ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01XX27 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ARSENIC TRIOXIDE

Τριοξείδιο του αρσενικού

Για την έναρξη ύφεσης και εδραίωση σε ασθενείς με οξεία προμυλοκυτταρική λευχαιμία (APL), η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία της μετατόπισης t(15;17) ή την έκφραση του γονιδίου PML/RAR-α.

Εμπορικά Ονόματα

TRISENOX

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Επιμελημένο

clinical_notes

DrugBank

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-TRISENOX

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες και ηλικιωμένοι

Δόση0,15 mg/kg/ημερησίως

Ίδια δόση συνιστάται.
Νεοδιαγνωσθείσα χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) - Θεραπεία επαγωγής

Δόση0,15 mg/kg/ημερησίως

Έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση. Διακοπή αν δεν έχει συμβεί πλήρης ύφεση σε 60 ημέρες.
Νεοδιαγνωσθείσα χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) - Θεραπεία στερεοποίησης

Δόση0,15 mg/kg/ημερησίως

5 ημέρες την εβδομάδα. Συνεχίζεται για 4 εβδομάδες υπό αγωγή και 4 εβδομάδες χωρίς αγωγή, για 4 κύκλους.
Υποτροπιάζουσα/δυσίατη οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) - Θεραπεία επαγωγής

Δόση0,15 mg/kg/ημερησίως

Έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση. Διακοπή αν δεν έχει συμβεί πλήρης ύφεση σε 50 ημέρες.
Υποτροπιάζουσα/δυσίατη οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) - Θεραπεία στερεοποίησης

Δόση0,15 mg/kg/ημερησίως

Για 25 δόσεις, 5 ημέρες την εβδομάδα, με διακοπή δύο ημερών, για 5 εβδομάδες. Έναρξη 3-4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της επαγωγής.
Ηπατική ανεπάρκεια

Συνιστάται προσοχή. Ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις.
Νεφρική ανεπάρκεια

Συνιστάται προσοχή.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για ηλικίες έως 17 ετών. Δεδομένα για 5-16 ετών (βλ. Φαρμακοδυναμικές), αλλά χωρίς σύσταση δοσολογίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα για <5 ετών.

block

SPC-TRISENOX

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

SPC-TRISENOX

Προειδοποιήσεις

expand_more

Κλινική αστάθεια

ΠληθυσμόςΚλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL)

Οι ηλεκτρολυτικές, γλυκαιμικές, αιματολογικές, ηπατικές, νεφρικές και ηλεκτροπηκτικές εξετάσεις πρέπει να ελέγχονται συχνότερα.
Σύνδρομο ενεργοποίησης λευκοκυττάρων (σύνδρομο διαφοροποίησης APL)

Πληθυσμόςασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) (υποτροπιάζουσα/δυσίατη και νεοδιαγνωσθείσα), καθώς και ασθενείς με άλλους τύπους κακοήθειας

Κατά την εμφάνιση των πρώτων ενδεικτικών συμπτωμάτων (αδικαιολόγητος πυρετός, δύσπνοια ή/και αύξηση σωματικού βάρους, μη φυσιολογικά ακροαστικά ή ακτινογραφικά ευρήματα), η θεραπεία με TRISENOX πρέπει να διακοπεί προσωρινά και να αρχίσει άμεσα η χορήγηση υψηλών δόσεων στεροειδών (δεξαμεθαζόνη 10 mg ενδοφλεβίως δύο φορές ημερησίως) για τουλάχιστον 3 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να υποχωρήσουν τα σημεία και τα συμπτώματα. Εάν απαιτείται κλινικά, συνιστάται ταυτόχρονη θεραπεία με διουρητικά. Μόλις έχουν υποχωρήσει τα σημεία και συμπτώματα, η θεραπεία με TRISENOX μπορεί να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης δόσης για τις πρώτες 7 ημέρες, και στη συνέχεια στην πλήρη δοσολογία υπό την απουσία επιδείνωσης της προηγούμενης τοξικότητας. Σε περίπτωση επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, το TRISENOX θα πρέπει να μειωθεί στην προηγούμενη δοσολογία. Για πρόληψη, πρεδνιζόνη (0,5 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα) μπορεί να χορηγηθεί καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής σε ασθενείς με APL. Δεν συνιστάται η παράλληλη χρήση χημειοθεραπείας και στεροειδών.
Ανωμαλίες ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ) και παράταση διαστήματος QT

Κίνδυνος παράτασης QT και πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού, με πιθανή θανατηφόρα πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (torsade de pointes). Ο κίνδυνος αυξάνεται με προηγούμενη θεραπεία ανθρακυκλινών, συνακόλουθη χρήση φαρμάκων που παρατείνουν το QT, ιστορικό πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, προϋπάρχουσα παράταση QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χορήγηση διουρητικών για αποβολή καλίου, αμφοτερικίνη Β ή άλλες συνθήκες που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Εάν QTc >500 msec, πρέπει να ολοκληρωθούν τα μέτρα αποκατάστασης και να αξιολογηθεί εκ νέου το QTc με σειρά ΗΚΓ, πιθανώς με συμβουλή ειδικού, πριν αποφασιστεί η χρήση TRISENOX. Εάν παρατηρηθούν συγκοπτική κρίση, ταχυκαρδία ή αρρυθμία, ο ασθενής πρέπει να εισαχθεί στο νοσοκομείο, να παρακολουθείται συνεχώς, να αξιολογηθούν οι ηλεκτρολύτες, και η θεραπεία με TRISENOX να διακοπεί προσωρινά μέχρι το QTc να υποχωρήσει κάτω από 460 msec, οι ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών να αποκατασταθούν και να παύσουν τα συμπτώματα. Μετά την ανάκαμψη, η θεραπεία θα συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης ημερήσιας δόσης. Εάν η παράταση QTc δεν επανεμφανιστεί εντός 7 ημερών από την επανέναρξη της θεραπείας στη μειωμένη δόση, η θεραπεία με TRISENOX μπορεί να συνεχιστεί στα 0,11 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα για μια δεύτερη εβδομάδα. Η ημερήσια δόση μπορεί να κλιμακωθεί πίσω στο 100% της αρχικής δόσης εάν δεν συμβεί παράταση.
Ηπατοτοξικότητα
βαθμού 3 ή μεγαλύτερη (>4 φορές το ανώτατο φυσιολογικό επίπεδο για χολερυθρίνη, SGOT, αλκαλική φωσφατάση, σύμφωνα με NCI Common Toxicity Criteria). Τοξικές επιδράσεις βαθμού 3 ή 4 αναπτύχθηκαν στο 63,2% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL που έλαβαν TRISENOX με ATRA (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι επιδράσεις επιλύθηκαν με προσωρινή διακοπή TRISENOX ή/και ATRA. Σε περίπτωση επανεμφάνισης της ηπατοτοξικότητας, το TRISENOX πρέπει να διακοπεί μόνιμα.
Γενική τοξικότητα
βαθμού 3 ή μεγαλύτερου (σύμφωνα με NCI Common Toxicity Criteria), πιθανώς σχετιζόμενη με τη θεραπεία με TRISENOX. Η θεραπεία με TRISENOX πρέπει να διακοπεί προσωρινά πριν από την προκαθορισμένη λήξη της σε οποιαδήποτε φάση παρατηρηθεί τέτοια τοξικότητα (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική ανεπάρκεια
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Συνιστάται προσοχή. Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια είναι ανεπαρκής για να καθορίσει προσαρμογή της δόσης. Η χρήση του TRISENOX δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση.
Ηπατική ανεπάρκεια
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Συνιστάται προσοχή. Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια είναι ανεπαρκής για να καθορίσει προσαρμογή της δόσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις σχετικά με την ηπατοτοξικότητα και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ηλικιωμένοι
προσοχή

Πληθυσμόςηλικιωμένοι ασθενείς

Απαιτείται προσοχή λόγω περιορισμένων κλινικών δεδομένων.
Υπερλευκοκυττάρωση

Πληθυσμόςασθενείς με APL (υποτροπιάζουσα/δυσίατη και νεοδιαγνωσθέντες)

Εάν νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL αναπτύσσουν συνεχή λευκοκυττάρωση, χορήγηση υδροξυουρίας. Η υδροξυουρία πρέπει να συνεχιστεί σε μια δεδομένη δόση για να διατηρήσει τον αριθμό των λευκοκυττάρων ≤10 x 10^3/μl και ακολούθως να μειωθεί σταδιακά. Οι δόσεις είναι: WBC 10-50 x 10^3/µl: 500 mg τέσσερις φορές την ημέρα. WBC >50 x 10^3/µl: 1.000 mg τέσσερις φορές την ημέρα.
Ανάπτυξη δεύτερων πρωτογενών κακοηθειών

Το τριοξείδιο του αρσενικού είναι ένα καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη δεύτερων πρωτογενών κακοηθειών.
Εγκεφαλοπάθεια (ιδιαίτερα εγκεφαλοπάθεια Wernicke)

Πληθυσμόςασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας βιταμίνης B1

Στενή παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας μετά την έναρξη τριοξειδίου του αρσενικού. Ορισμένες περιπτώσεις παρουσίασαν ανάκαμψη με τη χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης B1.

swap_horiz

SPC-TRISENOX

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν παράταση του διαστήματος QT/QTc
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (π.χ. διουρητικά, αμφοτερικίνη B)
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Μακρολίδες
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Αντιψυχωσικά θειοριδαζίνης
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν ηπατοτοξικές επιδράσεις
προσοχή

Ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται.
Άλλα αντιλευχαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα

Δεν είναι γνωστή η επίδραση στην αποτελεσματικότητα.

sick

SPC-TRISENOX

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις

Έρπης ζωστήρας
Σηψαιμία
Πνευμονία

Αίμα

Εμπύρετη ουδετεροπενία
Λευκοκυττάρωση
Ουδετεροπενία
Πανκυτταροπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Λεμφοπενία

Μεταβολισμός

Υπεργλυκαιμία
Υποκαλιαιμία
Υπομαγνησιαιμία
Υπερνατριαιμία
Κετοξέωση
Υπερμαγνησιαιμία
Αφυδάτωση
Κατακράτηση υγρών
Αυξημένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Συγχυτική κατάσταση

Νευρικό

Παραισθησία
Ζάλη
Κεφαλαλγία
Σπασμός
Εγκεφαλοπάθεια
Εγκεφαλοπάθεια Wernicke

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση

Καρδιά

Ταχυκαρδία
Περικαρδιακή συλλογή
Κοιλιακές έκτακτες συστολές
Καρδιακή ανεπάρκεια
Κοιλιακή ταχυκαρδία

Αγγειακές

Αγγειίτιδα
Υπόταση

Αναπνευστικό

Σύνδρομο διαφοροποίησης
Δύσπνοια
Υποξία
Υπεζωκοτική συλλογή
Πλευριτικός πόνος
Κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Έμετος
Ναυτία
Κοιλιακό άλγος

Δέρμα

Κνησμός
Εξάνθημα
Ερύθημα

Γενικές

Οίδημα προσώπου
Πυρεξία
Άλγος
Κόπωση
Οίδημα
Θωρακικό άλγος
Ρίγη

Μυοσκελετικό

Μυαλγία
Αρθραλγία
Οστικός πόνος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια

Εργαστηριακές

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος

Γενικές

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Σύνδρομο διαφοροποίησης

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπομαγνησιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Συχνές
Αγγειίτιδα

Αγγειακές

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Συχνές
Θωρακικό άλγος

Γενικές

Συχνές
Κετοξέωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Κοιλιακές έκτακτες συστολές

Καρδιά

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα

Αναπνευστικό

Συχνές
Λευκοκυττάρωση

Αίμα

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Οίδημα προσώπου

Γενικές

Συχνές
Οστικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Συχνές
Περικαρδιακή συλλογή

Καρδιά

Συχνές
Πλευριτικός πόνος

Αναπνευστικό

Συχνές
Ρίγη

Γενικές

Συχνές
Σπασμός

Νευρικό

Συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Υπεζωκοτική συλλογή

Αναπνευστικό

Συχνές
Υπερμαγνησιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερνατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Συχνές
Υποξία

Αναπνευστικό

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Μη γνωστές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Μη γνωστές
Εγκεφαλοπάθεια

Νευρικό

Μη γνωστές
Εγκεφαλοπάθεια Wernicke

Νευρικό

Μη γνωστές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Μη γνωστές
Κατακράτηση υγρών

Μεταβολισμός

Μη γνωστές
Κοιλιακή ταχυκαρδία

Καρδιά

Μη γνωστές
Λεμφοπενία

Αίμα

Μη γνωστές
Λευκοπενία

Αίμα

Μη γνωστές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Συγχυτική κατάσταση

Ψυχιατρικές

Μη γνωστές

pregnant_woman

SPC-TRISENOX

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής βρεθεί σε κατάσταση εγκυμοσύνης, πρέπει να ενημερωθεί για τις πιθανές βλαβερές συνέπειες στο έμβρυο.

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι το τριοξείδιο του αρσενικού είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο.
Γαλουχία
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του φαρμάκου.

Το αρσενικό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πιθανότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη και παιδιά που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές ή μη-κλινικές μελέτες γονιμότητας με το TRISENOX.

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-TRISENOX

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι νεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX27 ### Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης του TRISENOX δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί in vitro μορφολογικές μεταβολές και πολυμερισμό του…

biotech

SPC-TRISENOX

Φαρμακοκινητική

expand_more

Η ανόργανη, λυοφιλοποιημένη μορφή του τριοξειδίου του αρσενικού, όταν διαλύεται, σχηματίζει αμέσως το προϊόν υδρόλυσης αρσενικώδες οξύ (AsIII). Το AsIII είναι ο φαρμακολογικά δραστικός τύπος του τριοξειδίου του αρσενικού. ### Κατανομή Ο **όγκος κατανομής…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Το ανόργανο, λυοφιλοποιημένο τριοξείδιο του αρσενικού, όταν διαλυθεί, υδρολύεται αμέσως σε αρσενώδες οξύ - αυτό φαίνεται να είναι το φαρμακολογικά ενεργό είδος του τριοξειδίου του αρσενικού. Ο περαιτέρω μεταβολισμός περιλαμβάνει την οξείδωση…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Νεφρά

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) · Πριν την έναρξη της θεραπείας, δύο φορές εβδομαδιαίως, και συχνότερα
Κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά την επαγωγή και τη σταθεροποίηση
Κάλιο ορού (K⁺) · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Ασβέστιο ορού (Ca²⁺) · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Μαγνήσιο ορού (Mg²⁺) · Πριν την έναρξη της θεραπείας
Κρεατινίνη ορού · Πριν την έναρξη της θεραπείας

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
		τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα	Φάση επαγωγής
		συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής
		τουλάχιστον εβδομαδιαίως	Στη φάση στερεοποίησης
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
		τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα	Φάση επαγωγής
		συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής
		τουλάχιστον εβδομαδιαίως	Στη φάση στερεοποίησης
Αιματολογικός έλεγχος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
		τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα	Φάση επαγωγής
		συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής
		τουλάχιστον εβδομαδιαίως	Στη φάση στερεοποίησης
Ηλεκτρολύτες	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
		τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα	Φάση επαγωγής
		συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής
		τουλάχιστον εβδομαδιαίως	Στη φάση στερεοποίησης
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Κατά τη θεραπεία	Συγκεντρώσεις καλίου > 4 mEq/l και μαγνησίου > 1,8 mg/dl
Μαγνήσιο ορού (Mg)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	Κατά τη θεραπεία	Συγκεντρώσεις καλίου > 4 mEq/l και μαγνησίου > 1,8 mg/dl
Γλυκόζη	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
		τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα	Φάση επαγωγής
		συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής
		τουλάχιστον εβδομαδιαίως	Στη φάση στερεοποίησης
Πηκτικότητα αίματος	water_dropΠηκτικότητα αίματος	συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
		τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα	Φάση επαγωγής
		συχνότερα	Κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής
		τουλάχιστον εβδομαδιαίως	Στη φάση στερεοποίησης

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	συνεχώς	Παράγοντες κινδύνου παράτασης QTc ή πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας
Καρδιακή παρακολούθηση	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	συνεχώς	Παράγοντες κινδύνου παράτασης QTc ή πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-TRISENOX

expand_more

Το TRISENOX πρέπει να χορηγείται υπό την παρακολούθηση γιατρού ο οποίος είναι εξοικειωμένος με την αντιμετώπιση περιστατικών οξείας λευχαιμίας, και οι ειδικές διαδικασίες παρακολούθησης που περιγράφονται στην (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) θα πρέπει να ακολουθούνται.

Δοσολογία

Η ίδια δόση συνιστάται ενήλικες και ηλικιωμένους.

Νεοδιαγνωσθείσα χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL)

Πρόγραμμα θεραπείας επαγωγής Το TRISENOX πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση των 0,15 mg/kg/ημερησίως, έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση. Αν δεν έχει συμβεί πλήρης ύφεση σε διάστημα 60 ημερών, η χορήγηση των δόσεων πρέπει να διακοπεί.

Πρόγραμμα στερεοποίησης Το TRISENOX πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση των 0,15 mg/kg/ημερησίως, 5 ημέρες την εβδομάδα. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για 4 εβδομάδες υπό αγωγή και 4 εβδομάδες χωρίς αγωγή, για ένα σύνολο 4 κύκλων.

Υποτροπιάζουσα/δυσίατη οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL)

Πρόγραμμα θεραπείας επαγωγής Το TRISENOX πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε καθορισμένη δόση των 0,15 mg/kg/ημερησίως έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση (παρουσία βλαστών στον κυτταρικό μυελό των οστών σε ποσοστό μικρότερο του 5% και απουσία λευχαιμικών κυττάρων). Αν δεν έχει συμβεί πλήρης ύφεση σε διάστημα 50 ημερών, η χορήγηση των δόσεων πρέπει να διακοπεί.

Πρόγραμμα στερεοποίησης Η θεραπεία στερεοποίησης πρέπει να αρχίσει 3 έως 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής. Το TRISENOX πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση των 0,15 mg/kg/ημερησίως για 25 δόσεις. Αυτές θα χορηγούνται 5 ημέρες την εβδομάδα, και στη συνέχεια θα μεσολαβεί διακοπή δύο ημερών, σχήμα το οποίο θα επαναλαμβάνεται για 5 εβδομάδες.

Καθυστέρηση δοσολογίας, τροποποίηση και επανεκκίνηση

Η θεραπεία με TRISENOX πρέπει να διακοπεί προσωρινά πριν από το προγραμματισμένο τέλος της θεραπείας, οποιαδήποτε στιγμή παρατηρηθεί βαθμός τοξικότητας 3 ή μεγαλύτερος με βάση τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του National Cancer Institute (Common Toxicity Criteria) και κριθεί ότι είναι πιθανό να σχετίζονται με τη θεραπεία με TRISENOX. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοιες αντιδράσεις που θεωρείται ότι σχετίζονται με το TRISENOX πρέπει να ξαναρχίζουν τη θεραπεία μόνο μετά τη λύση του τοξικού συμβάντος ή μετά την ανάρρωση σε κατάσταση γραμμής βάσης/αναφοράς της ανωμαλίας που οδήγησε στη διακοπή. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίζει στο 50% της προηγούμενης ημερήσιας δόσης. Αν το τοξικό συμβάν δεν επαναληφθεί μέσα σε 7 ημέρες από την επανεκκίνηση της θεραπείας στη μειωμένη δόση, η ημερήσια δοσολογία μπορεί να κλιμακωθεί πάλι στο 100% της αρχικής δόσης. Ασθενείς που παρουσιάζουν επανάληψη της τοξικότητας πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία. Για ΗΚΓ, ανωμαλίες ηλεκτρολυτών και ηπατοτοξικότητα, (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική ανεπάρκεια Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες ηπατικής ανεπάρκειας και ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TRISENOX, συνιστάται προσοχή στη χρήση του TRISENOX σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Νεφρική ανεπάρκεια Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες νεφρικής ανεπάρκειας, συνιστάται προσοχή στη χρήση του TRISENOX σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TRISENOX σε παιδιά ηλικίας έως 17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας 5 έως 16 ετών περιγράφονται στην (βλ. Φαρμακοδυναμικές), αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Το TRISENOX πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως για 1-2 ώρες. Η διαδικασία της έγχυσης μπορεί να διαρκέσει παραπάνω από 4 ώρες σε περίπτωση που παρατηρηθούν αγγειοκινητικές αντιδράσεις. Δεν απαιτείται κεντρικός φλεβικός καθετήρας. Οι ασθενείς πρέπει να εισαχθούν στο νοσοκομείο κατά το ξεκίνημα της θεραπείας λόγω συμπτωμάτων της ασθένειας και προς εξασφάλιση κατάλληλης παρακολούθησης. Για οδηγίες σχετικά με την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, (βλ. Παράγραφο 6.6).

block

Αντενδείξεις

SPC-TRISENOX

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-TRISENOX

expand_more

Κλινικά ασταθείς ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) διατρέχουν υψηλό κίνδυνο και οι ηλεκτρολυτικές, γλυκαιμικές, αιματολογικές, ηπατικές, νεφρικές και ηλεκτροπηκτικές εξετάσεις για αυτούς τους ασθενείς πρέπει να ελέγχονται συχνότερα.

Σύνδρομο ενεργοποίησης λευκοκυττάρων (σύνδρομο διαφοροποίησης APL)

Το 27% των ασθενών που πάσχουν από οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL), στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας/δυσίατης νόσου, και υποβάλλονται σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού παρουσίασαν συμπτώματα παρόμοια με αυτά του συνδρόμου γνωστού ως σύνδρομο οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ρετινοϊκού οξέος (RA-APL) ή σύνδρομο διαφοροποίησης APL που χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, αύξηση σωματικού βάρους, πνευμονικά διηθήματα και πλευρικές ή περικαρδικές διαφυγές, με ή χωρίς λευκοκυττάρωση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με APL οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού και all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA), σύνδρομο διαφοροποίησης APL παρατηρήθηκε στο 19% συμπεριλαμβανομένων 5 σοβαρών περιστατικών. Κατά την εμφάνιση των πρώτων ενδεικτικών συμπτωμάτων του συνδρόμου (αδικαιολόγητος πυρετός, δύσπνοια ή/και αύξηση του σωματικού βάρους, μη φυσιολογικά ακροαστικά ευρήματα στο θώρακα ή ακτινογραφικές ανωμαλίες), η θεραπεία με TRISENOX πρέπει να διακοπεί προσωρινά και η χορήγηση υψηλών δόσεων στεροειδών (δεξαμεθαζόνη 10 mg χορηγείται ενδοφλεβίως δύο φορές ημερησίως) πρέπει να αρχίσει άμεσα, ανεξάρτητα από τον αριθμό των λευκοκυττάρων και να συνεχιστεί για τουλάχιστον 3 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να υποχωρήσουν τα σημεία και τα συμπτώματα. Εάν δικαιολογείται/απαιτείται κλινικά, συνιστάται επίσης ταυτόχρονη θεραπεία με διουρητικά. Η πλειονότητα των ασθενών δεν απαιτεί τη μόνιμη διακοπή της θεραπείας με TRISENOX κατά τη διάρκεια της θεραπείας του συνδρόμου διαφοροποίησης APL. Μόλις έχουν υποχωρήσει τα σημεία και συμπτώματα, η θεραπεία με TRISENOX μπορεί να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης δόσης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών. Στη συνέχεια, υπό την απουσία επιδείνωσης της προηγούμενης τοξικότητας, το TRISENOX θα μπορούσε να συνεχιστεί στην πλήρη δοσολογία. Στην περίπτωση επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, το TRISENOX θα πρέπει να μειωθεί στην προηγούμενη δοσολογία. Προκειμένου να αποφευχθεί η ανάπτυξη του συνδρόμου διαφοροποίησης APL κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής, πρεδνιζόνη (0,5 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής) μπορεί να χορηγηθεί από την ημέρα 1 της εφαρμογής του TRISENOX μέχρι το τέλος της θεραπείας επαγωγής στους ασθενείς με APL. Δε συνιστάται η παράλληλη χρήση χημειοθεραπείας και στεροειδών καθώς δεν έχει δοκιμαστεί η παράλληλη χρήση στεροειδών και χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια της θεραπείας του συνδρόμου ενεργοποίησης λευκοκυττάρων που οφείλεται στο TRISENOX. Η εμπειρία έπειτα από τη διάθεση του προϊόντος στην κυκλοφορία υποδηγλώνει ότι παρόμοιο σύνδρομο ενδέχεται να παρουσιάσουν ασθενείς με άλλους τύπους κακοήθειας. Η παρακολούθηση και ο χειρισμός των ασθενών αυτών θα πρέπει να έχουν όπως περιγράφεται ανωτέρω.

Ανωμαλίες ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ)

Το τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να προκαλέσει παράταση των διαστημάτων QT και πλήρη κολποκοιλιακό αποκλεισμό. Η παράταση QT μπορεί να προκαλέσει έναν τύπο πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (torsade de pointes) η οποία μπορεί να αποβεί θανατηφόρα. Η προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT. Ο κίνδυνος πρόκλησης πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας σχετίζεται με το βαθμό παράτασης QT, τη συνακόλουθη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT (όπως αντιαρρυθμικών τύπου Ia ή III (π.χ. quinidine, amiodarone, sotalol, dofetilide), αντιψυχωσικών (π.χ. thioridazine), αντικαταθλιπτικών (π.χ. amitriptyline), ορισμένων μακρολιδών (π.χ. erythromycin), ορισμένων αντιϊσταμινικών (π.χ. terfinadine ή astemizole), ορισμένων αντιβιοτικών κινολόνης (π.χ. sparfloxacin), ή άλλων μεμονωμένων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι μεγαλώνουν το διάστημα QT (π.χ. cisapride)), το ιστορικό πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, την προϋπάρχουσα παράταση διαστήματος QT, τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, τη χορήγηση διουρητικών για την αποβολή καλίου, την αμφοτερικίνη Β ή άλλες συνθήκες που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Σε κλινικές δοκιμές, στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας/δυσίατης νόσου, το 40% των ασθενών που υποβαλλόταν σε θεραπεία με TRISENOX παρουσίασε τουλάχιστον μία καταγραφή ΗΚΓ με παράταση διαστήματος QT μετά την αποκατάσταση (QTc) μεγαλύτερη από 500 msec. Η παράταση του διαστήματος QTc παρατηρήθηκε 1 με 5 εβδομάδες έπειτα από την έγχυση TRISENOX, και είχε επιστρέψει στη γραμμή βάσης μέχρι το πέρας 8 εβδομάδων έπειτα από την έγχυση TRISENOX. Ένας ασθενής (ο οποίος υποβαλλόταν σε συνακόλουθη θεραπεία με πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της αμφοτερικίνης Β) παρουσίασε ασυμπτωματική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής με τριοξείδιο του αρσενικού λόγω υποτροπής του συνδρόμου APL. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με APL, 15,6% έδειξαν παράταση του QTc με το τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε έναν νεοδιαγνωσθέντα ασθενή η θεραπεία επαγωγής τερματίστηκε λόγω σοβαρής παράτασης του διαστήματος QTc και ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών κατά την ημέρα 3 της θεραπείας επαγωγής.

Συστάσεις για τα ΗΚΓ και την παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών

Πριν την έναρξη της θεραπείας με TRISENOX, πρέπει να πραγματοποιηθεί ΗΚΓ 12 απαγωγών και να αξιολογηθούν ηλεκτρολύτες ορού (κάλιο, ασβέστιο και μαγνήσιο) και κρεατινίνη. Προϋπάρχουσες ηλεκτρολυτικές διαταραχές πρέπει να αποκατασταθούν και, εάν είναι δυνατόν, να διακοπεί η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που συντελούν στην παράταση του διαστήματος QT. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc ή με παράγοντες κινδύνου πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας θα πρέπει να βρίσκονται συνεχώς υπό καρδιακή παρακολούθηση (ΗΚΓ). Αν η τιμή διαστήματος QTc είναι μεγαλύτερη των 500 msec, τα μέτρα αποκατάστασης πρέπει να ολοκληρωθούν και να αξιολογηθεί εκ νέου το διάστημα QTc με μία σειρά από ΗΚΓ και, εάν διατίθεται, θα μπορούσε να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού, πριν ληφθεί απόφαση για τη χρήση TRISENOX. Κατά τη θεραπεία με TRISENOX, οι συγκεντρώσεις καλίου πρέπει να διατηρηθούν πάνω από 4 mEq/l και οι συγκεντρώσεις μαγνησίου πάνω από 1,8 mg/dl. Για τους ασθενείς που φτάνουν σε απόλυτη τιμή διαστήματος QT >500 msec πρέπει να πραγματοποιηθεί εκ νέου αξιολόγηση και να ληφθούν άμεσα μέτρα για την αποκατάσταση, αν υφίστανται, συνακόλουθων επικίνδυνων παραγόντων ενώ εξετάζεται ο κίνδυνος/το όφελος συνέχισης της θεραπείας σε σύγκριση με την αναστολή της θεραπείας με TRISENOX. Αν παρατηρηθούν συγκοπτική κρίση, ταχυκαρδία ή αρρυθμία, ο ασθενής πρέπει να εισαχθεί στο νοσοκομείο και να παρακολουθείται συνεχώς, πρέπει να αξιολογηθούν οι ηλεκτρολύτες, η θεραπεία με TRISENOX πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι η τιμή διαστήματος QTc να υποχωρήσει κάτω από 460 msec, οι ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών να αποκατασταθούν και να παύσουν τα συμπτώματα συγκοπτικής κρίσης και αρρυθμίας. Μετά την ανάκαμψη, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης ημερήσιας δόσης. Εάν η παράταση QTc δεν επανεμφανιστεί εντός 7 ημερών από την επανέναρξη της θεραπείας στη μειωμένη δόση, η θεραπεία με TRISENOX μπορεί να συνεχιστεί στα 0,11 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα για μια δεύτερη εβδομάδα. Η ημερήσια δόση μπορεί να κλιμακωθεί πίσω στο 100% της αρχικής δόσης εάν δεν συμβεί παράταση. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση του τριοξειδίου του αρσενικού στην τιμή διαστήματος QTc κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Τα ΗΚΓ πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές εβδομαδιαίως, και συχνότερα για κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά την επαγωγή και τη σταθεροποίηση.

Ηπατοτοξικότητα (βαθμού 3 ή μεγαλύτερη)

Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, 63,2% ανέπτυξαν βαθμού 3 ή 4 ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής ή στερεοποίησης με τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ωστόσο, οι τοξικές επιδράσεις επιλύθηκαν με την προσωρινή διακοπή είτε του TRISENOX, είτε του ATRA ή και των δύο. Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί πριν το προγραμματισμένο τέλος της θεραπείας οποιαδήποτε στιγμή παρατηρηθεί ηπατοτοξικότητα βαθμού 3 ή μεγαλύτερη σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Μόλις η χολερυθρίνη ή/και η SGOT ή/και η αλκαλική φωσφατάση μειωθούν σε τιμές χαμηλότερες από 4 φορές το ανώτατο φυσιολογικό επίπεδο, η θεραπεία με TRISENOX πρέπει να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης δόσης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών. Στη συνέχεια, υπό την απουσία επιδείνωσης της προηγούμενης τοξικότητας, το TRISENOX θα πρέπει να συνεχιστεί στην πλήρη δοσολογία. Στην περίπτωση επανεμφάνισης της ηπατοτοξικότητας, το TRISENOX πρέπει να διακοπεί μόνιμα.

Καθυστέρηση δοσολογίας και τροποποίηση

Η θεραπεία με TRISENOX πρέπει να διακοπεί προσωρινά πριν από την προκαθορισμένη λήξη της σε οποιαδήποτε φάση παρατηρηθεί τοξικότητα βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του National Cancer Institute (Common Toxicity Criteria), η οποία κριθεί ότι πιθανώς σχετίζεται με τη θεραπεία με TRISENOX (βλ. Δοσολογία).

Εργαστηριακές δοκιμές

Τα ηλεκτρολυτικά, γλυκαιμικά, αιματολογικά, ηπατικά, νεφρικά και ηλεκτροπηκτικά διαγράμματα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα, και συχνότερα για κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση της επαγωγής και τουλάχιστον εβδομαδιαίως στη φάση της στερεοποίησης.

Νεφρική ανεπάρκεια

Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες νεφρικής ανεπάρκειας, συνιστάται προσοχή στη χρήση του TRISENOX σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια είναι ανεπαρκής ώστε να καθορίσει εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν έχει μελετηθεί η χρήση του TRISENOX σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική ανεπάρκεια

Εφόσον δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες ηπατικής ανεπάρκειας και ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, συνιστάται προσοχή στη χρήση του TRISENOX σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις σχετικά με την ηπατοτοξικότητα και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια είναι ανεπαρκής ώστε να καθορίσει εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Ηλικιωμένοι

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση TRISENOX σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η συγκεκριμένη ομάδα ασθενών απαιτεί προσοχή.

Υπερλευκοκυττάρωση

Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη υπερλευκοκυττάρωσης (≥10 x 103/μl) σε ορισμένους ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL. Δεν αποδείχτηκε ότι υπήρχε σχέση μεταξύ του γνωστού αριθμού λευκοκυττάρων (WBC) και της ανάπτυξης υπερλευκοκυττάρωσης. Επίσης, δεν προέκυψε συσχετισμός μεταξύ του αριθμού αναφοράς λευκοκυττάρων και της τιμής κορυφής WBC. Η υπερλευκοκυττάρωση δεν αντιμετωπίστηκε ποτέ με πρόσθετη χημειοθεραπεία και υποχώρησε με τη χρήση του TRISENOX. Ο αριθμός WBC κατά τη στερεοποίηση δεν ήταν τόσο υψηλός όσο κατά τη θεραπεία επαγωγής και ανέρχονταν σε <10 x 103/μl, εκτός από την περίπτωση ενός ασθενούς με αριθμό WBC 22 x 103/μl κατά τη στερεοποίηση. Είκοσι ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL (50%) παρουσίασαν λευκοκυττάρωση. Ωστόσο, σε όλους αυτούς τους ασθενείς, ο αριθμός WBC παρουσίαζε μείωση ή είχε επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα πριν από την απομάκρυνση των λευχαιμικών κυττάρων από τον μυελό των οστών και δεν απαιτήθηκε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία ή λευκαφαίρεση. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL αναπτύχθηκε λευκοκυττάρωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής σε 35 από 74 (47%) ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Ωστόσο, όλα τα περιστατικά αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς με θεραπεία με υδροξυουρία.

Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL οι οποίοι αναπτύσσουν συνεχή λευκοκυττάρωση μετά την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να χορηγηθεί υδροξυουρία. Η υδροξυουρία πρέπει να συνεχιστεί σε μια δεδομένη δόση για να διατηρήσει τον αριθμό των λευκοκυττάρων ≤10 x 103/μl και ακολούθως να μειωθεί σταδιακά.

Πίνακας 1 Σύσταση για έναρξη της υδροξυουρίας

WBC	Υδροξυουρία
10-50 x 10^3/µl	500 mg τέσσερις φορές την ημέρα
>50 x 10^3/µl	1.000 mg τέσσερις φορές την ημέρα

Ανάπτυξη δεύτερων πρωτογενών κακοηθειών

Το δραστικό συστατικό του TRISENOX, τριοξείδιο του αρσενικού, είναι ένα καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για την ανάπτυξη δεύτερων πρωτογενών κακοηθειών.

Εγκεφαλοπάθεια

Περιπτώσεις εγκεφαλοπάθειας αναφέρθηκαν με τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού. Εγκεφαλοπάθεια του Wernicke μετά από θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού αναφέρθηκε σε ασθενείς με ανεπάρκεια της βιταμίνης B1. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας B1 θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας μετά την έναρξη τριοξειδίου του αρσενικού. Ορισμένες περιπτώσεις παρουσίασαν ανάκαμψη με τη χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης B1.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-TRISENOX

expand_more

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες αξιολογήσεις φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του TRISENOX και άλλων θεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT/QTc, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία

Η παράταση QT/QTc αναμένεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, ενώ έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία, ή έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, με φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, όπως διουρητικά ή αμφοτερικίνη B, ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για εκδήλωση πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας. Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση που το TRISENOX χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν παράταση διαστήματος QT/QTc όπως μακρολίδες, αντιψυχωσικά θειοριδαζίνης, ή φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τους φαρμακευτικούς παράγοντες παράτασης του διαστήματος QT, παρέχονται στην (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατοτοξικές επιδράσεις

Ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, συνιστάται προσοχή όταν το TRISENOX συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατοτοξικές επιδράσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Άλλα αντιλευχαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα

Δεν γνωρίζουμε την επίδραση του TRISENOX όσον αφορά την αποτελεσματικότητα άλλων αντιλευχαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-TRISENOX

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4 (βάσει των Συνήθων Κριτηρίων Τοξικότητας) σε ποσοστό 37% των ασθενών με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ήταν υπεργλυκαιμία, υποκαλιαιμία, ουδετεροπενία και αυξημένη αλανίνη αμινοτρανσφεράση (ALT). Η λευκοκυττάρωση εκδηλώθηκε σε 50% των ασθενών με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL, όπως προέκυψε περισσότερο με βάση αιματολογικές αξιολογήσεις. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές (1-10%) και όχι μη αναμενόμενες στην περίπτωση της υποτροπιάζουσας/δυσίατης νόσου. Αυτές οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στο τριοξείδιο του αρσενικού συμπεριελάμβαναν το σύνδρομο διαφοροποίησης APL (3), λευκοκυττάρωση (3), παρατεταμένο διάστημα QT (4, 1 με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου), κολπική μαρμαρυγή /κολπικό πτερυγισμό (1), υπεργλυκαιμία (2) και διάφορες άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αιμορραγία, λοιμώξεις, πόνο, διάρροια, ναυτία. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονταν στη θεραπεία σημείωσαν σταδιακή μείωση, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL ενδεχομένως λόγω της βελτίωσης της διαδικασίας της υποκείμενης νόσου. Οι ασθενείς παρουσίασαν ανοχή στη θεραπεία στερεοποίησης και συντήρησης με χαμηλότερη τοξικότητα σε σχέση με τη θεραπεία επαγωγής. Αυτό πιθανόν οφείλεται στη σύγχυση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μη ελεγχόμενη διαδικασία της νόσου σε πρώιμο στάδιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και των αναρίθμητων συνακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων που απαιτούνται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και της νοσηρότητας. Σε μια πολυκεντρική δοκιμή μη κατωτερότητας φάσης 3, που σύγκρινε το all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA) συν χημειοθεραπεία με το ATRA συν τριοξείδιο του αρσενικού σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL (Μελέτη APL0406, (βλ. Φαρμακοδυναμικές)), σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης ηπατοτοξικότητας, θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και παράτασης του διαστήματος QTc παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί στη μελέτη APL0406 σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς και σε κλινικές δοκιμές και/ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στον πίνακα 2 παρακάτω ως προτιμώμενος όρος κατά MedDRA ανά τάξη οργανικού συστήματος και συχνότητες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών TRISENOX σε 52 ασθενείς με επίμονο/υποτροπιάζων APL. Οι συχνότητες ορίζονται ως: (πολύ συχνές ≥1/10), (συχνές ≥1/100 έως <1/10), (όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο διαφοροποίησης Κατά τη χορήγηση του TRISENOX, 14 από τους 52 ασθενείς στις μελέτες APL στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας νόσου παρουσίασαν ένα ή περισσότερα συμπτώματα συνδρόμου διαφοροποίησης APL με τα εξής χαρακτηριστικά: πυρετός, δύσπνοια, αύξηση βάρους, πνευμονικές διηθήσεις και υπεζωκοτικές ή περικαρδιακές εκχύσεις, με ή δίχως λευκοκυττάρωση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Είκοσι επτά ασθενείς έπασχαν από λευκοκυττάρωση (WBC ≥ 10 x 103/μl) κατά την επαγωγή, 4 από τους οποίους σημείωσαν τιμές πάνω από 100.000/μl. Ο αριθμός αναφοράς λευκοκυττάρων (WBC) δεν σχετίζεται με την ανάπτυξη λευκοκυττάρωσης κατά τη μελέτη, ενώ δεν ήταν τόσο υψηλός κατά τη θεραπεία στερεοποίησης όσο κατά την επαγωγή. Στις μελέτες αυτές, η λευκοκυττάρωση δεν αντιμετωπίσθηκε με χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων συχνά υπερβαίνουν τις τιμές τοξικότητας που σχετίζονται με την λευκοκυττάρωση, καθώς καμία μέθοδος προσέγγισης δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική. Ένας ασθενής που υποβαλλόταν σε θεραπεία με το πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης πέθανε από εγκεφαλικό έμφραγμα που προκλήθηκε από λευκοκυττάρωση, ακολουθώντας τη θεραπεία με χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη μείωση του αριθμού WBC. Η συνιστώμενη προσέγγιση είναι η παρατήρηση πραγματοποιώντας μόνο επιλεκτική παρέμβαση. Το ποσοστό θνησιμότητας σε ομάδα μελετών στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας νόσου όσον αφορά την αιμορραγία που σχετίζεται με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) ήταν πολύ υψηλό (>10%), και συμφωνούσε με το ποσοστό πρώιμης θνησιμότητας που αναφερόταν στη βιβλιογραφία. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, σύνδρομο διαφοροποίησης παρατηρήθηκε στο 19% συμπεριλαμβανομένων 5 σοβαρών περιστατικών. Από τη μετεγκριτική εμπειρία του προϊόντος, ένα σύνδρομο διαφοροποίησης, όπως το σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος, έχει επίσης αναφερθεί για τη θεραπεία άλλων κακοηθειών εκτός του APL με το TRISENOX.

Παράταση του διαστήματος QT Το τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η παράταση QT μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή αρρυθμία τύπου πολύμορφης ΚΤ, η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία. Ο κίνδυνος της πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας σχετίζεται με το βαθμό παράτασης QT, τη συνακόλουθη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT, το ιστορικό πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, προϋπάρχουσα παράταση διαστήματος QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χορήγηση διουρητικών για την αποβολή του καλίου, ή άλλες συνθήκες που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Μία ασθενής (η οποία υποβαλλόταν σε συνακόλουθη θεραπεία με πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της αμφοτερικίνης Β) παρουσίασε ασυμπτωματική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής με τριοξείδιο του αρσενικού λόγω υποτροπής του συνδρόμου APL. Συνέχισε τη θεραπεία στερεοποίησης χωρίς περαιτέρω ενδείξεις παράτασης QT. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, παράταση του QTc παρατηρήθηκε στο 15,6%. Σε έναν ασθενή η θεραπεία επαγωγής τερματίστηκε λόγω σοβαρής παράτασης του διαστήματος QTc και ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών κατά την ημέρα 3.

Περιφερική νευροπάθεια Η περιφερική νευροπάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από παραισθησία/δυσαισθησία, είναι συνήθης και αρκετά γνωστή επίδραση του περιβαλλοντικού αρσενικού. Μόνο 2 ασθενείς με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL διέκοψαν τη θεραπεία σε αρχικό στάδιο λόγω αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας και ένας συνέχισε τη λήψη πρόσθετης ποσότητας TRISENOX σύμφωνα με διαδοχικό πρωτόκολλο. Το σαράντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών με υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL παρουσίασε συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονταν με τη νευροπάθεια. Τα περισσότερα ήταν ελαφριάς έως ήπιας μορφής και ήταν αναστρέψιμα με την παύση της θεραπείας με TRISENOX.

Ηπατοτοξικότητα (βαθμού 3-4) Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL 63,2% ανέπτυξαν βαθμού 3 ή 4 ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής ή στερεοποίησης με TRISENOX σε συνδυασμό με ATRA. Ωστόσο, οι τοξικές επιδράσεις επιλύθηκαν με την προσωρινή διακοπή είτε του TRISENOX, είτε του ATRA ή και των δύο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αιματολογική και γαστρεντερική τοξικότητα Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, εμφανίστηκε γαστρεντερική τοξικότητα, βαθμού 3-4 ουδετεροπενία και βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενία, ωστόσο αυτές ήταν κατά 2,2 φορές λιγότερο συχνές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TRISENOX σε συνδυασμό με ATRA σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ATRA + χημειοθεραπεία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-TRISENOX

expand_more

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TRISENOX.

Κύηση

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι το τριοξείδιο του αρσενικού είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο (βλέπε (Προκλινικά δεδομένα)). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε έγκυες γυναίκες που χρησιμοποιούν TRISENOX. Εάν το παρόν φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής βρεθεί σε κατάσταση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια λήψης του φαρμάκου, πρέπει να ενημερωθεί για τις πιθανές βλαβερές συνέπειες στο έμβρυο.

Θηλασμός

Το αρσενικό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Για το λόγο ότι υπάρχει πιθανότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω του TRISENOX σε βρέφη και παιδιά που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της χορήγησης του φαρμάκου.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές ή μη-κλινικές μελέτες γονιμότητας με το TRISENOX.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-TRISENOX

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι νεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX27

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης του TRISENOX δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί in vitro μορφολογικές μεταβολές και πολυμερισμό του δεοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA), χαρακτηριστικά απόπτωσης των ανθρώπινων κυττάρων προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ΝΒ4. Το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί επίσης καταστροφή ή διάσπαση της άλφα πρωτεΐνης PML/RAR σύντηξης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με μη υψηλού κινδύνου APL Το TRISENOX έχει διερευνηθεί σε 77 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, σε μια ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη μη κατωτερότητας Φάσης 3 που σύγκρινε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του TRISENOX σε συνδυασμό με all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA) με εκείνες του ATRA+χημειοθεραπεία (π.χ. ιδαρουβικίνη και μιτοξαντρόνη) (Μελέτη APL0406). Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα APL που επιβεβαιώθηκε από την παρουσία t(15, 17) ή PML-RARα μέσω RT-PCR ή μικρο-στικτής (micro speckled) πυρηνικής κατανομής PML στα λευχαιμικά κύτταρα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μεταθέσεις παραλλαγής όπως t(11, 17) (PLZF/RARα). Ασθενείς με σημαντικές αρρυθμίες, ανωμαλίες του ΗΚΓ (συγγενές σύνδρομο μακρού QT, ιστορικό ή παρουσία κοιλιακής ή κολπικής ταχυαρρυθμίας, κλινικά σημαντική βραδυκαρδία σε ανάπαυση (<50 παλμοί ανά λεπτό), QTc >450 msec στο ΗΚΓ προσυμπτωματικού ελέγχου, αποκλεισμό δεξιού σκέλους συν αριστερό πρόσθιο ημιαποκλεισμό, διδεσμικό αποκλεισμό) ή νευροπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+ TRISENOX έλαβαν από στόματος ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως και IV TRISENOX στα 0,15 mg/kg ημερησίως μέχρι την CR. Κατά τη διάρκεια της στερεοποίησης, το ATRA χορηγήθηκε στην ίδια δόση για περιόδους 2 εβδομάδων υπό αγωγή και 2 εβδομάδων εκτός αγωγής για ένα σύνολο 7 κύκλων, και το TRISENOX χορηγήθηκε στην ίδια δόση 5 ημέρες την εβδομάδα, 4 εβδομάδες υπό αγωγή και 4 εβδομάδες εκτός αγωγής, για ένα σύνολο 4 κύκλων. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+χημειοθεραπεία έλαβαν IV ιδαρουβικίνη στα 12 mg/m2 κατά τις ημέρες 2, 4, 6 και 8 και από στόματος ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως μέχρι την CR. Κατά τη διάρκεια της στερεοποίησης, οι ασθενείς έλαβαν ιδαρουβικίνη στα 5 mg/m2 κατά τις ημέρες 1 έως 4 και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες, στη συνέχεια IV μιτοξαντρόνη στα 10 mg/m2 κατά τις ημέρες 1 έως 5 και ATRA ξανά στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες, και τέλος μία εφάπαξ δόση ιδαρουβικίνης στα 12 mg/m2 και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες. Κάθε κύκλος στερεοποίησης άρχιζε στην αιματολογική ανάκαμψη από τον προηγούμενο κύκλο οριζόμενη ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων >1,5×109/l και αιμοπετάλια >100×109/l. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+χημειοθεραπεία επίσης έλαβαν θεραπεία συντήρησης για έως 2 χρόνια, αποτελούμενη από 6-μερκαπτοπουρίνη στα 50 mg/m2 ημερησίως, ενδομυϊκή μεθοτρεξάτη στα 15 mg/m2 εβδομαδιαίως, και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες κάθε 3 μήνες.

Τα βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον πίνακα 3 παρακάτω:

Πίνακας 3

Τελικό σημείο	ATRA + TRISENOX (n = 77) [%]	ATRA + χημειοθεραπεία (n = 79) [%]	Διάστημα εμπιστοσύνης (CI)	Τιμή P
2-ετής επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων (EFS)	97	86	95% CI για τη διαφορά, 2-22 ποσοστιαίες μονάδες	p<0,001 για μη κατωτερότητα
Αιματολογική πλήρης ύφεση (HCR)	100	95		p = 0,12
2-ετής συνολική επιβίωση (OS)	99	91		p = 0,02 για ανωτερότητα του ATRA+TRISENOX
2-ετής επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS)	97	90		p = 0,11
2-ετής σωρευτική επίπτωση υποτροπής (CIR)	1	6		p = 0,24
APL = οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, ATRA = all-trans-ρετινοϊκό οξύ

Υποτροπιάζουσα/δυσίατη APL Η δράση του TRISENOX εξετάστηκε σε 52 ασθενείς με APL, που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ανθρακυκλίνη και ρετινοειδή, σε δύο ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους, μη συγκριτικές μελέτες. Πρόκειται για μια κλινική ερευνητική μελέτη ενιαίου κέντρου (n=12) και μια πολυκεντρική μελέτη εννέα ιδρυμάτων (n=40). Οι ασθενείς στην πρώτη μελέτη έλαβαν μέση δόση 0,16 mg/kg/ημερησίως TRISENOX (μεταξύ 0,06 έως 0,20 mg/kg/ημερησίως) και οι ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη έλαβαν καθορισμένη δόση 0,15 mg/kg/ημερησίως. Το TRISENOX χορηγούνταν ενδοφλεβίως για 1 έως 2 ώρες έως ότου εδραιωθεί η απουσία των λευχαιμικών κυττάρων από τον μυελό των οστών, μέσα σε διάστημα 60 ημερών. Οι ασθενείς που παρουσίασαν πλήρη ύφεση ακολούθησαν θεραπεία στερεοποίησης με TRISENOX λαμβάνοντας 25 πρόσθετες δόσεις για διάστημα 5 εβδομάδων. Η έναρξη της θεραπείας στερεοποίησης πραγματοποιήθηκε 6 εβδορίες (μεταξύ 3-8) μετά την επαγωγή στη μελέτη ενιαίου κέντρου και 4 εβδομάδες (μεταξύ 3-6) στην πολυκεντρική μελέτη. Η πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων (CR) ορίστηκε από την απουσία ορατών λευχαιμικών κυττάρων στον μυελό των οστών και περιφερική αποκατάσταση των αιμοπεταλίων και των λευκοκυττάρων.

Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ενιαίου κέντρου παρουσίασαν υποτροπή μετά από 1-6 προγράμματα πριν τη θεραπεία και εκδηλώθηκε υποστροφή της νόσου σε 2 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη παρουσίασαν υποτροπή μετά από 1-4 προγράμματα πριν τη θεραπεία και εκδηλώθηκε υποστροφή της νόσου σε 5 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Η μέση ηλικία στη μελέτη ενιαίου κέντρου ήταν 33 ετών (μεταξύ 9 έως 75). Στην πολυκεντρική μελέτη, η μέση ηλικία ήταν 40 ετών (μεταξύ 5 έως 73).

Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα 4.

Πίνακας 4

	Δοκιμή ενιαίου κέντρου N=12	Πολυκεντρική δοκιμή N=40
Δόση TRISENOX, mg/kg/ημερησίως (μέση, κλίμακα)	0,16 (0,06 - 0,20)	0,15
Πλήρης ύφεση	11 (92%)	34 (85%)
Χρόνος έως την υποχώρηση στον μυελό των οστών (μέσος)	32 ημέρες	35 ημέρες
Χρόνος έως την CR (μέσος)	54 ημέρες	59 ημέρες
Επιβίωση 18 μηνών	67%	66%

Η μελέτη ενιαίου κέντρου περιελάμβανε 2 παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών), στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων (CR). Η πολυκεντρική δοκιμή περιελάμβανε 5 παιδιατρικούς ασθενείς (<18 ετών), σε 3 από τους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων (CR). Στη θεραπεία δεν υποβλήθηκαν παιδιά κάτω των 5 ετών.

Σε θεραπεία παρακολούθησης μετά τη στερεοποίηση, 7 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ενιαίου κέντρου και 18 ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη ακολούθησαν περαιτέρω θεραπεία συντήρησης με TRISENOX. Τρεις ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη ενιαίου κέντρου και 15 ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με TRISENOX. Η εκτίμηση Kaplan-Meier για το μέσο διάστημα πλήρους υποχώρησης για τη μελέτη του ενιαίου κέντρου είναι 14 μήνες το οποίο δεν επιτεύχθηκε στην πολυκεντρική μελέτη. Κατά την τελευταία παρακολούθηση, 6 από τους 12 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη του ενιαίου κέντρου βρίσκονταν στη ζωή με μέσο χρόνο παρακολούθησης 28 μήνες (μεταξύ 25 έως 29). Όσον αφορά την πολυκεντρική μελέτη 27 από τους 40 ασθενείς ήταν στη ζωή με μέσο χρόνο παρακολούθησης 16 μήνες (μεταξύ 9 έως 25). Οι εκτιμήσεις των Kaplan-Meier για διάστημα επιβίωσης 18 μηνών όσον αφορά την κάθε μελέτη απεικονίζονται παρακάτω.

100%
80%
60%
40%             Σε κίνδ. Θάνατοι 18 μήνες
20%             12       6       13
67%              Ενιαίο Κέντρο
66%              Πολυκεντρική Μελέτη 40
0%
0       6       12      18      24      30      36
μήνες

Η κυτταρογενετική επιβεβαίωση της μετατροπής σε φυσιολογικό γονότυπο και ο εντοπισμός αλυσιδωτής αντίδρασης ανάστροφης τρανσκριπτάσης - πολυμεράσης (RT-PCR) της μεταγραφής του άλφα-PML/RAR σε φυσιολογικό απεικονίζονται στον ακόλουθο πίνακα 5.

Κυτταρογενετική μετά τη θεραπεία με TRISENOX Πίνακας 5

	Πιλοτική δοκιμή ενιαίου κέντρου N με CR = 11	Πολυκεντρική δοκιμή N με CR = 34
Συμβατική Κυτταρογενετική [t(15, 17)]
Απόν	8 (73%)	31 (91%)
Παρόν	1 (9%)	0%
Μη αξιολογήσιμο	2 (18%)	3 (9%)
RT-PCR για άλφα-PML/RAR
Αρνητικό	8 (73%)	27 (79%)
Θετικό	3 (27%)	4 (12%)
Μη αξιολογήσιμο	0	3 (9%)

Αποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που εξετάστηκαν, μεταξύ 6 έως 75 ετών. Το ποσοστό απόκρισης ήταν σχεδόν το ίδιο και στα δύο φύλα. Δεν έχει δοκιμαστεί η επίδραση του TRISENOX στην παραλλαγή APL που περιέχει τις χρωμοσωματικές μεταθέσεις t(11, 17) και t(5, 17).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Από τους 7 ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (εύρους 5 έως 16 ετών) σε θεραπεία με TRISENOX στη συνιστώμενη δόση των 0,15 mg/kg/ημέρα, 5 ασθενείς πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (βλ. Δοσολογία).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-TRISENOX

expand_more

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής (Vd) του AsIII είναι μεγάλος (>400 l) υποδεικνύοντας σημαντική κατανομή στους ιστούς με αμελητέα πρωτεϊνική σύνδεση. Ο Vd είναι επίσης εξαρτώμενος από το βάρος, αυξανόμενος με την αύξηση του σωματικού βάρους. Το συνολικό αρσενικό συσσωρεύεται κυρίως στο ήπαρ, στους νεφρούς και στην καρδιά και σε μικρότερο βαθμό στον πνεύμονα, στα μαλλιά και στους όνυχες.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός του τριοξειδίου του αρσενικού περιλαμβάνει την οξείδωση του αρσενικώδους οξέος AsIII, ο δραστικός τύπος του τριοξειδίου του αρσενικού, σε αρσενικό οξύ (AsV), καθώς επίσης την οξειδωτική μεθυλίωση σε μονομεθυλαρσονικό οξύ (ΜΜΑV) και σε διμεθυλαρσινικό οξύ (DΜΑV) από μεθυλτρανσφεράσες, κυρίως στο ήπαρ. Οι πεντασθενείς μεταβολίτες, ΜΜΑV και DΜΑV εμφανίζονται αργά στο πλάσμα (περίπου 10-24 ώρες μετά την πρώτη χορήγηση τριοξειδίου του αρσενικού), αλλά εξαιτίας του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής, συσσωρεύονται περισσότερο έπειτα από πολλαπλές δόσεις σε σύγκριση με το AsIII. Η έκταση της συσσώρευσης αυτών των μεταβολιτών εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα. Κατά προσέγγιση η συσσώρευση κυμάνθηκε από 1,4 σε 8 φορές πολλαπλάσια έπειτα από πολλαπλή χορήγηση συγκρινόμενη με αυτή έπειτα από εφάπαξ δόση. Το AsV εμφανίζεται στο πλάσμα μόνο σε σχετικά χαμηλά επίπεδα. In vitro ενζυματικές μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα απεκάλυψαν ότι το τριοξείδιο του αρσενικού δεν έχει ανασταλτική δραστηριότητα στα υποστρώματα των βασικών ενζύμων του κυτοχρώματος P450 όπως τα 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Ουσίες που είναι υποστρώματα για αυτά τα ένζυμα του P450 δεν αναμένονται να αλληλεπιδρούν με το TRISENOX.

Αποβολή

Περίπου το 15% της χορηγούμενης δόσης TRISENOX απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο AsIII. Οι μεθυλιωμένοι μεταβολίτες του AsIII (ΜΜΑV, DΜΑV) απεκκρίνονται κατά κύριο λόγο στα ούρα. Η συγκέντρωση του AsIII στο πλάσμα ελαττώνεται από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα με ένα διφασικό τρόπο με ένα μέσο τελικό χρόνο απομάκρυνσης ημίσειας ζωής των 10 έως 14 ωρών. Η ολική κάθαρση του AsIII μετά από εφάπαξ δόση εύρους 7 - 32 mg (χορηγούμενης ως 0.15 mg/kg) είναι 49 l/h και η νεφρική κάθαρση είναι 9 l/h. Η κάθαρση δεν εξαρτάται από το βάρος του ασθενούς ή τη χορηγούμενη δόση ως προς το δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε. Οι υπολογιζόμενοι μέσοι τελικοί χρόνοι απομάκρυνσης ημίσειας ζωής των μεταβολιτών ΜΜΑV και DΜΑV είναι 32 ώρες και 72 ώρες αντίστοιχα.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η κάθαρση του πλάσματος του AsIII δε μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ελαφρά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 ml/min) ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 ml/min). H κάθαρση του πλάσματος του AsIII σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) ήταν 40% χαμηλότερη σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η συστηματική έκθεση στους ΜΜΑV και DΜΑV έτεινε να είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η κλινική συνέπεια αυτού είναι άγνωστη αλλά δεν παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα.

Ηπατική ανεπάρκεια

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που έχουν ελαφρά έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια δείχνουν ότι τo AsIII ή AsV δε συσσωρεύεται μετά από εγχύσεις δύο φορές την εβδομάδα. Δεν παρατηρήθηκε καμία καθαρή τάση αύξησης της συστηματικής έκθεσης στα AsIII, AsV, ΜΜΑV ή DΜΑV με τη μείωση του επιπέδου της ηπατικής λειτουργίας όπως εκτιμήθηκε από την AUC κανονικοποιημένης δόσης (ανά mg δόσης).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Στη συνολική εφάπαξ δόση εύρους 7 έως 32 mg (χορηγούμενης ως 0,15 mg/kg), η συστηματική έκθεση (AUC) εμφανίζεται να είναι γραμμική. Η πτώση από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του AsIII συμβαίνει με ένα διφασικό τρόπο και χαρακτηρίζεται από μία αρχική γρήγορη φάση κατανομής ακολουθούμενη από μία πιο αργή τελική φάση απομάκρυνσης. Μετά τη χορήγηση 0,15 mg/kg σε σχήμα καθημερινό (n = 6) ή δύο φορές την εβδομάδα (n = 3), παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια συσσώρευση AsIII συγκριτικά με την εφάπαξ έγχυση. Αυτή η συσσώρευση ήταν ελαφρώς περισσότερη από την αναμενόμενη βάσει των αποτελεσμάτων της εφάπαξ δόσης.

DrugBank

Description

expand_more

Το οξείδιο του αρσενικού είναι χημειοθεραπευτικός φάρμακο με αβέβαιο μηχανισμό δράσης που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λευχαιμίας που δεν ανταποκρίνεται σε φάρμακα πρώτης γραμμής. Υποψιάζεται ότι το αρσενικό τρισουλφίδιο προάγει την απόπτωση στα καρκινικά κύτταρα (in vitro). Λόγω της τοξικότητας του αρσενικού, το φάρμακο φέρει σημαντικούς κινδύνους για την υγεία. Το ένζυμο θειρορεδοξίνη ριδουκτάση έχει πρόσφατα ταυτοποιηθεί ως στόχος για το αρσενικό τριοξίδιο.

DrugBank

Indication

expand_more

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Το οξείδιο του αρσενικού χρησιμοποιείται για την έναρξη ύφεσης και εδραίωση σε ασθενείς με οξεία προμυλοκυτταρική λευχαιμία (APL) οι οποίοι είναι ανθεκτικοί ή έχουν υποτροπιάσει από θεραπεία με ρετινοειδή και ανθοκυκλίνες.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Ο μηχανισμός δράσης του αρσενικού τριοξειδίου δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Το αρσενικό τριοξίδιο προκαλεί μορφολογικές αλλαγές και διάσπαση της DNA χαρακτηριστική της απόπτωσης σε NB4 ανθρώπινα κύτταρα προμυελικοκυτταρικής λευχαιμίας in vitro. Το αρσενικό τριοξίδιο προκαλεί επίσης βλάβη ή αποδόμηση της πρωτεΐνης συγχώνευσης PML/RAR-α. Υποστηρίζεται ότι το αρσενικό τριοξίδιο διεγείρει τα καρκινικά κύτταρα να υποστούν απόπτωση.

DrugBank

Protein binding

expand_more

Δέσμευση πρωτεΐνης: 75%

DrugBank

Route of elimination

expand_more

Οδός εξάλειψης: Η τρι valent μορφή αρσενικού μεταβολίζεται κυρίως μέσω μεθυλίωσης στους ανθρώπους και αποβάλλεται μέσω ούρων.

DrugBank

Toxicity

expand_more

Τοξικότητα / υπερδοσολογία: Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν σπασμούς, μυϊκή αδυναμία και σύγχυση.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το Τριοξείδιο του Αρσενικού ενδείκνυται για την πρόκληση ύφεσης και την εδραίωση σε ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) που είναι ανθεκτικοί ή υποτροπίασαν από χημειοθεραπεία με ρετινοειδή και ανθρακυκλίνες.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Ο μηχανισμός δράσης του Τριοξειδίου του Αρσενικού δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Το Τριοξείδιο του Αρσενικού προκαλεί μορφολογικές αλλαγές και κατακερματισμό DNA χαρακτηριστικό της απόπτωσης σε ανθρώπινα προμυελοκυτταρικά κύτταρα λευχαιμίας NB4 in vitro.
Το Τριοξείδιο του Αρσενικού προκαλεί επίσης βλάβη ή αποδόμηση της πρωτεΐνης σύντηξης PML/RAR-alpha.
Υποπτεύεται ότι το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί απόπτωση στα καρκινικά κύτταρα.

ΣΕ ΖΩΑ… ΟΤΑΝ ΠΡΟΣΤΕΘΗΚΕ ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΣΕ ΟΜΟΓΕΝΗΜΑΤΑ ΗΠΑΤΟΣ, Η ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΟΞΥΓΟΝΟΥ ΜΕΙΩΘΗΚΕ… ΔΙΑΠΙΣΤΩΘΗΚΕ ΟΤΙ ΤΟ ΑΡΣΕΝΙΚΟ ΣΥΝΔΕΕΤΑΙ ΜΕ ΟΜΑΔΕΣ ΘΕΙΟΛΗΣ /ΟΡΙΣΜΕΝΩΝ ΕΝΖΥΜΩΝ/.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Το τρισθενές αρσενικό μεθυλιώνεται κυρίως στους ανθρώπους και απεκκρίνεται στα ούρα.

ΤΟΣΟ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΝΘΡΩΠΩΝ ΟΣΟ ΚΑΙ ΖΩΩΝ ΔΕΙΧΝΟΥΝ ΟΤΙ ΠΑΝΩ ΑΠΟ 80% ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΦΘΕΙΣΑΣ ΔΟΣΗΣ ΔΙΑΛΥΤΟΥ ΑΝΟΡΓΑΝΟΥ ΤΡΙΣΘΕΝΟΥΣ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΑΠΟΡΡΟΦΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑ. … ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ, ΤΟ ΟΠΟΙΟ ΕΙΝΑΙ ΜΟΝΟ ΕΛΑΦΡΩΣ ΔΙΑΛΥΤΟ ΣΤΟ ΝΕΡΟ, Η ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΘΑ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΠΩΣ ΤΟ ΜΕΓΕΘΟΣ ΤΩΝ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ ΚΑΙ ΤΟ PH ΤΩΝ ΓΑΣΤΡΙΚΩΝ ΥΓΡΩΝ.

ΜΕΤΑ ΤΗ ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ 215 PPM ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΜΕ ΤΗ ΜΟΡΦΗ … ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟΥ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΓΙΑ ΕΩΣ 52 ΗΜΕΡΕΣ ΣΕ ΑΡΡΕΝΟΥΣ, ΤΑ ΥΨΗΛΟΤΕΡΑ … ΕΠΙΠΕΔΑ … ΒΡΕΘΗΚΑΝ ΣΤΑ ΝΕΦΡΑ ΚΑΙ ΤΟ ΗΠΑΡ ΚΑΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΧΑΜΗΛΟΤΕΡΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΣΕ ΤΡΙΧΕΣ, ΕΓΚΕΦΑΛΟ, ΟΣΤΑ, ΜΥΟΥΣ ΚΑΙ ΔΕΡΜΑ. … ΤΟ ΤΡΙΣΘΕΝΕΣ ΑΡΣΕΝΙΚΟ … ΜΕΤΑΤΡΕΠΕΤΑΙ ΣΕ … /ΠΕΝΤΑΘΕΝΕΣ ΑΡΣΕΝΙΚΟ ΣΕ ΑΝΘΡΩΠΟΥΣ/ ΤΟ ΟΠΟΙΟ ΑΠΟΚΡΕΕΤΑΙ ΤΑΧΕΩΣ ΑΠΟ ΤΑ ΝΕΦΡΑ.

Η ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ 1 MG/KG ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΩΣ ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΣΕ ΠΙΘΗΚΟΥΣ ΟΔΗΓΗΣΕ ΣΕ ΠΕΡΙΠΟΥ 80% ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝΤΕΡΟ. ΤΟ 75% ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗΣ ΔΟΣΗΣ ΑΠΕΚΡΕΕΘΗΚΕ ΕΝΤΟΣ 14 ΗΜΕΡΩΝ, ΚΥΡΙΩΣ ΜΕΣΩ ΟΥΡΩΝ.

… ΑΡΡΕΝΕΣ & … ΘΗΛΕΙΕΣ ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΕΣ ΑΡΡΕΝΕΣ, ΗΛΙΚΙΑΣ 21 ΗΜΕΡΩΝ ΕΛΑΒΑΝ ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕ 26.8 Ή 215 MG/KG ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΩΣ ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ AD LIBITUM. … ΑΠΟΓΟΝΟΙ ΤΩΝ ΕΠΟΜΕΝΩΝ 3 ΚΥΗΣΕΩΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΗΚΑΝ, ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ Ο ΠΡΩΤΟΣ ΑΠΟΓΟΝΟΣ ΤΗΣ ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΕΝΙΑΣ. Η ΠΟΣΟΤΗΤΑ … ΠΟΥ ΒΡΕΘΗΚΕ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ ΗΤΑΝ ΧΑΜΗΛΟΤΕΡΗ ΣΤΟΝ ΠΡΩΤΟ ΑΠΟΓΟΝΟ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΓΕΝΙΑΣ … ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΕΠΟΜΕΝΟΥΣ ΑΠΟΓΟΝΟΥΣ …

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟ ΤΟΥ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ (15 συνολικά), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

75% συνδεδεμένο

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το ανόργανο, λυοφιλοποιημένο τριοξείδιο του αρσενικού, όταν διαλυθεί, υδρολύεται αμέσως σε αρσενώδες οξύ - αυτό φαίνεται να είναι το φαρμακολογικά ενεργό είδος του τριοξειδίου του αρσενικού. Ο περαιτέρω μεταβολισμός περιλαμβάνει την οξείδωση του αρσενώδους οξέος σε αρσενικό οξύ, και μια οξειδωτική μεθυλίωση του αρσενώδους οξέος σε μονομεθυλαρσονικό οξύ (MMA) και διμεθυλαρσενικό οξύ (DMA) από μεθυλτρανσφεράσες στο ήπαρ. Τόσο το MMA όσο και το DMA έχουν σχετικά μεγάλους χρόνους ημιζωής και μπορούν να συσσωρευτούν μετά από πολλαπλές δόσεις, η έκταση των οποίων εξαρτάται από το σχήμα δοσολογίας.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΧΗΜΙΚΗΣ ΣΠΕΚΤΡΟΣΚΟΠΙΑΣ ΕΧΟΥΝ ΔΕΙΞΕΙ ΟΤΙ ΤΟ ΔΙΜΕΘΥΛΑΡΣΕΝΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΘΑΝΑΡΣΟΝΙΚΟ ΟΞΥ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΚΥΡΙΟΙ ΜΟΡΦΕΣ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΠΟΥ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΑΝΘΡΩΠΩΝ ΠΟΥ ΕΚΤΙΘΕΝΤΑΙ ΣΕ … ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΜΕΣΩ ΕΙΣΠΝΟΗΣ.

Τα ουρικά προφίλ εργαζομένων σε χυτήρια αρσενικού έδειξαν ότι το διμεθυλαρσενικό οξύ ήταν η κύρια μορφή, ακολουθούμενη από μεθυλαρσενικό, τρισθενές αρσενικό και πενταθενές αρσενικό.

Οι ουρικές συγκεντρώσεις των τεσσάρων ειδών αρσενικού, πενταθενούς (As(V)) και τρισθενούς (As(III)) ανόργανου αρσενικού, μονομεθυλαρσονικού οξέος (MMAA) και διμεθυλαρσενικού οξέος (DMAA), παρακολουθήθηκαν για αρκετές ημέρες μετά την οξεία δηλητηρίαση δύο ανθρώπινων υποκειμένων από τριοξείδιο αρσενικού και ορθοαρσενικό νάτριο, αντίστοιχα, σε ανεπιτυχείς απόπειρες αυτοκτονίας. Οι συνολικές συγκεντρώσεις αρσενικού κυμαίνονταν από 1,6 έως 18,7 mg/l. Η αυξανόμενη επικράτηση των λιγότερο τοξικών μεθυλιωμένων μορφών, ειδικά του διμεθυλαρσενικού οξέος, μετά από 3 ή 4 ημέρες υποστηρίζει την ιδέα της μεθυλίωσης ως φυσικού μηχανισμού αποτοξίνωσης ως μέρος μιας συνολικής ακολουθίας αναγωγής/μεθυλίωσης που εμπλέκεται στον βιομετασχηματισμό του ανόργανου αρσενικού από τον ανθρώπινο οργανισμό. Ωστόσο, η πρόσθετη πιθανότητα οξείδωσης του As(III) σε As(V) in vivo υπό ακραίες άμεσες συνθήκες μετά την κατάποση υποδηλώνεται από τις αρχικές υψηλές ουρικές συγκεντρώσεις As(V), As(III), μονομεθυλαρσονικού οξέος και διμεθυλαρσενικού οξέος και στις δύο περιπτώσεις, πιθανώς αντανακλώντας διαφορές ανάλογα με το είδος στις ταχύτητες άμεσης απέκκρισης και την αντιδραστικότητα με τους ιστούς, καθώς και την αποτελεσματικότητα της μεθυλίωσης.

Ο κυτταρολυτικός υμένας του ήπατος των αρουραίων αδρανοποιεί το ανόργανο αρσενικό μέσω μεθυλίωσης· η S-αδενοσυλμεθειονίνη είναι ο δότης μεθυλικής ομάδας και η μειωμένη γλουταθειόνη απαιτείται για πλήρη δραστηριότητα. … Η οδός περιλαμβάνει το σχηματισμό ενός μεθυλιωμένου μεταβολίτη που είτε μεθυλιώνεται γρήγορα περαιτέρω σε ένα διμεθυλιωμένο παράγωγο είτε οξειδώνεται αυθόρμητα σε μονομεθυλαρσονικό οξύ. Το διμεθυλιωμένο μεταβολίτη οδηγεί σε διμεθυλαρσενικό οξύ. Η πρώτη αντίδραση μεθυλίωσης είναι καθοριστική για την ταχύτητα, μπορεί να διεγερθεί από τη γλουταθειόνη και καταλύεται από ένα ένζυμο διαφορετικό από εκείνο που μεταφέρει τη δεύτερη μεθυλική ομάδα. Η τελευταία είναι ευαίσθητη σε αναστολή από ανόργανο αρσενικό. … Μια μεγάλη περίσσεια θειολικών ομάδων μπορεί να εμποδίσει τις αντιδράσεις μεθυλίωσης, πιθανώς μειώνοντας την ποσότητα ελεύθερου τρισθενούς αρσενικού.

Το αρσενικό απορροφάται κυρίως μέσω εισπνοής ή κατάποσης, και σε μικρότερο βαθμό μέσω δερματικής έκθεσης. Στη συνέχεια κατανέμεται σε όλο το σώμα, όπου ανάγεται σε αρσενώδες, εάν είναι απαραίτητο, και στη συνέχεια μεθυλιώνεται σε μονομεθυλαρσενικό (MMA) και διμεθυλαρσενικό οξύ (DMA) από την αρσενώδη μεθυλτρανσφεράση. Το αρσενικό και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα. Το αρσενικό είναι γνωστό ότι προκαλεί την επαγωγή της μεταλλοθειονίνης, μιας πρωτεΐνης που δεσμεύει μέταλλα, η οποία μειώνει τις τοξικές επιδράσεις του αρσενικού και άλλων μετάλλων δεσμεύοντάς τα και καθιστώντας τα βιολογικά ανενεργά, καθώς και ενεργώντας ως αντιοξειδωτικό. (L20) Ο μεταβολισμός του τριοξειδίου του αρσενικού περιλαμβάνει την αναγωγή του πενταθενούς αρσενικού σε τρισθενές αρσενικό από την αρσενική αναγωγάση και τη μεθυλίωση του τρισθενούς αρσενικού σε μονομεθυλαρσονικό οξύ και του μονομεθυλαρσονικού οξέος σε διμεθυλαρσενικό οξύ από μεθυλτρανσφεράσες. Η κύρια θέση των αντιδράσεων μεθυλίωσης φαίνεται να είναι το ήπαρ. Το αρσενικό αποθηκεύεται κυρίως στο ήπαρ, τους νεφρούς, την καρδιά, τους πνεύμονες, τις τρίχες και τα νύχια.

Οδός Απέκκρισης: Το τρισθενές αρσενικό μεθυλιώνεται κυρίως στους ανθρώπους και απεκκρίνεται στα ούρα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΜΙΑ ΜΟΝΗ ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΗ 29 MG/KG ΤΡΙΟΞΕΙΔΙΟΥ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ, ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΑΡΣΕΝΙΚΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΣΕ ΑΡΡΕΝΟΥΣ ΕΦΤΑΣΑΝ ΜΕΓΙΣΤΟ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 3 ΗΜΕΡΕΣ ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΜΕΙΩΘΗΚΑΝ, ΜΕ ΑΡΓΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΧΡΟΝΟ ΗΜΙΖΩΗΣ 60 ΗΜΕΡΩΝ. ΤΟ ΑΡΣΕΝΙΚΟ ΣΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ ΗΤΑΝ 1% ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗΣ ΔΟΣΗΣ. Η ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΣΤΑ ΚΟΠΡΑΝΑ ΗΤΑΝ 68,6% ΚΑΤΑ ΤΙΣ ΠΡΩΤΕΣ 4 ΗΜΕΡΕΣ, ΚΑΙ ΜΙΑ ΙΧΝΗ ΠΟΣΟΤΗΤΑ ΕΝΤΟΠΙΣΤΗΚΕ ΣΤΗ ΧΟΛΗ. ΣΕ ΚΡΙΑΡΙΑ ΜΕ ΤΗΝ ΙΔΙΑ ΔΟΣΗ, Η ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΣΤΑ ΚΟΠΡΑΝΑ ΗΤΑΝ 62,9% ΚΑΤΑ ΤΙΣ 7 ΗΜΕΡΕΣ.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

60 ημέρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

75%

DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά

DrugBank

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

14888

Μοριακός τύπος

As2O3

Μοριακό βάρος

197.841

IUPAC

bis(arsenic(3+));tris(oxygen(2-))

InChIKey

QTLQKAJBUDWPIB-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.