίδια, η αζακιτιδίνη ενσωματώνεται στο DNA και το RNA. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο DNA των κυττάρων της ΟΜΛ τροποποίησε τις επιγενετικές οδούς μέσω της αναστολής των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και της μείωσης της μεθυλίωσης του DNA. Αυτό οδήγησε σε μεταβολή της γενετικής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένων της επανέκφρασης γονιδίων που ρυθμίζουν την καταστολή των όγκων, τα μονοπάτια σηματοδότησης της ανοσολογικής απόκρισης, τον κυτταρικό κύκλο και την κυτταρική διαφοροποίηση. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο RNA των κυττάρων της ΟΜΛ ανέστειλε τη μεθυλοτρανσφεράση του RNA, μείωσε τη μεθυλίωση του RNA, μείωσε τη σταθερότητα του RNA και μείωσε τη σύνθεση πρωτεϊνών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Onureg μελετήθηκαν σε μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, την QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), με διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο σχεδιασμό παράλληλων ομάδων, η οποία αξιολόγησε το Onureg έναντι του εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ. Οι ασθενείς εντάχθηκαν με de novo ΟΜΛ, ΟΜΛ δευτεροπαθούς από προηγούμενη διάγνωση μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (ΜΔΣ) ή χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (ΧΜΜΛ). Οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 55 ετών και είχαν επιτύχει την πρώτη πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή αιματολογική ανάκαμψη (CRi) εντός 4 μηνών (+/- 7 ημέρες) μετά από εντατική χημειοθεραπεία εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης. Οι ασθενείς δεν ήταν επιλέξιμοι για ΜΑΑΚ κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης, και σε αυτούς περιλαμβάνονταν και ασθενείς που δεν είχαν δότη μοσχεύματος ή είχαν επιλέξει να μην προχωρήσουν σε ΜΑΑΚ.

Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα όπως κρίθηκε απαραίτητο από τον ερευνητή. Η βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα περιλάμβανε, ενδεικτικά, θεραπεία με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, χρήση παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης, αντιβιοτική, αντι-ιική ή/και αντιμυκητιασική αγωγή, GCSF, αντιεμετική αγωγή και διατροφική υποστήριξη. Στους ασθενείς που πέτυχαν CR/CRi μετά την ολοκλήρωση της εντατικής θεραπείας εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης χορηγήθηκε Onureg 300 mg (N = 236) ή εικονικό φάρμακο (N = 233) μία φορά την ημέρα τις Ημέρες 1 έως 14 κάθε κύκλου 28 ημερών. Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου (βλάστες 5% έως 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών), το δοσολογικό πρόγραμμα παρατεινόταν στις 21 ημέρες των επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, κατά την κρίση του ιατρού. Η θεραπεία συνεχιζόταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου (δηλαδή όταν παρατηρούνταν βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών) ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Μεταξύ του σκέλους θεραπείας του Onureg και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 472 ασθενείς με αναλογία 1:1. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς της νόσου για τον πληθυσμό ασθενών με ΟΜΛ ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,6 μήνες (εύρος: 0,5 έως 74,3 μήνες) για το σκέλος του Onureg έναντι 5,7 μηνών (εύρος: 0,7 έως 68,5 μήνες) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Σε συνολικά 51 ασθενείς (21%) που έλαβαν Onureg και 40 ασθενείς (17%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο, το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg ημερησίως για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου ΟΜΛ. Από τους 469 ασθενείς στη μελέτη Φάσης 3 που έλαβαν θεραπεία, το 61% (285/469) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 11% (51/469) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε γενικές γραμμές δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Onureg μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών.

Πίνακας 3: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά σχετιζόμενα με τη νόσο κατά την έναρξη της μελέτης CC-486-AML-001

Παράμετρος	Onureg (N = 238)	Εικονικό φάρμακο (N = 234)
Ηλικία (έτη)Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.)	68,0 (55, 86)	68,0 (55, 82)
Ηλικιακή κατηγορία, n (%)< 65 ετών≥ 65 ετών έως < 75 ετών≥ 75 ετών	66 (27,7)144 (60,5)28 (11,8)	68 (29,1)142 (60,7)24 (10,3)
Φύλο, n (%)ΆνδρεςΓυναίκες	118 (49,6)120 (50,4)	127 (54,3)107 (45,7)
Φυλή, n (%)ΛευκοίΜαύροι ή ΑφροαμερικανοίΑσιάτεςΆλλοΗ πληροφορία δεν έχει συλλεχθεί ή αναφερθεί	216 (90,8)2 (0,8)6 (2,5)12 (5,0)2 (0,8)	197 (84,2)6 (2,6)20 (8,5)11 (4,7)0 (0)
Λειτουργική κατάσταση κατά ECOG, n (%)0123	116 (48,7)101 (42,4)21 (8,8)0 (0)	111 (47,4)106 (45,3)15 (6,4)2 (0,9)
Κατάσταση κυτταρογενετικού κινδύνου κατά τη διάγνωση, n (%)Ενδιάμεσου κινδύνου1Υψηλού κινδύνου2	203 (85,3)35 (14,7)	203 (86,6)31 (13,2)
Αρχική ταξινόμηση της ΟΜΛ, n (%)ΟΜΛ με υποτροπιάζουσες γενετικές ανωμαλίεςΟΜΛ με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασίαΜυελογενή νεοπλάσματα σχετιζόμενα με θεραπείαΟΜΛ μη άλλως καθοριζόμενηΗ πληροφορία δεν υπάρχει	39 (16,4)49 (20,6)2 (0,8)148 (62,2)0 (0)	46 (19,7)42 (17,9)0 (0)145 (62,0)1 (0,4)
Τύπος της ΟΜΛ, n (%)Πρωτοπαθής (de novo)Δευτεροπαθής	213 (89,5)25 (10,5)	216 (92,3)18 (7,7)
Κατάσταση MRD κατά την τυχαιοποίηση3, n (%)ΑρνητικήΘετικήΗ πληροφορία δεν υπάρχει	133 (55,9)103 (43,3)2 (0,8)	111 (47,4)116 (49,6)7 (3,0)

ΟΜΛ = Οξεία μυελογενής λευχαιμία, ΜΔΣ = Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ΧΜΜΛ = Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, ECOG = Συνεργατική ογκολογική ομάδα των ανατολικών πολιτειών των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group), CR = Μορφολογικά πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη. 1 Ως ενδιάμεσου κινδύνου ορίστηκε η φυσιολογική κυτταρογενετική +8, t(9;11) ή άλλη απροσδιόριστη μετάθεση. 2 Ως υψηλού κινδύνου ορίστηκε ο σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 - μη t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9) ή t(9;22). Πηγή ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου: Κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής στην ογκολογία για την ΟΜΛ, του εθνικού γενικού αντικαρκινικού δικτύου των ΗΠΑ (National Comprehensive Cancer Network). 3 Η κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στον μυελό των οστών μετρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου προκαταρκτικής αξιολόγησης με δοκιμασία κυτταρομετρίας ροής σε επίπεδο ευαισθησίας 0,1%.

Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν θεραπεία σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου, τόσο στο σκέλος θεραπείας του Onureg (78%) όσο και στο σκέλος θεραπείας του εικονικού φαρμάκου (82%). Πάνω από το 90% αυτών των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας έλαβαν 1 ή 2 κύκλους θεραπείας σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Θεραπεία σταθεροποίησης στη μελέτη CC-486-AML-001

Παράμετρος	Onureg (N = 238)	Εικονικό φάρμακο (N = 234)
Έλαβαν θεραπεία σταθεροποίησης μετά την έφοδοΝαι, n (%)1 Κύκλος, n (%)2 Κύκλοι, n (%)3 Κύκλοι, n (%)Όχι, n (%)	186 (78,2)110 (46,2)70 (29,4)6 (2,5)52 (21,8)	192 (82,1)102 (43,6)77 (32,9)13 (5,6)42 (17,9)
Κατάσταση CR/CRi κατά την τυχαιοποίησηCR, n (%)CRi, n (%)Δεν βρίσκονται σε CR/CRi α, n (%)Η πληροφορία δεν υπάρχει, n (%)	183 (76,9)50 (21,0)5 (2,1)0 (0)	177 (75,6)44 (18,8)11 (4,7)2 (0,9)

CR = Πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη α Αυτοί οι ασθενείς είχαν κατά την έναρξη: μυελό των οστών με βλάστες κάτω του 5%, απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων (ANC) < 1 x 109 και αιμοπετάλια < 100 x 109.

Η αποτελεσματικότητα του Onureg σε ενήλικες ασθενείς με ΟΜΛ τεκμηριώθηκε με βάση τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS). Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη CC-486-AML-001 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία [ITT])

Καταληκτικά σημεία	Onureg (N = 238)	Εικονικό φάρμακο (N = 234)
Συνολική επιβίωσηΣυμβάντα OS, n (%)Διάμεση OS, μήνες (CI 95%)Αναλογία κινδύνου (CI 95%)Τιμή p	158 (66,4)24,7 (18,7, 30,5)0,69 (0,55, 0,86)0,0009	171 (73,1)14,8 (11,7, 17,6)
Επιβίωση χωρίς υποτροπήΣυμβάντα, n (%)Διάμεση RFS, μήνες (CI 95%)Αναλογία κινδύνου (CI 95%)Τιμή p	164 (68,9)10,2 (7,9, 12,9)0,65 (0,52, 0,81)0,0001	181 (77,4)4,8 (4,6, 6,4)
Χρόνος έως την υποτροπήΑσθενείς με υποτροπή, n (%)Διάμεσος χρόνος έως την υποτροπή, μήνες (CI 95%)	154 (64,7)10,2 (8,3, 13,4)	179 (76,5)4,9 (4,6, 6,4)
Χρόνος έως την οριστική διακοπή της θεραπείαςΔιακοπή της θεραπείας, n (%)Διάμεσος χρόνος έως την οριστική διακοπή της θεραπείας, μήνες (CI 95%)Οριστική διακοπή της θεραπείας - υποτροπή νόσου, n (%)	193 (81,1)11,4 (9,8, 13,6)143 (60,1)	208 (88,9)6,1 (5,1, 7,4)180 (76,9)

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης. Οι αναλύσεις προκαθορισμένων υποομάδων για την OS και την RFS έδειξαν σταθερή επίδραση της θεραπείας για το Onureg μεταξύ της υποομάδας βάσει δημογραφικών χαρακτηριστικών και της υποομάδας βάσει σχετιζόμενων με τη νόσο χαρακτηριστικών, συμπεριλαμβανομένων του κυτταρογενετικού κινδύνου, του αριθμού των προηγούμενων ληφθέντων κύκλων θεραπείας σταθεροποίησης και της κατάστασης CR/CRi. Οι καμπύλες Kaplan-Meier δείχνουν τα αποτελέσματα για την OS (βλ. Σχήμα 1) και την RFS (βλ. Σχήμα 2).

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση: Onureg έναντι εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT) [Εικόνα καμπύλης Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση]

Σχήμα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς υποτροπή: Onureg έναντι εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT) [Εικόνα καμπύλης Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς υποτροπή]

Σε ασθενείς στους οποίους το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου, η διάμεση OS (22,8 μήνες για το Onureg και 14,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) και η διάμεση RFS (7,4 μήνες για το Onureg και 4,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) ήταν συγκρίσιμες με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης. Το Onureg επέδειξε ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας για την OS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τόσο στους θετικούς σε ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) ασθενείς όσο και στους αρνητικούς σε MRD ασθενείς. Η επίδραση της θεραπείας για την OS ήταν πιο έντονη στους θετικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,69, CI 95%: 0,51, 0,93) σε σχέση με τους αρνητικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,81, CI 95%: 0,59, 1,12).

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL)

Η HRQoL αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα FACIT-Fatigue (κλίμακα αξιολόγησης της λειτουργικότητας στη θεραπεία χρόνιων νόσων - τομέας κόπωσης), καθώς τον δείκτη χρησιμότητας για την υγεία και την κλίμακα VAS (οπτική αναλογική κλίμακα) του ερωτηματολογίου EQ-5D-3L (πέντε διαστάσεων, τριών επιπέδων). Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς είχαν χαμηλό επίπεδο κόπωσης και καλό επίπεδο HRQoL τα οποία ήταν γενικά συγκρίσιμα με εκείνα του γενικού πληθυσμού παρόμοιας ηλικίας. Αυτό το επίπεδο της HRQoL διατηρήθηκε με την πάροδο του χρόνου με το Onureg, σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς και σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τόσο ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση όσο και το ποσοστό ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική επιδείνωση διαπιστώθηκε ότι ήταν παρόμοια μεταξύ των ατόμων που έλαβαν Onureg και εικονικό φάρμακο. Συνολικά, τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι η HRQoL ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους θεραπείας με Onureg και του σκέλους εικονικού φαρμάκου, με ή χωρίς κλινικά σημαντική επιδείνωση με την πάροδο του χρόνου.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ONUREG

expand_more

Απορρόφηση

Η έκθεση ήταν γενικά γραμμική με αυξήσεις ανάλογες της δόσης στη συστηματική έκθεση. Παρατηρήθηκε υψηλή διατομική μεταβλητότητα. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας [%CV]) των τιμών Cmax και AUC μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 300 mg ήταν 145,1 ng/ml (63,7) και 241,6 ng h/ml (64,5), αντίστοιχα. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα δεν οδήγησε σε συσσώρευση του φαρμάκου. Η απορρόφηση της αζακιτιδίνης ήταν ταχεία, με διάμεσο Tmax 1 ώρα μετά τη δόση. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα με την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την υποδόρια (SC) χορήγηση ήταν περίπου 11%.

Επίδραση της τροφής

Η επίδραση της τροφής στην έκθεση στο Onureg ήταν ελάχιστη. Συνεπώς, το Onureg μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Μετά την από στόματος χορήγηση, η γεωμετρική μέση τιμή του φαινόμενου όγκου κατανομής ήταν 12,6 l/kg για ένα άτομο βάρους 70 kg. Η πρόσδεση της αζακιτιδίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 6 έως 12%.

Βιομετασχηματισμός

Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της αζακιτιδίνης δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs). Η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης.

Αποβολή

Η γεωμετρική μέση τιμή της φαινόμενης κάθαρσης ήταν 1.242 l/ώρα και η γεωμετρική μέση τιμή της ημίσειας ζωής ήταν περίπου 0,5 ώρες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αζακιτιδίνης σημασμένης με άνθρακα-14 (14C) σε 5 ασθενείς με καρκίνο, η αθροιστική απέκκριση στα ούρα ήταν το 85% της ραδιενεργού δόσης. Η απέκκριση στα κόπρανα αντιπροσώπευε < 1% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης σε διάστημα 3 ημερών. Η μέση απέκκριση της ραδιενεργού δόσης στα ούρα μετά από υποδόρια χορήγηση της σημασμένης με 14C αζακιτιδίνης ήταν 50%. Η ποσότητα της αμετάβλητης αζακιτιδίνης που ανακτήθηκε στα ούρα σε σχέση με τη δόση ήταν < 2% μετά είτε από υποδόρια (SC) είτε από στόματος χορήγηση. Η απέκκριση στα κόπρανα μετά την από στόματος χορήγηση δεν έχει μετρηθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η επιγενετική ρυθμιστική επίδραση της αζακιτιδίνης στη μείωση της συνολικής μεθυλίωσης του DNA στο αίμα διατηρήθηκε με παρατεταμένη έκθεση σε 300 mg ημερησίως χορηγούμενα για 14 ή 21 ημέρες ενός κύκλου 28 ημερών σε ασθενείς με μυελογενείς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΟΜΛ από μία μελέτη Φάσης 1/2. Παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στην αζακιτιδίνη στο πλάσμα και της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της μείωσης στη συνολική μεθυλίωση του DNA στο αίμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού (ΦΚ) από 286 ασθενείς με ΟΜΛ, η ηλικία (46 έως 93 έτη) δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ του Onureg. Συνεπώς, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης για το Onureg, ανεξαρτήτως της ηλικίας του ασθενούς.
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία είναι απίθανο να επηρεάσει τη ΦΚ σε κλινικά σημαντικό βαθμό, καθώς η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης. Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού διαπίστωσε ότι η AST (8 έως 155 U/l), η ALT (5 έως 185 U/l) και η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (BIL ≤ ULN και AST > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ της αζακιτιδίνης. Οι επιδράσεις της μέτριας έως σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (BIL > 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) στη ΦΚ της αζακιτιδίνης είναι άγνωστες.
Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με καρκίνο, η ΦΚ της αζακιτιδίνης σε 6 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/λεπτό) και 6 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/λεπτό) συγκρίθηκαν μετά από ημερήσια υποδόρια χορήγηση δόσης (Ημέρες 1 έως 5) στα 75 mg/m2/ημέρα. Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αύξησε την έκθεση στην αζακιτιδίνη κατά περίπου 70% μετά από εφάπαξ και 41% μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση. Αυτή η αύξηση στην έκθεση δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων. Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού μετά από δόση 300 mg Onureg διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με ήπια (CLcr: ≥ 60 έως < 90 ml/λεπτό), μέτρια (CLcr: ≥ 30 έως < 60 ml/λεπτό) και σοβαρή (CLcr: < 30 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία είχαν 19%, 25% και 38% αύξηση στην AUC της αζακιτιδίνης στο πλάσμα, αντίστοιχα. Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στο Onureg ήταν παρόμοια με εκείνη στην προαναφερθείσα κλινική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας με την ενέσιμη αζακιτιδίνη (αύξηση ~40% στην AUC). Η έκθεση στην αζακιτιδίνη (AUC) είναι περίπου 75% χαμηλότερη μετά την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την έκθεση που επιτεύχθηκε μετά από υποδόρια χορήγηση. Συνεπώς, μία αύξηση στην έκθεση κατά περίπου 40% μετά την από στόματος χορήγηση εξακολουθεί να θεωρείται ασφαλής και ανεκτή. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Onureg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Φυλή/εθνοτική καταγωγή Οι επιδράσεις της φυλής/εθνοτικής καταγωγής στη ΦΚ του Onureg είναι άγνωστες.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η συγκέντρωση της αζακυτιδίνης που απαιτείται για τη μέγιστη αναστολή της μεθυλίωσης του DNA in vitro δεν προκαλεί σημαντική καταστολή της σύνθεσης DNA, και η υπομεθυλίωση μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία σε γονίδια κρίσιμα για τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό. Τα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA σε ολόκληρο το γονιδίωμα στα μυελοειδή κοκκιοκύτταρα του μυελού των οστών μειώθηκαν σε ασθενείς με εφηβική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας με αζακυτιδίνη (75 mg/m2 ή 2,5 mg/kg), επιβεβαιώνοντας τη δραστηριότητα υπομεθυλίωσης του DNA της αζακυτιδίνης. Η χρήση αζακυτιδίνης προκαλεί αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία σε ενήλικες ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και σε παιδιατρικούς ασθενείς με εφηβική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία. Η αζακυτιδίνη μπορεί να προκαλέσει νεφρική τοξικότητα, σύνδρομο λύσης όγκου και εμβρυο-与-εμβρυική τοξικότητα. Μπορεί επίσης να οδηγήσει στην ανάπτυξη ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς με σοβαρή προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η αζακυτιδίνη (5-αζακυτιδίνη) είναι ένας χημικός αναλόγος του κυτιδινο-νουκλεοσιδίου που υπάρχει στο DNA και το RNA. Ενεργοποιεί αντικαρκινική δράση αναστέλλοντας τη μεθυλοτρανσφεράση DNA σε χαμηλές δόσεις και προκαλώντας κυτταροτοξικότητα ενσωματώνοντας τον εαυτό της στο RNA και το DNA σε υψηλές δόσεις.

Η ομοιοπολική σύνδεση με τη μεθυλοτρανσφεράση DNA οδηγεί σε υπομεθυλίωση του DNA και αναστέλλει τη σύνθεση DNA. Από την άλλη πλευρά, η ενσωμάτωση της αζακυτιδίνης στο RNA και το DNA οδηγεί σε κυτταροτοξικότητα ως εξής:

Μετά την κυτταρική πρόσληψη, η αζακυτιδίνη φωσφορυλιώνεται από την ουριδινο-κυτιδινο-κινάση για να σχηματίσει 5-αζακυτιδίνη μονοφωσφορική. Στη συνέχεια, οι πυριμιδινο-μονοφωσφορική και διφωσφορική κινάσες φωσφορυλιώνουν τη 5-αζακυτιδίνη μονοφωσφορική για να σχηματίσουν 5-αζακυτιδίνη διφωσφορική και τριφωσφορική, αντίστοιχα. Η 5-αζακυτιδίνη τριφωσφορική μπορεί να ενσωματωθεί στο RNA, διαταράσσοντας τον μεταβολισμό του RNA και τη σύνθεση πρωτεϊνών.
Η αναγωγή της 5-αζακυτιδίνης διφωσφορικής οδηγεί στο σχηματισμό 5-αζα-δεοξυ-κυτιδίνης διφωσφορικής, η οποία στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται για να σχηματίσει 5-αζαδεοξυ-κυτιδίνη τριφωσφορική, μια ένωση ικανή να ενσωματωθεί στο DNA και να αναστείλει τη σύνθεση DNA.

Ως ριβο-νουκλεοσίδιο, η αζακυτιδίνη ενσωματώνεται στο RNA σε μεγαλύτερο βαθμό απ’ ό,τι στο DNA. Η ενσωμάτωση στο RNA οδηγεί στην αποσυναρμολόγηση των πολυριβοσωμάτων, διαταραγμένη μεθυλίωση και λειτουργία μεταφοράς του RNA, και αναστολή της παραγωγής πρωτεϊνών, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο.

Κατά τη φάση S του κυτταρικού κύκλου, η αζακυτιδίνη παρουσιάζει τη μέγιστη τοξικότητα. Ωστόσο, ο κυρίαρχος μηχανισμός κυτταροτοξικότητας δεν έχει διευκρινιστεί. Οι κυτταροτοξικές επιδράσεις της αζακυτιδίνης προκαλούν τον θάνατο των ταχέως διαιρούμενων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων που δεν ανταποκρίνονται πλέον στους φυσιολογικούς μηχανισμούς ελέγχου της ανάπτυξης. Τα μη-πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα είναι σχετικά μη ευαίσθητα στην αζακυτιδίνη. Πιστεύεται ότι η αζακυτιδίνη ασκεί τις αντικαρκινικές της επιδράσεις μέσω άμεσης κυτταροτοξικότητας στα ανώμαλα αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών.

Η ενεργοποίηση της τελομεράσης θεωρείται κρίσιμο βήμα στην κυτταρική αθανασία και την ογκογένεση. Αρκετοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων που προκαλούν διαφοροποίηση και αντικαρκινικών παραγόντων, είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη δραστηριότητα της τελομεράσης, αν και οι μοριακοί μηχανισμοί μέσω των οποίων αναστέλλουν τη δραστηριότητα της τελομεράσης παραμένουν ασαφείς. Οι απομεθυλιωτικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί πρόσφατα ως δυνητικά αντικαρκινικά φάρμακα για ορισμένους τύπους καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων αυτών του προστάτη. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε την επίδραση του απομεθυλιωτικού παράγοντα 5-αζακυτιδίνη (5-aza-CR) στη δραστηριότητα της τελομεράσης χρησιμοποιώντας κύτταρα από δύο κυτταρικές σειρές καρκίνου του προστάτη, DU-145 και TSU-PR1. Η θεραπεία με 5-aza-CR μείωσε σημαντικά τη δραστηριότητα της τελομεράσης στα κύτταρα TSU-PR1, αλλά όχι στα κύτταρα DU-145, αν και παρατηρήθηκε αναστολή της ανάπτυξης σε παρόμοιο βαθμό και στις δύο κυτταρικές σειρές. Αναλύσεις PCR αντίστροφης μεταγραφής αποκάλυψαν ότι η αναστολή της δραστηριότητας της τελομεράσης συνοδεύτηκε από μείωση της έκφρασης του mRNA της καταλυτικής υπομονάδας της τελομεράσης (hTERT). Δοκιμές παροδικής έκφρασης έδειξαν ότι η 5-aza-CR κατέστειλε τη μεταγραφική δραστηριότητα του υποκινητή hTERT και ότι το E-box εντός του πυρήνα του υποκινητή ήταν υπεύθυνο για αυτή τη μείωση. Αναλύσεις Western blot αποκάλυψαν ότι η 5-aza-CR επανενεργοποίησε την έκφραση της p16 και κατέστειλε την έκφραση της c-Myc στα κύτταρα TSU-PR1 αλλά όχι στα κύτταρα DU-145. Η υπερέκφραση της p16 στα κύτταρα TSU-PR1 οδήγησε σε σημαντική καταστολή της μεταγραφής της c-Myc. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η 5-aza-CR αναστέλλει τη δραστηριότητα της τελομεράσης μέσω μεταγραφικής καταστολής της hTERT, στην οποία η p16 και η c-Myc μπορεί να παίζουν βασικό ρόλο.

Η κυτταρική διαφοροποίηση ελέγχεται από μια ποικιλία παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της μεθυλίωσης των γονιδίων, η οποία καταστέλλει συγκεκριμένα γονίδια καθώς καθορίζεται η μοίρα των κυττάρων. Η ενσωμάτωση της 5-αζακυτιδίνης (5azaC) στο DNA in vitro αποτρέπει τη μεθυλίωση και ως εκ τούτου μπορεί να αλλάξει τις οδούς κυτταρικής διαφοροποίησης. Ανθρώπινα ινοβλάστες μυελού των οστών και κύτταρα MG63 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 5azaC χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλα οστεογενετικών προγονικών κυττάρων και ενός πιο ώριμου οστεοβλαστικού φαινοτύπου, αντίστοιχα. Διερευνήθηκε η ικανότητα διαφοροποίησης αυτών των κυττάρων μετά από θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Η θεραπεία με 5azaC οδήγησε σε σημαντική έκφραση του οστεοβλαστικού δείκτη αλκαλικής φωσφατάσης στα κύτταρα οστεοσαρκώματος MG63, η οποία ενισχύθηκε περαιτέρω από τα γλυκοκορτικοειδή. Ωστόσο, σε ανθρώπινους ινοβλάστες μυελού των οστών, δραστηριότητα αλκαλικής φωσφατάσης παρατηρήθηκε μόνο σε καλλιέργειες που είχαν υποστεί θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Τα κύτταρα MG63 αντιπροσωπεύουν έναν φαινότυπο σε μεταγενέστερο στάδιο της οστεογενετικής σειράς, στον οποίο η απομεθυλίωση είναι επαρκής για την πρόκληση δραστηριότητας αλκαλικής φωσφατάσης. Οι ινοβλάστες μυελού βρίσκονται σε πρώιμο στάδιο διαφοροποίησης και απαιτούν διέγερση με γλυκοκορτικοειδή. Αντίθετα, η έκφραση της οστεοκαλσίνης, ενός οστεοβλαστικού δείκτη, δεν επηρεάστηκε από τη θεραπεία με 5azaC, υποδηλώνοντας ότι η ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου της οστεοκαλσίνης δεν περιλαμβάνει μεθυλίωση. Αυτά τα μοντέλα παρέχουν νέες προσεγγίσεις για τη μελέτη του ελέγχου της διαφοροποίησης στο σύστημα ινοβλαστών του μυελού των οστών.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η αζακυτιδίνη απορροφάται ταχέως μετά από υποδόρια χορήγηση. Σε ενήλικες ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο που έλαβαν μία εφάπαξ υποδόρια δόση 75 mg/m2 αζακυτιδίνης, η Cmax και η Tmax ήταν 750 ng/ml και 0,5 ώρες, αντίστοιχα. Με βάση την περιοχή κάτω από την καμπύλη, η βιοδιαθεσιμότητα της υποδόριας αζακυτιδίνης σε σχέση με την ενδοφλέβια αζακυτιδίνη είναι περίπου 89%. Σε 21 ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν υποδόρια αζακυτιδίνη, η AUC και η Cmax ήταν περίπου ανάλογες της δόσης μεταξύ 25 και 100 mg/m2. Δεν αναμένεται συσσώρευση της αζακυτιδίνης μετά από πολλαπλές υποδόριες ή ενδοφλέβιες δόσεις.

Η αζακυτιδίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των ούρων. Σε πέντε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν ραδιενεργή αζακυτιδίνη ενδοφλεβίως, η σωρευτική νεφρική απέκκριση ήταν 85% της ραδιενεργής δόσης. Η απέκκριση στα κόπρανα αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της χορηγούμενης ραδιενέργειας σε διάστημα τριών ημερών. Μετά την υποδόρια χορήγηση 14C-αζακυτιδίνης, η μέση απέκκριση ραδιενέργειας στα ούρα ήταν 50%.

Σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια δόση αζακυτιδίνης, ο όγκος κατανομής είναι 76 L.

Η αζακυτιδίνη έχει φαινόμενο υποδόριο κάθαρση 167 L/ώρα σε ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η γεωμετρική μέση κάθαρση ήταν 21,8 L/ώρα.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Δεν είναι διαθέσιμη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Μια in vitro μελέτη επώασης αζακυτιδίνης σε ανθρώπινα ηπατικά κλάσματα έδειξε ότι τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν συμμετέχουν στο μεταβολισμό της αζακυτιδίνης. Η αζακυτιδίνη μεταβολίζεται μέσω αυθόρμητης υδρόλυσης και απαμίνωσης που καταλύεται από την κυτιδινο-δαμινάση.

Μια in vitro μελέτη επώασης αζακυτιδίνης σε ανθρώπινα ηπατικά κλάσματα έδειξε ότι η αζακυτιδίνη μπορεί να μεταβολίζεται από το ήπαρ. Η ικανότητα της αζακυτιδίνης να αναστέλλει τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν είναι γνωστή.

Οδός Απέκκρισης: Μετά από IV χορήγηση ραδιενεργής αζακυτιδίνης σε 5 ασθενείς με καρκίνο, η σωρευτική νεφρική απέκκριση ήταν 85% της ραδιενεργής δόσης.

Η απέκκριση στα κόπρανα αντιστοιχούσε σε <1% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας σε διάστημα τριών ημερών. Η μέση απέκκριση ραδιενέργειας στα ούρα μετά από SC χορήγηση 14C-αζακυτιδίνης ήταν 50%.

Χρόνος Ημίσειας Ζωής: Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 4 ώρες.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αζακυτιδίνης μετά από υποδόρια χορήγηση είναι 41 λεπτά. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της αζακυτιδίνης και των μεταβολιτών της ήταν περίπου 4 ώρες για ενδοφλέβιες και υποδόριες χορηγήσεις.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία.
Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον κανονικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

M801H13NRU

AZACITIDINE

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων

Η αζακυτιδίνη είναι Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων. Ο μηχανισμός δράσης της αζακυτιδίνης είναι ως Αναστολέας Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων.

AZACITIDINE

Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]

AZACITIDINE FOR

Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

4 ώρες

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά

PubChem

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

9444

Μοριακός τύπος

C8H12N4O5

Μοριακό βάρος

244.2

IUPAC

4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one

InChIKey

NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία.
Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον κανονικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.