ATEZOLIZUMAB

Το Tecentriq πρέπει να ξεκινά και να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρών με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Έλεγχος του PD-L1 για ασθενείς με UC, ΤΝΒC ή ΜΜΚΠ

Το Tecentriq ως μονοθεραπεία Οι ασθενείς με 1ης γραμμής UC και 1ης γραμμής ΜΜΚΠ, θα πρέπει να επιλέγονται για θεραπεία με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, που επιβεβαιώνεται με έναν επικυρωμένο έλεγχο (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Το Tecentriq σε συνδυαστική θεραπεία Οι ασθενείς με ΤΝΒC, που δεν έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, θα πρέπει να επιλέγονται για θεραπεία με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, που επιβεβαιώνεται με έναν επικυρωμένο έλεγχο (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Δοσολογία

Το Tecentriq ως μονοθεραπεία Η συνιστώμενη δόση του Tecentriq είναι:

• 840 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε δύο εβδομάδες ή
• 1.680 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες.

Το Tecentriq σε συνδυαστική θεραπεία με nab-πακλιταξέλη σε πρώτης γραμμής μεταστατικό TNBC Η συνιστώμενη δόση του Tecentriq είναι 840 mg χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση, ακολουθούμενα από 100 mg/m2 nab-πακλιταξέλη. Για κάθε κύκλο 28 ημερών, το Tecentriq χορηγείται τις ημέρες 1 και 15 και η nab-πακλιταξέλη χορηγείται τις ημέρες 1, 8 και 15. Ανατρέξτε στις πλήρεις πληροφορίες συνταγογράφησης για το προϊόν συνδυασμού (βλ. επίσης Φαρμακοδυναμικές).

Διάρκεια θεραπείας

Δεύτερης γραμμής (2ης γραμμής) ΜΜΚΠ και 2ης γραμμής UC Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία με Tecentriq μέχρι την απώλεια κλινικού οφέλους ή την εμφάνιση μη διαχειρίσιμης τοξικότητας.

1ης γραμμής ΜΜΚΠ, 1ης γραμμής UC και TNBC Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία με Tecentriq μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη διαχειρίσιμης τοξικότητας.

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Εάν μια προγραμματισμένη δόση Tecentriq παραλειφθεί, πρέπει να χορηγηθεί όσο το δυνατόν συντομότερα. Το χρονοδιάγραμμα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζεται ώστε να διατηρείται το κατάλληλο μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων.

Τροποποίηση της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του Tecentriq.

Καθυστέρηση ή διακοπή της δόσης (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες)

Πίνακας 1: Συμβουλή για την τροποποίηση της δόσης για το Tecentriq

Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας ακολουθούν τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο Έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v.4). 1 Ανεξαρτήτως σοβαρότητας

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tecentriq σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές), αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Tecentriq σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).

Νεφρική δυσλειτουργία Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για τον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Tecentriq δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Κατάσταση λειτουργικότητας κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG) ≥ 2 Οι ασθενείς με κατάσταση λειτουργικότητας ≥ 2 κατά ECOG αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες στο NSCLC, το TNBC, το UC 2ης γραμμής και το HKK (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές, για το HKK βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές της ΠΧΠ για το Tecentriq 1.200 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση).

Τρόπος χορήγησης

Το Tecentriq είναι για ενδοφλέβια χρήση. Οι εγχύσεις δεν πρέπει να χορηγούνται ως ενδοφλέβια χορήγηση push ή bolus.

Η αρχική δόση του Tecentriq πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 60 λεπτών. Εάν η πρώτη έγχυση γίνεται καλά ανεκτή, όλες οι επόμενες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 30 λεπτών.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση και τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

• Υπερευαισθησία στην ατεζολιζουμάμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1).

Ιχνηλασιμότητα

Για να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται ευκρινώς στο φάκελο του ασθενούς.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό αντιδράσεις

Οι περισσότερες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό αντιδράσεις ήταν αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας και έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή ή/και υποστηρικτική φροντίδα. Παρατηρήθηκαν αντιδράσεις που επηρέασαν περισσότερα του ενός συστήματα του οργανισμού. Ενδέχεται να εκδηλωθούν μετά την τελευταία δόση ατεζολιζουμάμπης.

Για πιθανολογούμενες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες αντιδράσεις, πρέπει να διεξαχθεί ενδελεχής αξιολόγηση. Με βάση τη βαρύτητα, η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Αμέσως μετά τη βελτίωση σε Βαθμού ≤ 1, τα κορτικοστεροειδή πρέπει να μειώνονται σταδιακά κατά τη διάρκεια ≥ 1 μηνός. Μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών εάν δεν ελεγχθούν με συστηματικά κορτικοστεροειδή. Η ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά για οποιαδήποτε σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη αντίδραση Βαθμού 3 που επανεμφανίζεται και για οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 4 εκτός από ενδοκρινοπάθειες που ελέγχονται με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα

Περιστατικά πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, έχουν παρατηρηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις και συμπτώματα πνευμονίτιδας και να αποκλείονται λοιπές αιτίες.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για την πνευμονίτιδα Βαθμού 2, και να ξεκινά η χορήγηση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμό ≥1, τα κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειωθούν σταδιακά σε διάστημα ≤1 μήνα. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί όταν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμό ≥1 εντός 12 εβδομάδων, και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά για την πνευμονίτιδα Βαθμού 3 ή 4.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα

Περιστατικά ηπατίτιδας, ορισμένα εκ των οποίων οδήγησαν σε θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν παρατηρηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατίτιδας.

Για ασθενείς χωρίς Ηπατοκυτταρικό Καρκίνο (ΗΚΚ):

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν το συμβάν Βαθμού 2 (ALT ή AST >3 έως 5 x ULN, ή χολερυθρίνη αίματος >1,5 έως 3 x ULN) επιμείνει για περισσότερες από 5 έως 7 ημέρες, και θα πρέπει να ξεκινήσει η χορήγηση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Εάν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμό ≤1, τα κορτικοστεροειδή πρέπει να μειωθούν σταδιακά σε διάστημα ≥1 μήνα. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμό ≥1 εντός 12 εβδομάδων, και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά για τα συμβάντα Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 (ALT ή AST > 5,0 x ULN ή χολερυθρίνη αίματος > 3 x ULN).

Για ασθενείς με ΗΚΚ:

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η ALT ή η AST αυξηθεί σε > 3 έως ≤ 10 x ULN από τα κανονικά όρια κατά την αρχική μέτρηση ή > 5 έως ≤10 x ULN από > 1 ULN έως ≤3 x ULN κατά την αρχική μέτρηση, ή > 8 έως ≤10 x ULN από > 3 ULN έως ≤5 x ULN κατά την αρχική μέτρηση και παραμένει για περισσότερο από 5 έως 7 ημέρες και θα πρέπει να ξεκινήσει 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο. Εάν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμού ≤1, τα κορτικοστεροειδή πρέπει να μειωθούν σταδιακά σε διάστημα ≥1 μήνα. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμού ≤1 εντός 12 εβδομάδων και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν η ALT ή η AST αυξηθεί σε > 10 x ULN ή η ολική χολερυθρίνη αυξηθεί > 3 x ULN).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα

Περιστατικά διάρροιας ή κολίτιδας έχουν παρατηρηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα κολίτιδας.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά για τη διάρροια Βαθμού 2 ή Βαθμού 3 (αύξηση ≥ 4 κενώσεων/ημέρα σε σχέση με την αρχική εκτίμηση) ή κολίτιδα (συμπτωματική).
• Για τη διάρροια Βαθμού 2 ή την κολίτιδα, εάν τα συμπτώματα επιμείνουν > 5 ημέρες ή επανεμφανιστούν, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου.
• Για τη διάρροια Βαθμού 3 ή την κολίτιδα, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (1 έως 2 mg/kg/ημέρα μεθυλπρεδνιζολόνης ή ισοδύναμου). Μόλις τα συμπτώματα βελτιωθούν, θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμό ≥1, τα κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειωθούν σταδιακά σε διάστημα ≥ 1 μήνα. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμό ≥1 εντός 12 εβδομάδων, και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά για τη διάρροια ή την κολίτιδα Βαθμού 4 (απειλητική για τη ζωή, ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση).

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες

Υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υποφυσίτιδα και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής κετοξέωσης) έχουν παρατηρηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ενδοκρινοπάθειας.

Θυρεοειδικές δυσλειτουργίες:

• Οι ασυμπτωματικοί ασθενείς με μη φυσιολογικές εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας μπορούν να λάβουν ατεζολιζουμάμπη.
• Επί συμπτωματικού υποθυρεοειδισμού, θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά η χορήγηση ατεζολιζουμάμπης και να ξεκινήσει θεραπεία υποκατάστασης θυρεοειδικής ορμόνης. Ο μεμονωμένος υποθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί με θεραπεία υποκατάστασης και χωρίς κορτικοστεροειδή.
• Επί συμπτωματικού υπερθυρεοειδισμού, θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά η χορήγηση ατεζολιζουμάμπης και να ξεκινήσει αντιθυρεοειδικό φαρμακευτικό προϊόν. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί όταν τα συμπτώματα ελέγχονται και η λειτουργία του θυρεοειδούς βελτιώνεται.

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια:

• Για τη συμπτωματική επινεφριδιακή ανεπάρκεια, η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά και να ξεκινήσει θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (1 έως 2 mg/kg/ημέρα μεθυλπρεδνιζολόνης ή ισοδύναμου). Μόλις τα συμπτώματα βελτιωθούν, θα πρέπει να ακολουθήσει θεραπεία με 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμού ≥1, τα κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειωθούν σταδιακά σε διάστημα ≥ 1 μήνα. Η θεραπεία ενδέχεται να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμού ≥1 εντός 12 εβδομάδων και τα κορτικοστεροειδοή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμο ανά ημέρα και ο ασθενής είναι σταθερός με τη θεραπεία υποκατάστασης (εάν απαιτείται).

Υποφυσίτιδα:

• Για υποφυσίτιδα Βαθμού 2 ή Βαθμού 3, η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να ξεκινήσει η χορήγηση θεραπείας με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (1 έως 2 mg/kg/ημέρα μεθυλπρεδνιζολόνης ή ισοδύναμου), και να ξεκινήσει η χορήγηση ορμονικής υποκατάστασης. Μόλις τα συμπτώματα βελτιωθούν, πρέπει να ακολουθήσει θεραπεία με 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμού ≤ 1, τα κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειωθούν σταδιακά σε διάστημα ≥ 1 μήνα. Η θεραπεία ενδέχεται να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε Βαθμού ≤ 1 εντός 12 εβδομάδων, τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα και ο ασθενής είναι σταθερός με τη θεραπεία υποκατάστασης (εάν απαιτείται).
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά για την υποφυσίτιδα Βαθμού 4.

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 / Υπεργλυκαιμία:

• Θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με ινσουλίνη για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.
• Για την υπεργλυκαιμία Βαθμού ≤3 (γλυκόζη νηστείας > 250 mg/dL ή 13,9 mmol/L), η χορήγηση της ατεζολιζουμάμπης θα πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία μπορεί να συνεχίσει εάν επιτευχθεί μεταβολικός έλεγχος με τη θεραπεία υποκατάστασης με ινσουλίνη.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα έχει παρατηρηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικές ενδείξεις και συμπτώματα μηνιγγίτιδας ή εγκεφαλίτιδας.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά για οποιουδήποτε βαθμού μηνιγγίτιδα ή εγκεφαλίτιδα. Θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (1 έως 2 mg/kg/ημέρα μεθυλπρεδνιζολόνης ή ισοδύναμου). Μόλις τα συμπτώματα βελτιωθούν, θα πρέπει να ακολουθήσει θεραπεία με 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό νευροπάθειες

Μυασθενικό σύνδρομο/μυασθένεια gravis ή σύνδρομο Guillain-Barré, το οποίο ενδέχεται να είναι απειλητικό για τη ζωή, παρατηρήθηκε. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα κινητικής και αισθητηριακής νευροπάθειας.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά για οποιονδήποτε βαθμό μυασθενικού συνδρόμου/μυασθένειας gravis ή συνδρόμου Guillain-Barré. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο έναρξης συστηματικών κορτικοστεροειδών (σε δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί παγκρεατίτιδα, συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων αμυλάσης και λιπάσης ορού. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν οξεία παγκρεατίτιδα.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί επί αυξημένων επιπέδων αμυλάσης ή λιπάσης ορού Βαθμού ≤3 (> 2 x ULN), ή παγκρεατίτιδα Βαθμού 2 ή 3, και να ξεκινήσει θεραπεία με ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (1-2 mg/kg/ημέρα μεθυλπρεδνιζολόνης ή ισοδύναμου). Μόλις τα συμπτώματα βελτιωθούν, θα πρέπει να ακολουθήσει θεραπεία με 1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν τα επίπεδα αμυλάσης και λιπάσης ορού βελτιωθούν σε Βαθμό ≤ 1 εντός 12 εβδομάδων ή τα συμπτώματα της παγκρεατίτιδας έχουν υποχωρήσει, και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά για τον Βαθμό 4 ή για την υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα οποιουδήποτε βαθμού.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα

Έχει παρατηρηθεί μυοκαρδίτιδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοκαρδίτιδας.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για μυοκαρδίτιδα Βαθμού 2 και να ξεκινά θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή σε δόση 1 έως 2 mg / kg / ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν το συμβάν υποχωρήσει σε Βαθμού ≤ 1 εντός 12 εβδομάδων και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα για μυοκαρδίτιδα Βαθμού 3 ή 4.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα

Η νεφρίτιδα έχει παρατηρηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αλλαγές στη νεφρική λειτουργία.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά για τη νεφρίτιδα Βαθμού 2 και πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή σε δόση 1 έως 2 mg / kg / ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε ≤ Βαθμού 1 εντός 12 εβδομάδων και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδυνάμου ημερησίως.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά για νεφρίτιδα Βαθμού 3 ή 4.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα

Παρατηρήθηκαν περιπτώσεις μυοσίτιδας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοσίτιδας.

• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά σε μυοσίτιδα Βαθμού 2 ή 3 και να ξεκινήσει θεραπεία με κορτικοστεροειδή (1-2 mg / kg / ημέρα πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο). Εάν τα συμπτώματα βελτιωθούν σε ≤ βαθμού 1, μειώστε σταδιακά τα κορτικοστεροειδή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε ≤ βαθμού 1 εντός 12 εβδομάδων και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης από το στόμα ή ισοδύναμο ανά ημέρα.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά για Βαθμού 4 ή Βαθμού 3 υποτροπιάζουσα μυοσίτιδα ή όταν δεν είναι δυνατόν να μειωθεί η δόση κορτικοστεροειδών στο ισοδύναμο των ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ανά ημέρα εντός 12 εβδομάδων μετά την εμφάνιση.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση έχουν παρατηρηθεί.

• Ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί ή η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί στους ασθενείς με Βαθμού 1 ή 2 σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις. Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν να λαμβάνουν ατεζολιζουμάμπη με στενή παρακολούθηση. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προφυλακτικής φαρμακευτικής αγωγής με αντιπυρετικά και αντιισταμινικά.
• Η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά στους ασθενείς με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις Βαθμού 3 ή 4.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs) σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανολογούμενες SCARs και άλλες αιτίες θα πρέπει να αποκλείονται. Για πιθανολογούμενες SCARs, οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται σε έναν ειδικό.

• Με βάση τη σοβαρότητα, η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 3 και να ξεκινάει θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή σε μια δόση 1-2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν το συμβάν βελτιωθεί σε ≤ Βαθμού 1 εντός 12 εβδοδομάδων και τα κορτικοστεροειδή έχουν μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.
• Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά για δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 4 και να χορηγούνται κορτικοστεροειδή.
• Η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς με πιθανολογούμενο SJS ή TEN. Για επιβεβαιωμένο SJS ή TEN, η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
• Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση της ατεζολιζουμάμπης σε ασθενή που στο παρελθόν είχε βιώσει σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή δερματική ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με άλλους ανοσοδιεγερτικούς αντικαρκινικούς παράγοντες.

Προφυλάξεις για συγκεκριμένες ασθένειες

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα από μη πλακώδες επιθήλιο

• Οι ιατροί πρέπει να εξετάζουν με προσοχή τους κινδύνους που μπορεί να προκύψουν συνδυαστικά με το σχήμα τεσσάρων φαρμάκων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης σε συνδυασμό με nab-πακλιταξέλη σε μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού

• Η ουδετεροπενία και οι περιφερικές νευροπάθειες που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να είναι αναστρέψιμες με διακοπές της nab-πακλιταξέλης. Οι γιατροί θα πρέπει να συμβουλεύονται την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) της nab-πακλιταξέλης.

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης στο ουροθηλιακό καρκίνωμα για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και θεωρούνται ακατάλληλοι για σισπλατίνη

• Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με την υποομάδα ασθενών που θα ήταν ακατάλληλοι για οποιαδήποτε χημειοθεραπεία. Κατά συνέπεια, η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς, μετά από προσεκτική αξιολόγηση της πιθανής σχέσης οφέλους-κινδύνου σε ατομική βάση.

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη

• Ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι είχαν σαφή διήθηση από τον όγκο στα μεγάλα θωρακικά αγγεία ή εμφανή δημιουργία σπηλαίων στις πνευμονικές βλάβες, εξαιρέθηκαν από τη βασική κλινική μελέτη IMpower150 αφότου παρατηρήθηκαν μερικές περιπτώσεις θανατηφόρας πνευμονικής αιμορραγίας. Απουσία δεδομένων, η ατεζολιζουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς, μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον ασθενή.

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη σε EGFR + ασθενείς με ΜΜΚΠ που έχουν κάνει πρόοδο νόσου σε προηγούμενη θεραπεία με ερλοτινίμπη + μπεβασιζουμάμπη

• Δεν υπάρχουν δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της ατεζολιζουμάμπης σε αυτόν τον συνδυασμό σε EGFR + ασθενείς που έχουν κάνει πρόοδο νόμου σε προηγούμενη θεραπεία με ερλοτινίμπη + μπεβασιζουμάμπη.

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο

• Τα δεδομένα σε ασθενείς με ΗΚΚ με ηπατική νόσο Child-Pugh B που έλαβαν θεραπεία είναι πολύ περιορισμένα και προς το παρόν δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ΗΚΚ με ηπατική νόσο Child-Pugh C.
• Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και περιστατικά σοβαρής γαστρεντερικής αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων. Σε ασθενείς με ΗΚΚ, ο έλεγχος και η επακόλουθη θεραπεία των οισοφαγικών κιρσών θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η μπεβασιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που παρουσιάζουν αιμορραγία Βαθμού 3 ή 4 με τη θεραπεία συνδυασμού (βλ. ΠΧΠ μπεβασιζουμάμπης).
• Σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να εμφανιστεί. Οι γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης ως μονοθεραπεία για θεραπεία πρώτης γραμμής σε μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

• Οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν την καθυστερημένη έναρξη της δράσης της ατεζολιζουμάμπης πριν ξεκινήσουν θεραπεία πρώτης γραμμής ως μονοθεραπεία. Παρατηρήθηκε υψηλότερος αριθμός θανάτων εντός 2,5 μηνών μετά την τυχαιοποίηση, ακολουθούμενος από μακροχρόνιο όφελος επιβίωσης (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Ασθενείς που αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές

• Ιστορικό αυτοάνοσης νόσου.
• Ιστορικό πνευμονίτιδας.
• Ενεργή εγκεφαλική μετάσταση.
• HIV.
• Λοίμωξη από ηπατίτιδα B ή ηπατίτιδα C (για ασθενείς χωρίς ηπατοκυτταρικό καρκίνο).
• Σημαντική καρδιαγγειακή νόσο.
• Ανεπαρκής αιματολογική λειτουργία και λειτουργία των τελικών οργάνων.
• Ασθενείς που έλαβαν εμβόλιο με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς εντός 28 ημερών πριν από την ένταξη.
• Συστηματικούς ανοσοδιεγερτικούς παράγοντες εντός 4 εβδομάδων.
• Συστηματικά ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα εντός 2 εβδομάδων πριν από την ένταξη στη μελέτη.
• Θεραπευτικά από του στόματος ή IV αντιβιοτικά εντός 2 εβδομάδων πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Κάρτα ασθενούς

• Ο συνταγογράφος ιατρός πρέπει να συζητήσει τους κινδύνους της θεραπείας με Tecentriq με τον ασθενή. Ο ασθενής θα πάρει την κάρτα ασθενούς και θα του δοθούν οδηγίες να την έχει συνέχεια μαζί του.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης με την ατεζολιζουμάμπη. Από τη στιγμή που η ατεζολιζουμάμπη καθαίρεται από την κυκλοφορία μέσω του καταβολισμού, δεν αναμένονται μεταβολικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών πριν από την έναρξη της ατεζολιζουμάμπης θα πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας της πιθανής παρεμβολής με τη φαρμακοδυναμική δραστηριότητα και αποτελεσματικότητα της ατεζολιζουμάμπης. Ωστόσο, για τη θεραπεία των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων αντιδράσεων μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστηματικά κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά μετά από την έναρξη της θεραπείας με ατεζολιζουμάμπη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της ατεζολιζουμάμπης ως μονοθεραπεία βασίζεται στα συγκεντρωτικά δεδομένα από 3.854 ασθενείς με διάφορους τύπους όγκων. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (> 10%) ήταν η κόπωση (33,1%), η μειωμένη όρεξη (23,5%), η ναυτία (21,8%), η πυρεξία (19,7%), το εξάνθημα (19,7%), ο βήχας (19,3%), η διάρροια (19,3%), η δύσπνοια (18,7%), ο μυοσκελετικός πόνος (14,3%), η οσφυαλγία (14,0%), η εξασθένιση (13,9%), ο έμετος (13,6%), ο κνησμός (13,5%), η αρθραλγία (13,1%), η λοίμωξη του ουροποιητικού (12,4%) και η κεφαλαλγία (10,9%).

Η ασφάλεια της ατεζολιζουμάμπης που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, έχει αξιολογηθεί σε 4.371 ασθενείς με πολλαπλούς τύπους καρκίνου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν η αναιμία (36,8%), η ουδετεροπενία (35,8%), η ναυτία (34,4%), η κόπωση (33,0%), η θρομβοπενία (27,7%), η διάρροια (27,1%), το εξάνθημα (27,0%), η αλωπεκία (26,4%), η δυσκοιλιότητα (25,7%), η μειωμένη όρεξη (25,0%) και η περιφερική νευροπάθεια (23,0%).

Για την περιγραφή των δοκιμών του Tecentriq, ανατρέξτε στην (βλ. Φαρμακοδυναμικές) της Περίληψης Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ) του Tecentriq 1.200 mg πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρέχονται στην (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή Πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) αναφέρονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) του MedDRA και κατηγορίες συχνότητας στον Πίνακα 2 για την ατεζολιζουμάμπη που χορηγείται ως μονοθεραπεία ή ως συνδυασμένη θεραπεία. Ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστές ότι συμβαίνουν με ατεζολιζουμάμπη ή χημειοθεραπείες χορηγούμενες μεμονωμένα, μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε συνδυασμό, ακόμη και αν αυτές οι αντιδράσεις δεν αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με συνδυασμένη θεραπεία. Οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας έχουν χρησιμοποιηθεί: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως< 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη

a Περιλαμβάνει αναφορές λοιμώξεων του ουροποιητικού, κυστίτιδας, πυελονεφρίτιδας, λοίμωξης ουροφόρων οδών από escherichia, βακτηριακής λοίμωξης ουροφόρων οδών, λοίμωξης νεφρών, οξείας πυελονεφρίτιδας, χρόνιας πυελονεφρίτιδας, πυελίτιδας, νεφρικού αποστήματος, στρεπτοκοκκικής λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος, ουρηθρίτιδας, μυκητιασικής λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος από ψευδομονάδα. b Περιλαμβάνει αναφορές πνευμονίας, βρογχίτιδας, λοίμωξης του πνεύμονα, λοίμωξης κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοιμώδους έξαρσης ΧΑΠ, λοιμώδους υπεζωκοτικής συλλογής, τραχειοβρογχίτιδας, άτυπης πνευμονίας, παρανεοπλασματικής πνευμονίας, πνευμονικού αποστήματος, πυοπνευμοθώρακα, υπεζωκοτικής λοίμωξης. c Περιλαμβάνονται αναφορές αυξημένης κρεατινίνης αίματος, υπερκρεατινιναιμία. d Περιλαμβάνονται αναφορές θρομβοπενίας, μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων. e Περιλαμβάνει αναφορές ουδετεροπενίας, μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων, εμπύρετη ουδετεροπενία, ουδετεροπενική σήψη, κοκκιοκυτταροπενία. f Περιλαμβάνει αναφορές για μειωμένο αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, λευκοπενία. g Περιλαμβάνει αναφορές λεμφοπενίας, μειωμένου αριθμού λεμφοκυττάρων. h Περιλαμβάνει αναφορές σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης, συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, υπερευαισθησίας, αναφυλαξίας. i Περιλαμβάνει αναφορές αυτοάνοσου υποθυρεοειδισμού, αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, παθολογικής ορμόνης διέγερσης θυρεοειδούς αίματος, μειωμένης ορμόνης διέγερσης του θυρεοειδούς αίματος, αυξημένης ορμόνης διέγερσης του θυρεοειδούς αίματος, συνδρόμου ευθυρεοειδικού ασθενούς, βρογχοκήλης, υποθυρεοειδισμού, σχετιζόμενου με το ανοσοποιητικό υποθυρεοειδισμού, μυξοιδήματος, μυξοιδηματικού κώματος, διαταραχής θυρεοειδούς, μη φυσιολογικής δοκιμασίας λειτουργίας θυρεοειδούς, θυρεοείτιδας, οξείας θυρεοειδίτιδας, μειωμένης θυροξίνης, μειωμένης ελεύθερης θυροξίνης, αυξημένης ελεύθερης θυροξίνης, αυξημένης θυροξίνης, μειωμένης τρι-ιωδοθυρονίνης, μη φυσιολογικής ελεύθερης τρι-ιωδοθυρονίνης, μειωμένης ελεύθερης τρι-ιωδοθυρονίνης, αυξημένης ελεύθερης τρι-ιωδοθυρονίνης, σιωπηλής θυρεοειδίτιδας, χρόνιας θυρεοειδίτιδας. j Περιλαμβάνει αναφορές υπερθυρεοειδισμού, νόσου Basedow’s, ενδοκρινικής οφθαλμοπάθειας, εξόφθαλμου. k Περιλαμβάνει αναφορές σακχαρώδους διαβήτη, σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1, διαβητικής κετοξέωσης, κετοξέωσης. l Περιλαμβάνει αναφορές επινεφριδιακής ανεπάρκειας, ανεπάρκειας γλυκοκορτικοειδών, πρωτοπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας. m Περιλαμβάνει αναφορές υποφυσίτιδας και διαταραχής της ρύθμισης της θερμοκρασίας. n Περιλαμβάνει αναφορές υπομαγνησιαιμίας, μειωμένο μαγνήσιο αίματος. o Περιλαμβάνει αναφορές περιφερικής νευροπάθειας, αυτοάνοσης νευροπάθειας, περιφερικής αισθητικής νευροπάθειας, πολυνευροπάθειας, έρπητα ζωστήρα, περιφερικής κινητικής νευροπάθειας, νευραλγικής αμυοτροφίας, περιφερικής αισθητικοκινητικής νευροπάθειας, τοξικής νευροπάθειας, αξονική νευροπάθεια, κάκωση οσφυοϊερού πλέγματος, νευροπαθητική αρθροπάθεια, λοίμωξης περιφερικών νεύρων. p Περιλαμβάνει αναφορές συνδρόμου Guillain-Barré και απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας. q Περιλαμβάνει αναφορές εγκεφαλίτιδας, μηνιγγίτιδας, φωτοφοβίας. r Περιλαμβάνει αναφορές μυασθένειας gravis. s Περιλαμβάνει αναφορές αυτοάνοσης μυοκαρδίτιδας. t Περιλαμβάνει αναφορές πνευμονίτιδας, πνευμονικής διήθησης, βρογχιολίτιδας, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδας, διάμεσης πνευμονοπάθειας, θολερότητας πνευμόνων, πνευμονικής τοξικότητας, πνευμονίτιδας από ακτινοβολία. u Περιλαμβάνει αναφορές διάρροιας, επιτακτικής αφόδευσης, συχνών κενώσεων, αιμορραγικής διάρροιας, υπερκινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα. v Περιλαμβάνει αναφορές κολίτιδας, αυτοάνοσης κολίτιδας, ισχαιμικής κολίτιδας, μικροσκοπικής κολίτιδας, ελκώδους κολίτιδας, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό εντεροκολίτιδας. w Περιλαμβάνει αναφορές στοματοφαρυγγικού άλγους, στοματοφαρυγγικής δυσφορίας, ερεθισμού του λαιμού. x Περιλαμβάνει αναφορές αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας, παγκρεατίτιδας, οξείας παγκρεατίτιδας, αυξημένης λιπάσης, αυξημένης αμυλάσης. y Περιλαμβάνει αναφορές ασκίτη, αυτοάνοσης ηπατίτιδας, ηπατοκυτταρικής βλάβης, ηπατίτιδας, οξείας ηπατίτιδας, ηπατοτοξικότητας, ηπατικής διαταραχής, ηπατικής βλάβης προκαλούμενης από το φάρμακο, ηπατικής ανεπάρκειας, ηπατικής στεάτωσης, ηπατικής αλλοίωσης, αιμορραγίας οισοφαγικών κιρσών, οισοφαγικών κιρσών. z Περιλαμβάνει αναφορές ακμής, φλυκταινώδους ακμής, φλύκταινας, φλύκταινας με αιματηρό υγρό, δερματίτιδας, δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή, αλλεργικής δερματίτιδας, αποφολιδωτικής δερματίτιδας, φαρμακευτικού εξανθήματος, εκζέματος, μολυσμένου εκζέματος, ερυθήματος, ερυθήματος βλεφάρου, εξανθήματος του βλεφάρου, τοπικού εξανθήματος υποτροπιάζοντος, θυλακίτιδας, δοθιήνα, δερματίτιδας χειρός, επιχείλιας φλύκταινας, στοματικής φλύκταινας με αιματηρό υγρό, σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, εξανθήματος, ερυθηματώδους εξανθήματος, θυλακιώδους εξανθήματος, γενικευμένου εξανθήματος, κηλιδώδους εξανθήματος, κηλιδοβλατιδώδους εξάνθήματος, βλατιδώδους εξανθήματος, βλατιδολεπιδώδους εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, φλυκταινώδους εξανθήματος φυσαλιδώδους εξανθήματος, δερματίτιδας του οσχέου, σμηγματορροϊκής δερματίτιδας, απολέπισης του δέρματος, δερματικής τοξικότητας, δερματικού έλκους. aa Περιλαμβάνει αναφορές μυοσκελετικού πόνου, μυαλγίας, οστικού πόνου. ab Περιλαμβάνει αναφορές μυοσίτιδας, ραβδομυόλυσης, ρευματικής πολυμυαλγίας, δερματομυοσίτιδας, μυϊκού αποστήματος, παρουσίας μυοσφαιρίνης στα ούρα. ac Περιλαμβάνει αναφορές πρωτεϊνουρίας, παρουσίας πρωτεΐνης ούρων, αιμοσφαιρινουρίας, διαταραχής στα ούρα, νεφρωσικού συνδρόμου, αλβουμινουρίας. ad Περιλαμβάνει αναφορές αυτοάνοσης νεφρίτιδας, νεφρίτιδας, νεφρίτιδας Henoch-Schonlein Purpura, παρανεοπλασματικής σπειραματονεφρίτιδας, διάμεσης νεφρίτιδας των ουροφόρων σωληναρίων. ae Περιλαμβάνει αναφορές υποκαλιαιμίας, μειωμένου καλίου αίματος. af Περιλαμβάνει αναφορές υπονατριαιμίας, μειωμένου νατρίου αίματος. ag Περιλαμβάνει αναφορές υποξίας, μειωμένου κορεσμού οξυγόνου, μειωμένου pO2. ah Περιλαμβάνει αναφορές αλωπεκίας, μαδάρωσης, γυροειδούς αλωπεκίας, ολικής αλωπεκίας, υποτρίχωσης. ai Περιλαμβάνει αναφορές υπέρτασης, αυξημένης αρτηριακής πίεσης, υπερτασικής κρίσης, αυξημένης συστολικής αρτηριακής πίεσης, διαστολικής υπέρτασης, αρτηριακής πίεσης ανεπαρκώς ελεγχόμενης, υπερτασικής αμφιβληστροειδοπάθειας, υπερτασικής νεφροπάθειας, ιδιοπαθούς υπέρτασης. aj Περιλαμβάνει αναφορές σήψης, σηπτικού σοκ, ουροσήψης, ουδετεροπενικής σήψης, πνευμονικής σήψης, βακτηριακής σήψης, σήψης από klebsiella, κοιλιακής σήψης, σήψης από candida, σήψης από escherichia, σήψης από ψευδομονάδα, σταφυλοκοκκικής σήψης. ak Περιλαμβάνει αναφορές φυσαλιδώδους δερματίτιδας, απολεπιστικού εξανθήματος, πολύμορφου ερυθήματος, αποφολιδωτικής γενικευμένης δερματίτιδας, τοξικού επιδερμικού εξανθήματος, συνδρόμου Stevens-Johnson, αντίδρασης φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, δερματικής αγγειίτιδας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα που ακολουθούν αποτυπώνουν πληροφορίες για σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες για την ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία στις κλινικές μελέτες (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Λεπτομέρειες σχετικά με τις σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις της ατεζολιζουμάμπης όταν χορηγείται σε συνδυασμό παρουσιάζονται εάν παρατηρηθούν κλινικά σημαντικές διαφορές σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ατεζολιζουμάμπη. Οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων περιγράφονται στις (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα Πνευμονίτιδα σημειώθηκε στο 2,9% (111/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Από τους 111 ασθενείς, ένας εμφάνισε θανατηφόρο συμβάν. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 4,0 μήνες (εύρος: 3 ημέρες έως 29,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,6 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 21,7+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Η πνευμονίτιδα οδήγησε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 18 (0,5%) ασθενείς. Πνευμονίτιδα για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτούνταν η χρήση κορτικοστεροειδών σημειώθηκε στο 1,7% (64/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα Ηπατίτιδα σημειώθηκε στο 1,8% (68/3.854) των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ατεζολιζουμάμπη. Από τους 68 ασθενείς, δύο εμφάνισαν θανατηφόρο συμβάν. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 1,5 μήνες (εύρος: 7 ημέρες έως 18,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,1 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 22,0+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Η ηπατίτιδα οδήγησε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 10 (0,3%) ασθενείς. Ηπατίτιδα για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτούνταν η χρήση κορτικοστεροειδών σημειώθηκε στο 0,5% (19/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα Κολίτιδα σημειώθηκε στο 1,2% (46/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 4,8 μήνες (εύρος: 15 ημέρες έως 17,2 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,2 μήνες (εύρος: 4 ημέρες έως 35,9+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Η κολίτιδα οδήγωσε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 15 (0,4%) ασθενείς. Κολίτιδα για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτούνταν η χρήση κορτικοστεροειδών σημειώθηκε στο 0,5% (21/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες Διαταραχές του θυρεοειδούς Υποθυρεοειδισμός σημειώθηκε στο 6,3% (244/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 4,6 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 34,5 μήνες). Υπερθυρεοειδισμός σημειώθηκε στο 1,6% (61/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 2,4 μήνες (εύρος: 21 ημέρες έως 24,3 μήνες).

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Επινεφριδιακή ανεπάρκεια σημειώθηκε στο 0,4% (15/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 5,9 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 21,4 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 16,8 μήνες (εύρος: 2 ημέρες έως 35,4+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Επινεφριδιακή ανεπάρκεια που οδήγωσε στη διακοπή του Τecentriq σε 2 (<0,1%) ασθενείς. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτούνταν η χρήση κορτικοστεροειδών σημειώθηκε στο 0,3% (12/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία.

Υποφυσίτιδα Υποφυσίτιδα σημειώθηκε σε <0,1% (3/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 5,3 μήνες (εύρος: 23 ημέρες έως 13,7 μήνες). Δύο (<0,1%) ασθενείς χρειάστηκαν τη χρήση κορτικοστεροειδών και η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη διακόπηκε σε 1 (<0,1%) ασθενή. Η υποφυσίτιδα εμφανίστηκε σε 0,8% (3/393) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 7,7 μήνες (εύρος: 5,0 έως 8,8 μήνες). Δύο ασθενείς χρειάστηκαν τη χρήση κορτικοστεροειδών. Η υποφυσίτιδα εμφανίστηκε σε 0,4% (2/473) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη με nab-πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 5,2 μήνες (εύρος: 5,1 έως 5,3 μήνες). Σε όλους τους ασθενείς χρειάστηκε η χρήση κορτικοστεροειδών.

Σακχαρώδης διαβήτης Σακχαρώδης διαβήτης σημειώθηκε στο 0,4% (16/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 5,3 μήνες (εύρος: 4 ημέρες έως 29,0 μήνες). Ο σακχαρώδης διαβήτης οδήγωσε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε < 0,1% (3/3.854) των ασθενών. Σακχαρώδης διαβήτης σημειώθηκε στο 2,0% (10/493) των ασθενών με ΗΚΚ που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 4,4 μήνες (εύρος: 1,2 μήνες - 8,3 μήνες). Κανένα συμβάν σακχαρώδη διαβήτη δεν οδήγωσε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μηνιγγοεγκεφαλίτιδα Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα σημειώθηκε στο 0,4% (14/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 16 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 12,5 μήνες). Η μέση διάρκεια ήταν 22 ημέρες (εύρος: 6 μέρες έως 14,5 + μήνες˙ το + υποδηλώνει περικεκομμένη τιμή). Η μηνιγγοεγκεφαλίτιδα για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτούνταν η χρήση κορτικοστεροειδών σημειώθηκε σε 0,2% (6/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη και οι τέσσερις ασθενείς (0,1%) διέκοψαν την ατεζολιζουμάμπη.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό νευροπάθειες Σύνδρομο Guillain-Barré και απομυελινωτική πολυνευροπάθεια σημειώθηκε στο 0,1% (5/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 7,0 μήνες (εύρος: 17 ημέρες έως 8,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 8,0 μήνες (εύρος: 19 ημέρες έως 8,3+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Το σύνδρομο Guillain-Barré οδήγωσε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 1 (< 0,1%) ασθενή. Σύνδρομο Guillain-Barré για την αντιμετώπιση του οποίου απαιτούνταν η χρήση κορτικοστεροειδών σημειώθηκε στο <0,1% (2/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία.

Μυασθενικό σύνδρομο Μυασθένεια gravis σημειώθηκε σε < 0,1% (1/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο χρόνος έως την έναρξη ήταν 1,2 μήνες.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό παγκρεατίτιδα Παγκρεατίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης αμυλάσης και της αυξημένης λιπάσης σημειώθηκε στο 0,8% (30/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 5,0 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 24,8 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 24 ημέρες (εύρος: 3 ημέρες έως 22,4+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Η παγκρεατίτιδα οδήγωσε στη διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 3 (<0,1%) ασθενείς. Παγκρεατίτιδα για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτούνταν η χρήση κορτικοστεροειδών σημειώθηκε στο 0,1% (5/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα Η μυοκαρδίτιδα παρουσιάστηκε σε <0,1% (1/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο χρόνος έως την έναρξη ήταν 4,9 μήνες. Η διάρκεια ήταν 14 ημέρες. Η μυοκαρδίτιδα οδήγωσε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 1 (<0,1%) ασθενή.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα Η νεφρίτιδα εμφανίστηκε σε 0,2% (9/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος για την έναρξη ήταν 5,1 μήνες (εύρος: 2 ημέρες έως 17,5 μήνες). Η νεφρίτιδα οδήγωσε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 4 (0,1%) ασθενείς. Τρεις (<0,1%) ασθενείς χρειάστηκαν τη χρήση κορτικοστεροειδών.

Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα Η μυοσίτιδα εμφανίστηκε σε 0,4% (16/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 3,3 μήνες (εύρος: 12 ημέρες έως 11,0 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 4,4 μήνες (εύρος: από 2 ημέρες έως 22,6+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Η μυοσίτιδα οδήγωσε σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 1 (<0,1%) ασθενή. Επτά (0,2%) ασθενείς χρειάστηκαν τη χρήση κορτικοστεροειδών.

Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs) εμφανίστηκαν στο 0,7% (26/3.854) των ασθενών που έλαβαν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Από τους 26 ασθενείς, ένας εμφάνισε ένα θανατηφόρο συμβάν. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 5,9 μήνες (εύρος: 4 ημέρες έως 15,5 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,3 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 22,1+ μήνες˙ το + σημαίνει περικεκομμένη τιμή). Οι SCARs οδήγωσαν σε διακοπή της ατεζολιζουμάμπης σε 3 ασθενείς (<0,1%). Οι SCARs που απαιτούσαν τη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών εμφανίστηκαν στο 0,2% (8/3.854) των ασθενών που λάμβαναν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία.

Χρήση της ατεζολιζουμάμπης σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη Στη μελέτη πρώτης γραμμής ΜΜΚΠ (IMpower150) παρατηρήθηκε μια συνολικά υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων στο σχήμα των τεσσάρων φαρμάκων, της ατεζολιζουμάμπης με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και της καρβοπλατίνη σε σύγκριση με την ατεζολιζουμάμπη, την πακλιταξέλη και την καρβοπλατίνη, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων Βαθμών 3 και 4 (63,6% σε σύγκριση με 57,5%), συμβάντων Βαθμού 5 (6,1% σε σύγκριση με 2,5%), ανεπιθύμητων ενεργειών ιδιαίτερου ενδιαφέροντος για την ατεζολιζουμάμπη (52,4% έναντι 48,0%), καθώς και ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγωσαν στην απόσυρση οποιασδήποτε θεραπείας μελέτης (33,8% έναντι 13,3%). Σε ασθενείς που λάμβαναν ατεζολιζουμάμπη σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη, αναφέρθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα (διαφορά ≥ 5%) ναυτία, διάρροια, στοματίτιδα, κόπωση, πυρεξία, βλεννογονίτιδα, μειωμένη όρεξη, μείωση βάρους, υπέρταση και πρωτεϊνουρία. Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης με μπεβασιζουμάμπη, πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη ήταν η επίσταξη, η αιμόπτυση, το εγκεφαλικό επεισόδιο, συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων συμβάντων.

Ανοσογονικότητα Σε πολλαπλές μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, το 13,1% έως 54,1% των ασθενών ανέπτυξαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADAs). Οι ασθενείς που ανέπτυξαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία ADAs έτειναν να έχουν γενικά φτωχότερα χαρακτηριστικά υγείας και νόσου κατά την έναρξη. Αυτές οι ανισορροπίες στα χαρακτηριστικά της υγείας και της νόσου κατά την έναρξη μπορεί να συγχέουν την ερμηνεία των αναλύσεων φαρμακοκινητικής (ΦΚ), αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Διεξήχθησαν διερευνητικές αναλύσεις προσαρμογής για ανισορροπίες στα χαρακτηριστικά της υγείας και της νόσου κατά την έναρξη για να αξιολογηθεί η επίδραση των ADA στην αποτελεσματικότητα. Αυτές οι αναλύσεις δεν απέκλεισαν πιθανή μείωση του οφέλους αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που ανέπτυξαν ADA σε σύγκριση με ασθενείς που δεν ανέπτυξαν ADA. Ο διάμέσος χρόνος έως την εμφάνιση των ADA κυμαινόταν από 3 εβδομάδες έως 5 εβδομάδες. Σε συγκεντρωτικά σύνολα δεδομένων για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία (N = 2.972) και σε θεραπείες συνδυασμού (N = 2.285), παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων (ΑΣ) για τον θετικό σε ADA πληθυσμό σε σύγκριση με τον αρνητικό σε ADA πληθυσμό, αντίστοιχα: Βαθμού 3-4 ΑΣ 48,6% έναντι 42,6%, Σοβαρά Ανεπιθύμητα Συμβάντα (ΣΑΣ) 42,2% έναντι 36,0%, ΑΣ που οδήγωσαν σε διακοπή της θεραπείας 6,2% έναντι 6,5% (για μονοθεραπεία)˙ Βαθμού 3-4 ΑΣ 63,9% έναντι 60,9%, ΣΑΣ 43,9% έναντι 35,6%, ΑΣ που οδήγωσαν σε διακοπή της θεραπείας 22,8% έναντι 18,4% (για θεραπεία συνδυασμού). Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα δεν επιτρέπουν την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων σχετικά με πιθανά μοτίβα ανεπιθύμητων ενεργειών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια της ατεζολιζουμάμπης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφάλειας σε μια κλινική μελέτη με 69 παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών) και το προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμο με αυτό των ενηλίκων.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Καμία συνολική διαφορά στην ασφάλεια δεν παρατηρήθηκε μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων ασθενών που λαμβάνουν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Στη μελέτη IMpower150, η ηλικία ≥ 65 ετών συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που λαμβάνουν ατεζολιζουμάμπη σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη. Στις μελέτες IMpower150, IMpower133 και IMpower110, τα δεδομένα για ασθενείς ≥ 75 ετών είναι πολύ περιορισμένα και δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα για τον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για 5 μήνες μετά από τη θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη.

Κύηση

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα από τη χρήση της ατεζολιζουμάμπης στις έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί αναπτυξιακές και αναπαραγωγικές μελέτες με την ατεζολιζουμάμπη. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η αναστολή του μονοπαθιού PD-L1/PD-1 σε μοντέλα κύησης μυός μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό απόρριψη του αναπτυσσόμενου εμβρύου που οδηγεί σε εμβρυϊκό θάνατο (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν πιθανό κίνδυνο, βάσει του μηχανισμού δράσης του, ότι δηλ. η χορήγηση ατεζολιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου ποσοστού αποβολής ή μη βιώσιμης κύησης. Οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες G1 (IgG1) είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό και η ατεζολιζουμάμπη είναι ένα IgG1. Επομένως, η ατεζολιζουμάμπη μπορεί να περάσει από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Η ατεζολιζουμάμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας χρήζει θεραπείας με ατεζολιζουμάμπη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν η ατεζολιζουμάμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ατεζολιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αναμένεται να υπάρχει στο πρωτόγαλα και σε χαμηλές συγκεντρώσεις στη συνέχεια. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το νεογνό/βρέφος. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της θεραπείας με Tecentriq, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για τις πιθανές επιδράσεις της ατεζολιζουμάμπης στη γονιμότητα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη με την ατεζολιζουμάμπη. Ωστόσο, βάσει μελέτης τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης 26 εβδομάδων, η ατεζολιζουμάμπη είχε επίδραση στον έμμηνο κύκλο σε εκτιμώμενη AUC περίπου 6 φορές την AUC σε ασθενείς που λαμβάνουν τη συνιστώμενη δόση και η επίδραση ήταν αναστρέψιμη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα των αρρένων.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα. Κωδικός ATC: L01XC32

Μηχανισμός δράσης

Ο συνδέτης του υποδοχέα προγραμματισμένου θανάτου 1 (PD-L1) μπορεί να εκφραστεί στα καρκινικά κύτταρα ή/και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που διηθούν τον όγκο και μπορεί να συμβάλλει στην αναστολή της αντικαρκινικής ανοσολογικής απάντησης στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Η σύνδεση του PD-L1 στους υποδοχείς PD-1 και B7.1 που εντοπίζονται στα Τ λεμφοκύτταρα και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα καταστέλλει την κυτταροτοξική δραστηριότητα των Τ λεμφοκυττάρων, τον πολλαπλασιασμό τους και την παραγωγή κυτοκινών.

Η ατεζολιζουμάμπη είναι ένα Fc-βιοτεχνολογικά παρασκευασμένο, εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα G1 (IgG1) που δεσμεύεται απευθείας στο PD-L1 και παρέχει διπλό αποκλεισμό των υποδοχέων PD-1 και B7.1, αποτρέποντας την PD-L1/PD-1 διαμεσολαβούμενη αναστολή της ανοσολογικής απάντησης, συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης της αντικαρκινικής ανοσολογικής απάντησης χωρίς να επάγει την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα. Η ατεζολιζουμάμπη διαφυλάσσει την PD-L2/PD-1 αλληλεπίδραση επιτρέποντας στα PD-L2/PD-1 διαμεσολαβούμενα ανασταλτικά σήματα να διακινούνται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Για την περιγραφή των μελετών με το Tecentriq χορηγούμενου κάθε 3 εβδομάδες στα 1.200 mg, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του Tecentriq 1.200 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Ουροθηλιακό καρκίνωμα

IMvigor211 (GO29294): Τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό UC που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία Πραγματοποιήθηκε μια φάσης III, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη μελέτη, (IMvigor211), για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ατεζολιζουμάμπης σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (επιλογή του ερευνητή μεταξύ βινφλουνίνης, δοσεταξέλης ή πακλιταξέλης) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό UC που έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από ένα σχήμα που περιείχε πλατίνη. Η συγκεκριμένη μελέτη απέκλεισε ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, ενεργού ή εξαρτώμενης από κορτικοστεροειδή εγκεφαλικής μετάστασης, χορήγησης εμβολίου με ζώντες, εξασθενημένους ιούς σε διάστημα 28 ημερών πριν από την ένταξη και χορήγησης συστηματικών ανοσοδιεγερτικών παραγόντων σε διάστημα 4 εβδομάδων ή συστηματικού ανοσοκατασταλτικού προϊόντος σε διάστημα 2 εβδομάδων πριν από την ένταξη. Οι εκτιμήσεις του όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 9 εβδομάδες για τις πρώτες 54 εβδομάδες, και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια. Τα δείγματα του όγκου αξιολογήθηκαν προοπτικά για την έκφραση του PD-L1 σε κύτταρα του ανοσοποιητικού που διηθούν τον όγκο (IC) και τα αποτελέσματα χρησιμοποιήθηκαν για να οριστούν οι υποομάδες έκφρασης του PD-L1 για τις αναλύσεις που περιγράφονται στη συνέχεια.

Εντάχθηκαν συνολικά 931 ασθενείς. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε ατεζολιζουμάμπη είτε χημειοθεραπεία. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά χημειοθεραπεία (βινφλουνίνη έναντι ταξάνης), κατάσταση έκφρασης του PD-L1 στα IC (< 5% έναντι ≥ 5%), αριθμό προγνωστικών παραγόντων κινδύνου (0 έναντι 1-3), και ηπατικών μεταστάσεων (ναι έναντι όχι). Οι προγνωστικοί παράγοντες κινδύνου περιελάμβαναν χρόνο από την προηγούμενη χημειοθεραπεία < 3 μηνών, κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG > 0 και αιμοσφαιρίνη < 10 g/dL.

Η ατεζολιζουμάμπη χορηγήθηκε ως σταθερή δόση 1.200 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 3 εβδομάδες. Δεν επιτράπηκε μείωση δόσης της ατεζολιζουμάμπης. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μέχρι απώλεια του κλινικού οφέλους σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η βινφλουνίνη χορηγήθηκε σε δόση 320 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση στην ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων μέχρι την εξέλιξη της νόμου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η πακλιταξέλη χορηγήθηκε σε δόση 175 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 3 ωρών την ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε σε δόση 75 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση την ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Για όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 2,8 μήνες για το σκέλος της ατεζολιζουμάμπης, 2,1 μήνες για τα σκέλη της βινφλουνίνης και της πακλιταξέλης και 1,6 μήνες για το σκέλος της δοσεταξέλης.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση του κύριου πληθυσμού ανάλυσης ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 67 έτη (εύρος: 31 έως 88), και το 77,1% των ασθενών ήταν άνδρες. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκοί (72,1%), το 53,9% των ασθενών του σκέλους της χημειοθεραπείας έλαβαν βινφλουνίνη, 71,4% των ασθενών είχαν τουλάχιστον έναν κακό προγνωστικό παράγοντα κινδύνου και 28,8% είχαν μετάσταση στο ήπαρ κατά την έναρξη. Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (45,6%) ή 1 (54,4%). Η ουροδόχος κύστη ήταν η αρχική εντόπιση του όγκου στο 71,1% των ασθενών, ενώ 25,4% των ασθενών είχαν ουροθηλιακό καρκίνωμα του ανώτερου ουροποιητικού. Ένα ποσοστό 24,2% των ασθενών που έλαβαν μόνο προηγούμενη επικουρική ή εισαγωγική θεραπεία που περιείχε πλατίνη και παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου σε διάστημα 12 μηνών.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για την IMvigor211 είναι η συνολική επιβίωση (OS). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν κατά τα εκτιμώμενα από τον ερευνητή Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, είναι το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR). Οι συγκρίσεις ως προς την OS μεταξύ του σκέλους θεραπείας και του σκέλους ελέγχου εντός των πληθυσμών IC2/3, IC1/2/3 και ITT (Πρόθεση για θεραπεία, δηλαδή ανεξαρτήτως έκφρασης) ελέγχθηκαν χρησιμοποιώντας μια ιεραρχική σταθερής ακολουθίας διαδικασία με βάση έναν διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank σε αμφίπλευρο επίπεδο της τάξης του 5% ως εξής: στάδιο 1) πληθυσμός IC2/3, στάδιο 2) πληθυσμός IC1/2/3, στάδιο 3) πληθυσμός ανεξαρτήτως έκφρασης. Τα αποτελέσματα της OS για κάθε ένα από τα στάδια 2 και 3 μπορούσαν να ελεγχθούν ως προς τη στατιστική σημαντικότητα μόνο εάν το αποτέλεσμα στο προηγούμενο επίπεδο ήταν στατιστικά σημαντικό.

Η διάμεση παρακολούθηση της επιβίωσης είναι 17 μήνες. Η κύρια ανάλυση της μελέτης IMvigor211 δεν πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο της OS. Η ατεζολιζουμάμπη δεν κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος ως προς την επιβίωση συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα. Σύμφωνα με την προκαθορισμένη ιεραρχική σειρά ελέγχου, ο πληθυσμός IC2/3 ελέγχθηκε πρώτος, με HR για την OS της τάξης του 0,87 (95% ΔΕ: 0.63, 1,21; διάμεση OS 11,1 έναντι 10,6 μήνες για την ατεζολιζουμάμπη και τη χημειοθεραπεία αντίστοιχα). Η διαστρωματωμένη τιμή-p log-rank ήταν 0,41 και συνεπώς τα αποτελέσματα θεωρούνται στατιστικώς μη σημαντικά σε αυτόν τον πληθυσμό. Κατά συνέπεια, δεν μπορούσαν να διεξαχθούν επίσημοι έλεγχοι στατιστικής σημαντικότητας για την OS στον πληθυσμό IC1/2/3 ή στους πληθυσμούς ανεξαρτήτως έκφρασης και τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων θα θεωρούνταν διερευνητικά. Τα κύρια αποτελέσματα σε όλους τους πληθυσμούς ανεξαρτήτως έκφρασης συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την OS στον πληθυσμό ανεξαρτήτως έκφρασης παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Μια διερευνητική επικαιροποιημένη ανάλυση επιβίωσης διεξήχθη με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της επιβίωσης 34 μηνών στον πληθυσμό ΙΤΤ. Η διάμεση OS ήταν 8,6 μήνες (95% CI: 7,8, 9,6) στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης και 8,0 μήνες (95% CI: 7,2, 8,6) στο σκέλος της χημειοθεραπείας με αναλογία κινδύνου 0.82 (95% CI: 0.71 0.94). Συνεπή με την τάση που παρατηρήθηκε στην πρωταρχική ανάλυση για τα ποσοστά OS 12 μηνών, αριθμητικά υψηλότερα ποσοστά OS 24 και 30 μηνών παρατηρήθηκαν για τους ασθενείς στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας στον πληθυσμό ΙΤΤ. Το ποσοστό των εν ζωή ασθενών στους 24 μήνες (εκτίμηση ΚΜ) ήταν 12,7% στο σκέλος της χημειοθεραπείας και 22,5% στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης˙ και στους 30 μήνες (εκτίμηση KM) ήταν 9,8% στο σκέλος της χημειοθεραπείας και 18,1% στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης.

Πίνακας 3: Σύνοψη αποτελεσματικότητας σε ανεξαρτήτως έκφρασης (IMvigor211)

ΔΕ= διάστημα εμπιστοσύνης, DοR= διάρκεια ανταπόκρισης, ORR= ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS= συνολική επιβίωση, PFS= επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, RECIST=Κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους, έκδοση 1.1. ** Μια ανάλυση OS στον πληθυσμό ανεξαρτήτως έκφρασης διενεργήθηκε με βάση τον διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank και το αποτέλεσμα παρέχεται μόνο για περιγραφικούς σκοπούς (p=0.0378), σύμφωνα με την προκαθορισμένη ιεραρχία της ανάλυσης, η τιμή-p για την ανάλυση OS στον πληθυσμό ανεξαρτήτως έκφρασης δεν μπορεί να θεωρηθεί στατιστικώς σημαντική. ǂ Διαστρωμάτωση ανά χημειοθεραπεία (βινφλουνίνη έναντι ταξάνης), κατάσταση στα IC (<5% έναντι ≥ 5%), αριθμό προγνωστικών παραγόντων κινδύνου (0 έναντι 1-3), και ηπατικών μεταστάσεων (ναι έναντι όχι). *** Με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier. Οι ανταποκρίσεις συνεχίζονταν στο 63% των ανταποκριθέντων στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης και στο 21% στο σκέλος των ανταποκριθέντων στο σκέλος της χημειοθεραπείας.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Μελέτη ενός σκέλους σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το ουροθηλιακό καρκίνωμα και οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη και σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία για το ουροθηλιακό καρκίνωμα Πραγματοποιήθηκε μια φάσης ΙΙ, πολυκεντρική, διεθνής, δύο κοορτών, ενός σκέλους κλινική μελέτη, η IMvigor210, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό UC (γνωστός και ως καρκίνος της ουροδόχου κύστης).

Η μελέτη ενέταξε συνολικά 438 ασθενείς και συμπεριελάμβανε δύο κοορτές ασθενών. Η κοόρτη 1 περιελάμβανε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και έπασχαν από τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό UC, οι οποίοι δεν ήταν επιλέξιμοι ή κατάλληλοι για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη ή είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου μετά από τουλάχιστον 12 μήνες μετά το πέρας εισαγωγικής ή επικουρικής χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνη. Η κοόρτη 2 περιελάμβανε ασθενείς που είχαν λάβει τουλάχιστον ένα σχήμα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη για το τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό UC ή είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από λήψη εισαγωγικής ή επικουρικής θεραπείας με σχήμα χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνη.

Στην κοόρτη 1, 119 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη 1.200 mg με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες μέχρι να εμφανίσουν εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση ηλικία ήταν 73 έτη. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άρρενες (81%) και η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκοί (91%). Η κοόρτη 1 περιελάμβανε 45 ασθενείς (38%) με κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG της τάξης του 0, 50 ασθενείς (42%) με κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG της τάξης του 1 και 24 ασθενείς (20%) με κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG της τάξης του 2, 35 ασθενείς (29%) χωρίς παράγοντες κινδύνου κατά Bajorin (κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ≥ 2 και σπλαχνική μετάσταση), 66 ασθενείς (56%) με έναν παράγοντα κινδύνου κατά Bajorin και 18 ασθενείς (15%) με δύο παράγοντες κινδύνου κατά Bajorin, 84 ασθενείς (71%) με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR] < 60 mL/min) και 25 ασθενείς (21%) με μετάσταση στο ήπαρ.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για την Κοόρτη 1 ήταν το επιβεβαιωμένο αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης αρχής αξιολόγησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1.

Η κύρια ανάλυση πραγματοποιήθηκε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε παρακολούθηση για τουλάχιστον 24 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 15,0 εβδομάδες και η διάμεση παρακολούθηση της επιβίωσης ήταν 8,5 μήνες στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης. Εμφανίστηκε κλινικά σημαντικό εκτιμώμενο από την IRF ποσοστό ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1. Ωστόσο, συγκριτικά με το προκαθορισμένο ιστορικό ποσοστό ανταπόκρισης ελέγχου του 10%, δεν επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για το κύριο καταληκτικό σημείο. Τα επιβεβαιωμένα ORR σύμφωνα με τα κριτήρια IRF-RECIST έκδοση 1.1 ήταν 21,9% (95% ΔΕ: 9,3, 40,0) στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (95% ΔΕ: 10,9, 29,0) στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 1%, και 19,3% (95% ΔΕ: 12,7, 27,6) στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) δεν επιτεύχθηκε σε καμία υποομάδα έκφρασης PD-L1 ή στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης. Τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης (OS) δεν ήταν ώριμα με αναλογία συμβάντος-ασθενών περίπου 40%. Η διάμεση OS για όλες τις υποομάδες ασθενών (έκφραση PD-L1 ≥ 5% και ≥ 1%) και στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης ήταν 10,6 μήνες.

Διεξάχθηκε μια επικαιροποιημένη ανάλυση με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της επιβίωσης 17,2 μηνών για την κοόρτη 1 και συνοψίζεται στον Πίνακα 5. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) δεν επιτεύχθηκε σε καμία υποομάδα έκφρασης PD-L1 ή στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης.

Πίνακας 4: Περίληψη επικαιροποιημένης αποτελεσματικότητας (Κοόρτη 1 της μελέτης IMvigor210)

ΔΕ= διάστημα εμπιστοσύνης, DoR= διάρκεια ανταπόκρισης, IC= κύτταρα του ανοσοποιητικού που διηθούν τον όγκο, IRF= ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης, NE= μη εκτιμήσιμο, ORR= ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS= συνολική επιβίωση, PFS= επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, RECIST= Κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους, έκδοση 1.1.

Στην Κοόρτη 2, τα συγκύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το επιβεβαιωμένο ORR σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης αρχής αξιολόγησης (IRF) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1 και το εκτιμώμενο από τον ερευνητή ORR σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια RECIST (mRECIST). 310 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη 1.200 mg με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την απώλεια του κλινικού οφέλους. Η αρχική ανάλυση της κοόρτης 2 πραγματοποιήθηκε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε παρακολούθηση για τουλάχιστον 24 εβδομάδες. Η μελέτη πέτυχε τα συγκύρια καταληκτικά σημεία στην κοόρτη 2 επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντικά ποσοστά ORR σύμφωνα με τα εκτιμώμενα από την IRF κριτήρια RECIST έκδοση 1.1 και τα εκτιμώμενα από τον ερευνητή κριτήρια mRECIST συγκριτικά με το προκαθορισμένο ποσοστό ανταπόκρισης ιστορικού ελέγχου της τάξης του 10%.

Διεξάχθηκε επίσης μια ανάλυση με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της επιβίωσης 21,1 μηνών για την Κοόρτη 2. Τα επιβεβαιωμένα ORR σύμφωνα με τα κριτήρια IRF-RECIST έκδοση 1.1 ήταν 28,0% (95% ΔΕ: 19,5, 37,9) στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (95% ΔΕ: 14,2, 25,4) στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 1%, και 15,8% (95% ΔΕ: 11,9, 20,4) στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης. Το επιβεβαιωμένο ORR σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή για τα κριτήρια mRECIST ήταν 29,0% (95% ΔΕ: 20,4, 38,9) στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 5%, 23,7% (95% ΔΕ: 18,1, 30,1) στους ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 1%, και 19,7% (95% ΔΕ: 15,4, 24,6) στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης. Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης σύμφωνα με τα κριτήρια IRF-RECIST έκδοση 1.1 στον πληθυσμό ανεξαρτήτως έκφρασης ήταν 6,1% (95% ΔΕ: 3.7, 9,4). Για την κοόρτη 2, η διάμεση DoR δεν επιτεύχθηκε σε οποιαδήποτε υποομάδα έκφρασης του PD-L1 ή στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης, επιτεύχθηκε, ωστόσο, σε ασθενείς με έκφραση PD-L1 < 1% (13,3 μήνες, 95% ΔΕ 4,2, ΝΕ). Το ποσοστό OS στους 12 μήνες ήταν 37% στους ασθενείς ανεξαρτήτως έκφρασης.

IMvigor130 (WO30070): Φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη της ατεζολιζουμάμπης ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη σε ασθενείς με μη θεραπευμένο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα. Βάσει της σύστασης της ανεξάρτητης επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων (iDMC) μετά από πρώιμη ανασκόπηση των δεδομένων επιβίωσης, η ένταξη ασθενών στο σκέλος της μονοθεραπείας με ατεζολιζουμάμπη των οποίων οι όγκοι έχουν χαμηλή έκφραση PD-L1 (λιγότερο από το 5% των κυττάρων του ανοσοποιητικού θετικά για PD -L1 με ανοσοϊστοχημεία) διακόπηκε μετά από παρατήρηση μειωμένης συνολικής επιβίωσης σε αυτήν την υποομάδα. Η iDMC δεν σύστησε αλλαγή θεραπείας σε ασθενείς που είχαν ήδη τυχαιοποιηθεί και είχαν λάβει θεραπεία στο σκέλος της μονοθεραπείας. Δεν συστήθηκαν άλλες αλλαγές.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Θεραπεία πρώτης γραμμής του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα IMpower110 (GO29431): Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III σε ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ που δεν έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία Πραγματοποιήθηκε μια φάσης III, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη, η IMpower110, για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ατεζολιζουμάμπης σε ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ, που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς είχαν έκφραση PD-L1 ≥ 1% σε TC (PD-L1 χρώση σε ≥ 1% των κυττάρων του όγκου) ή ≥ 1% σε IC (ανοσοκύτταρα που διεισδύουν στον όγκο [IC] με PD-L1 χρώση που καλύπτουν ≥ 1% της περιοχής του όγκου) που αξιολογείται με την VENTANA PD-L1 (SP142) τεχνική.

Συνολικά 572 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν ατεζολιζουμάμπη (Σκέλος A) ή χημειοθεραπεία (Σκέλος B). Η ατεζολιζουμάμπη χορηγήθηκε ως σταθερή δόση 1.200 mg με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες μέχρι να σημειωθεί απώλεια κλινικού οφέλους, σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή, ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Τα σχήματα χημειοθεραπείας περιγράφονται στον Πίνακα 5. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά φύλο, κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG, ιστολογικό τύπο και έκφραση όγκου PD-L1 στα TC και τα IC.

Πίνακας 5: Ενδοφλέβια σχήματα χημειοθεραπείας (IMpower110)

a Η σισπλατίνη, η καρβοπλατίνη, η πεμετρεξίδη και η γεμσιταβίνη χορηγούνται μέχρι την ολοκλήρωση των 4 ή 6 κύκλων, ή την πρόοδο της νόσου, ή μη αποδεκτή τοξικότητα b Η πεμετρεξίδη χορηγείται ως σχήμα συντήρησης κάθε 21 ημέρες μέχρι την πρόοδο της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα c Η γεμσιταβίνη χορηγείται τις ημέρες 1 και 8 κάθε κύκλου d Δεν επετράπη διασταυρούμενη μετάβαση (crossover) από το σκέλος ελέγχου (χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη) στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης (Σκέλος Α)

Οι ασθενείς αποκλείστηκαν εάν είχαν ιστορικό αυτοάνοσης νόσου˙ χορήγησης ζώντος, εξασθενημένου εμβολίου εντός 28 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση, χορήγησης συστηματικών ανοσοδιεγερτικών παραγόντων εντός 4 εβδομάδων ή συστηματικών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων εντός 2 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση, ενεργών ή μη θεραπευμένων μεταστάσεων του ΚΝΣ. Οι αξιολογήσεις των όγκων διεξήχθησαν κάθε 6 εβδομάδες για τις πρώτες 48 εβδομάδες μετά τον Κύκλο 1, την Ημέρα 1 και στη συνέχεια κάθε 9 εβδομάδες.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 1% σε TC ή ≥ 1% σε IC, που δεν είχαν μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK (n = 554) ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 64,5 έτη (εύρος: 30 έως 87) και το 70% των ασθενών ήταν άνδρες. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκοί (84%) και Ασιάτες (14%). Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν νυν ή πρώην καπνιστές (87%) και η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG σε ασθενείς ήταν 0 (36%) ή 1 (64%). Συνολικά, το 69% των ασθενών είχε μη πλακώδη νόσο και το 31% των ασθενών είχε πλακώδη νόσο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1 (PD-L1 ≥ 50% σε TC ή ≥ 10% σε IC) που δεν είχαν μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK (n = 205) ήταν γενικώς αντιπροσωπευτικά του ευρύτερου πληθυσμού της μελέτης και ήταν ισορροπημένα ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης OS, οι ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1, εξαιρουμένων εκείνων με μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK (n = 205), κατέδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ατεζολιζουμπάμπη (Σκέλος A) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (Σκέλος Β) (HR 0,59, 95% ΔΕ: 0,40, 0,89˙ διάμεση OS 20,2 μήνες έναντι 13,1 μηνών) με τιμή p δύο όψεων 0,0106. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της επιβίωσης σε ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1 ήταν 15,7 μήνες.

Σε μια διερευνητική ανάλυση της OS με μεγαλύτερη παρακολούθηση (διάμεση: 31,3 μήνες) για αυτούς τους ασθενείς, η διάμεση OS για το σκέλος της ατεζολιζουμάμπης ήταν αμετάβλητη σε σχέση με την αρχική ενδιάμεση ανάλυση της OS (20,2 μήνες) και ήταν 14,7 μήνες για το σκέλος χημειοθεραπείας (HR 0,76, 95% ΔΕ: 0,54, 1,09). Τα βασικά αποτελέσματα της διερευνητικής ανάλυσης συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS και την PFS σε ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1 παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3. Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών απεβίωσε τους πρώτους 2,5 μήνες στο σκέλος της ατεζολιζουμπάμπης (16/107, 15,0%) σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας (10/98, 10,2%). Κανένας συγκεκριμένος παράγοντας που σχετίζεται με πρόωρους θανάτους δεν μπόρεσε να εντοπιστεί.

Πίνακας 6: Περίληψη αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1 ≥ 50% σε TC ή ≥ 10% σε IC (IMpower110)

ǂ Διαστρωματώθηκαν ανά φύλο και κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (0 έναντι 1) PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, RECIST = Κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους, έκδοση 1.1, ΔΕ= διάστημα εμπιστοσύνης, ORR= ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, OS = συνολική επιβίωση, ΜΕ = μη εκτιμήσιμο.

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με υψηλή έκφραση του PD-L1 ≥ 50% σε TC ή ≥ 10% σε IC (IMpower110)

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με υψηλή έκφραση του PD-L1 ≥ 50% σε TC ή ≥ 10% σε IC (IMpower110)

Η παρατηρούμενη βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) στο σκέλος της ατεζολιζουμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας παρουσιάστηκε σε όλες τις υποομάδες σε ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1, συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με μη πλακώδη ΜΜΚΠ (λόγος κινδύνου [HR] 0,62, 95% ΔΕ: 0,40, 0,96· διάμεση OS 20,2 έναντι 10,5 μηνών) και των ασθενών με πλακώδη ΜΜΚΠ (HR 0,56, 95% ΔΕ: 0,23, 1,37· διάμεση OS δεν προσεγγίστηκε έναντι 15,3 μηνών). Τα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών και ασθενείς που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα σε αυτές τις υποομάδες.

Θεραπεία δεύτερης γραμμής του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα OAK (GO28915): Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία Πραγματοποιήθηκε μια φάσης III, ανοικτή, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη μελέτη, OAK, για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ατεζολιζουμάμπης σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC που έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από ένα σχήμα που περιείχε πλατίνη. Η συγκεκριμένη μελέτη απέκλεισε ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, ενεργού ή εξαρτώμενης από τα κορτικοστεροειδή εγκεφαλικής μετάστασης, χορήγησης εμβολίου με ζώντες, εξασθενημένους ιούς σε διάστημα 28 ημερών πριν από την ένταξη, χορήγησης συστηματικών ανοσοδιεγερτικών παραγόντων σε διάστημα 4 εβδομάδων ή συστηματικού ανοσοκατασταλτικού προϊόντος σε διάστημα 2 εβδομάδων πριν από την ένταξη. Οι εκτιμήσεις του όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τις πρώτες 36 εβδομάδες, και κάθε 9 εβδομάδες στη συνέχεια. Τα δείγματα του όγκου αξιολογήθηκαν προοπτικά για την έκφραση του PD-L1 σε κύτταρα του όγκου (TC) και κύτταρα του ανοσοποιητικού που διηθούν τον όγκο (IC).

Συνολικά εντάχθηκαν 1.225 ασθενείς και σύμφωνα με το σχέδιο ανάλυσης οι πρώτοι 850 τυχαιοποιημένοι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά κατάσταση έκφρασης PD-L1 στα IC, ανά αριθμό προηγούμενων χημειοθεραπευτικών σχημάτων και ανά ιστολογικό τύπο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε ατεζολιζουμάμπη είτε δοσεταξέλη.

Η ατεζολιζουμάμπη χορηγήθηκε ως σταθερή δόση 1.200 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 3 εβδομάδες. Δεν επιτρεπόταν η μείωση της δόσης. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μέχρι να σημειωθεί απώλεια κλινικού οφέλους σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε σε δόση 75 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση στην ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Για όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 2,1 μήνες για το σκέλος της δοσεταξέλης και 3,4 μήνες για το σκέλος της ατεζολιζουμάμπης.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση του κύριου πληθυσμού ανάλυσης ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος: 33 έως 85), και το 61% των ασθενών ήταν άνδρες. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκοί (70%). Περίπου τα τρία τέταρτα των ασθενών είχαν μη πλακώδη ιστολογικό τύπο (74%), το 10% είχε γνωστή μετάλλαξη EGFR, το 0,2% είχε γνωστές αναδιατάξεις ALK, το 10% είχε μεταστάσεις του ΚΝΣ κατά την αρχική εκτίμηση, και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν νυν ή πρώην καπνιστές (82%). Η αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0 (37%) ή 1 (63%). Το εβδομήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχε λάβει μόνο ένα προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα με βάση την πλατίνη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Τα κύρια αποτελέσματα της μελέτης αυτής με διάμεση παρακολούθηση της επιβίωσης 21 μηνών συνοψίζονται στον Πίνακα 7. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την OS στον πληθυσμό ITT παρουσιάζονται στην Eικόνα 4. Στην Εικόνα 5 συνοψίζονται τα αποτελέσματα της OS στις υποομάδες ITT και PD-L1, καταδεικνύοντας όφελος στην OS με την ατεζολιζουμάμπη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με έκφραση PD-L1 < 1% στα TC και IC.

Πίνακας 7: Περίληψη αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό αρχικής ανάλυσης (ανεξαρτήτως έκφρασης) (ΟΑΚ)*

ΔΕ= διάστημα εμπιστοσύνης, DοR= διάρκεια ανταπόκρισης, NE= μη εκτιμήσιμο, ORR= ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS= συνολική επιβίωση, PFS= επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, RECIST= Κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους, έκδοση 1.1.

• Ο πληθυσμός αρχικής ανάλυσης αποτελείται από τους πρώτους 850 τυχαιοποιημένους ασθενείς ǂΔιαστρωματώθηκαν ανά έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του ανοσοποιητικού που διηθούν τον όγκο, ανά αριθμό προηγούμενων χημειοθεραπευτικών σχημάτων και ανά ιστολογικό τύπο ** Βάσει διαστρωματοποιημένου ελέγχου λογαριθμικής κατάταξης (log-rank) *** Με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier

Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό αρχικής ανάλυσης (ανεξαρτήτως έκφρασης) (ΟΑΚ)

Εικόνα 5: Διάγραμμα τύπου forest για τη συνολική επιβίωση ανά έκφραση PD-L1 στον πληθυσμό αρχικής ανάλυσης (ΟΑΚ)α

α Διαστρωματωμένο HR για ITT και TC ή IC ≥ 1%. Μη διαστρωματωμένο HR για άλλες διερευνητικές υποομάδες.

Με την ατεζολιζουμάμπη παρατηρήθηκε βελτίωση στην OS συγκριτικά με τη δοσεταξέλη τόσο στους ασθενείς με μη πλακώδες NSCLC (αναλογία κινδύνου [HR] της τάξης του 0,73, 95% ΔΕ: 0,60, 0,89, διάμεση OS της τάξης των 15,6 έναντι 11,2 μηνών για την ατεζολιζουμάμπη και τη δοσεταξέλη, αντίστοιχα) όσο και στους ασθενείς με πλακώδη NSCLC (HR της τάξεως του 0,73, 95% ΔΕ: 0,54, 0,98, διάμεση OS της τάξης των 8,9 έναντι 7,7 μηνών για την ατεζολιζουμάμπη και τη δοσεταξέλη, αντίστοιχα). Η παρατηρηθείσα βελτίωση της OS καταδείχθηκε με συνέπεια σε υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την αρχική εκτίμηση (HR 0,54, 95% ΔΕ: 0,31, 0,94, διάμεση OS 20,1 έναντι 11,9 μήνες για την ατεζολιζουμάμπη και τη δοσεταξέλη, αντίστοιχα) και ασθενών που δεν ήταν ποτέ καπνιστές (HR της τάξεως του 0,71, 95% ΔΕ: 0,47, 1,08, διάμεση OS 16,3 έναντι 12,6 μήνες για την ατεζολιζουμάμπη και τη δοσεταξέλη, αντίστοιχα). Ωστόσο, οι ασθενείς με μεταλλάξεις EGFR δεν παρουσίασαν βελτιωμένη συνολική επιβίωση (OS) με την ατεζολιζουμάμπη συγκριτικά με τη δοσεταξέλη (HR της τάξης του 1,24, 95% ΔΕ: 0,71, 2,18, διάμεση OS 10,5 έναντι 16,2 μήνες για την ατεζολιζουμάμπη και τη δοσεταξέλη, αντίστοιχα).

Παράταση του χρόνου έως την επιδείνωση του αναφερόμενου από τον ασθενή πόνου στο στήθος, όπως εκτιμάται από το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-LC13 παρατηρήθηκε με την ατεζολιζουμάμπη συγκριτικά με τη δοσεταξέλη (HR της τάξεως του 0,71, 95% ΔΕ: 0,49, 1,05, η διάμεση τιμή δεν επιτεύχθηκε σε κανένα από τα σκέλη). Ο χρόνος έως την επιδείνωση σε άλλα συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα (δηλ. βήχας, δύσπνοια και πόνος στο χέρι/ώμο) όπως εκτιμάται από το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-LC13 ήταν παρόμοιος ανάμεσα στην ατεζολιζουμάμπη και τη δοσεταξέλη. Αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω σχεδιασμού της ανοικτής επισήμανσης της μελέτης.

POPLAR (GO28753): Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία Πραγματοποιήθηκε μια φάσης ΙΙ, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, ελεγχόμενη μελέτη, POPLAR, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC που παρουσίασαν εξέλιξη κατά τη διάρκεια ή μετά από σχήμα που περιέχει πλατίνη, ανεξαρτήτως έκφρασης PD-L1. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 287 ασθενείς σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε ατεζολιζουμάμπη (1.200 mg με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την απώλεια του κλινικού οφέλους) είτε δοσεταξέλη (75 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση στην ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων μέχρι την εξέλιξη της νόσου). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά κατάσταση έκφρασης PD-L1 στα κύτταρα του ανοσοποιητικού IC, ανά αριθμό προηγούμενων χημειοθεραπευτικών σχημάτων και ανά ιστολογικό τύπο. Η ενημερωμένη ανάλυση συνολικά 200 παρατηρηθέντων θανάτων και η διάμεση παρακολούθηση της επιβίωσης διάρκειας 22 μηνών επέδειξε διάμεση συνολική επιβίωση (OS) 12,6 μηνών στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη, έναντι 9,7 μηνών στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δοσεταξέλη (HR της τάξης του 0,69, 95% ΔΕ: 0,52, 0,92). Το ORR ήταν 15,3% έναντι 14,7% και η διάμεση DOR ήταν 18,6 μήνες έναντι 7,2 μηνών για την ατεζολιζουμάμπη έναντι της δοσεταξέλης, αντίστοιχα.

Τριπλά-αρνητικός καρκίνος του μαστού

IMpassion130 (WO29522): Μελέτης φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό TNBC που δεν έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία για μεταστατική νόσο. Μια φάσης ΙΙΙ, διπλά-τυφλή, δύο σκελών, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η IMpassion130, διεξήχθη για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ατεζολιζουμάμπης σε συνδυασμό με τη nab-πακλιταξέλη, σε ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό TNBC που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι κατάλληλοι για μονοθεραπεία με ταξάνη (π.χ. απουσία ταχείας κλινικής εξέλιξης, σπλαχνικών μεταστάσεων απειλητικών για τη ζωή, ή ανάγκης για γρήγορο έλεγχο των συμπτωμάτων και/ή της νόσου) και εξαιρούνταν αν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία στο εισαγωγικό ή επικουρικό πλαίσιο τους τελευταίους 12 μήνες, αν είχαν ιστορικό αυτοάνοσης νόσου˙ αν τους είχε χορηγηθεί ένα ζωντανό, εξασθενημένο εμβόλιο σε διάστημα 4 εβδομάδων πριν την τυχαιοποίηση, αν τους είχαν χορηγηθεί συστηματικοί ανοσοδιεγερτικοί παράγοντες σε διάστημα 4 εβδομάδων πριν την τυχαιοποίηση ή συστηματικές ανοσοκατασταλτικές φαρμακευτικές αγωγές σε διάστημα 2 εβδομάδων πριν την τυχαιοποίηση˙ αν είχαν μεσταστάσεις στον εγκέφαλο για τις οποίες δεν έχουν λάβει θεραπεία, που είναι συμπτωματικές ή εξαρτώμενες από κορτικοστεροειδή. Οι αξιολογήσεις των όγκων πραγματοποιούνταν κάθε 8 εβδομάδες (± 1 εβδομάδα) για τους πρώτους 12 μήνες μετά τον Κύκλο 1, ημέρα 1 και κάθε 12 εβδομάδες (± 1 εβδομάδα) από εκεί και έπειτα.

Συνολικά 902 ασθενείς εγγράφηκαν και στρωματοποιήθηκαν βάσει παρουσίας μεταστάσεων στο ήπαρ, προηγούμενης θεραπείας με ταξάνη, και κατάστασης έκφρασης του PD-L1 σε ανοσοκύτταρα που διεισδύουν στον όγκο (IC) (ανοσοκύτταρα που διεισδύουν στον όγκο [IC] με χρώση PD-L1 <1% της περιοχής του όγκου έναντι ≥ 1% της περιοχής του όγκου) που αξιολογείται με την VENTANA PD-L1 (SP142) τεχνική.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ατεζολιζουμάμπη 840 mg ή εικονικό φάρμακο με ενδοφλέβιες εγχύσεις τις ημέρες 1 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών, συν τη nab-πακλιταξέλη (100 mg/m2) που χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση τις ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έως την απεικονιστική εξέλιξη της νόσου κατά RECIST v1.1, ή μια μη αποδεκτή τοξικότητα. Η θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη θα μπορούσε να συνεχιστεί όταν σταματήσει η χορήγηση της nab-πακλιταξέλης λόγω μη αποδεκτής τοξικότητας. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν 7 για το atezolizumab και 6 για τη nab-πακλιταξέλη σε κάθε σκέλος θεραπείας.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση του πληθυσμού της μελέτης ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν γυναίκες (99,6%), το 67,5% ήταν Λευκοί και το 17,8% Ασιάτες. Η διάμεση τιμή ηλικίας ήταν 55 ετών (εύρος 20-86). Η αρχική εκτίμηση της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG ήταν 0 (58,4%) ή 1 (41,3%). Συνολικά, το 41% των εγγεγραμμένων ασθενών είχαν έκφραση του PD-L1 ≥1%, το 27% είχαν μεταστάσεις στο ήπαρ και το 7% είχαν ασυμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο κατά την αρχική εκτίμηση. Περίπου οι μισοί ασθενείς είχαν λάβει μια ταξάνη (51%) ή ανθρακυκλίνη (54%) στην (νέο)επικουρική θεραπεία. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και η καρκινική νόσος κατά την αρχική εκτίμηση στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1≥ 1% ήταν γενικά αντιπροσωπευτικά του ευρύτερου πληθυσμού της μελέτης.

Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) εκτιμώμενη από τον ερευνητή στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT) και στους ασθενείς με έκφραση του PD-L1≥ 1% σύμφωνα με τα RECIST v1.1 κριτήρια όπως επίσης και τη συνολική επιβίωση (OS) στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία και σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1≥ 1%. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της απόκρισης (DOR) σύμφωνα με τα RECIST v1.1 κριτήρια.

Τα αποτελέσματα της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS),του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και της διάρκειας της ανταπόκρισης (DOR) της IMpassion130 για ασθενείς με έκφραση του PD-L1≥ 1% κατά το χρόνο της τελικής ανάλυσης για το PFS με παρακολούθηση διάμεσης επιβίωσης 13 μήνες συνοψίζονται στον Πίνακα 8 με καμπύλες Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στην Εικόνα 6. Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1< 1% δεν παρουσίασαν βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όταν η ατεζολιζουμάμπη προστέθηκε στην nab-πακλιταξέλη (HR 0,94, 95% CI 0,78, 1,13).

Η τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS) διεξήχθη σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 ≥ 1% με μια διάμεση τιμή παρακολούθησης 19,12 μηνών. Τα αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης (OS) παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 και οι καμπύλες Kaplan-Meier στην Εικόνα 7. Οι ασθενείς με έκφραση του PD-L1 < 1% δεν παρουσίασαν βελτιωμένη συνολική επιβίωση (OS) όταν η ατεζολιζουμάμπη προστέθηκε στην nab-πακλιταξέλη (HR 1,02, 95% CI 0,84, 1,24).

Διεξήχθησαν διερευνητικές αναλύσεις υποομάδας σε ασθενείς με έκφραση PD-L1 ≥ 1%, εξερευνώντας προηγούμενη (νέο) επικουρική θεραπεία, μετάλλαξη BRCA 1/2 και ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη. Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη (νέο) επικουρική θεραπεία (n = 242), ο λόγος επικινδυνότητας για το πρωτεύον (τελικό) PFS ήταν 0,79 και 0,77 για το τελικό OS, ενώ σε ασθενείς που δεν έλαβαν προηγούμενη (νέο) επικουρική θεραπεία (n = 127) ο λόγος επικινδυνότητας για το πρωτεύον (τελικό) PFS ήταν 0,44 και 0,54 για το τελικό OS. Στη μελέτη IMpassion130, από τους 614 ασθενείς που εξετάστηκαν, 89 (15%) έφεραν παθογόνες μεταλλάξεις BRCA 1 /2. Από την υποομάδα μεταλλάξεων PD-L1 + / BRCA 1/2, 19 ασθενείς έλαβαν ατεζολιζουμάμπη συν nab-paclitaxel και 26 εικονικό φάρμακο συν nab-paclitaxel. Με βάση την διερευνητική ανάλυση και την αναγνώριση του μικρού μεγέθους δείγματος, η παρουσία της μετάλλαξης BRCA 1/2 δεν φαίνεται να επηρεάζει το κλινικό όφελος του PFS της ατεζολιζουμάμπης και της nab-paclitaxel. Δεν υπήρξαν ενδείξεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη, αν και ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ήταν μικρός. η διάμεση τιμή PFS ήταν 2,2 μήνες στο σκέλος atezolizumab συν nab-πακλιταξέλη (n = 15) σε σύγκριση με 5,6 μήνες στο σκέλος εικονικό φάρμακο συν nab-πακλιταξέλη (n = 11) (HR 1,40, 95% CI 0,57, 3,44).

Πίνακας 8 - Περίληψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1≥ 1% (IMpassion130)

1 Βάσει του στρωματοποιημένου ελέγχου long -rank. 2 Συγκρίσεις της OS μεταξύ των σκελών θεραπείας σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 ≥ 1% δεν ελέγχθηκαν επισήμως, βάσει της προκαθορισμένης ιεραρχίας της ανάλυσης. 3 Ανά τελική ανάλυση για PFS, ORR, DOR και πρώτη ενδιάμεση ανάλυση για OS σε κλινική διακοπή στις 17 Απριλίου 2018 4 Ανά διερευνητική ανάλυση PFS σε κλινική διακοπή στις 2 Ιανουαρίου 2019 5 Ανά τελική ανάλυση για OS σε κλινική διακοπή στις 14 Απριλίου 2020 ‡ Στρωματοποιημένη βάσει της παρουσίας μεταστάσεων στο ήπαρ και βάσει προηγούμενης θεραπείας με ταξάνη. PFS=Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της νόσου, RECIST= Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης για Συμπαγείς Όγκους v1.1., CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ORR=ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DOR=διάρκεια ανταπόκρισης OS=συνολική επιβίωση, NE=μη εκτιμώμενη

Εικόνα 6: Καμπύλη Kaplan-Meier για την Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Εικόνα 7: Καμπύλη Kaplan-Meier για την Συνολική Επιβίωση σε ασθενείς με έκφραση του PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Ο χρόνος μέχρι την επιδείνωση (σταθερή μείωση ≥ 10 μονάδων από την αρχική βαθμολογία) της αναφερόμενης από τους ασθενείς παγκοσμιοποιημένης κατάστασης υγείας / της σχετικής με την υγεία ποιότητας ζωής όπως μετρήθηκε με το EORTC QLQ-C30 ήταν παρόμοια σε κάθε ομάδα θεραπείας, υποδεικνύοντας ότι όλοι οι ασθενείς διατήρησαν την αρχική HRQoL για μια συγκρίσιμη χρονική περίοδο.

Αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς

Καμία συνολική διαφορά στην αποτελεσματικότητα δεν παρατηρήθηκε μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων ασθενών που λαμβάνουν ατεζολιζουμάμπη ως μονοθεραπεία. Στη μελέτη IMpower110, τα δεδομένα για ασθενείς ≥ 75 ετών είναι πολύ περιορισμένα και δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα για τον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια πρώιμης φάσης, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη διεξήχθη σε παιδιατρικούς (<18, n=69) και νεαρούς ενήλικες ασθενείς (18-30 ετών, n=18) με συμπαγείς όγκους που εμφάνιζαν υποτροπή ή πρόοδο νόσου, καθώς και με Hodgkin’s και non-Hodgkin’s λέμφωμα, για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής της ατεζολιζουμάμπης. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 15 mg/kg ατεζολιζουμάμπη IV κάθε 3 εβδομάδες (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Η έκθεση στην ατεζολιζουμάμπη αύξησε τη δόση αναλογικά σε δοσολογικό εύρος 1 mg/kg έως 20 mg/kg, συμπεριλαμβανομένης σταθερής δόσης 1.200 mg, η οποία χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες. Η ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 472 ασθενείς περιέγραψε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ατεζολιζουμάμπης για το συγκεκριμένο δοσολογικό εύρος: 1 έως 20 mg/kg με γραμμικό μοντέλο κατανομής δύο διαμερισμάτων με πρωτοταξική αποβολή. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ατεζολιζουμάμπης χορηγούμενης σε 840 mg κάθε 2 εβδομάδες και 1200 mg κάθε 3 είναι συγκρίσιμες. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού προτείνει ότι σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 6 έως 9 εβδομάδες μετά από πολλαπλές δόσεις. Η μέγιστη συστηματική αναλογία συσσώρευσης για όλες τις δοσολογίες είναι 3,3.

Απορρόφηση

Η ατεζολιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος είναι 3,28 L και ο όγκος σε σταθερή κατάσταση είναι 6,91 L σε έναν τυπικό ασθενή.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της ατεζολιζουμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως μέσω του καταβολισμού.

Αποβολή

Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι η κάθαρση της ατεζολιζουμάμπης είναι 0,200 L/ημέρα και η τυπική τελική ημίσεια ζωή αποβολής είναι 27 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού και έκθεσης-απόκρισης, η ηλικία (21-89 έτη), η περιοχή, η εθνικότητα, η νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία, το επίπεδο της έκφρασης του PD-L1 ή η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG δεν έχουν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης. Το σωματικό βάρος, το φύλο, η θετική κατάσταση ΑDA, τα επίπεδα αλβουμίνης και το φορτίο του όγκου έχουν στατιστικά σημαντική αλλά όχι κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης. Δε συνιστώνται προσαρμογές της δόσης.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με την ατεζολιζουμάμπη σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η ηλικία δεν εντοπίστηκε ως σημαντική συμμεταβλητή που επηρεάζει τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της ατεζολιζουμάμπης βάσει του ηλικιακού εύρους των ασθενών 21-89 ετών (n=472), και της διάμεσης ηλικίας των 62 ετών. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n=274), ασθενών ηλικίας μεταξύ 65−75 ετών (n=152) και ασθενών ηλικίας > 75 ετών (n=46) (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής από μια πρώιμης φάσης, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη που διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών, n=69) και νεαρούς ενήλικες ασθενείς (18-30 ετών, n=18), δείχνουν ότι η κάθαρση και ο όγκος κατανομής της ατεζολιζουμάμπης ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν 15 mg/kg και των νεαρών ενηλίκων ασθενών που έλαβαν 1.200 mg ατεζολιζουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες, όταν κανονικοποιήθηκαν κατά σωματικό βάρος, με τάση μειωμένης έκθεσης στους παιδιατρικούς ασθενείς, καθώς μειωνόταν το σωματικό βάρος. Αυτές οι διαφορές δεν συσχετίστηκαν με μείωση των συγκεντρώσεων της ατεζολιζουμάμπης κάτω από τη θεραπευτική έκθεση-στόχο. Τα δεδομένα για παιδιά <2 ετών είναι περιορισμένα, επομένως δεν μπορούν να διεξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με την ατεζολιζουμάμπη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν εντοπίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ατεζολιζουμάμπης σε ασθενείς με ήπιο (εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης [eGFR]) 60 έως 89 mL/min/1,73 m2, n=208) ή, μέτρια (eGFR 30 έως 59 mL/min/1,73 m2, n=116) νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική (eGFR πάνω από ή ίση με 90 mL/min/1,73 m2, n=140) νεφρική λειτουργία. Ορισμένοι μόνο ασθενείς είχαν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 mL/min/1,73 m2, n=8) (βλ. Δοσολογία). Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης είναι άγνωστη.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με την ατεζολιζουμάμπη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν εντοπίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση της ατεζολιζουμάμπης που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή χολερυθρίνη > 1,0 × έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε AST) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST ≤ ULN). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε AST). Η ηπατική δυσλειτουργία ορίστηκε από τα κριτήρια ηπατικής δυλσειτουργίας της Ομάδας Εργασίας Οργανικής Δυσλειτουργίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-ODWG) (βλ. Δοσολογία). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε AST) στη φαρμακοκινητική της ατεζολιζουμάμπης είναι άγνωστη.